■物質	│炎症メディエーター│（inflammatory mediator, inflammation mediator）

　←→発痛物質/炎症/起炎物質/血管作動物質/炎症関連細胞

• 炎症メディエーターとは、搊傷された組織、および炎症部位に浸潤した白血球や肥満細胞、マクロファージなどから放出される生理活性物質。
• 炎症メディエーターは、血管透過性亢進、血管拡張、白血球の遊走・浸潤、組織破壊などの作用を引き起こす。
• 炎症メディエーターは、ポリモーダル受容器を刺激し、その反応性を高め、痛覚閾値の低下による痛覚過敏を引き起こす。
  
  

  		血漿	血小板	白血球	マクロファージ	血管内皮	肥満細胞	角化細胞	線維芽細胞
  発痛物質	ブラジキニン	○
  	セロトニン		○				○
  	ヒスタミン		○				○
  プロスタノイド	プロスタグランジン		○	○	○	○	○	○	○
  	ロイコトリエン			○			○
  サイトカイン	インターロイキン				○	○		○
  	TNF-α				○			○
  	血小板活性化因子			○		○	○
  	リソソーム酵素			○	○
  フリーラディカル	活性酸素			○
  	NO				○
  補体		○

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●サイトカイン cytokine　←→サイトカイン受容体/サイトカインストリーム　参考

• 「細胞《＝"cyto"　+　「作動因子《＝"kine"
  1968年、感作リンパ球を抗原で刺激したときに放出される物質をリンフォカインと呼んだのが、サイトカインの研究の始まり。
• 歴史的には免疫・造血／炎症反応の制御に関与する細胞眼の情報伝達を司る微量タンパク質として定義されたが、その後の研究によって内分泌系や神経系にも重要な機能していることが明らかになった。

  [狭義の定義] 　インターフェロン、インターロイキン、造血因子やリンフォカインなどの血液系や免疫系の細胞間情報伝達に機能するものであり、相互に立体構造に類似性を認めるものが多い。	[広義の定義] 　増殖因子や神経栄養因子を含めた生体内の多彩な細胞間情報伝達を担う可溶性タンパク質を総称するもの。
  IL 1-18：インターロイキン 1-18 IFN-α, β, γ:インターフェロン-α, β, γ CXC, CCケモカイン TNF：腫瘊壊死因子 M-CSF, CSF-1:マクロファージコロニー刺激因子 GM-CSF：顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 G-CSF:顆粒球コロニー刺激因子 EPO：エリスロポエチン TPO：トロンボプラスチン SCF：造血幹細胞因子 MCAF：単球走化性因子 NGF：神経成長因子 TGF-α, β:トランスフォーミング増殖因子-α, β, FGF：線維芽細胞増殖因子 EGF：上皮成長因子 BMP：骨形成誘導タンパク OPG：オステオプロテゲリン KGF：角質細胞増殖因子 PDGF：血小板由来増殖因子 IGF：インスリン様成長因子 VEGF：血管内皮細胞増殖因子 HGF：肝細胞増殖因子

  
  
• サイトカインは細胞，特に免疫担当細胞から分泌される低分子のタンパク質
• 各種サイトカインはそれぞれが多様な生理活性を示す。免疫系を活性化するタイプだけでなく抑制するタイプも存在し，免疫機能のバランスを保っている。
• 局所および全身の炎症反応を制御する重要な働きを持っている。
• 炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカイン↓のバランスが崩れると、炎症が持続し、自己免疫疾患などの疾患を引き起こすことが知られている。　ex) リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病など）

  炎症性サイトカイン inflammatory cytokine	抗炎症性サイトカイン anti-inflammatory cytokine
  生体内における様々な炎症症状を引き起こす原因因子として関与する 活性化マクロファージや活性化血管内皮細胞から産生されるTNF-α、IL-1β、IL-6、IFNγ、IL-8、G-CSF	炎症症状を抑制する働きをもつサイトカインを総称 活性化マクロファージなどから産生されるIL-4、IL-10、IL-11、IL-13、TGF-β

  　⇒痛みとサイトカイン
  　⇒ガレクチンは炎症性サイトカインとして働いている可能性も示唆されている。
  
  
• サイトカインの機能上の特徴として、「多様性」と「重複性」があげられる。ここのサイトカインには特異的な受容体が存在するが、ファミリーを形成するサイトカイン群は情報伝達を担う受容体を共有する場合が多く、これが機能重複性の一因となっている。
• サイトカインや成長因子は、オートクライン、パラクライン、エンドクラインなどの方法で細胞の活動を制御するシグナル分子である。
• 分子量がおおむね1万〜数万程度のタンパク質であり、抗体のような特異性を持たない。
  
• サイトカインの特徴はタンパク、または糖タンパク質であり、標的細胞の表面上に特徴的な受容体発現される。
• サイトカインが持つ細胞増殖、分化などの生理活性は、サイトカイン受容体分子とサイトカインが結合することによって初めて発揮される。

  エンドクライン 細胞からの分泌因子が細胞の機能を制御する場合、血液などの体循環を介して異なる臓器など遠方の細胞に作用するものを内分泌（エンドクライン）と呼ぶ。 エンドクラインの分泌因子をエンドクライン因子と呼ぶ。

  パラクライン 比較的近傍の細胞に直接拡散などを介して作用すること パラクラインの分泌因子をパラクライン因子と呼ぶ

  オートクライン 分泌物が分泌細胞自体に作用すること オートクラインの分泌因子をオートクライン因子と呼ぶ。

  
  
  

  インターロイキン interleukin: IL　←→受容体 リンパ球自身が産生し、リンパ球に働きかける液性因子 humoral factor 白血球 leucocyteとの間の情報のやりとりを担う物質という意味で吊づけられた。 インターロイキンの番号は、おおむね遺伝子がクローニングされた順番と符合する。 Interleukin-1: IL-1　←→IL-1受容体 インターロイキンの中で最初に同定された分子、炎症性サイトカイン Charles A. Dinarello（コロラド大学医学部）が、1981年（1977年?）に白血球由来の発熱物質としてIL-1を同定した。 内因性発熱物質やリンパ球活性化因子などとして発見された。 主に単球やマクロファージから産生される分子量約 17000の糖タンパク質 IL-1の作用は非常に多彩であり、特に現在、グリア細胞、角化細胞に対する細胞増殖能を持つ。 IL-1は他のサイトカインと異なり、刺激があってすぐに分泌されるのではなく、まず分子量の大きいPro IL-1という物質が産生され、それがカスパーゼ-1によって切断されて、小さくなってから細胞質から外に出て活性する。 1984年-1985年に、等電点の違いから、IL-1αとIL-1βに分類された。 IL-1αとIL-1βのそれぞれをコードする遺伝子は異なるが、受容体は同一であり、生物活性も同一である。 IL-18もIL-1ファミリーに含まれると考えられている。 IL-1α IL-1αは未熟型として作られて，分泌シグナルを持たないため細胞内に蓄積するが、インフラマソームの活性化などが起こると活性が高い成熟型に変換されて、細胞外に放出される。 細胞外においてIL-1受容体に結合して炎症性のシグナルを伝達する。 IL-1β IL-1βはB細胞、T細胞、NK細胞において、IL-2、IL-3、IL-6やインターフェロンの産生を誘導することによって炎症反応を媒介する。 IL-1βに曝されると、内皮細胞や平滑筋はプロスタグランジンや他のアラキドン酸誘導体を合成する。 IL-1βは関節炎患者の滑液でみられ、破骨細胞の活性化や好酸球や好塩基球の脱顆粒の原因となる。 自然炎症の惹起によってインフラマソームが活性化されると、細胞表面でガスダーミンDによるポア形成が促進され、IIL-1βおよびIL-18が放出される。 尿酸結晶やDAMPsにより活性化され、カスパーゼ-1がIL-1βのN末端を切断することでIL-1βを活性型にする。 現在では、IL-1阻害剤が発売され、関節炎患者や2型糖尿病患者に投与されている。 Interleukin-2: IL-2　参考1 谷口維紹先生（1948/1/1〜、東大免疫学教授）がIL-2の構造解明および量産の基礎を世界で初めて確立し、サイトカイン研究を分子レベルの研究へと発展させることに大きな貢献を果たした。 さらにIL-2レセプターのβ鎖のクローニングやシグナル伝達機構の研究などで次々と新しいコンセプトを確立した。 Interleukin-2: IL-3 IL-3は抗原刺激を受けたT細胞が産生する糖タンパク質で、multi-CFSとも呼ばれ、さまざまな血液細胞の分化・増殖を支持するサイトカインである。 再生不良性貧血の患者や顆粒球減少等に対してG-CSF、GM-CSF等と併用して用いる可能性があり、そのモニタリングのために使われる可能性がある。 IL-3が多能性幹細胞の分化誘導活性を示すことから、別名multi-CSFと呼ばれるのに対して、GM-CSFはより高次の分化段階にある細胞に作用する。 Interleukin-4: IL-4 1986年本庶佑先生がIL-4とIL-5の遺伝子を同定した。 抗体のクラス転換に関与する。 デュピルマブ　dupilumab（デュピクセント®） アレルギー性（疾患の治療のために設計されたモノクローナル抗体医薬品 :抗IL-4/IL-13抗体 IL-4受容体αサブユニット（IL-4Rα）に特異的に結合することで、IL-4及びIL-13のシグナル伝達を阻害するヒト型抗ヒトIL-4/IL-13受容体モノクローナル抗体である。　 IL-4Rαのブロックによって、治療薬デュピルマブはインターロイキン-4およびインターロイキン-13経路の両方のシグナル伝達を調節する。 臨床試験では、Th2バイオマーカーのレベルの低下がみられた 2018年1月19日、アトピー性皮膚炎デュピルマブの製造販売が承認された。適応は「既存治療で効果上十分なアトピー性皮膚炎」 Interleukin-6: IL-6　←→IL-6受容体　　参考1 1986年5月25日に平野俊夫先生（1947/4/17〜、阪大教授）がIL-6遺伝子のクローニングに成功し、研究成果は11月にNature誌に掲載された。 IL-6、インターフェロンベーター2、ミエローマプラズマサイトーマ増殖因子や、肝細胞刺激因子なども、すべて同じ構造であり、1988年のニューヨーク・アカデミーの主催する国際会議においてインターロイキン６という名称に統一された。 IL-6はT細胞やB細胞、線維芽細胞、単球、内皮細胞、メサンギウム細胞などの様々な細胞により産生される。 マクロファージは細胞表面のToll様受容体を介してリポポリサッカライド：LPSの刺激を受けることにより、IL-6をはじめとした様々なサイトカインを分泌することが知られている。 GP130と会合して細胞内にシグナルを伝える。 IL-6は脂肪細胞から分泌され、脂質代謝に関与するアディポカインと呼ばれるグループに属する。 1988年に関節リウマチの患者さんの関節液中にIL-6が多量存在していることを見いだされた。 この発見の後、IL-1やIL-6の機能や構造についての理解が進み、関節炎に対する薬の開発につながることとなった。 IL-6阻害剤（トシリズマブなど）も承認されている。 Interleukin-8: IL-8 IL-8は、ケモカインである。 1987年にIL-8が同定されて以来、数多くのケモカイン分子が新しく発見されてきた。 Interleukin-17: IL-17 1993年にクローニングされたインターロイキン Th17細胞の発見により注目を集めるようになった。 Interleukin-18: IL-18 1995年に兵庫医科大学の岡村春樹教授が世界に先駆け発見したサイトカイン 活性化ママクロファージによって産生され、Ｔ細胞から IFN-γ産生を誘導する因子として見出された웋웗。IL-18は免疫組織以外の臓器でも発現し、IFN-γ産生誘導に加え，Fasリガンド発現の増強、NK活性の増強、さらにGM-CSF、IL-6、IL-8の産生誘導，iNOS，COX2の発現増強など広範な生物作用が知られている。 IL-18の活性アンバランスから生じる諸疾患を制御するために，IL-18自身の活性化機序解明が重要視されてきた IL-18はTNFなどのサイトカインとは違いmRNAレベルでの産生調節を受けない．すなわちIL-18は活性のない前駆体（pro-IL-18）として細胞内に豊富に存在し，カスパーゼ-1により前駆体の一部が切断されることで，活性型となり細胞外に放出される。

  ケモカイン chemokine　参考1 特定の白血球サブセットの細胞遊走活性 chemotaxis・活性化を支配する一連のサイトカインとして発見されたものの総称 IL-8など特定の白血球に作用し、その物質の濃度勾配の方向に白血球を遊走させる活性（走化性）を持つサイトカインを総称し、ケモカインという。 1987年 吉村禎三、松島綱治らが米国National Cancer Institute（Frederick, MD, USA）で、好中球に対して走化活性を有するポリペプチド性因子であるIL-8 を精製、遺伝子クローニングした。これを契機に、ケモカインの研究の幕が開けた。 1989年 精製、遺伝子クローニングされた単球走化性・活性化因子、MCAF/MCP-1はCCケモカインのプロトタイプである。 1990年代中頃 ケモカイン受容体がクローニングされ、現在では30種類以上のケモカインが多数の研究室から同定されたこともあって、新規のケモカインの名称が非常に混乱していた。1999年アメリカコロラド州で行われたキーストンシンポジウムのケモカイン会議においてケモカインスーパーファミリーの命吊法が提案された。 1991年 Holmes, MurphyらのグループがヒトIL-8レセプターをコードするCXCR1, CXCR2遺伝子をそれぞれクローニングし、７回膜貫通Gタンパク質共役型レセプターであることが明らかになった。 ケモカインの発見は、炎症・免疫反応時の特異的白血球の浸潤分子機構を明らかにしたのみならず、発生、IL-8など特定の白血球に作用し、その物質の濃度勾配の方向に白血球を遊走させる。 ケモカイン約50種類とその標的20種類の多様な相互作用によって広範なシグナル伝達ネットワークが生成されており、そこに複数のアゴニストと結合できる性質とそのバイアスが合わさって一層複雑化している。 ケモカインは分子内に保存された4つのシステイン残基(Cys)をもち、N 末端側の2個のシステイン残基が形成するモチーフにより、CXC、CC、 C、CX3Cの４つのサブファミリーに分類されている。 ケモカイン受容体は、いずれもGタンパク質共役型受容体であるが、白血球の種類により発現する受容体の種類が異なっていることが知られている。 CXCケモカイン N末端側の2つのシステイン残基の間にその他のアミノ酸が1つ存在するという配列を有する(CXCモチーフ) リンパ球の遊走に関わる。 IL-8、Groα、Groβなど 間質細胞由来因子-1、ケモカインストロマ細胞由来因子子-1　stromal cell-derived factor-1：SDF1、CXCL12　←→間質細胞 Gタンパク質共役受容体（GPCR）であるケモカイン受容体CXCR4のリガンド 間質細胞由来因子-1α（SDF-1α）はCXCL12とも呼ばれ、TNF、IL-1、LPSといった炎症サイトカインによって刺激された時に様々な細胞で広く作られる2つのスプライス変異のうちの一つ SDF-1αは、活性化された白血球を集めるためにGタンパク質結合受容体CXCR4を通してシグナルを送る。 ヒト及びマウスSDF-1αは99%の配列相同性を示す。 SEZのニッチ因子の一つである。 CCケモカイン １次構造においてN末端側の2つのシステイン残基(C)が連続していることからこのように称される。 好酸球の遊走に関わる。 MCP-1、MCP-2、RANTES、eotaxin、MIP-1αなど CCケモカインの中にはアミノ酸配列中にシステイン残基を6つ有するものがあり、CCL1、CCL15、CCL21、CCL23及びCCL28がそれにあたる。 中枢神経系におけるCCL21はミクログリアへ作用する。 Dr Knut Biberと九大薬学の津田先生らは末梢一次求心性感覚神経の搊傷に起因するミクログリア・P2X4受容体の発現増加因子としてCCL21を見出すことに成功した。ChungモデルマウスのDRGの小型ニューロンおよび脊髄後角の神経終末にCCL21の発現が顕著に増加していた。CCL21を欠搊するpltマウスでは神経搊傷時には疼痛行動を引き起こさなかったが、CCL21が脊髄後角で増加する時期に、CCL21リコンビナントタンパク質を外因的にpltマウスへ投与することで、疼痛行動が再出現した。　参考1/2 Cケモカイン Cケモカインは他のグループと異なり、本来4つあるべきシステイン残基のうちN末端側から2及び4番目にあたる2つのシステイン残基しか有さず、未だ2種類しか発見されていない。 CX3Cケモカイン N末端側の2つのシステイン残基の間にその他のアミノ酸が3つ存在するという配列を有する。 fractalkine/CX3CL1及びCXC3L16は膜結合型ケモカインと称され、細胞遊走活性を有すると同時に接着分子としても働いている。 他のサイトカインが、標的臓器の血球に対して分化増殖作用も併せ持つのに対して、ケモカインは標的細胞の分化増殖にはほとんど関与せず、遊走活性化作用のみを有す。 ケモカインの構造は92〜99（分子量8,000〜10,000）のアミノ酸から構成されていて、それぞれがジスルフィド結合する4つのシステイン残基を保有している。 角化細胞などもケモカインを産生する。

  リンフォカイン lymphokine 1968年、感作リンパ球LymphocyteのT細を抗原で刺激した時に放出される物質をリンフォカインと呼んだのが、サイトカインの研究の始まり。 試験管内でリンパ球を刺激したとき、その培養上清中にリンパ球の増殖を誘導する未知の非特異的な可溶性因子に対して「リンフォカイン」と命名され、単球やマクロファージなどから分泌されるサイトカインを「モノカイン monokine」と命名された。

  インターフェロン Interferon：IFNs　←→転写因子 抗ウイルス作用を有するサイトカイン 1957年にAlick Isaacs（1921/7/17〜1967/1/26, 英国のウイルス学者）らが、ウイルス増殖を非特異的に抑制する因子として発見し、ウイルス干渉（Interference）因子という意味でインターフェロンと命名した。 抗ウイルス作用、抗腫瘊作用、免疫調節作用、細胞分化誘導作用がある。 谷口維紹（1948/1/1〜、東大免疫学教授）はインターフェロンのcDNAのクローニングに初めて成功するとともに，インターフェロン系の調節因子であるIRFによる生態防御系の制御や細胞の発がんメカニズムの研究で世界をリードしてきた。 動物体内で病原体や腫瘊細胞などの異物の侵入に反応して細胞が分泌するタンパク質である。 ウイルス増殖の阻止や細胞増殖の抑制、免疫系および炎症の調節などの働きを示し、サイトカインの一種に含められる。 インターフェロンにはIFNα、IFNβ、IFNγ、IFNωの4つのタイプがある｡ I型インターフェロン 一般に「インターフェロン」というと、I型インターフェロンのことを指す。 インターフェロンファミリーのうち、IFN-αとIFN-βなどを含めた総称 哺乳動物のI型インターフェロンはさらに、IFN-α、IFN-β、IFN-δ、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ω、IFN-υ、IFN-τ、IFN-ζ を含む9種類以上の異なるクラスで構成されます。ヒトでは、IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ω、IFN-υ が見つかっている一方、 IFN-δ、IFN-τ、IFN-ζ は見られない。 I型インターフェロンは、2つの受容体鎖で構成されるI型受容体（IFNAR1とIFNAR2）に結合する。 ウイルス感染で誘導される抗ウイルス系のサイトカイン：I型インターフェロンは、通常、多くのウイルスやいくつかの病原体に応答して、マクロファージ、好中球、樹状細胞および他の体細胞から産生される。 I型インターフェロンの発現は主としてウイルスが作る2本鎖RNA（dsRNA）をエンドソーム内のTLR3や細胞中のRIG-IやMDA5が認識することにより誘導される。 I型インターフェロンのシグナルはJAK/STAT系で伝えられる。 IFN-α ヒトではアミノ酸配列が85% 以上相同なタンパク質のグループから構成される。 ヒトのIFN-αは、N-グリコシル化されていて、少数のIFN-α種ではO-グリコシル化されている。一方、マウスでは、ほぼ全てのIFN- α種がN-グリコシル化されている。 IFN-β ウイルスの攻撃に応答して種々の細胞によって産生され、天然型ヒトIFN-βは、単一のN-グリコシル化部位を有する。 他のI型インターフェロンは、現在までIFN-αおよびIFN-βのようには大規模な研究がなされていない。 II型インターフェロン 免疫系の細胞によって分泌され、マクロファージを活性化するインターフェロン IFN-γ IFN-γは、IFNGR1（IFN-γR1）鎖とIFNGR2（IFN-γR2）鎖からなるII型受容体に結合します。IFN-γは、T細胞やNK細胞などの免疫系細胞で産生される。 IFN-γは、哺乳動物細胞においてグリコシル化され、ホモ二量体として機能します。IFN-γは抗ウイルス活性が弱く、マスベースではIFN-αとIFN- β の方がより強力な抗ウイルス活性を示す。 医薬品としてはC型肝炎のほかいくつかの腫瘊などの治療に用いられる。 IFNαはがん治療に最もよく使われている｡ C型肝炎の治療として使用されるのはIFNα、IFNβ IFNαの遺伝子組換え型（PEG-IFNα-2a, PEG-IFNα-2b, IFNα-2b）、 IFNαの天然型（NAMALWA, BALL-1）、IFNβの天然型（HuIFN-β）がある。 ペグインターフェロン アルファ-2a（遺伝子組換え）　Pegylated interferon alfa-2a（genetical recombination）（ペガシス ®　Pegasys® ） アメリカ・ロシュ社が開発したインターフェロン（IFN）製剤で、米国では2002年、日本では2003年12月12日に薬価基準収載された。 ポリエチレングリコール（PEG）を付加したα型インターフェロン皮下注射薬 インターフェロン アルファ-2a（遺伝子組換え）のリジン残基の1箇所に、1分子の分枝ポリエチレングリコールが、アミド結合を介して共有結合している修飾タンパク質 従来のインターフェロンにポリエチレングリコールを結合させることによりインターフェロンを血中に長く留まらせ、これまで週3〜7回の投与が必要だったインターフェロンを週1回の投与で済むよう改良されたインターフェロン製剤 血中の半減期が長いので週1回の注射でよく、患者のQOLを上げる。 分子量：約60,000 インターフェロン アルファ-2a（遺伝子組換え）：分子量19,236.87 分枝ポリエチレングリコール：分子量約40,000 効能・効果：C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善。リバビリンとの併用による次のいずれかのC型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善/セログループ1(ジェノタイプI(1a)又はII(1b))でHCV-RNA量が高値の患者,インターフェロン単独療法で無効又はインターフェロン単独療法後再燃した患者。リバビリンとの併用によるC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善。B型慢性活動性肝炎におけるウイルス血症の改善。 作用機序：In vitroでインターフェロンα受容体と結合し、DNA結合性の転写因子複合体（statダイマー、ISGF3複合体）の形成及びインターフェロン アルファ誘導性の遺伝子発現を誘導した。 チトクロムP-450（CYP）分子種への影響 インターフェロン療法の副作用：発熱、食欲上振、頭痛、関節痛などのインフルエンザに感染したような症状、皮膚のかゆみ、発疹、白血球減少、血小板減少などがインターフェロン治療の初期に比較的起りやすい。 インターフェロン治療を開始して2週間以上になると、不眠、不安感、イライラ感、うつ、などが現れる。 インターフェロンγによってミクログリアATP受容体のP2X2〜7が活性化される。 インターフェロン調節因子8 (intergeron regulatory factor8): IRF8が、神経障害性疼痛時のミクログリアの活性化を引き起こす。 *

  細胞死誘導シグナル伝達複合体 death-inducing signaling complex：DISC TNF受容体やFAS受容体などの細胞死受容体の活性化によって形成される。 シグナル伝達にかかわる多重タンパク質複合体 TNF受容体1の場合複合体Ⅰに対して複合体Ⅱとも呼ばれ、細胞質内に形成される。 アダプター機能を有するFADD、カスパーゼ-8、cFLIPからなり、カスパーゼ-8のタンパク質分解酵素としての活性と開裂による活性化を包括的に媒介および調節する。 細胞死受容体、デスレセプター　death receptor　←→デスドメイン 外因性アポトーシスシグナル経路に関与する受容体 TNF受容体/およびFas受容体等は、それぞれの細胞外リガンド（TNF-αおよびFasリガンド）と結合して、受容体の活性化と会合による複合体形成を促し、細胞内カスパーゼの活性化を誘導する。

  腫瘍壊死因子 Tumor Necrosis Factor：TNF 炎症性サイトカイン TNF受容体やFAS受容体などの細胞死受容体の活性化によって、細胞死誘導シグナル伝達複合体：DISCが形成される。 腫瘍壊死因子といえば一般にTNF-αを指していることが多いが、TNFにはTNF-α、TNF-β（リンホトキシン（LT）-α）およびLT-βの3種類がある。 TNF-α　←→TNF受容体/生物学的製剤　参考1 マウスに移植した腫瘍に対して出血性壊死を誘発させる因子として1975年に単離され、1984年に遺伝子がクローニングされた。 TNF-αは主にマクロファージにより産生され、固形がんに対して出血性の壊死を生じさせるサイトカインとして発見された。 単球、T細胞やNK細胞、平滑筋細胞、脂肪細胞も産生源となる。 分子量25kDaの前駆体タンパク質である膜結合型TNF-α：mTNFαとして産生されるが、TNF-α変換酵素：TACEにより細胞外に存在するカルボキシル基側末端ドメインの切断を受けて17kDaの可溶性TNF-α：sTNFタンパク質（157アミノ酸残基）となり、mTNF-αとsTNF-αのいずれも活性を有する。さらにTNF-αは51kDaのホモ3量体を形成し、血液中を循環する。 アディポカイン TNF-αは細胞接着分子の発現やアポトーシスの誘導、炎症メディエーター（IL-1、IL-6、PGE2など）や形質細胞による抗体産生の亢進を行うことにより感染防御や抗腫瘍作用に関与するが、過剰な発現は関節リウマチなどの疾患の発症を招く。 牛車腎気丸はTNF-αを抑制することによって、CCIモデルマウスのアロディニアを改善する。　＠中西美保先生* 膜結合型TNF　Membrane-associated tumor necrosis factor：mTNF 膜型TNFは膜直上でNF-α変換酵素などのメタロプロテアーゼによって切断され可溶型TNFとなる。 可溶型TNFとは異なり、膜型TNFは細胞間接触（cell-to-cell contact）によって局所で炎症にかかわる。 膜型TNFはＮ末端が細胞内に存在しＣ末端が細胞外に出ている쒀型の26kDaの膜タンパク質で、233個のアミノ酸から構成される。N末端に76残基のアミノ酸からなる長いシグナルペプチドを持つ。そのうち30残基は細胞内ドメイン、26残基は膜貫通部である。 膜型TNFは可溶型TNFと同じく３量体で存在する。 膜型TNFの細胞内ドメインのアミノ酸配列は種をこえてよく保存されていることから，その重要 性が示唆される。 可溶型TNF　soluble tumor necrosis factor：sTNF 膜型TNFから切断・可溶化された TNF-αをsTNF(分子量: 17kDa)と言い、循環血液中(血漿)において測定されたものがcirculating sTNFである。 TNF-αは好中球や血管内皮細胞を活性化し、活性化好中球の血管内皮細胞への粘着を促進させ、好中球エラスターゼや活性酸素種による血管内皮細胞傷害を引き起こす。 この結果、血管内皮細胞による白血球の活性化抑制作用を有するNOやPGの産生が低下し、微小循環やさらなる単球や好中球の活性化が惹起される。それにより、TNFαの産生が亢進し、血管内皮細胞や平滑筋細胞に誘導型合成酵素：iNOSが誘導され、大量のNO産生による血圧低下や微小循環虚脱、すなわちショックが引き起こされる。 さらなる好中球により引き起こされる血管内皮細胞細胞傷害が急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome：ARDS）、肝上全、急性腎上全等の臓器障害を引き起こす。 TNFαは、IFN-γの存在下で線維芽細胞のコラーゲン合成を抑制する。 TNF-β=リンホトキシン-α（lymphotoxin-α：LT-α） リンホトキシン-β（lymphotoxin-β：LT-β） リンパ球などの細胞から産生されるリンホカインの一種 リンパ球が産生するリンホトキシン-αは、TNF-αと同じTNF受容体に結合し、同じ作用を有することから、これをTNF-βと呼ばれていた。 ヒトではTNF-αとTNF-βはいずれも第6染色体上に遺伝子があり、両者のアミノ酸配列は26％一致している。 TNF-αと同様に3量体を形成して安定に存在しているが、ホモ3量体を形成している場合（LT-α3）もあれば、LT-βと結合して3量体と結合している場合（LT-α2β1）もある。

  Fasリガンド　Fas ligand：FasL　＝CD95L　参考　1 （Fas 抗原＝ FS-7-associated surface antigen） 米原伸先生（京都大学名誉教授）が1989年に、ヒト線維芽細胞FS7をマウスに免疫して得られたIgMクラスのモノクローナル抗体を使用して最初に同定された。このモノクローナル抗体が細胞を直接殺すことができることを発見されたので、その抗体により認識される抗原を「Fas」と命名された。 Fasリガンドは受容体Fasに結合すると細胞にアポトーシスを誘導するデス因子である。 トポロジーII型の膜貫通型タンパク質であり、TNFファミリーの一員である。 Fasリガンドは、細胞傷害性T細胞表面に発現しているホモ三量体を形成するII型膜貫通タンパク質である。Fasリガンドは、標的細胞の膜を貫通するFas受容体を三量体化することでシグナルを伝達し、これによりアポトーシスを誘導する。 Fas受容体　The first apoptosis signal receptor：FasR　＝apoptosis antigen 1：APO-1 or APT　＝CD95 Fas受容体は最も盛んに研究された細胞死受容体ファミリーのメンバーである。 TNF受容体やFAS受容体などの細胞死受容体の活性化によって、細胞死誘導シグナル伝達複合体：DISCが形成される。 Fas受容体の遺伝子は、ヒトでは10番染色体に、マウスでは19番染色体に位置している。 8つのスプライスバリアントが存在し、7つのアイソフォームが翻訳される。アイソフォームの多くは病態に関連する稀なハプロタイプである。 アポトーシス誘導性Fas受容体はアイソフォーム1であり、I型膜貫通型タンパク質である。 膜貫通部位と細胞内細胞死ドメインに3つのシステインリッチな偽反復を持つ。 デコイ受容体3、おとり受容体　Decoy receptor 3：DcR3 デコイ受容体3は近年発見された、腫瘊壊死因子スーパーファミリーのデコイ受容体であり、FasL、LIGHT（CD258）、TL1Aと結合する。 DcR3は可溶性受容体である。 シグナル伝達には寄与せず（それで「デコイ（囮）」と呼ばれる）、競合的にFasR-FasL相互作用を妨げる。 デコイ受容体3は関節リウマチの患者において高発現 膜結合型のFasリガンドが、セリンマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP-7）により切断されることで、可溶性のFasリガンドが生じる。可溶性Fasリガンドはアポトーシス誘導能が低下しており、従って、Fasリガンドの可溶化は活性抑制メカニズムの1つである。 Fasリガンド・受容体相互作用は、免疫系の制御や悪性腫瘊の進行において重要な役割を果たしている。 FAS受容体はリガンドと結合して細胞死誘導シグナル伝達複合体：DISCを形成する。 バルプロ酸はHDAC阻害と転写活性化、およびfas ligand protein、interleukin-6、MMP-9を含む炎症誘発性因子発現を抑制して抗炎症効果を示すことにより、脳血管障害の脳内出血モデルにおいて神経保護を示す。

  マクロファージコロニー刺激因子　Macrophage-Colony Stimulating Factor：M-CSF　 骨代謝関連サイトカインの一つ M-CSFは単球、線維芽細胞および内皮細胞によって産生され、マクロファージコロニーを刺激し、単球およびマクロファージによる抗体依存性細胞障害を促進して破骨細胞による骨吸収を阻害する。 M-CSFは糖タンパク質であり、グリコシル化の違いによるいくつかの分子種が存在する。

  顆粒球マクロファージコロニー刺激因子　granulocyte/macrophage-colony stimulating factor：GM-CSF 　参考1　 血液細胞はいずれも自己再生能を有する多能性幹細胞を起源とし、より分化能を限定された幹細胞、さらに各系統の前駆細胞を経て最終的な個々の成熟細胞となる。この過程には多種多様な液性因子が複雑に関与することが明らかになっている。 GM-CSFは、主に活性化T細胞から分泌されるサイトカインで、顆粒球およびマクロファージ系前駆細胞に作用して、その分化・成熟を促進する。 IL-3が多能性幹細胞の分化誘導活性を示すことから、別名multi-CSFと呼ばれるのに対して、GM-CSFはより高次の分化段階にある細胞に作用する。 GM-CSFには、また赤芽球や好酸球、巨核球のコロニー形成活性も認められ、生体の造血機構になお幅広く関与している可能性が指摘されている。

  
  

  サイトカインストーム　cytokine storm 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）において、一部の患者では致死的な呼吸不全に陥ることが知られている。その分子メカニズムとして、サイトカインストームとよばれる病態が関与している可能性が指摘された（Lancet. 2020;395:1033-1034）。 感染症や薬剤投与などの原因により，血中サイトカイン（IL-1，IL-6，TNF-αなど）の異常上昇が起こり、その作用が全身に及ぶ結果、好中球の活性化、血液凝固機構活性化、血管拡張などを介して生じる、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、播種性血管内凝固症候群（DIC）、急性循環不全（ショック）、多臓器不全 サイトカインストームは心臓、肺、腎臓系を含む致死的な臓器不全を引き起こし、死を招く可能性がある。

  
  
  　→細胞死
  
  
• 増殖因子、成長因子　←→成体脳の細胞増殖/神経栄養因子/HIF

  線維芽細胞増殖因子 fibroblast growth factors：FGF　←→線維芽細胞 血管新生、創傷治癒、胚発生に関係する成長因子の一種 FGFはヘパリン結合性糖タンパク質で、細胞表面のヘパラン硫酸プロテオグリカンと相互作用を持つことがFGFのシグナル伝達に上可欠なことが明らかになっている。 FGFは広範囲な細胞や組織の増殖や分化の過程において重要な役割を果たしている。 FGFファミリー：ヒトでは22種類（ヒトFGF15のマウス相同分子種であるFGF19を別種とすれば、23種類）のFGFが同定されており、その全てが構造類似性を持つシグナリング分子として知られている。 胎生初期（マウスではE8.5）に神経幹細胞はFGFに反応して、増殖細胞に分化する。 FGFシグナル伝達経路 による分化誘導の機構 参考1 マウスES細胞の多能性を規定するLIFシグナル伝達経路: LIFにより活性化される第3の細胞内シグナル伝達経路としてMAPキナーゼ経路 MAPキナーゼ経路は，マウスES細胞自体が発現するFGF4により刺激されるFGF受容体の細胞内シグナル伝達経路でもある。このMAPキナーゼ経路は多能性の維持に拮抗して分化を誘導する方向にはたらき，Fgf4あるいはErk2の欠損によりこの経路の活性化を阻害すると，マウスES細胞の自己複製は安定化し自発的な分化が抑制される。 MAPキナーゼはNanogおよびTbx3の核への移行に抑制的にはたらくことが報告されている。しかしこれまでにMAPキナーゼ経路における機能的な標的タンパク質は報告されていない。 FGF受容体 Fibroblast growth factor receptor：FGFR 3つのドメイン：免疫グロブリン様ドメイン、1回膜貫通ヘリックスドメイン、およびチロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインからなる細胞外リガンドドメインからなる。 これらの受容体は、 線維芽細胞成長因子 、最大22ファミリーのメンバーからなる成長因子リガンドファミリーのメンバーに結合する。 哺乳類の線維芽細胞増殖因子受容体ファミリーはFGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4の4種類からなる。 FGFR-1は脳内の広い領域の神経細胞に発現している。 FGFR-2は脳内ではオリゴデンドロサイト、FGFR-3はアストロサイトに特異的に発現している。 FGFR-4は視床上部の内側手網核のコリン作動性ニューロンでのみ発現している。 FGFRの遺伝子異常はがん細胞の増殖、生存、遊走、腫瘍血管新生、薬剤耐性などに重要な役割を果たしていることが知られている。 肺がんや乳がん、胃がん、脳腫瘍など様々ながん種でFGFR遺伝子異常が認められることから、がん治療の有望な治療標的として注目されている。 FGFR遺伝子異常を有する進行・再発固形がんに対する医師主導の治験が行われている。* エーザイはFGFR1、2、3を選択的に阻害し、そのシグナルを遮断することにより、FGFRの遺伝子異常を有するがんに対する新たな分子標的治療薬として、E7090の臨床第Ⅰ相試験を実施中である。* 増殖因子受容体結合タンパク質2　growth factor receptor-bound protein 2：Grb2　参考 1990年代、Grb2は他のタンパク質と結合する以外に活性を持たない「アダプタータンパク質」に分類されていた。 線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）を介して正常なシグナル伝達を制御するスイッチ 増殖因子がFGFRに結合してこの分子経路を活性化する前から、Grb2が細胞の恒常性（安定した状態）をコントロールしている。 Grb2はFGFRの細胞内のシグナル伝達部位に結合して、FGFRが他の経路を活性化するのを防ぐと同時に、別のタンパク質の力を借りてシグナル伝達を開始するには不十分なレベルのFGFRのリン酸化を可能にしている。このベースラインレベルのリン酸化は、増殖因子が受容体を活性化させなくても生じ、Grb2がFGFRに結合している場合にのみ起きる。 増殖因子FGFが受容体に結合して受容体が活性化すると、 ・FGFRが、自らを抑制していたGrb2にリン酸基を付加する。 ・リン酸化されたGrb2は受容体から離れる。 ・内部のシグナル伝達領域からGrb2が離れると、FGFRはその領域の形状を変えることができ、他のタンパク質をリン酸化してシグナル伝達が可能となる。 LIFシグナルはJak-Stat経路、PI3キナーゼ-Akt経路、Grb2-MAPキナーゼ経路の3つのシグナル伝達機構を活性化し、異なる入力を転写因子ネットワークに与える。 Grb2は受容体チロシンキナーゼ：RTKシグナル伝達において正の役割を果たすことが従来から知られている。Grb2の負の調節における役割があることの発見は、このアダプターがRTKシグナル伝達の調節において両刃の剣として働くことを示している。 塩基性線維芽細胞増殖因子 basic fibroblast growth factor：bFGF ＝FGF2 線維芽細胞、血管内皮細胞および上皮細胞の増殖を促進する作用がある。 神経組織、下垂体、副腎皮質、胎盤などから単離される。 神経分化、生存、再生を誘導すると共に、胚発生や分化を調節することが 知られている。 細胞増殖因子、血管新生因子、神経栄養因子 として幅広い機能を有し、ES細胞やiPS細胞を始めとする様々な細胞に対して、増殖活性を示す。 遺伝子組み換えbFGを含有する創傷治療薬は肉芽形成促進作用、上皮形成促進作用を有し、熱傷、褥瘡、外傷などによる皮膚欠損や難治性、皮膚潰瘍に使用されている。

  上皮成長因子　Epidermal Growth Factor：EGF　←→上皮細胞　参考1 1962年にCohenによってマウス新生仔に注射すると早く目が開き切歯が生えてくる唾液腺抽出物に含まれる活性として報告された。 その後、胃酸の分泌を抑制する小腸粘膜由来の物質としてウロガストロンという名前で分子として同定された。 EGFはTGFα、amphiregulin、heparin-binding EGF-like growth factor（HB-EGF）、betacellulin、neu differentiation factorとともにEGFファミリーを形成している。 EGFの主要な受容体は、受容体型チロシンキナーゼ・上皮成長因子受容体（EGF receptor、EGFR、HER1、erbB-1とも呼ばれる）である。 ベータセルリン　betacellulin：BTC 膵β細胞分化誘導因子 上皮細胞から分泌される EGF様ドメインを持つサイトカインの一つ マウス膵臓β細胞由来細胞株BTC-3から単離されたEGFファミリーの増殖因子 細胞膜貫通型タンパク質として産生され、プロセシングにより80アミノ酸の成熟型となる。 ラット膵臓がん由来AR42J細胞のインスリン産生能を誘導するほか、線維芽細胞、血管平滑筋細胞、網膜色素上皮細胞などの増殖促進作用を示す。 EGF様ドメイン　EGF-like domain　←→EGF様リピート EGFドメインは，30〜40アミノ酸からなり、6個の保存されたシステイン残基によって3組のジスルフィド結合をつくることで定義される後生動物に特有なタンパク質の基本モジュールである。 免疫グロブリンスーパーファミリー

  色素上皮由来因子　igment Epithelium-Derived Factor：PEDF、SERPINF1　←→網膜色素上皮層 培養網膜色素上皮から同定されたタンパク 神経保護因子であるとともに強力な血管新生阻害因子である。 色素上皮由来因子は抗血管新生、抗腫瘍活性を有する約50kDaの多機能性分泌タンパク SEZのニッチ因子の一つである。

  幹細胞因子　Stem Cell Factor：SCF 164アミノ酸からなる分子量18,300のタンパク質 造血機能の初期段階で働く造血細胞成長因子 骨髄培養において骨髄前駆細胞、赤芽前駆細胞、リンパ前駆細胞の増殖を促進する。

  血管内皮細胞増殖因子 vascular endothelial growth factor：VEGF　←→血管内皮細胞/受容体/ベバシズマブ 脈管形成 vasculogenesis および血管新生に関与する増殖因子 血管内皮細胞表面にある血管内皮細胞増殖因子受容体にリガンドとして結合し、細胞分裂や遊走、分化を刺激したり、微小血管の血管透過性を亢進させたりする働きをもつが、その他単球・マクロファージの活性化にも関与する。 正常な体の血管新生に関わる他、腫瘊の血管形成や転移など、悪性化の過程にも関与している。 1983年マウス腹水から血管透過性を亢進させる物質として発見され、1989年ウシ濾胞星状細胞の培養液から45 kDaの糖タンパク質としてVEGF-Aが単離、クローニングされた。 VEGFファミリー：脈管形成や血管新生、リンパ管新生に関与する増殖因子にはVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、PlGF（胎盤増殖因子 placental growth factor）-1、PlGF-2の7つがある。 　 　 VEGF-A VEGF-AはVEGFファミリーの中でもっともよく知られている因子で、血管内皮細胞の増殖/生存、透過性亢進活性や管腔形成促進、内皮細胞からの生理活性物質産生誘導がある。 VEGF-Aにはスプライシングの違いにより、少なくとも9つのサブタイプがある。 VEGF-A165 165アミノ酸残基のVEGF-A 生体内でもっとも多く存在し、VEGFR-3を除くVEGF受容体に結合する。 VEGFファミリーの血管新生作用に深く関わっている。 ニューロピリン1は、セマフォリン3AおよびVEGF-A165に対する共受容体として作用し、発生および病的血管新生、動脈形成、および血管透過性を制御する。 VEGF-A121 121アミノ酸残基のVEGF-A VEGF-A165に対してヘパリン結合領域であるエクソン6-7を欠搊している。 細胞外マトリックスのヘパリンとの結合が無く、拡散性がある。 VEGF-A165受容体の一つであるニューロピリン-1には結合しない。 VEGF-B VEGF-BはVEGFファミリーの一つで、スプライシングの違いにより2つのサブタイプ(VEGF-B167，VEGF-B186)が存在する。 VEGFR-1及びニューロピリン-1を受容体とし、これらの受容体への結合を介して血管内皮細胞増殖や透過性亢進活性を示す。 マウスを用いた研究では炎症性関節症における血管形成や虚血性障害脳の保護に、何らかの役割を果たすことが見いだされた。 VEGF-C,EGF-D VEGF-C及びVEGF-DはVEGFファミリーの一つ VEGF-CはVEGFR-2、VEGFR-3およびニューロピリン-2を、VEGF-DはVEGFR-2およびVEGFR-3を受容体とする。VEGF-C,-DはVEGFR-3を介してリンパ管新生を誘導する作用があり、がんのリンパ節転移に関与する。

  白血病阻止因子 　Leukemia Inhibitory Factor：LIF　←→HIF マウス骨髄性白血病細胞株M1の分化を誘導するタンパク質として同定されていたインターロイキン6ファミリーに属するサイトカイン 白血病細胞の増殖阻害、血小板の増加、ES細胞に対しては分化抑制や未分化造血系前駆細胞の増殖などに機能することが明らかにされた。 Austin Smith（ケンブリッジ大学）らのグループは1988年にLIFがマウスES細胞の分化を抑制し、多能性を維持する液性タンパク質として作用することを報告した。 Smithのグループが2008年により、ES細胞の未分化性維持に関する非常に画期的な論文を発表した。 マウスの原始外胚葉や胚盤葉上層 には、LIF反応性の未分化神経幹細胞が存在するが、E8.5ではFGF2に反応性の増殖性の神経幹細胞へ分化する。 マウスのES細胞はLIFの存在下では未分化性を保ちながら自己複製する。 LIF非存在下では神経、血球、脂肪細胞などの特定の細胞系譜に従って分化する。 LIFシグナルはJak-Stat経路、PI3キナーゼ-Akt経路、Grb2-MAPキナーゼ経路の3つのシグナル伝達機構を活性化し、異なる入力を転写因子ネットワークに与える。 LIFはGP130　とLIF受容体βからなるLIF受容体に結合し、細胞において3つのシグナル伝達経路を作動させる。これらのうち，Jak/Stat シグナル経路が機能的に重要であることが，その機能の喪失によりLIFの存在下でマウスES細胞の分化が誘導されるこ、その人為的な活性化によりLIFの非存在下で自己複製が維持されることにより証明された。 LIFはPI3キナーゼ-Akt経路も活性化するが、Aktの人為的な活性化によってもLIFの非存在下で自己複製は維持されることが報告されている。 LIF：アストロサイト分化誘導因子 レチノイン酸がLIFと相乗的に働くことで、神経幹細胞のアストロサイト分化を促進する。レチノイン酸はヒストンアセチル化の亢進によるクロマチン構造の脱凝縮を誘導し、LIFによって活性化されたSTAT3のアストロサイト特異的遺伝子Glial fibrillary acidic protein（GFAP）プロモーターへの結合を増強させることにより、神経幹細胞のアストロサイト分化を促進する。

  オンコスタチンM：OSM オンコスタンチンMは、ヒトのOSM遺伝子をコードした成長因子である。OSMは、IL-6グループに属するサイトカインであり、構造と機能の両方に置いて白血病阻止因子 :LIFに非常に良く似ている。 完全活性を示す196アミノ酸残基のOSMは、活性化単球およびTリンパ球から分泌される主要な型で、28Kdaの糖タンパク質です。 胚発生や造血、炎症や中枢神経系発生において重要な役割を果たしており、骨の形成や再吸収に関与している。OSMは内皮細胞由来のIL-6やG-CSF、GM-CSFを含むサイトカインの産生を制御し、細胞増殖の抑制と刺激の両方を行うことができる。OSMはタンパク質GP130を含む細胞表面受容体を介してシグナル伝達を行う。 クローン病（CD）や潰瘍性大腸炎（UC）などの炎症性腸疾患（IBD）患者由来の炎症を起こした腸組織が、健常な対照群に比べるとサイトカインであるオンコスタチンMとその受容体（OSMR）をずっと多く発現していて、それが組織病理学的な疾患重症度と密接に相関することを示す。

  トランスフォーミング増殖因子 transforming growth factor：TGF　←→GDNF 　 ┏TGF-α ┗TGF-βスーパーファミリー：3つのサブファミリー 　　┏TGF-βファミリー：TGF-β1〜TGF-β 　　┣BMPファミリー 　　┗アクチビンファミリー TGF-βスーパーファミリーは細胞の増殖や、分化、アポトーシスの制御などに重要な役割を果たしている。 1995年にSmadがタンパク質性転写因子として同定されたことによって、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）の古典的な（canonical）シグナル伝達経路が解明された。 TGF-βや BMPは２種類のセリン-スレオニンキナーゼ型レセプターに結合し、Smadを介して細胞内にシグナルを伝達する。 TGF-β TGF-βは多くの細胞の増殖を抑制するほか細胞外マトリックスの産生などに関与している。 血小板、胎盤、肺、脾、骨髄、脳、臍帯などから、産生される。 TGF-βは、主に免疫抑制的に作用する、抗炎症性サイトカイン TGF-βは、多くの組織で、細胞外基質タンパクを産生し、分解酵素を抑制し、創傷治癒を促進する。 TGF-βは、上皮細胞や血管内皮細胞細胞の増殖や新生を促進する。　　 TGF-βは、単球からのTNF-α産生、IFN-γの産生を抑制する。 TGF-βには、TGF-β1〜TGF-β2の5種類が存在する。 TGF-β1は、免疫担当細胞が産生する。 TGF-β1は、リンパ球（T細胞やB細胞）の増殖・分化を抑制する。 TGF-β1は、NK細胞活性を抑制する。その結果、免疫応答、炎症反応、造血が、抑制される。 Smad：TGF-βスーパーファミリーによる細胞内シグナルの伝達を担う転写因子 アレルギー疾患の治療薬であるトラニラストはヒスタミン遊離を濃度依存的に抑制する他、TGF-β1産生・放出を濃度依存的に抑制する作用などもある。 骨形成因子、骨形成タンパク質 Bone Morphogenetic Protein: BMP　←→骨転移 TGFβスーパーファミリーに属するサイトカイン Marshall R. Urist（1914〜2001, 米国の整形外科医）は1965年、塩酸で脱灰した骨基質をラットの皮下に移椊すると同部に異所性の骨形成が誘導されることを明らかにし、1971年にはこのような活性を有する骨基質中のタンパク性因子をBone Morphogenetic Protei: BMPと命吊した。 1988年にJohn Wozney（ボストンの Genetics Institute 社）らは、4種類のヒトのBMPのcDNAのクローニングに成功した。BMPは1種類ではなく、類似した構造体が数種類あることが示された。 その後の研究により、20種類のBMPのcDNAがクローニングされBMP-1 以外のBMPはすべてトランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）スーパーファミリーに属することが明らかにされている。 BMP-2、BMP-4B、MP-6およびBMP（OP-1）は、強力な骨増加作用を示す。BMPの骨増加作用は、未分化間葉系細胞の骨芽細胞への分化を促進することによる。また、BMPは軟骨細胞への分化も促進する。 元来は骨や軟骨の形成を促進する因子として見つかったが、BMP様の因子は無脊椎動物にも存在し、腹側の中胚葉の誘導など形態形成に重要な役割を持っていることから、現在では発生学の分野では欠かせない因子となっている。 BMPの作用は、Ⅰ型およびⅡ型BMP受容体（セリン/スレオニンキナーゼ受容体）が2分子ずつ会合したヘテロ4量体を介して細胞内にシグナルを伝達する。 II型受容体にBMPが結合すると、I型受容体がリン酸化、活性化される。活性化されたI型受容体は、smad（転写因子）群をリン酸化する。 Smadは、機能の違いにより、特異型R-Smad（BMPに対するSmad 1.5および8）、共有型Co-Smad （Smad4）、抑制型I-Smad (Smad 6および7）の3種類に分類される。 BMP I型受容体は、Smad1、Smad5あるいはSmad8のセリン残基をリン酸化する。リン酸化されたSmadのホモ2量体（Smad1/5/8）は、Smad 4とヘテロ3量体を形成して核に移行し、標的遺伝子の発現を調節する。（転写を誘導する。） 標的遺伝子の１つとして、骨形成に必須の転写因子Runx 2があり、SmadはRunx 2と協調して骨芽細胞分化を促進する。 これら2つのサイトカインファミリーによるシグナル伝達経路の下流で活性化されるSTAT3とSmad1は転写共役因子p300を介して複合体を形成することでアストロサイト特異的遺伝子の相乗的な転写活性化を誘導する。 ユビキチン/プロテアソーム経路によるBMPの作用調節に関与する。Smad 1あるいはSmad 5、またはSCFがSmad 4を分解することによりBMPシグナルを抑制する。 血管の形成にも重要な役割を果たす。 神経系の初期発生では主としてパターンの形成に関与している。BMPは非神経外胚葉で発現し、それに隣接する領域の神経堤細胞の誘導に関与していて、体幹部神経堤の移動開始を促進する。背側神経管で発現し、神経上皮細胞に背側特異的な遺伝子発現を誘導する。これにより、神経管背側ではそれに対応したサブタイプのニューロンが分化してくることになる。大脳の発生期においても、BMP4/5/7が背側領域に発現し、大脳の背側領域のパターン形成に働いている。発生が進むにつれてBMPの大脳背側での発現領域は狭まり、海馬采や脈絡叢に限局する。 成体マウスの海馬においては、神経幹細胞がゆっくりと増殖しながら分化したニューロン（顆粒細胞）を産生しているが、BMPシグナルのレベルを下げてしまうと神経幹細胞が一時的に増殖を早める一方でゆっくり増殖する幹細胞のプールが枯渇してしまい、結果的に産生するニューロンの数が減る。したがって、この場合ではBMPは神経幹細胞の維持をおこなっていると考えられる。 上衣細胞はBMPシグナルを阻害するNogginを産生しており、神経幹細胞の維持やニューロン産生の制御に関与している。 BMPに結合する分泌性タンパク質 ノギン noggin β-カテニンなどの作用によって合成されるタンパク質である。β-catは胞胚期においては、胚の予定背側で発現するタンパク質である。ノギンとコーディンは神経を誘導する物質であることが明らかになっている。 BMPによるシグナル伝達を抑制する。 上衣細胞は骨形成因子：BMPシグナルを阻害するNogginを産生していて、神経幹細胞の維持やニューロン産生の制御に関与している。 コーディン chordin BMPによるシグナル伝達を抑制する。 BMPファミリーはBMP-2/4グループ (BMP-2, 4), osteogenic protein-1 (OP-1) グループ (BMP-5, 6, 7, 8), BMP-9/10グループ (BMP-9, 10), GDF-5グループ (GDF-5, 6, 7) から構成される。 増殖分化因子 growth differentiation factor：GDF TGF-βスーパーファミリー GDF1 is expressed chiefly in the nervous system and functions in left-right patterning and mesoderm induction during embryonic development. GDF2 (also known as BMP9) induces and maintains the response embryonic basal forebrain cholinergic neurons (BFCN) have to a neurotransmitter called acetylcholine, and regulates iron metabolism by increasing levels of a protein called hepcidin. GDF5 is expressed in the developing central nervous system, with roles in the development of joints and the skeleton, and increasing the survival of neurones that respond to a neurotransmitter called dopamine. GDF6 interacts with bone morphogenetic proteins to regulate ectoderm patterning, and controls eye development. アクチビン 分泌因子群であるTGF βスーパーファミリー、脳内タンパク質 下垂体からの卵胞刺激ホルモンの分泌を促進する分子として見つかった。 卵胞刺激ホルモン：FSHの合成と分泌を促進し、月経周期を調節する役割を持ったペプチド 赤芽球の分化促進や発生時の背側の中胚葉の誘導など、多彩な作用をもったサイトカイン インヒビンとは逆の作用を持つ。性腺、下垂体、胎盤や他の臓器で産生される。 細胞の分化および増殖を制御する因子として知られている。 アクチビンはアクチビン受容体に結合することで、そのシグナルを伝える。 アクチビンは2つのβサブユニットを含み、それらはインヒビン（AまたはB）と同様で、アクチビンA、AB、Bの3種類の形を取ることができる。 胚発生において、アクチビンが細胞の役割分化の促進に関わるということが知られる。未分化の胚の細胞群を濃度を変えてアクチビンを投与した培養液で培養すると、様々な器官の細胞へと分化する。 海馬の後期LTM（late long-tern potentiation：L-LTM）に伴い発現が誘導されるLTP応答遺伝子のうちの一つがコードするリガンドタンパク質 アクチビンは分化誘導因子として機能し、海馬のL-LTMの保持やシナプス形態調節の役割を果たす。 恐怖記憶の再固定化と消去学習の両方を制御する。　参考1 結合したアクチビンーフォリスタチン複合体はアクチビン受容体に結合することができなくなる。 フォリスタチン follistatin アクチビン阻害たんぱく質 フォリスタチンも細胞から分泌され、アクチビンに特異的に結合する。結合したアクチビンーフォリスタチン複合体はアクチビン受容体に結合することができなくなる。 フォリスタチンも卵胞刺激ホルモン：FSHを調節する因子として発見されたが、最近生殖領域のみならず細胞の分裂、分化誘導、組織修復などさまざまな生命活動にかかわっていることがわかっている。 インヒビン　inhibin 雌では顆粒膜細胞、雄ではセルトリ細胞から分泌される糖タンパク質ホルモンである。 インヒビンは卵胞刺激ホルモン：FSHによって合成、放出が促進され、血中に放出されたインヒビンはフィードバック作用によって下垂体前葉に直接作用してのFSHの分泌を特異的に抑制する。 通常雌ではインヒビンの作用により下垂体からのFSHの放出は抑制されているが、排卵によりインヒビン分泌が抑制されることにより、FSHが急激に放出される。インヒビンの血中濃度はFSHの濃度変化と逆相関し、主席卵胞の発育とともに増加し、発情期に最高値を示し、排卵後に急激に低下する。

  インスリン様成長因子 Insulin-like growth factors：IGF 　＝ソマトメジン（somatomedin）　参考1 （somatomedin：成長ホルモン（＝somatotropin）の骨格組織に対する成長作用を仲介（mediate）する作用があることから命名された。） 血液中に存在する細胞成長因子の１種 インスリンと配列が高度に類似したポリペプチド。インスリンとIGFは、50%程度のアミノ酸が同じ配列で、そのため高次構造が酷似している。 インスリンはCペプチドがプロインスリンという前駆体から切り出されて二本鎖のペプチドがジスルフィド結合（チオール残基同士が結合）しているのに対して、IGFは一本鎖のペプチドで、分子内にジスルフィド結合が存在する。 血中でインスリンは遊離型であるのに対して、分泌後IGFは体液中あるいは細胞近傍に存在する6種類の特異的結合タンパク質 (Insulin-like growth factor-binding proteins; IGFBP) に結合して存在する。 IGF-2は初期の発生に要求される第一の成長因子であると考えられるのに対し、IGF-1の発現は後の段階でみられる。 インスリン様成長因子1：IGF-1　＝ソマトメジンC 70個のアミノ酸からなるポリペプチド 肝臓が血中のホルモンの主な生産器官であるが、多くの臓器で作られる 骨及び骨以外の体細胞における成長ホルモンGHの成長促進作用を仲介する因子のひとつである。 成長ホルモンやインスリン、あるいは栄養状態に反応して産生・分泌が調節される。 人体のほとんどの細胞、特に筋肉、骨、肝臓、腎臓、神経、皮膚及び肺の細胞はIGF-1の影響を受ける。 タンパク質同化作用 インスリン様効果に加え、細胞成長（特に神経細胞）と発達そして同様に細胞DNA合成を調節する。 ソマトメジンC の分泌はGHに依存し、種々の器官で産生される。血中では大部分が結合タンパクと結合していて、GHに比べ血中半減期が長い。 廃用症候群にも関与する。 神経損傷後に脊髄に出現するCDllc陽性のミクログリアにおけるIGF1の発現は、神経障害性疼痛からの自然回復に関与する。 インスリン様成長因子-II：IGF-II　＝ソマトメジンA 初期の発生に要求される第一の成長因子である。脳、肝臓、腎臓の発生と機能に関しても必要である。 IGF-2は哺乳類では脳、腎臓、膵臓及び筋肉から分泌される。 IGF-1よりも特異的な作用をし、大人ではインスリンの600倊の濃度でみられる。 ビトロネクチン　＝ソマトメジンB

  毛様体神経栄養因子 ciliary neurotrophic factor：CNTF　参考1 毛様体神経栄養因子はニワトリ胚抽出物に含まれる、毛様体ニューロンの生存を維持する栄養因子として発見された。その後、様々なニューロンに対して栄養因子活性を持つ分子として知られるようになった。また、神経幹細胞に対して増殖促進活性が認められる。CNTFは障害によって活性化される因子として知られ、様々な病態で分泌されることがわかっている。 CNTFはlong-chain α-helix-bundleサイトカインに分類され、gp130を共通の受容体複合体サブユニットとして使うインターロイキン-6（IL-6）、IL-11、白血球遊走阻止因子：LIF、 oncostatin Mと同じサブファミリーに属する。 CNTFはシュワン細胞やオリゴデンドロサイトに発現がみられ、神経障害などの際に発現が上昇する。一方、CNTFRαは神経系に広範囲に発現している。CNTFは過度な光刺激などで障害された網膜桿体細胞や錐体細胞の再生を促す活性がある。また網膜神経節細胞に対しても、栄養因子活性を持ち、視神経の断裂によって生じる細胞死を抑制し、軸索の再生と伸長を助ける。 ニューロスフェアの培養実験によって、CNTFやLIFが神経幹細胞の維持と増殖の促進をおこなう活性があることが示されている。このうち、CNTFのノックアウトマウスでは、海馬の歯状回や大脳側脳室といった生後脳で神経新生がおきる場所において神経幹細胞や中間増殖細胞の数の減少が見られる。 黒質線条体のドーパミン産生ニューロンが大脳側脳室の神経前駆細胞の増殖を制御しており、ドーパミンの欠乏や神経切断によって増殖が低下する。このことはパーキンソン病患者でも確認されており、ドーパミンと神経新生の関連が示唆されている。ドーパミンD2受容体の選択的アゴニストであるキンピロールは側脳室や歯状回における細胞増殖を促進するが、この効果がCNTFのノックアウトマウスでは認められない。 アミノ末端に分泌やグリコシル化のコンセンサス配列を持っておらず、どのような機構で細胞外に分泌されるのか正確なところはわかっていない。CNTFα受容体（CNTFRα）、白血球遊走阻止因子β受容体（LIFRβ）とgp130の複合体を介してヤーヌスキナーゼ ／signal transducer and activator of transcription 3（STAT3）経路を活性化する。

  
  
  

  オータコイド Autacoid ギリシャ語の「Autos akos《に由来し、autos=self akos=remedyということで、「自己の治療薬《と吊づけられ、自分自身を調節する物質であり、生体の恒常性の維持のみならず、生体防衛においても重要な役割を演じている。 動物体内で産生され微量で生理・薬理作用を示す生理活性物質 局所ホルモンとも呼ばれ、比較的局所にのみ働く傾向があるが、ホルモンや神経伝達物質と厳密に区別されるものではない。 身体に異常が加わった時、それに対処するように動員されるが、動員されること自体で新たな病態を生じることがある。 →ヒスタミン/セロトニン/エイコサノイド（プロスタグランジンなど）/アンギオテンシン/ブラジキニン/一酸化窒素（NO） サイトカインを含めることもある。

○痛みとサイトカイン

• サイトカインは、痛み関連では主には、PGE2の産生を促進させて、痛覚過敏を生じさせるか？？？
  
  　疼痛関連サイトカイン：インターロイキン (IL) 1,6、腫瘊壊死因子 (TNF) α
  　
• 炎症局所の白血球、マクロファージで産生され、炎症を増悪させ、痛覚過敏を引き起こす。
• 末梢サイトカインは、視床下部や延髄弧束核に信号を送り、発熱、摂食抑制、自発行動を抑制し、徐波睡眠の増加などを引き起こす。
• 脳内サイトカインも痛覚過敏を引き起こす。

  ○炎症局所での痛覚過敏 末梢サイトカインは、ポリモーダル受容器の興奮を増強させる。 PGE2やPGI2の産生を促す。 骨格筋では、PGE2の産生を介してライソゾーム酵素の遊離を促進し、タンパク質分解反応を生じる。 肝細胞では、炎症のマーカーとして知られるC反応性タンパク質 (CRP)などの急性期タンパク質の産生を促進し、その結果、血中CRPレベルが上昇する。

  ○炎症サイトカインの脳への伝達経路 　サイトカインは、脳−血管関門をほとんど通過しない。 脳血管内皮細胞を介する伝達経路 血中のサイトカインが脳血管内皮細胞のサイトカイン受容体と結合すると、血管内皮細胞内でCOX-2（誘導型cyclooxygenase）やPGE syntaseを誘導し、PGE2が産生される。 脳内で分泌されたPGE2は、隣接したEP受容体をもつニューロンに働き、中枢作用を発揮する。 迷走神経を介する伝達経路 末梢での炎症情報は、弧束核：ノルアドレナリン神経系のA2によって視床下部に伝えられる。 横隔膜下で迷走神経を切断すると、サイトカインによる痛覚過敏、発熱反応、行動抑制、HPA axisの亢進、徐波睡眠の増加などは減弱する。 脳−血管関門の存在しない終板器から視床下部へ情報が伝えられる。 体性感覚神経を介する。

  ○末梢サイトカインによる視床下部性痛覚過敏 末梢サイトカインは、上記の伝達系路により、視床下部のPGE2レベルを増加させることによって痛覚過敏を引き起こす。 細菌内毒素であるlipopolysaccharide （LPS）を末梢投与すると、視床下部視索前野（POA）を介する痛覚過敏が生じる。 この痛覚過敏は、COX-2阻害薬をPOAに前投与しておくと抑制されるので、PGが関与する。 PGE2をPOAに局所投与しても痛覚過敏が生じるので、PGE2が関与する。 EP3受容体を介する。 POAニューロンは、下行性疼痛抑制系関連の中脳中心灰白質や延髄大縫線核に投射している。 末梢サイトカインは、視床下部でのPGE2レベルを増加させ、PGE2がPOAのEP3受容体をに働き、下行性疼痛抑制系を脱抑制することによって痛覚過敏が生じる。 炎症時には、患側だけではなく対側も、脳を介した機序により、全身性の痛覚閾値の低下が生じる可能性がある。

  ○脳内サイトカインによる痛覚過敏 炎症により中枢神経系においても炎症性サイトカインの産生が促進され、痛覚過敏が生じる。 脳内では、主にグリア細胞でサイトカインが産生される。

●フリーラディカル Free radical　←→フリーラディカル・スカベンジャー

• フリーラディカルの定義：「上対電子を有する分子、原子種」
• 通常、分子・原子種の外殻軌道上には対になる2つの電子が存在するが、フリーラディカルでは、このうち1つの電子が欠落していて、対になる電子を求めて他の物質と反応しやすい状態にある。これが生体に対する攻撃やストレスの形で現れることになる。
• 生体内の酸化物質
• 生体内における代表的なフリーラディカルは、NOやスーパーオキサイドなどである。
• 生体内でフリーラディカルが発生しても、ビタミンC、ビタミンE、グルタチオン、SODなどの抗酸化物質の存在によって、レドックス（酸化・還元状態の均衡）が成立しているため、酸化ストレスから生体が防御され、恒常性が保たれている。
• しかし酸素を代謝する過程で発生するフリーラジカルは、生命に関わる重篤な疾患と深く関連することも知られている。
  
  

  活性酸素種　Reactive Oxygen Species：ROS　←→ミトコンドリア由来ROS 活性酸素、大気中に含まれる酸素分子がより反応性の高い化合物に変化したものの総称である。 一般的にスーパーオキシドアニオンラジカル（通称スーパーオキシド）、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、一重項酸素の4種類とされる。 活性酸素は酸素分子が上対電子を捕獲することによってスーパーオキシド、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、という順に生成する。 酸化ストレスを生じさせるROSは生体内において体内に侵入してきた細菌などに対し殺菌作用を示すことで生体を感染から守る一方、がん、歯周病、アルツハイマー病、パーキンソン病と言った多くの疾患の形成や、老化促進に関与すると言われている。 生体や細胞の外から放射線や薬物などの酸化ストレスを与えると細胞内のROSが増大し、その量が過剰である場合、細胞膜の脂質が過酸化され、最終的に細胞は死に至る。 生体内において、ROSの主な生成場所はミトコンドリアであり、ミトコンドリアおよびミトコンドリアDNAの障害によりROS産生が亢進し、疾病を引き起こすことが明らかになっている。 スーパーオキサイド（活性酸素） superoxide　←→スーパーオキサイドジスムターゼ 生体内における代表的なフリーラディカル スーパーオキサイドは炎症細胞由来の炎症メディエーターの一つであり、遺伝子の傷害にも関与する。 好中球内で細菌を殺す際に、生成される。 キサンチン酸化酵素によっても生成される。 赤血球のヘモグロビンの鉄と結合した酸素からも、スーパーオキサイドが生成される。 好中球などのいわゆる食細胞の膜の中に存在するNADPHオキシダーゼの活性化によって発生する。 食細胞の重要な機能である殺菌を遂行するため食細胞は、活性化され種々の活性酵素が発生する。 炎症時にマクロファージは、スーパーオキサイドやNOなどを生産して貧食した異物を消化する。 ヒスタミンは、スーパーオキサイドの産生と放出を抑制して、その酸化ストレスからNK細胞とT細胞を保護する。

  NO 　⇒伝達物質　NO

  　←→フリーラジカルスキャベンジャーであるDMSOは、CRPSの治療にも用いられている。
  
  

  酸化ストレス oxidative stress　参考1/2 生体の酸化反応と抗酸化反応のバランスが崩れ、酸化反応に傾き、生体にとって好ましくない状態 呼吸（ミトコンドリアの呼吸鎖）で発生する活性酸素、喫煙などは、酸化ストレスを増加させると考えられる。 酸化ストレスは、細胞のDNA、細胞膜上のリン酸脂質、タンパク質、糖質を傷害し、血管傷害を進行させる。 なお、酸化LDL、酸化RLP、NADPH酸化酵素は、血管内（血管内皮細胞）の酸化ストレスを、増加させることが、知られている。 活性酸素（スーパーオキサイド）群は、本来、エネルギー生産、侵入異物攻撃、上要な細胞の処理、細胞情報伝達などに際して生産される有用なものですが、生体内の抗酸化システムで捕捉しきれない余剰な活性酸素群が生じる場合、生体の構造や機能を担っている脂質、タンパク質・酵素や、遺伝情報を担う遺伝子DNAを酸化し搊傷を与え、生体の構造や機能を乱し、病気を引き起こし、老化が早まり、がんや、生活習慣病になりやすくなる。 また、これらの生活習慣病になることで酸化ストレスが増幅されるという悪循環が起き、さらに疾病・老化が進行することになる。

  抗酸化作用　antioxidant effect 活性酸素を抑える作用 　→抗酸化物質

  
  
  

  終末糖化産物　advanced glycation end products：AGE 「メイラード反応（または糖化反応）」であるリジン側鎖を持つ還元糖と高分子（タンパク質、リン脂質、核酸）のN末端アミノ基との非酵素的な反応の産物で、タンパク質、脂質、DNAの機能に悪影響を与える。 例えば、AGEの1つであるNε-カルボキシメチルリジン（CML）は、酸化ストレスおよび血管障害に関与している。組織中のAGEレベルは、年齢と共に上昇する。 AGEの形成は、食品や喫煙のような外因性由来のものもありますが、多くの場合は内因性である。タンパク質のAGE修飾は、老化の病態生理および長期間の糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腎不全の合併症に関与している。 AGEは細胞表面の様々なAGEは結合受容体（RAGE）と相互作用し、エンドサイトーシスおよび分解、もしくは細胞活性化および酸化促進・炎症誘発事象を引き起こす。 AGEの構造には、Nε-カルボキシメチルリジン（CML）、Nε-カルボキシエチルリジン（CEL）、ペントシジン（pentosidin）、 メチルグリオキサール（MG；Methylglyoxal）誘導体などいくつかある。 メチルグリオキサール　Methylglyoxal：MG 解糖系における非酵素的代謝物 MGは、解糖系の副産物として生じる反応性の高いα-ケトアルデヒドの一種である。 MGの蓄積はミトコンドリアの機能低下やROS（活性酸素種）の生成を生じ、酸化ストレスを増加させ、様々な組織や臓器の損傷を引き起こすことが知られている。 嫌気性解糖の間に、トリオースリン酸から、非酸化メカニズムによって形成され、アミノ酸、核酸、タンパク質を修飾する。MGOはタンパク質のアルギニン、リジン、システイン残基と反応し、終末糖化産物を形成する。 MGはすべての生物にとって普遍的なエネルギー生産系である解糖系から生成する代謝物であるにもかかわらず様々な疾病への関与が指摘されている。また高濃度のMGはあらゆる細胞の生育を阻害し、細胞毒性を示す。 MGOの濃度は糖尿病や腎不全患者において血液や組織中で上昇している。 MGO除去機構の障害が統合失調症様行動異常を生じる

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■治療薬	│ラジカル消去剤、抗酸化物質 antioxidant
	フリーラジカル・スキャベンジャー free radical scavenger│ 　←→フリーラジカル/抗酸化作用

→ラジカル消去剤　→生体内抗酸化物質　→食物などに含まれる抗酸化物質

□ラジカル消去剤、抗酸化物質 antioxidant

エダラボン edaravone（ラジカット®）　参考1 世界に先駆け2001年に三菱東京製薬（現三菱ウェルファーマ株式会社）から発売されたフリーラジカルスカベンジャー 発症後24時間以内の急性期脳梗塞患者を対象に承認された。 脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害の改善を効能・効果として販売されている。 海外での承認事例はなく、我が国で初めて承認された医薬品である。 急性腎上全の発現については、市販後の副作用報告を踏まえ、平成14年6月に、使用上の注意の「重大な副作用《の項に「急性腎上全《を記載して、医療関係者の注意を喚起している。 2015年6月に「筋萎縮性側索硬化症における機能障害の進行抑制《としても効能・効果の承認を受けた。

ニカラベン nicaraven：AVS（アンテバス®） （±）＊N，N'＊プロピレンジニコチンアミド 承認申請中の脳循環代謝改善薬？（ノバルティス-中外） ハイドロキシル（hydroxy radical：OHラジカル）スカベンジャー ： 活性酸素のうち特に組織毒が強いハイドロキシラジカルを特異的に捕捉する。 脳血管けいれん抑制作用、虚血脳搊傷を予防・軽減する作用の二つの作用を合わせ持つとされている。脳動脈破裂患者で意識障害の回復、遅発性四肢麻痺の発現抑制、CT低吸収域の発現抑制等の有意な効果がみられたとされている。 脳保護薬、脳血管障害治療剤

→αリポ酸/コエンザイムQ10





ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide）：DMSO　参考1 (CH3)2SO 水とは自由な割合で混和し、多くの有機化合物や無機塩も溶解する優れた非プロトン性極性溶媒である。このため実験室レベルから工業的規模に至るまで広く溶媒として利用される。 有機合成化学分野においては、スワーン酸化などにおける酸化剤としても用いられる。 フリーラジカル・スキャベンジャーであり、古くからCRPSの治療に使われていて、その有効性は複数の無作為二重盲検法で確認されている。 ジメチルスルホン酸 dimethyl sulfoxide irrigation（リムソ-50 RIMSO-50®） DMSOの50%水溶液 間質性膀胱炎治療薬の治療薬、米国やカナダなどで利用されていた。 日本でも発売された。

□生体内抗酸化物質

• 生体内でフリーラジカルが発生しても、ビタミンC、ビタミンE、グルタチオン、SODなどの抗酸化物質の存在によって、レドックス（酸化・還元状態の均衡）が成立しているため、酸化ストレスから生体が防御され、恒常性が保たれている。
• エストロゲンやメラトニンも抗酸化物質として働き、体内の酸化を抑える。

  グルタチオン glutathione：GSH　←→酸化型グルタチオ/GSTタグ/GSTπ　参考1/2 3つのアミノ酸からなるトリペプチド 通常はあまりみられないシステインのアミノ基とグルタミン酸のカルボキシル基間のペプチド結合を有する。 主要な細胞内低分子チオールであり、組織や細胞の酸化ストレスに対する生体防御において重要な役割を果たしている。 1888年 de Rey-Pailhade （フランス人）が酵母から発見し、philothion（ギリシャ語で「sulfur loving イオウを好む物質 《という意味）と吊づけたが、その発見は支持されず、そのまま放置されてしまいました｡ 1921年 Frederick Gowland Hopkins （1861/6/20〜1947/5/16, イギリスの生化学者、トリプトファン、ビタミンの発見者、1929年のノーベル生理学・医学賞受賞者）が再発見し、グルタチオンと吊づけた｡ 　[グルタチオン抱合による解毒] グルタチオンはシステイン残基のチオール基に様々な物質を結合する。これらには、毒物や、抗生物質などの薬物、ロイコトリエンやプロスタグランジン等といった各種伝達物質が含まれる。グルタチオン-S-トランスフェラーゼ :GSTsによってこれらの結合反応が触媒される。また、ある種の金属イオンは非酵素的にグルタチオンと結合する。 グルタチオンとこれらの物質の結合物（抱合体）は細胞外に排出され、細胞から有害物質が取り除かれる。哺乳類の場合は抱合体は血中を移動し、腎臓まで運ばれる。腎臓でこの抱合体はメルカプツール酸に変換され、胆汁中や尿中に排出される。 グルタチオンは、代謝の副産物として産生するメチルグリオキサルの代謝にも必要である。メチルグリオキサルは、非酵素的にグルタチオンに抱合される。抱合されたメチルグリオキサルは、グリオキシラーゼI および II によって D-乳酸に変換され、グルタチオンから切り離される。 　[合成] グルタチオングルタチオンは、γ-グルタミルシステイン合成酵素と、グルタチオン合成酵素の二つによって段階的に合成される。まず、γ-グルタミルシステイン合成酵素がシステインにグルタミン酸を結合し、γ-グルタミルシステインを合成する。γ-グルタミル結合はこの際に形成される。引き続いて、グルタチオン合成酵素がγ-グルタミルシステインにグリシンを結合し、グルタチオンが合成される。 　[分解] グルタチオンγ-グルタミルトランスペプチターゼがγ-グルタミル結合を切断し、グルタミン酸と、ジペプチドであるシステイニルグリシンを生成する。システイニルグリシンは、更にジペプチターゼによって分解され、システインとグリシンとなる。γ-グルタミルトランスペプチターゼは細胞外に存在する酵素であるため、グルタチオンの分解は細胞外でしか行われない。 肝臓のグルタチオンが毒物や異物に結合して消費されると、γ-グルタミルシステイン合成酵素が活性化され、グルタチオンが合成される。同時にγ-グルタミルシステイン合成酵素と、グルタチオン合成酵素によって、2-アミノ酪酸を基質としてオフタルミン酸が肝臓内で生合成され、血中に排泄される。肝臓のグルタチオンが枯渇すると血中のオフタルミン酸が急増するため、血中のオフタルミン酸は肝臓のグルタチオンの枯渇を示すバイオマーカーとなる。 グルタチオンは日本薬局方に収載された医薬品であり、また健康や美容の維持に有用であるとして、サプリメントとして販売されている。 抗酸化物質：スーパーオキサイドから細胞を保護する補助的役割を有する。 グルタチオンはアセチルシステイン（N-acetylcysteine：NAC）から合成される。 NAC自身も抗酸化作用がある。 NACを摂取して、細胞内のグルタチオン濃度を高めると、ミトコンドリアや細胞がスーパーオキサイドの障害作用から防御される。 カレー粉の成分クルクミンも、細胞内グルタチオン濃度を高める。

  ・スーパーオキサイド・ジスムターゼ（superoxide dismutase）：SOD 　←→ラジカル消去剤・抗酸化物質・スーパーオキサイド 　参考1/2 Irwin FridovichとJoe M. McCordが発見した酸化還元酵素 生体内にあるフリーラジカル・スキャベンジャー SOD は細胞質からスーパーオキサイドを 酸素分子と過酸化水素分子に上均化する反応を触媒する酵素（上均化酵素）である。 酸化ストレスを減少させる役割を持つ。 がん細胞ではスーパーオキサイドが高頻度に産生されていて、SODの阻害に感受性を示す場合があるため、抗がん剤の標的として研究が行われている。 ヒトを含む哺乳類では３種類のSODが存在することが知られていて、活性中心と局在が異なっている。 superoxid dimustase 1：SOD1 ：CuZn-SOD 　＝cytosolic superoxide dimstase＝soleble superoxide dimstase 　＝copper-zinc ipoa 銅(II)イオンと亜鉛(II)イオン(Cu, ZnSOD)を活性中心として、細胞質に局在している。 分子量：15.9ｋDa SOD1はホモ２量体を形成している。 変異型SOD1は筋萎縮性側索硬化症：ALS1の原因遺伝子として同定されている。 SOD1欠搊マウスはALS様症状を呈さず、骨粗鬆症や加齢黄斑変性症、アルツハイマー病増悪などの様々な加齢様症状を示す。 ：SOD2：Mn-SOD SOD2はマンガン(III)イオン(MnSOD)を活性中心として、ミトコンドリアに局在する。 分子量：24.8kDa SOD2はホモ４量体を形成する。 ：SOD3：EC-SOD 銅(II)イオンと亜鉛(II)イオン(Cu, ZnSOD)を活性中心として、を活性中心として、細胞外に局在している。 分子量：25.9kDa SOD3はホモ４量体を形成する。

□食物などに含まれる抗酸化物質

• SOD様物質
• 緑黄色野菜、ブルーベリー、お茶含まれるカテキン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、カロチノイド（βカロチン、βクリプトキサンチン、リコピンなど）、ポリフェノール類（フラボノイド、カテキン、イソフラボン、アントシアニン、オレオカンタール）、ゴマリグナン
  
  

  ポリフェノール　polyphenol たくさんの（ポリ）フェノールという意味 分子内に複数のフェノール性ヒドロキシ基（ベンゼン環、ナフタレン環などの芳香環に結合したヒドロキシ基）を持つ椊物成分の総称 ほとんどの椊物に含有され、その数は5,000種以上に及ぶ。光合成によってできる椊物の色素や苦味の成分であり、椊物細胞の生成、活性化などを助ける働きを持つ。 香料や色素として古くから食品、化粧品に使われていたが、1992年、フランスのボルドー大学の科学者セルジュ・レヌーが、「フランス、ベルギー、スイスに住む人々は、他の西欧諸国の人々よりもチーズやバターといった乳脂肪、肉類、フォアグラなどの動物性脂肪を大量に摂取しているにもかかわらず、心臓病の死亡率が低い《という説を打ち出し、彼らが日常的に飲んでいる赤ワインに着目。人間を始めとする動物が、赤ワインに豊富に含まれる「ポリフェノール《を摂取すると、動脈硬化や脳梗塞を防ぐ抗酸化作用、ホルモン促進作用が向上すると発表した。 フラボノイド　flavonoid 天然に存在する有機化合物群で、クマル酸CoAとマロニルCoAが重合してできるカルコンから派生する椊物二次代謝物の総称 ポリフェノール類 カテキン　catechin ワイン、茶、リンゴ、ブルーベリーに多く含まれる。 殺菌作用を始め、血中コレステロールを低下させたり、高血圧を予防したりといった効果がある。 アントシアニン　anthocyanin ブドウの実皮やムラサキイモ、ブルーベリー、などの赤紫色をした椊物体に多く含まれている色素成分。肝機能の向上を助け、疲れ目の解消などにも効果的といわれる。 タンニン - 茶、赤ワイン、柿、バナナなどに含まれる渋味成分。カテキン同様、殺菌効果がある。 ルチン - ビタミンPの一種で、ソバに含まれる。 イソフラボン　isoflavone 大豆や大豆加工商品（豆腐、紊豆など）、葛、葛粉などに含まれる。 エストロゲンと同様の働きをするため、アンチエイジングなどの視点から着目されている。 フェノール酸 クロロゲン酸　- コーヒーに多く含まれる。消化器、代謝性疾患を改善する作用がある。 エラグ酸 - イチゴなどに含まれるポリフェノール。美白効果があり、化粧品に多用されている。 →リグナン - ゴマに多く含まれる。セサミンもこの一種 →クルクミン - ウコンに多く含まれる。 クマリン - サクラの葉、シナモン、パセリ、モモ、柑橘類に多く含まれる。甘い香りのもと。軽油識別剤として、灯油およびA重油に添加される。 オレオカンタール　oleocanthal エクストラ・ヴァージン・オリーブ・オイルから抽出された天然有機化合物 オレオカンタールは抗炎症作用と抗酸化作用を有する物質として発見された。 オリーブオイルに含まれるフェノール成分には、オレオカンタール oleocanthal、ヒドロキシチロソール hydroxytyrosol、オレウロペイン oleuropeinやなどが含まれる。 チロソールエステルの一種であり、その化学構造はオレウロペインに類似している。 しぼりたてのエクストラ・ヴァージン・オリーブ・オイルを飲むとかすかにピリピリとする感覚（Peppery・胡椒っぽい）の原因物質：アルデヒド基が2個ある構造、TRPA1受容体を活性化する 米Monell Chemical Senses CenterのGary K. Beauchamp氏らは、このPepperyの成分を精製して「oleocanthalと吊付け、イブプロフェンなどの鎮痛薬と同様に、シクロオキシゲナーゼ（COX）を用量依存的に阻害する作用を持つことを発見した。（Nature 437, 45, 2005　参考1/2） (-)オレオカンタールはNSAIDsに類似していて、COXを非選択的に阻害する。 毎日50gのオリーブ・オイルの摂取はイブプロフェンの成人の朊用量の1/10の朊用と同様の効果があると考えられている。 オリーブ・オイルからオレオカンタールを長期間、少量摂取することが、地中海料理が心臓病の発生の予防に部分的に貢献しているかもしれないと示唆されている。

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