■基礎の基礎

│グリア細胞-神経膠細胞 glia cell│

　←→神経/グリア前駆細胞/Blood Brain Barier/神経膠腫幹細胞

• 中枢神経系を碍成する非神経系の支持細胞の総称。神経の支持、栄養、代謝など様々な働きをしている。
  
  
• グリア細胞は、ニューロンの数の10倍以上（50倍？）ある。
• 神経系の体積の約半分を占めるといわれる。
  
  
• 1854年にRudolph Ludwig Carl Virchow（P 1821/10/13〜1902/9/5, ドイツの病理学者・人類学者）が命名した。
• gliaは、膠（英語: glue）を意味するギリシャ語に由来するので、神経膠細胞とも呼ばれる。
• Wilhelm Hisの二元説：ニューロンとグリアが異なる母細胞に由来するという説
• ニューロンの発達と生存に関わっている。
• ニューロンの液性環境維持と代謝的支援によるニューロン機能の発現に関わっている。
• 軸索伝導やシナプス伝達の調節に関わっている。
  
  
• グリア細胞の突起は、細胞体周辺にとどまり、活動電位を発生しない。
• グリア細胞同士は、ギャップ結合を介して互いに連絡し、ここを通じて低分子の色素やイオンが流れ、情報が伝わる。
• グリア細胞は、種々のイオンチャネルや神経伝達物質受容体を発現している。
• ニューロン活動を関知すると、細胞内カルシウム濃度が上昇し、これがグリアのネットワークに広がっていく。
• グリア細胞の適応能力と可変能力は絶大で、周囲のニューロンの置かれた状況に応じて、自らの形態と機能をダイナミックに変化させることができる。
  
  
• グリア細胞の機能は脳組織の構築や恒常性の維持のために必須な存在であり、脳機能の発現にきわめて重要な役割を果たしている。
• 最近、グリア細胞の機能はさらに高度であり、積極的に脳機能発現に関わるのではないかと考えられるようになっている。このような考えの根拠は、グリア細胞に多様な神経伝達物質受容体が発現し、神経回路の活動に伴ってダイナミックな応答をすること、さらにグルタミン酸やATPなどの伝達物質を遊離するなどの機能があるという事実である。
  
  

  中枢のグリア細胞	グリアに相当する末梢の細胞
  ┏アストロサイト ┣オリゴデンドロサイト │（NG2グリア） ┣ミクログリア ┗上衣細胞 （放射状グリア）	┏シュワン細胞 ┣感覚神経節の衛星細胞 ┣希突起膠細胞 ┣神経堤由来の末梢性グリア細胞 ┣網膜ミュラー細胞 ┗（嗅神経被覆グリア）

　中枢のグリア

アストロサイト（astrocyte）＝アストログリア（astroglia）＝星状神経膠細胞 　＝マクログリア（macroglia）＝大神経膠細胞　←→前駆細胞/視神経アストロサイト/分化制御因子　参考1 脳と脊髄に特異的な星型のグリア細胞 　星を意味するギリシャ語「astron」＋細胞を意味するギリシャ語「cyte」 Mihály von Lenhossék*（ミカエル・レンホサック 1863/8/28〜1937/1/26　ハンガリーの組織学者) が1895年に命名した。 灰白質で最も数の多いグリア細胞、灰白質に典型的なアストロサイト：原形質アストロサイト オリゴデンドロサイトが希突起膠細胞と呼ばれるのに対し、Cajalはアストロサイトを突起を持つ細胞として観察していた。 アストロサイトの形状は様々で、アメーバ状の形をしたタイプ I アストロサイトや線維状の形態をとるタイプ II アストロサイトの他、小脳のベルクマングリア Bergmann glia や網膜に存在するミュラー細胞 もアストロサイトと同種の細胞と考えられている。 幹突起　←→神経突起 アストロサイトは約1.15μm径の数十本の「突起」をほぼ全方向性に出している。 この突起は中間径フィラメントであるグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）によって構造的に支えられている。 GFAPが発現する突起の部分はGFAPを発現する「幹突起」と呼ばれることがある。 微細突起、末梢突起　perisynaptic astrocyte processes：PAP　参考1 幹突起からさらに分岐した突起部 PAPでシナプスや樹状突起に触れ、神経細胞との相互作用を行う。PAPは細胞膜の80%を占める。 PAPは太さ1μm未満や、50nm未満と定義されることもある。 PAPの少し膨らんだ部分や分岐する箇所にはミトコンドリアがあり、細胞体から離れた箇所においてもmGluR関連代謝等の機能を支えていると考えられている。 蛍光色素を注入してアストロサイト原形質全体を可視化すると、その幹突起からさらに薄板状（lamellae）、さらにそこから， 足糸状（fiopodia）の微細突起が無数に分岐し、肺胞のように雲状に微細突起が空間を埋めている。 微細突起の驚異的な構造上の特徴、特にシナプス周囲を埋め尽くしている微細突起の様態は、アストロサイトの機能の本質が細胞体やGFAPを発現する幹突起ではなく、むしろシナプス周囲のニューロン突起と直接、あるいは近傍で接触する微細突起にこそあるのではないかと予測させる。 このような構造的・機能的関係に基づき、シナプスは①シナプス前終末，②シナプス後要素，および、③それらを取り囲むグリア細胞（その本態はアストロサイト微細突起）の3者からなるとする「三者間シナプス」という概念が提唱された。 アストロサイトは三者間シナプスにおいて細胞外環境維持の役割を果たす。　 微細突起にはグルタミン酸トランスポーター、グリシントランスポーター、GABAトランスポーターなどの特異的輸送体や、それらの物質の不活化や再利用のための変換に関与する酵素群が発現していて、単なる細胞外伝達物質の回収に留まらないシナプス伝達機能維持における能動的役割を担っている。 アストロサイトに特異的に発現しているのはEAAT1（GLAST）とEAAT2（GLT1）でありこれらが興奮性シナプスにおける細胞外グルタミン酸回収機能の主役である。この輸送は起電性であり、アストロサイトからのパッチクランプ記録によってグルタミン酸の取り込みを内向き電流の発生として検出することができる。 グリシントランスポーターのGlyT1とGlyT2が同定されていて、シナプス間隙グリシンの除去、およびグリシン取り込みに関与している。GlyT1はアストロサイトに強発 GABAトランスポーターのGAT1およびGAT3がアストロサイトに発現している。 アストロサイトは三者間シナプスにおいて栄養供給の役割を果たす。　 乳酸シャトル仮説 神経活動が亢進した領域のアストロサイトが血中のグルコースを取り込み、代謝産物である乳酸をエネルギー源として神経細胞に供給する。 アストロサイトからニューロンへの乳酸の供給は海馬に依存的な長期記憶の形成に必須である　参考1/2 記憶形成時にアストロサイトにおいてグリコーゲンから産生された乳酸のニューロンへの供給が長期記憶の形成に必須である。 グリコーゲン分解酵素阻害剤の海馬への直接の投与は長期記憶の形成変、長期増強変、さらに記憶形成に関与するタンパク質の発現やリン酸化を阻害する。これらの阻害は乳酸の投与により回復することも発見された。 乳酸のアストロサイトからの放出に関与するトランスポーターであるMCT1およびMCT4の発現を抑制した場合にも長期記憶の形成阻害が観察され、この阻害は乳酸の投与により回復する。 一方ニューロンへの乳酸の取り込みに関与するトランスポーターMCT2 の発現を抑制した場合にも同様に記憶形成の阻害が観察されたが、乳酸の投与による回復は観察されなかったことから、アストロサイトからニューロンへの乳酸の輸送が記憶形成に必須であることが示された。 アストロサイトは三者間シナプスにおいて情報伝達の役割を果たす。　 アストロサイトの「Ca2＋興奮」 アストロサイトの神経伝達物質受容体 グリア伝達　グリオトランスミッション アストロサイトはin vitro, in vivoで神経活動依存的、あるいは自発的な細胞内Ca2＋上昇を示す。 神経活動依存的なアストロサイト内Ca2＋上昇の機構としては、イノシトール三リン酸（IP3）誘発性Ca2＋放出（IP3-induced 2＋ release：IICR）がある。これは「神経伝達物質によるアストロサイト細胞膜上のGq型Gタンパク質共役型受容体（GPCR）の活性化→IP3の産生→小胞体（細胞内Ca2＋ストア）のIP3受容体2型（IP3R2）の開放→細胞質へのCa2＋放出」という機序で起こる。 自発的なアストロサイト内Ca2＋上昇の機構としては、TRPA1チャネルを介した細胞外からのCa2＋流入が報告されている。 グリオトランスミッター　gliotransmitter アストロサイトが遊離し、ニューロンに作用する分子 グルタミン酸、ATP、D-セリン アストロサイトとオリゴデンドロサイト/ミエリン間における細胞間情報伝達にコネキシンタンパクが重要な役割を果たしている。アストロサイトにCx30/Cx43、オリゴデンドロサイトにCx32/Cx47が主に発現してギャップ結合を形成する。 アストロサイトは神経系の構築、細胞外液の恒常性維持、血液脳関門の形成などの重要な役割を果たしている。 脳及び脊髄アストロサイトは、各種刺激に応じてATPを放出することによりグリア自身及び周辺神経細胞及び血流量をコントロールしている。 アストロサイトは血液脳関門から脳内へ透過してきたエネルギー代謝物を神経細胞に供給する。 アストロサイトの終足が毛細血管壁の近くを取り巻いて血液脳関門のperivascular endfeetを形成する。 perivascular glial process アストロサイトは突起の一部が血管終足となって血管の周りを取り巻き、グリア境界膜を形成している。 足突起　foot processess アストロサイトは足突起を内皮細胞に向かって伸ばし、この足突起末端は布状に広がって毛細血管周囲を覆うとともに、内皮細胞の基底膜と強固に付着する。 足突起にはアクアポリン4（AQP4）が発現していて、glymphatic systemに関与している。 終足　endfeet, astrocyte end-food, vascular foot アストロサイトの突起先端部の膨らんだ部分 血管、軟膜やニューロンと接触する突起先端部 終足が毛細血管壁の近くを取り巻いて血液脳関門のperivascular endfeetを形成する。 アストロサイトの終足が接触しているシナプスは安定性が高い。 胎生中期には、アストロサイトへの分化は抑制されている。 胎生中期の神経幹細胞はGFAPなどのアストロサイト特異的遺伝子のプロモーター領域が高頻度にメチル化されているので、LIFにより刺激してもSTAT3が認識配列に結合できないためアストロサイトへは分化せずにニューロンへのみ分化する。 　　　　　↓ 生後の脳で神経幹細胞がアストロサイトを産生する。 レチノイン酸がアストロサイト分化誘導因子であるLIFと相乗的に働くことで、神経幹細胞のアストロサイト分化を促進する。レチノイン酸はヒストンアセチル化の亢進によるクロマチン構造の脱凝縮を誘導し、LIFによって活性化されたSTAT3のアストロサイト特異的遺伝子GFAPプロモーターへの結合を増強させることにより、神経幹細胞のアストロサイト分化を促進する。 アストロサイトのマーカー：GFAP、S100B 　←→放射状グリアマーカー/神経幹細胞のマーカー Martin C. Raffらが1980年代初頭にラットの網膜神経を培養して、アストロサイトを分類した。　←→視神系 形態学的特徴からTypeⅠアストロサイトとTypeⅡアストロサイトに大別されたが、現在ではそれらの呼称は用いられなくなった。 TypeⅠアストロサイト：A2B5陰性を示すアストログリア　←→視神系TypeⅠ TypeⅠアストロサイトは原形質アストロサイトに相当する。 抗原性はRan2+, GFAP+, FGFR3+, A2B5- 生後7日？のラット網膜神経のアストロサイトはTypeⅠ に分類される。 TypeⅠアストロサイトはtripotential GRPから生じてくる可能性はあるが、bipotential O2A/OPCからは分化しない。 Type Ⅱアストロサイト：A2B5に陽性を示すアストロサイト　←→視神系TypeⅠⅠ TypeⅡアストロサイトは線維型アストロサイトに相当する。 抗原性はA2B5+, GFAP+, FGFR3-, Ran 2- TypeⅡアストロサイトはin vitroで育てることができ、tripotential GRP（おそらくO2Aを経由する）からも、bipotential O2A/OPC細胞からも、またin vivoでも始原細胞を損傷部位に移植することにより分化するが、少なくともラット網膜神経には通常の発生ではない。 TypeⅡ細胞は一部の組織（BSA存在下のO2A細胞から生じた、生後すぐの培養網膜神経）では主な構成要素であるが、生体中には存在していない。 ラット胎児視神経を培養するとモノクローナル抗体A2B5に陽性を示す細胞がみられ、この細胞は培養液にウシ胎児血清を培養液に加えるとGFAP+/A2B5+アストロサイトに分化し、無血清培地で培養するとミエリン脂質であるガラクトセレブロシド;GalC陽性オリゴデンドロサイトに分化する。 A2B5 発育中の胸腺上皮細胞、オリゴデンドロサイト前駆細胞および神経内分泌細胞において発現される細胞表面ガングリオシドエピトープ ニワトリ胚網膜細胞を免疫抗原として作成されたモノクローナル抗体 c系列ガングリオシドと特異的に反応する。 A2B5は細胞内抗原内で反応するため、生細胞、未固定細胞、非透過性細胞に使用する必要がある。 脳内ではアストロサイト、末梢ではシュワン細胞において、グルタミン酸はグルタミンシンターゼによって、グルタミンに変換される。 虚血時の低酸素や低グルコースに対してきわめて脆弱であるニューロンや他のグリア細胞とは対照的に、アストロサイトは虚血に対して強い耐性を示す。脳損傷時には神経細胞を守る働きをするようになる。血管周囲のグリア境界膜を介して循環系からのグルコース取り込みを最初に行う。その貯蔵形であるグリコーゲンを大量に脳細胞内に勿、活発な解答を行い、ピルビン酸や乳酸などのエネルギー代謝物を周囲のニューロンに供給する。虚血に際しても、イオン濃度勾配を保ち、グルタミン酸興奮毒性にも、強い抵抗性を示す。 PETで脳活動をイメージングすると、活発な活動部位で脳血流量、酸素消費量、グルコース取り込みが増加する。 　⇒神経損傷時のグリアの変化 原形質アストロサイト protoplasmic astrocytes　 アストロサイトの形態は潅木状に細かく分岐し、その末端に微小突起を形成する。この微小突起は神経細胞間の接合部位であるシナプスを被覆する。 アストロサイトは近隣の血管に巨大終足を形成する。 個々のアストロサイトの輪郭は楕円体に近似され、独自の支配領域を保有する。近接するアストロサイトの共有領域はわずかであり、個々のアストロサイトは灰白質にくまなく配置されている。 反応性アストロサイト reactive astroscyte　参考1 中枢神経の外傷、感染、虚血、変性疾患などのさまざまな病態において、アストロサイトは突起が伸長しかつ細胞体が肥大した、反応性アストロサイトと呼ばれる細胞へと変化する。 GFAP、ビメンチン、ネスチンの発現が増強することも特徴の１つである。 脊髄損傷において，反応性アストロサイトはグリア瘢痕を形成し正常部と損傷部の境界を画することで炎症の拡大を阻止する。 一方で物理的にも化学的にも軸索の伸長を阻害し、神経再生を阻む主要な原因の１つであると考えられている。 肥胖型アストロサイト hypertrophic astrocyte, gemistocytic asutrocyte 組織障害に反応し、アストロサイトの中間径フィラメントが増生し、細胞質が腫れた状態のアストロサイト 比較的急性期のアストロサイトの反応性変化である。 変性過程では、アストロサイトの数が増加するとともに、個々の細胞の核は明るく大きくなり、細胞体は肥大してエオシンに赤く染まって見える。 核縁が厚く、明るい核と好酸性の豊富な細胞質をもつアストロサイト グリアフィラメントが高度に増加し、強くGFAPが発現している。 肥大したアストロサイトは経過とともに核や細胞体は収縮し、四方に細い突起が延びる線維性アストロサイトとなる。 クロイツフェルト・ヤコブ病や進行性多巣性白質脳症では非常に大きな肥胖性アストロサイトが認められるが、どのような組織障害でも観察できる。 線維型アストロサイト fibrilary astrocyte　＝Type Ⅱアストロサイト 細胞質には乏しいが突起内の線維成分が豊富なアストロサイト グリオーシスに至る前段階と考えられている。 グリオーシス、神経膠症、膠細胞増多症： gliosis 組織反応として線維性アストロサイトの突起が伸展して、障害された組織を埋め尽くす修復、瘢痕化の状態 神経組織の病変部におけるアストロサイトの増生 脳や脊髄などの中枢神経系に炎症や細胞の壊死などが起こる時に、異物の除去などのためにグリアが増えること 初期には肥胖型アストロサイトの増加がみられ、慢性期ではグリア線維の増加がみられ、グリア性瘢痕の形成に至ることが多い。 炎症、循環障害、脱髄、及び変性性疾患でみられる。 陳旧化するとグリア線維：GFAPが増える：線維性グリオーシス グリア瘢痕： glial scar　　←→参考1 損傷を受けた中枢神経系では、損傷周囲部に反応性アストロサイトが集積して形成される、グリアによる高密度の瘢痕組織 脊髄損傷における反応性アストロサイトはグリア瘢痕を形成し、正常部と損傷部の境界を画することで炎症の拡大を阻止する。 軸索再生を妨げる物理的な障害となり得る。 グリア瘢痕に集まる細胞から産生される因子は、化学的に軸索の再生を妨げる。損傷部位に集積する反応性アストロサイトは、軸索伸長を阻害するコンドロイチン硫酸プロテオグリカン：CSPGを産生する。 CSPGsは長大な糖鎖である硫酸グリコサミノグリカンとコアタンパク質からなる分子で、Aggrecan、Brevican、Neurocan、Versican、Phosphacan、NG2などが知られており、軸索伸長阻害作用を示す。 脊髄損傷後、CSPGsのコアタンパク質からグリコサミノグリカンを除去するコンドロイチナーゼABCを投与すると、CSPGsが分解され、感覚神経線維と運動神経線維の再生および、運動機能、固有感覚の回復が認められた。CSPGsはEGF受容体を介して軸索伸長阻害作用を示すことが示唆されている。 脊髄損傷モデル動物に対して、EGF受容体の阻害剤を投与すると、縫線核脊髄路のセロトニン作動性神経線維の再生、及び運動機能、膀胱機能の回復が認められた。 瘢痕組織の線維芽細胞からは、再生反応を阻害するSema3Aが産生されることが知られている。 グリア瘢痕には、損傷治癒や機能回復を促す方向に作用するという面もある。

オリゴデンドロサイト、希突起膠細胞、乏突起神経膠細胞 oligodendrocyte：OLG 　←→オリゴ/OPC/分化制御因子/MO3-13（セルライン）　参考1 Pío del Río Hortega　ピオ・デル・リオ-オルテガ（1882/5/5〜1945/7/1, Santiago Ramón y Cajalの弟子、グリア研究の大家）が1919年に炭酸銀法（silver carbonate）を開発して、オリゴデンドロサイトやミクログリアを発見した。 Cajalは金昇汞法によってアストロサイトを詳細に記載していた。しかし神経組織内には、突起を持たない小さな細胞が多数あることがわかり、Cajalは1913年にこれらを神経組織の第三要素と呼んだ。第一がニューロン、第二がアストログリア、第三がこれらの細胞という分類した。 Hortegaは炭酸銀法で染めると、突起がないとされていた第三要素にも突起があることを証明した。突起の性質や数によって、突起がきわめて細くて数の少ないオリゴデンドログリアと、突起が特有の屈曲を示すミクログリアとを同定した。 Hortegaは第三要素を1919年には「interfascicular glia（束間オリゴデンドロサイト）」　と名づけた。しかしアストロサイトもinterfascicular gliaであり、第三要素は束間以外にもあることから、1921年には「oligodendroglia」と呼んだ。 　oligo = few, dendro = tree Hortegaはグリアを4タイプに分類していた。 protoplasmic：灰白質のグリア neuroglia：白質のグリア mesoblastic microglia interfascicular glia ↓（＝オリゴデンドロサイト） 白質内：intrafascicular oligodendrocyte（束間オリゴデンドロサイト） 灰白質内に位置してニューロンの細胞体と密着しているもの 　：perineuronal oligodendrocyte（衛星オリゴデンドロサイトもしくは傍神経オリゴデンドロサイト） Wilder Penfield（1891/1/26〜1976）は1924年の春にスペインに渡り、Pío del Río Hortega　ピオ・デル・リオ-オルテガ（1882/5/5〜1945/7/1, Santiago Ramón y Cajalの弟子、グリア研究の大家）とCajalと共同研究した。5ヶ月間の実りある研究が行われ、Cajalの「第3の要素」古典的な神経グリアとの関係を報告した。 Hortegaはグリアはニューロンと同じく外胚葉起源と考え、中胚葉起源説をとるCajalに反論した。 Cajalのニューロン説とGolgiの網状説との論争では、軍配はCajalに上がった一方で、CajalはHortegaとの論争には敗れたが、HortegaはCajalに破門され、スペイン内乱（1936年）後にブエノスアイレスに移った。 細胞体は小さく卵円形で、核は丸く細胞質が少ない細胞 ギリシャ語で、 oligo- は「少数の〜」、dendro- は「木」、-cyte- は「細胞」という意味：アストロサイトより少ない突起を持つグリア細胞 胎生後期から神経幹細胞によって産生される。 オリゴデンドロサイトの最終分化やミエリン形成は一般的に、神経回路形成が終わった後に始まる。　→胚期 E17 末梢神経線維に髄鞘（ミエリン鞘）を作るシュワン細胞と同種の細胞である。 中枢神経系ではオリゴデンドロサイトが突起を伸長させ、神経軸索の周りを何重にも巻いて包んでいて、その細胞膜が層状に重なって髄鞘を形成している。 ニューロンの軸索周囲に髄鞘という分厚い絶縁層を作ることによって活動電位の跳躍伝導を可能にし、情報伝達速度を増すなどの役割を果たすだけではなく、軸索を強固に保護している。 中枢神経系全体に広く分布する。 オリゴデンドロサイト系譜に特異的なbHLH型転写因子 ：Olig2 異なる成熟段階にあるオリゴデンドロサイトのマーカー 　　 O-2A前駆細胞：A2B5 　 未成熟段階のマーカー：NG2 NG2陽性のオリゴデンドロサイト前駆細胞、NG2グリア 未成熟から成熟までの途上段階のマーカー：O4 成熟段階のマーカー：GSTπ、ASPA 髄鞘のマーカー：MAG、CNPase、MBP、CREB 抗体 →オリゴデンドロサイトの発生 ミエリン形成の三過程 Stage I：増殖・遊走期 軸索上でグリア細胞が遊走・増殖する時期 OPCのマーカーである抗NG2抗体で染まる。 大部分が単極性または双極性の形態を示す。 Stage II：分化期 グリア細胞の突起が伸長し始める分化時期 分化途中のオリゴデンドロサイトのマーカーである抗O4抗体で染まる。 分化が進行するにつれて主枝から伸びる分枝数が増加する。 Stage III：ミエリン形成期 軸索のまわりに幾重もの層を形成していくミエリン成熟時期 成熟したオリゴデンドロサイトのマーカーである抗MBP抗体で染まる。 分子が融合してシート状構造をとる Stage IとStage II前期における中枢グリア細胞がオリゴデンドロサイト前駆細胞 CdK5はオリゴデンドロサイトの遊走・分化経路に介在する。 気分障害患者の死後脳の研究では、前頭極灰白質のオリゴデンドロサイト系譜細胞が減少　参考1/2 オリゴデンドロサイトは軸索のミエリン形成と代謝維持の両方を行っているため、その病理は神経変性疾患に関わると考えられるようになってきている。 マウスでは、脊髄由来のオリゴデンドロサイトは生得的に皮質由来のオリゴデンドロサイトよりも長いミエリン鞘を作り出している。 多発性硬化症：MSでは中枢神経系の脱髄が神経変性につながるが、オリゴデンドログリアの不均一性が関連する可能性がある。死後脳白質領域の単一核RNA塩基配列解読では、非罹患対照者のヒト白質で、オリゴデンドログリアのサブクラスターが複数見つかった。その一部はマウスのものに類似している。MS組織には一部のサブクラスターはあまり存在しないが、多く存在するサブクラスターもある。成熟オリゴデンドロサイトサブクラスター間に見られるこのような差異は、MS病変部でのオリゴデンドロサイトの機能状態の違いを示す可能性がある。　Nature 566, 7745 ,2019　参考

NG2グリア＝ポリデンドロサイト polydendrocyte＝サイクリンググリア前駆体　←→OPC 第4のグリア細胞 コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（cspg4）（neuron-glial antigen 2; NG2）抗原を発現するオリゴデントロサイトと類似のグリア細胞 発生中および、成熟した中枢神経系に豊富に存在する。 発生中はオリゴデントロサイト前駆細胞として存在する。NG2グリアを培養すると、グリア細胞が生み出される。 成熟細胞ではオリゴデントロサイトと区別ができない。 NG2グリアには、ミエリン鞘形成に関わるものと、ミエリン鞘を形成しない種類がある。 白質にも灰白質にも分布しており、時にはアストロサイトのような形態をとっていることもある。しかし、アストロサイトのマーカータンパク質であるGFAPは発現しない。 NG2グリアはオリゴデントロサイトやアストロサイトだけでなくシュワン細胞に分化できる。 中枢損傷部位に集まり、グリア瘢痕、グリオーシスを作る。このような性質からこの細胞はsynantocyte（synant ：ギリシャ語で:接触することを意味する言葉）と命名されたこともあるが、その後この名前はあまり使われていない。 生後/成体期に上衣下層に発現するNG2細胞はC型細胞様であり、海馬のGABA含有抑制性介在ニューロンを生み出す。　参考1 neuron-glial antigen 2：NG2　←→NG2グリア/NG2プロテオグリカン ニューログリカンの一種であり、CSPG4とも呼ばれる。 内皮の基底膜でメラノーマ細胞が分化、移行する際に細胞基質の相互作用を制御する働きを持つ。 軸索再生における神経突起の伸長と成長円錐の虚脱を阻害する分子である。 ペリサイトのマーカー OPCのマーカー 培養系ではO-2A前駆細胞を標識し、生体内でもPDGFRα陽性細胞を標識することから、OPCで発現しているとされている。

ミクログリア microglia、小神経膠細胞 Pío del Río Hortega　ピオ・デル・リオ-オルテガ（1882/5/5〜1945/7/1, Santiago Ramón y Cajalの弟子、グリア研究の大家）が1919年に炭酸銀法（silver carbonate）開発して、オリゴデンドログリアやミクログリアを発見した。 ミクログリア以外のグリアは外胚葉由来であるが、ミクログリアは中胚葉由来で、造血幹細胞から発生する。 ミクログリアは骨髄由来の単核細胞の前駆細胞が血液脳関門が不完全な間に脳内に移行して、そこで成熟を遂げたものである。 ミクログリアは通常脳組織内に不活性状態のラミファイド ミクログリア（ramified microglia ＝分枝したグリア）として存在している。 ミクログリアは中枢神経系における免疫担当細胞とも呼ばれ、末梢神経の損傷によって即座に応答し、細胞体の肥大化、細胞増殖を起こし、活性化型ミクログリア（activated microglia）に変化し、活発に動き回って死んだ細胞を貪食したり、修復を促進するための因子を遊離したりする。 　⇒神経損傷時のグリアの変化↓ OX42：マクロファージ／ミクログリアに特異的に発現している分子量17,000のカルシウム結合タンパク質 Iba1：マクロファージのマーカー ミノサイクリンはニューロンやグリアが炎症性サイトカインや一酸化窒素を産生するのを防ぎ、損傷部位へのミクログリアの移動を抑える。

上衣細胞、E型細胞 ependymal cells　参考1/2 中枢神経系に存在するグリア細胞 脳室の壁である上衣層（脳室帯）を構成する。脳室内で脈絡叢上皮を、脳室正中面で脳周囲器官を形成する。 上衣細胞は繊毛をもつ上皮細胞であり、通常状態では細胞増殖を停止しているので、神経幹細胞ではない。 多数の運動性繊毛を有していて、脳室系の内腔表面を覆って脳室と脳実質組織の間の境界を形成し、脳脊髄液の循環などに関与していると考えられている。 側脳室に面した上衣細胞の隙間からアストロサイトの形態を持つ神経幹細胞が一次繊毛を伸長している。　参考 上衣細胞は胎生期に放射状グリア細胞 （神経幹細胞）から産生される。 脳室帯の放射状グリアは、出生後約1週間までに主に脳実質のアストロサイトに分化するが、一部は脳室周囲に留まり、上衣細胞や神経幹細胞としての能力を維持した特殊なアストロサイトへと分化する。 マウスにおいては、第3脳室の上衣細胞は胎生11〜13日、側脳室の上衣細胞は胎生14〜16日の間に最終分裂を行う。 出生後10日目ぐらいから多数の運動性繊毛を発達させる。 上衣層の内側の上衣下層（脳室下帯）には、Type B cell（アストロサイト）、Type C cell（一過性増殖細胞）、Type A cell（神経芽細胞）の3種類の細胞が存在する。上衣細胞はType E cell 上衣細胞はType B cellの先端突起を取り囲み、風車（pinwheel）のように配列している。この風車状の配列はニューロンの産生が行われている部位に特異的であり、側脳室の尾側内側壁や第3脳室などニューロンが産生されていない領域では観察されないことから、周囲を囲む上衣細胞と神経幹細胞の何らかの相互作用が幹細胞機能の調節に関与しているのではないかと考えられている。 成体脳の神経幹細胞を保持するニッチ細胞の存在する領域である側脳室壁および上衣下層 subependymal layer :SEZの脳室壁を構成する主要な細胞が上衣細胞とアストロサイトである。 上衣細胞は非連続性の密着結合と接着結合・ギャップ結合により結合した単層上皮を形成し、脳脊髄液で満たされた脳室脳室下帯を隔てているが、細胞の間隙や上衣細胞自体の細胞質を通って物質の交換が行われる。 上衣細胞は骨形成因子：BMPシグナルを阻害するNogginを産生していて、神経幹細胞の維持やニューロン産生の制御に関与している。また、上衣細胞の繊毛の協調運動によって作られる脳脊髄液の流動が、神経芽細胞の移動方向の決定に関与している。 上衣細胞の発生において、FoxJ1及びそれに関連する転写因子群が上衣細胞の分化過程に関与する。 ependymal cell markers ：S100β、CD133 カルシウム結合タンパク質であるS100βを強く発現している。

　末梢のグリア

シュワン細胞 Schwann cell　参考1 末梢神経細胞の軸索を取り囲むグリア細胞。脳や脊髄などの中枢神経系には存在しない。 末梢ではシュワン細胞が、神経線維を包み込む髄鞘（ミエリン鞘）およびシュワン鞘を作る。 （中枢神経内では、オリゴデンドロサイトが髄鞘を作る。） 末梢有髄線維は、ランヴィエ絞輪（node of Ranvier：１ｍｍごとに幅約１μのギャップのある部位）以外は、シュワン細胞の細胞膜が、軸索外面に幾重にも巻き付いて髄鞘を形成している。 末梢無髄線維では、軸索をシュワン鞘のみが取り巻いている。 神経成長因子NGFを産生、遊離する。 シュワン細胞によって再取り込みされたグルタミン酸は、グルタミンシンターゼによって、グルタミンに合成される。（脳内ではアストロサイト） Theodor Ambrose Hubert Schwann（P 1810〜1882）　参考 ドイツの生物学者。生理学、組織学、細胞学研究を行った。 「特殊エネルギーの法則」を提唱したJohannes Peter Müller（P）の弟子 生物における化学的過程を意味する「metabolism 代謝」という用語を作り出した。 1835年、筋がもっとも強い張力を出すのは休息時の長さである事を発見 1835年、ブタの胃液から動物由来の初めての酵素「ペプシン」を抽出 Matthias Jakob Schleidenとともに「細胞説」の創設者 　1838年　シュライデンが植物の「細胞説」を発表 　1839年　シュワンが動物の「細胞説」の確立 「動物と植物の構造と発達の一致に関する顕微鏡的研究」 動物の細胞は，植物の細胞と違って、細胞壁がなく、細胞の輪郭がはっきりしないが、動物でも細胞が基礎単位である。 カエルのおたまじゃくしの脊索から細胞をとり出して，植物細胞と同じ構造をしていることを示し，さまざまな動物細胞を調べ，血液中では赤血球など細胞が遊離していること，卵も卵黄を含んだ巨大な細胞であることなどを明らかにした。 一つの卵細胞から個体発生を観察し、発生学の基礎を確立した。 　動物組織 血液など「細胞が遊離独立している組織」 皮膚など「細胞が密着している組織」 軟骨など「細胞がいろんな程度に間質で癒着している組織」 腱など「細胞が伸長して線維になっている組織」 神経と筋など「細胞の壁と腔が融合して生じた組織」 シュワンが見つけた神経鞘の細胞は、シュワンに因んでシュワン鞘と呼ばれている。 シュワン鞘 schwann sheath（＝神経鞘 nerve sheath, neurilemm） シュワン鞘は末梢神経のみに存在する。 シュワン細胞が作る均質無構造にみえる膜。ガラスのように明るくて、弾性がある。 有髄線維では髄鞘の外側をシュワン鞘が覆っている。1つの髄節に1つシュワン細胞が取り巻いている。 無髄線維では軸索の周囲を直接をシュワン鞘が覆っている。1つのシュワン細胞が複数の神経線維を包んでいる。 シュワン鞘は内側から神経内膜鞘、神経周膜、神経上膜によって覆われている。 シュワン鞘の役割：神経線維の髄鞘形成、保護、栄養 髄鞘 marrow sheath、medullary sheath（＝ミエリン鞘 myelin sheath） 　←→一次求心性神経/KB染色/脱髄/疾患/PLP/MBP/MAG/Nogo 脊椎動物の多くのニューロンの軸索の周囲にある、絶縁性のミエリン（リン脂質）の層 髄鞘は軸索の細胞膜を何層にも渦巻き状に重なって、軸索を被っている。 ミエリンの構成成分：コレステロール、リン脂質、スフィンゴリン脂質、ホスファチドから構成される脂質ラメラとタンパク質の複合体 末梢神経ではシュワン細胞が、中枢神経ではオリゴデンドロサイトが軸索に層状に巻き付いて、髄鞘を形成している。 中枢神経系のミエリンには、ミエリン・プロテオリピドタンパク（PLP）とミエリン塩基性タンパク（myelin basic protein：MBP）の2つの主要構成タンパク質がある。PLPは細胞膜に、MBPは細胞質に局在する。 ミエリンタンパク質 ミエリン・プロテオリピドタンパク（PLP ミエリン塩基性タンパク（myelin basic protein：MBP） cyclicnucleotide phosphodiesterase (CNPase) myelin-associated oligodendrocyte basic protein (MOBP) myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) myelin-associated glycoprotein (MAG) 髄鞘を持つ神経線維を有髄線維、持たないものを無髄線維と言う。 髄鞘を構成するミエリンの主成分はスフィンゴミエリンである。 ミエリンによる軸索が絶縁され、軸索の電気的容量が減少し、神経の伝導速度は増加する。 ミエリン形成不全や脱髄が起こると、ニューロンの機能が発揮できず重度の神経障害を引き起こす。 大脳では皮質の内側に髄鞘化された神経細胞の軸索の線維が集まっていて、髄鞘の内周辺部が相対的に白く見えるので、白質と呼ばれている。 神経細胞の髄鞘形成の時期は部位によって異なる。一般に、深部の白質に始まり、皮質下の表層部の白質は1から2ヶ月遅れる。髄鞘形成が完成するのも深部ほど早い。 求心性線維や系統発生学的に古い領域では早い傾向がある。脊髄・脳幹の、脊髄後索や内側毛体では、胎齢4〜6ヶ月頃から髄鞘化が始まるが、遠心性線維からなる皮質脊髄路や赤核脊髄路は生下時には髄鞘化はほとんどみられない。成熟新生児の大脳では、内包や淡蒼球の周辺で軽度、嗅索以外の脳神経では中等度の髄鞘化が見られる。大脳白質では、内包から視放線、聴放線や頭頂葉感覚野にかけて、わずかに髄鞘がみられる。しかしその後、頭頂葉、後頭葉、側頭葉、前頭葉と急速に髄鞘化が進み、生後12ヶ月では内包を経由する神経線維の髄鞘化は成人とほぼ同じになり、生後24ヶ月でほとんど完成する。 神経節の衛星細胞 neurosatellite cells、satellite cell、外套細胞 後根神経節や交感神経節の神経細胞体の周囲を取り囲んで存在し、一つの神経細胞に対して数個から十数個がとり囲む。 神経細胞の支持・栄養・代謝などを行っている。 神経細胞よりも小さい。 神経堤に由来

神経損傷時のグリアの変化　←→神経損傷

• Franz Nissl（P 1860/09/09〜1919/08/11, ドイツの組織学者）は1894年にaxotomyの初めての報告をした。ウサギの顔面神経の軸索を損傷させると逆行性変性が起こり、中枢にある細胞体周辺のグリアが大きく様変わりしていることを発見していた。

  アストロサイト 神経損傷時に、アストロサイトはGFAP強陽性となり、突起の形状も変化し、反応性アストロサイト reactive astrocyteと呼ばれる。 MMP-2はIL1βの切断とアストロサイトの活性化を介して、後期に神経障害性疼痛を維持する。 プロペントフィリン（アデノシンの再取り込みの阻害剤）はアストロサイトの活動を抑えるので、慢性疼痛を抑える可能性がある。 神経損傷時にアストロサイトにおいてmGluR5はが慢性痛の引き金となるスイッチの役割を果たすことを小泉修一先生のグループが福井大学や生理研との共同研究で発見した。mGluR5正常な成体のアストロサイトには存在しないが、坐骨神経結紮モデル（PSNL）で、大脳皮質一次体性感覚野：S1のアストロサイトが異常な活動性（Ca2+濃度増大）を起こし、その機序にmGluR5が関与することを発見した。mGluR5 をアストロサイト選択的に欠損させたマウス（mGluR5-cKO）ではアロディニアは発生しない。mGluR5はアストロサイトを神経回路再編型に変化させる「グリアスイッチ」として機能し、mGluR5が活性化すると（スイッチＯＮ）、アストロサイト内のCa2+が上昇し、これによりthrombospondin-1(TSP-1)、Hevin及びGlypican-4と呼ばれるシナプス新生分子が産生・放出される。これらのシナプス新生因子が無秩序にシナプスを作ることにより、通常は独立している触覚回路と疼痛回路が間違って接続されてしまう。これにより、触刺激が、触覚回路も疼痛回路も興奮させてしまい、アロディニアを生じさせる。慢性期になると、mGluR5はアストロサイトから消失するが、触覚回路と疼痛回路の誤接続は維持されるため、慢性痛となる。　参考1/1/2/3

  ミクログリア 神経損傷時に、ミクログリアの著明な増殖と肥大化、突起の短縮化 神経切断後3〜4日の間に、損傷ニューロン周囲にミクログリアが遊走し、増殖し、種々の遺伝子発現増強が起こり、活性ミクログリア activated microgliaとなる。切断4日以降、活性化ミクログリアは損傷ニューロンの細胞体を取り込み、シナプス離解 synapse atripping を起こす。損傷ニューロンが変性に陥ると、貪食ミクログリア phagocytic microgliaへと変化し貪食能を表す。 ミクログリア内で、p38のリン酸化 神経損傷時に、脊髄後角内のミクログリアに発現するP2X2受容体がアロディニアに関与する。 ミクログリアのP2X4受容体の活性化に伴って、BDNFが遊離される。BDNFは脊髄後角第I層のニューロンにおけるTrkB受容体に作用して、第I層細胞のK-Cl共輸送体2（K-Cl cotransporters2：KCC2）の発現量を減少する。（→細胞内のCl-が増加する）その結果、第I層の陰イオンに対する逆転電位が脱分極に移動し、通常では抑制性の神経伝達物質であるGABAが興奮性として作用する。 津田らは神経損傷時に起因するミクログリア・P2X4受容体の発現増加因子としてCCL21（CCケモカイン）を見出した。ChungモデルマウスのDRGの小型ニューロンおよび脊髄後角の神経終末にCCL21の発現が顕著に増加していた。CCL21を欠損するpltマウスでは神経損傷時には疼痛行動を引き起こさなかったが、CCL21が脊髄後角で増加する時期に、CCL21リコンビナントタンパク質を外因的にpltマウスへ投与することで、疼痛行動が再出現した。 MMP-9は、神経損傷後の初期にIL1βの切断とミクログリアの活性化を介してneuropathic painを誘導する。 Joyce A. DeLeoは免疫担当受容体であるToll様受容体のサブタイプであるTLR-4が神経損傷後にミクログリアに発現し、これが引き金となってneuropathic painを引き起こす。グリアはサイトカインを放出する指令を出す。 インターフェロン転写因子8 (interferon regulatory factor8): IRF8が、神経障害性疼痛時のミクログリアの活性化を引き起こす。　1/2 神経損傷ミクログリアにおいて、IRF8依存的にIRF5が発現増加する。IRF5は細胞外マトリックス分子フィブロネクチン刺激によって活性化され、核内でP2X4受容体のプロモーター領域に結合して直接転写活性化を行う。 津田先生のグループは神経障害性疼痛からの自然回復のメカニズムも発見した。脊髄ミクログリアが神経損傷後の痛過敏症に関与するが、ミクログリアの活性化終息期に、CDllc陽性のミクログリアが出現し、CD11c陽性ミクログリアの一部に発現するインスリン様成長因子-1（IGF1）が、慢性疼痛の寛解プロセスに寄与する。CDllcを枯渇させたマウスは慢性疼痛から自然に回復できず、IGF1シグナル伝達への干渉も、痛みからの回復は障害される。　参考1/2

  
  
  
• オピオイド耐性にもグリアが関与している。オピオイドはグリアを活性化し、活性化グリアが炎症性サイトカインなどを放出して、ニューロンを過興奮状態にして、オピオイドの耐性を引き起こす可能性が示唆されている。慢性の神経障害性疼痛にオピオイドが効きにくいのも、グリアの活性化によると考えられている。
• ナロキソンによる拮抗作用も、TLR-4からの刺激に対するグリアの応答の程度を減弱させている。

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■基礎の基礎

│血液脳関門 Blood Brain Barier：BBB│

• 血液と脳組織液との間の物質交換を制限する機構
  
  
• 中枢神経系内部の液性環境のホメオスタシスの維持装置の一つが、選択的透過性を有するBBB

  BBBの概念の始まりは、生体染色色素であるトリパンブルーを動物の血管や腹腔に投与すると、内臓は真っ青に染まるのに、脳と脊髄はほとんど染色されなかったことであった。
  1885年	Paul Ehrlich（P 1854〜1915, ドイツの細菌学者・化学者）がウサギの静脈内に色素を注射し、脳の組織だけが色素に染まらないことを最初に見出した。
  1913年	Edwin Goldmann（1862/11/12〜1913/8/11, Ehrlichの学生、外科医）が、色素の脳脊髄投与では、脳組織のみが染まることを示した。
  トリパンブルーで染色される特定の脳領域も存在する。---脳質周囲器官 periventricular organ 　脳弓下器官、終板血管器官、正中隆起、神経性下垂体、松果体、交連下器官、最後野 　---ホルモンやペプチド、アミン、タンパクなどを関知する部位と考えられている。

  
  
• 中枢神経系は血液脳関門および血液脳脊髄液関門という2種の関門により循環血と隔てられている。

  血液脳関門 Blood Brain Barier：BBB 脊椎動物の脳と脊髄は他の臓器と異なり、直接血流にさらされないように、BBBによって隔離されている。 脳内に不要な有害物質が入り込まないように、脳内の毛細血管では内皮細胞の隙間が狭くなり、物質が通りにくいなっている。 脳血管の外側をグリア細胞が取り囲んだ構造となっていて、物質の通過を防いでいる。 　←→脳にとって必要な糖やアミノ酸（親水性）輸送するためにトランスポーターは存在する。 脳の毛細血管内皮細胞間が密着結合により結合されることにより形成される。

  血液脳脊髄液関門 Blood-cerebrospinal fluid barrier： BCSFB 血液髄液関門 blood-CSF barrier 血液と脳脊髄液との間の物質交換を制限する機構 脈絡叢上皮細胞の密着結合によって形成される。

  
  
• BBBは、脳の毛細血管の特殊な構造と機能に基づいている。
  脳の血管
  　┏毛細血管内皮細胞
  　┣基底膜
  　┣グリア境界膜
  　┗周皮細胞 pericyte
  　

  毛細血管内皮細胞 capillary endothelial cell　←→血管内皮 脳の毛細血管内皮壁は上皮性 脳の血管は、１個の内皮細胞が完全に全周を取り巻く、あるいは、複数の内皮細胞が連絡して取り巻いている。 接触する内皮細胞同士は全周性のタイトジャンクションで密着している。 血管周囲のグリア境界膜では、アストロサイトの終足間にタイトジャンクションはない。 内皮細胞の細胞質は、ほとんど飲小胞が認められないので、内皮細胞の吸水性 pinocytosisは極めて小さく、これらの特性によって血中成分の無差別な脳内取り込みを制限している。 脳の毛細血管表面はその99％がグリアによって覆われている。

  基底膜 basement membrane, basal lamina 毛細血管は内皮細胞と基底膜のみからなる。平滑筋はない。 上皮組織（内皮や中皮を含む）と結合組織の境界、筋細胞・脂肪細胞および神経組織の周囲に見られるシート状の構造である。 基底膜は特異的な細胞外マトリックス分子によって形成されている。 代表的な成分は、IV型コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（パールカン）、エンタクチンなどである。 基底膜は、組織構造維持のための機械的な足場、物質の選択的透過性を司る障壁として働くのに加え、細胞の極性形成・代謝・生存・増殖・分化・移動などとも深く関わる機能的な構造である。 中枢神経では、血液-脳関門および血液-脳脊髄液関門の形成とその機能にも関与している。 脳室の近傍ではフラクトンと呼ばれる基底膜様構造があり、これが成体脳の神経幹細胞にニッチを提供していると考えられている。 フラクトン fractone　参考1 脳実質内の毛細血管の連続した構造体、細網基底膜構造 脳室の近傍でにある基底膜様構造 成体脳の神経幹細胞にニッチを提供していると考えられている。 fractone構造にはラミニン、IV型コラーゲン等の分子が存在する。 基底膜の周りに存在するフィブロネクチンはfractone特有の染色像を示さない。 脳室のほぼ全周にfractoneが分布していたが、第3脳室の一部、第4脳室の一部では存在していない。 fractone構造は生後すぐの脳室周囲では観察されず、生後7日目から現れはじめ、生後14日目では脳室の外側壁に偏った分布を示す。 脳実質基底膜 parenchymal basement membrane 内皮基底膜 (endothelial basement membrane) と軟膜基底膜の延長 中枢神経系に出入りする血管は、軟膜の一部を伴って脳実質へ侵入する。血管の実質内への侵入に伴って血管壁の平滑筋細胞が失われるため、やがて血管の周囲は内皮基底膜 と軟膜基底膜の延長である脳実質基底膜の二層によって囲まれるようになる。 さらに脳実質内に侵入すると両基底膜は融合し、この基底膜(composite basement membrane)は一面で血管内皮と他面でアストロサイトの突起と接することになる。 脳実質基底膜にはIV型コラーゲンやラミニンが共発現する。

  グリア境界膜 glial limitans, glial limiting membrane 脳血管や軟膜の表面を覆う境界膜 アストロサイトが血管や軟膜の表面を覆って、グリア境界膜を作る。 したがって、中枢神経系はアストロサイトの細胞質に完全に囲まれた空間からなり、その中にニュ－ロンが外界や血管に直接することなく収っている。 血管周囲のグリア境界膜では、アストロサイトの終足間にタイトジャンクションはない。 GFAPの免疫組織化学的染色によって、証明できる。 脳に外傷や手術侵襲が加わって、境界膜が損傷されるとアストロサイト内や 細胞間に水分が貯留し、脳浮腫が生じる。

  
  
• 脂溶性が高く、かつ分子量が600以下の化合物は選択的に通過できる。
• 循環血液中の物質は、血管内皮の細胞間隙を透過することなく、内皮細胞膜上のトランスポーター輸送系を介して、グルコースやアミノ酸など多くの栄養物質を選択的に運んでいる。
• BBBには低分子化合物の汲み出し機構もあり、脂溶性分子のビンブラスチン、ビンクリスチン（ニチニチソウアルカロイド）およびシクロスポリンなども予想以上に、BBBを透過しない。
• チミジンも脈絡叢を通って脳脊髄液中に能動的に輸送されるが、BBBヌクレオシドトランスポ−タ−に対する親和性が低いために、ほとんどBBBを透過しない。
  
  

  BBBを通過するもの	BBBを通過しにくい・しないもの
  グルココルチコイド L-DOPA フィゾスチグミン スコポラミン アトロピン レミフェンタニル	グルタミン酸 ドーパミン モルヒネ クラーレ サイトカイン

  
  
  
• 第4脳室底にある嘔吐中枢の化学受容体 CTZはBBBによって保護されておらず、さまざまな血液を介した物質の刺激にさらされている。
• D2受容体遮断薬-ドンペリドンなどは血液脳関門を通れなくても、CTZに作用できるのでを制吐剤となる。
  
  
• BBBをが完成するのは、2〜3歳。胎児期や乳幼児期は、脳が発達する大事な時期であるにもかかわらず、防衛機構も発達していないので、化学物質の影響をとても受けやすい。
  
  
• 血液脳関門は脳組織に特徴的な機能で、これが破綻すると脳浮腫をきたし、重篤な神経症候を引き起こす。

│グリンパティック系　Glymphatic system│　←→グリンパティック排出路

• 中枢神経系におけるリンパ管の役割を果たすシステム
• gliaが介在したリンパ管システム
• ロチェスター大学メディカルセンターのMaiken Nedergaard1らが、血管周囲腔を介する老廃物の処理システムを「glymphatic system」と名付けた。
• 神経細胞へダメージを与えず、3次元撮影や液体の流れが観察できる2光子励起顕微鏡で、glymphatic systemを可視化される。
• lymphatic systemとglial cellとを組み合わせて、「glymphatic system」と命名された。
• 2015年にバージニア大学のJonathan Kipnisらのグループは硬膜にリンパ管が存在することを初めて明らかにした（Nature. 2015 July 16; 523 (7560): 337-341）。
• Alzheimerモデルマウスや高齢マウスの認知機能障害に、このリンパ管の機能不全が関与することが報告された（Nature. 2018 Aug;560(7717):185-191）。
• グリア細胞が脳血管の周囲に形成した配管システムであり、脳以外でリンパ系が果たすのと同様の役割を脳内で果たす。脳組織に脳脊髄液を浸透させ、アルツハイマー型認知症の原因となる有害なタンパク質（アミロイドβとタウタンパク）なども排出する。
• 脳にはリンパ管がないと、最近まで考えられていた。　←→髄膜リンパ管
  脳の実質は他の臓器と異なり、毛細血管の周囲に液を含む間質腔の広がりがないが、アストロサイトの足突起は、脳脊髄の動脈・静脈・毛細血管を取り囲んでいる。血管壁とアストロサイトから伸びた足突起から形成される壁構造に囲まれた空間を血管周囲腔と呼ぶ。脳内の動脈の拍動やくも膜下腔の内圧などの力によって、脳脊髄液はくも膜下腔から血管周囲腔に流入する。
• アストロサイトには水輸送を担う水チャンネル（アクアポリン）があり、これによって動脈周囲の液は脳の実質内に拡散し、さらに脳の実質内から静脈周囲へと移行する。アストロサイトの足突起にあるアクアポリン4（AQP4）が水移動を促進し、脳組織の細胞外環境を清掃する役割を担っている。
• AQP4はアストロサイトの終足の主に血管側に分布しているが、AQP4は血管周囲腔から細胞間質への抵抗を下げ、脳脊髄液中の物質が細胞間質に流入しやすくなることに寄与していると考えられる。

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• glymphatic systemは老廃物の処理にも関与し、glymphatic systemの機能不全がアルツハイマー型認知症等の神経変性疾患の発症に深く関わっている可能性がある。
• glymphatic systemは脳小血管と密接に関連していて、脳血管機能の低下がglymphatic systemの機能低下を引き起こし、アルツハイマー型認知症等の神経変性疾患の発症に関連する可能性がある。
• 可溶性Aβもglymphatic systemを介して中枢神経外に排泄されていることが知られている。アルツハイマー型認知症は高血圧等の生活習慣病が発症に関与していることが報告されていて、動脈硬化を背景に動脈の拍動性が低下することで、glymphatic systemを介したperivascular drainageの効率性が低下し、Aβの排泄遅延が生じることが原因であると考えられている。
• 最近の頭部fMRI検査を用いた研究では、血管周囲腔の拡大は加齢に伴う生理的変化ではなく、アルツハイマー型認知症や脳アミロイドアンギオパチーと関連している可能性が報告されている。これは細胞間液の排泄停滞を反映した所見と考えられ、glymphatic systemの機能不全を示す画像的所見として注目されている。
• 睡眠中に脳のゴミが除去される。脳からの老廃物などの排出は睡眠中に増加する。麻酔をかけたマウスの脳波と心拍数、CSFの流れを観察すると、深い眠りに落ちて脳波（δ波）が増加し、心拍数が減少している時、CSFの流量も増えている。つまりノンレム睡眠時にglymphatic systemの活動が盛んになり、効率的に老廃物が除去される。
• 加齢とともに深いノンレム睡眠がとれなくなることはすでにわかっているので、glymphatic systemの機能不全によりアルツハイマー病が進行する。睡眠の質を高め、glymphatic systemを活性化させることによって、進行を送らせる可能性がある。
• また脳内の細胞は睡眠中に60％「収縮」する。この収縮はより広い細胞間スペースを作り、脳脊髄液が脳組織を通して、より自由に洗浄できるようにしている。これとは対照的に、目を覚ますと、脳の細胞はお互いにより近づき、脳脊髄液の流れを抑えている。ノルアドレナリンが「主要制御因子」として、睡眠と覚醒の周期において、脳の細胞の収縮と拡大を制御している

  髄膜リンパ管　meningeal lymphatic vessels 　参考1 glymphatic systemのリンパ管は「髄膜リンパ管　meningeal lymphatic vessels」と呼ばれる？ 髄膜リンパ管は、中枢神経系を取り囲む膜の内部に位置し、高分子を排出するリンパ管のネットワーク 髄膜内のリンパ管は、齧歯類、非ヒト霊長類、およびヒトで見つかっているが、中枢神経系における髄膜リンパ管の機能と中枢神経系の病変における髄膜リンパ管の役割については、解明が進んでいない。 Jonathan Kipnisたちの研究グループは、中枢神経系の脳脊髄液と間質液に含まれる高分子が髄膜リンパ管を通って頚部リンパ節へ排出されることを明らかにした。 髄膜リンパ管の機能不全を起こした若い成体マウスに学習障害と記憶障害を見いだした。 Kipnisたちは、老齢マウスの髄膜リンパ管の機能に著しい不全が認められ、これが、老化に伴う認知機能低下の諸側面の一部と関係している可能性を指摘している。また、老齢マウスに血管内皮細胞増殖因子Cを投与したところ、脳脊髄液と間質液に含まれる高分子が髄膜リンパ管から排出・除去される能力が改善され、その結果、学習と記憶の成績が向上した。（Nature. 2015 July 16; 523 (7560): 337-341） アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおいては、髄膜リンパ管の機能不全によって髄膜におけるアミロイド沈着が促進されており、これはヒトの髄膜の病変に極めてよく似ていた。 Kipnisたちは、髄膜リンパ管の機能を増強することが、老化に伴う神経疾患の予防または発症遅延のための有望な治療標的だと考えている。

Pain Relief