■構造と機能

│1次侵害受容ニューロンー侵害受容器/侵害受容線維│

　→侵害受容器　→侵害受容線維
（→末梢にある痛み関連細胞ーシュワン細胞/肥満細胞/線維芽細胞/角化細胞/血小板/マクロファージ）

●侵害受容器 Nociceptor

感覚受容器 sensory receptorとは、刺激のエネルギーを電気信号に変える変換器 transducerである。       受容体 receptorと混同しないように！ 感覚受容器には、非神経性の受容器（刺激の受容のために特殊な構造を持つ受容器）と神経性の受容器（神経の末端が刺激を受容するために特殊化したもの）とがある。 Sir Charles Sherrington（P 1857〜1952, イギリスの生理学者）は、受容器と刺激の関係から、感覚受容器を外部受容器と内部受容器とに大別した。 外部受容器　exteroceptor 体外からの刺激に反応する受容器 →固有受容器　proprioceptor 内部受容器　interoceptor　←→内受容感覚 身体内部からの刺激に反応する受容器 特殊感覚 非特殊感覚 感覚受容器に刺激が加わると、細胞膜は刺激の経過とほぼ似た脱分極（視覚は過分極）が生じる。アナログ信号の受容器電位 receptor potentialである。 侵害受容器のような神経性の受容器では、この脱分極は受容器膜と接している興奮膜に電気緊張的に波及する。 刺激が強くなって、脱分極が興奮膜の興奮閾値以上になると、活動電位 action potential=デジタル信号1/2を発生する。 活動電位を引き起こす原因となる電位を起動電位 generator potential というので、神経性の受容器では、受容器電位が起動電位となる。 神経性の感覚受容器で発生した活動電位は、軸索を伝わり、終末のシナプス部まで伝導する。 （非神経性の感覚受容器で活動電位が発生すると、伝達物質が放出され、求心性神経を興奮させる。）

侵害受容器は侵害刺激を電気信号に変える変換器である。 侵害受容器は、神経性の感覚受容器である。 侵害刺激に特異的に反応する受容器 Maximilian von Frey (P 1852〜1932, ビュルツブルグ)が1895年に、神経の自由終末 free nerve endingが痛みの受容器であることを確認した。（角膜中心部↓では、痛みの感覚しか起こらず、組織学的に調べると、受容器と思われる特殊な構造がなく、自由終末しかみられない。）⇒特殊説 specific modality theory Sir Charles Sherrington（P 1857〜1952, イギリスの生理学者）が1906年に出版した著書「The integrative action of the nervous system」の中で、侵害受容の概念とともに、侵害受容器を定義した。 侵害受容器は、1次侵害受容ニューロン（DRG）の末梢終末の髄鞘が消失した自由終末部である。 多くの神経細胞では、通常インパルスは細胞体から終末に伝わるが、一次侵害受容ニューロンでは、末梢終末から脊髄内終末へと伝わる。 侵害受容器に、侵害刺激が加わると、Na+に対する透過性が上昇し、起動電位が発生する。起動電位が閾膜電位以上になると、活動電位を発生する。発生した活動電位は、侵害受容線維を伝導する。 侵害受容線維は、末梢神経であり、求心性神経であるが、軸索反射および後根反射によって、インパルスを逆行性にも伝えるので、遠心性神経の役割も果たしている。 　★侵害受容器が関与する痛みが、侵害受容性疼痛である。





侵害受容に係わる1次感覚神経（1次求心性神経） 　侵害受容ニューロン：DRGに細胞体を持つ小さい偽単極細胞 pseudouniplar neuron 　侵害受容線維：脊髄内と末梢に伸ばす侵害受容ニューロンの軸索突起 　侵害受容器：侵害受容線維のC線維とAδ線維の末梢終末の髄鞘が消失した自由終末





[皮膚の受容器]　←→ 皮膚/皮膚に分布する神経線維/タイプ/皮膚の痛み 皮膚のC侵害受容器は、Aδ侵害受容器よりもはるかに数が多い。しかも興奮温度域値が低いという性質↓。それらの性質に基づいて刺激することによって、C侵害受容器を選択的に刺激することも可能。 主にAδ線維 主にC線維 タイプI（AMH) タイプII（MIA） ポリモーダル受容器　←→1969年 その他のC線維 Aδ線維は侵害性機械刺激に特異的に反応する高閾値機械受容器だと考えられてきたが、熱刺激にも応じることがわかってきた。 　←→機械受容チャネル Type I AMHs：A-fibre mechano-heat nociceptors（AMH)　←→ タイプ 侵害性機械刺激だけでなく、侵害性熱刺激にも応じる。 熱刺激が持続すると活動電位の発射頻度が次第に増加する。 カプサイシンなどに反応する。 Type II AMHs：A mechaniclly insensitive afferents　←→ タイプ 皮膚では有毛部に限局して存在する。 タイプIよりも低い温度（43℃程度）で応じるが、順応が速く、繰り返し刺激に対しても疲労しやすい。 ポリモーダル受容器　←→ タイプ 主にC線維 機械的、化学的、熱刺激など、多（poly）様式（mode）の刺激にも反応する分化の程度が低い求心性線維 ┏侵害性機械刺激に反応 ┣侵害性冷刺激（15℃以下）に反応 ┣侵害性熱刺激（43〜45℃以上）に反応 ┗侵害性化学刺激に反応。 炎症メディエーターよっても、反応が増大 最も分化の遅れた原始的受容器：元来感覚受容器はポリモーダル受容器であったかもしれない。 Class IV multidendritic (md) neurons*：キイロショウジョウバエの幼虫にも侵害性熱刺激と機械刺激に反応するポリモーダル受容器がある。体壁にある樹状突起の伸展が顕著なニューロンの一つで、 Class IV neuronsは分岐が複雑で大きな樹状突起を発達させていて、幼虫の体表をくまなく覆うように配置している。3種類の侵害性刺激に応答する。約42°C以上の侵害性熱刺激、針やトゲで刺すような侵害性機械刺激、波長が約470 nm以下の紫外光や青色光の短波長の光刺激に応答する。侵害性熱刺激に応じて侵害性回避運動を引き起こす。侵害性回避運動の潜時の低下を指標にして、熱痛覚過敏に関連する遺伝子が探索されている。 損傷や炎症時に活性化する silent nociceptorがあると言われていて、痛覚過敏の成立に関与する。 その他のC線維 C線維の多くは機械、化学、熱刺激に応じるポリモーダル受容器であるが、heat-sensitive C-fibresやchemosensitive C-fibresもある。 かゆみを伝える受容器、触覚刺激に反応するものもある。 *pleasant touchを伝えるC線維もある！　1

[角膜の受容器]　←→目 von Frey（P 1852/11/16〜1932/1/25）：角膜中心部では、痛みしか起こらず、組織学的に調べると、受容器と思われる特殊な構造がなく、自由終末しかみられない。←→痛覚の特殊説 Graham Weddell（P 1908〜1990, Oxfordの解剖学者）が、角膜に分布する自由終末が、触刺激、温刺激、冷刺激、組織を損傷する（侵害）刺激に応じることを報告した。←→痛覚のパターン説/1

[内臓-消化管の受容器]　→刺激/内臓/腹痛/内部受容器/内受容感覚/ 機械刺激への反応の仕方によって３つの受容器がある。主にC線維 高閾値機械受容器 high threshold mechonoreceptor 機械刺激に対して閾値が高く、強い刺激にのみ応じる。 消化管に強い機械刺激が加わった時の痛みの受容に関与していると考えられる。 低閾値強度依存性機械受容器 low threshold-encoding receptor 弱い機械刺激に応じるが、刺激の強さに応じて反応が増大し、組織の損傷を来すような強い侵害刺激にも反応する。 消化管の疾患では、病態が亢進するのに伴い、膨満感から痛みまで経験することがあり、それらに関与すると考えられる。 サイレント受容器 mechanically insensive receptors ＝silent receptors 正常状態では、機械刺激に対してほとんど反応しないか、あるいは高い閾値を示し、炎症などの組織損傷が加わると、機械刺激に対して反応性を示す。 消化管では炎症が痛みの原因となっている場合が多いと考えられるので、消化管の痛みの受容にサイレント受容器が重要な役割を担っていると考えられる。 interoceptor（内部受容器: 身体内部からの刺激に反応する受容器）もSir Charles Sherrington（P 1857〜1952, イギリスの生理学者）が作った造語

[関節の受容器]　→関節にある受容器と神経線維/関節の痛み I型 Ruffini type receptor 遅順応受容器 低閾値機械受容器 II型 Pacini form receptor 速順応受容器 低閾値機械受容器 III型 Golgi腱器官に似た構造 関節靱帯の表面に分布している。 機械刺激の閾値が高く順応も遅い。 IV型 侵害受容器 サイレント 受容器 silent receptors 関節のサイレント受容器は、内臓のサイレント受容器よりもはやく見つかっていた。ネコの膝関節で見つかった。 炎症や外傷時にポリモーダル受容器として振る舞う。

○侵害受容器のイオンチャネルや受容体

機　械　刺　激 熱　刺　激 冷　刺　激 化　学　刺　激 麻薬等 炎　症 　 ↓ ↓ ↓ BK ATP H+ CAP ANAN ENK PG HIS 5HT NGF ADR BK ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ VSCC Nac ？ ASIC TRPV4 TRPV1 TRPV2 TRPV3 TRPV4 TRPM8 TRPA1 B2 P2X ASIC   TRPV1   CB OR PG HIS 5HT TrkA α B1 Glu GABA glycine ↑ Ca2+ ↑ Na2 ↓   SP   ↓   CGRP   (↓)   VIP   (↓)   PACAP   ↓   SOM   ↓   BDNF    G protain AC-cAMP-PKA PLC-IP3-CaMK, DAG-PKC

○侵害受容器の過敏化機構　　→末梢性の過敏化機構
　組織損傷後や炎症時には、熱刺激や機械刺激に対する痛覚過敏が生じる。熱刺激に対する痛覚過敏の機構の一つは侵害受容器の過敏化である。
　短期的（数分から数十分）に生じる過敏化機構

1. 炎症局所に出現する炎症メディエーターやpH低下による侵害受容器の過敏化
2. 炎症局所の温度上昇による侵害受容器のブラジキニンやヒスタミンに対する反応性の増大。
3. 熱感受イオンチャネル(VR1, VRLI)の熱による過敏化。

　炎症が長引くと（数時間から数日）

1. ブラジキニンB1受容体の新生。
2. 侵害受容器上のブラジキニンB2受容体発現量の増大によるブラジキニン感受性の亢進。
3. この機構には、NGFも関与する。　　などなど

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●一次求心性神経 primary afferent　←→神経/1次求心性線維ー脊髄/脊髄神経/神経

感覚神経 ┳体性感覚神経 ┗内臓感覚神経

侵害受容線維 ┳体性痛覚線維（皮膚、関節、筋肉） ┗内臓痛覚線維

　→皮膚に分布する神経/筋/関節神経/歯髄神経/nervi nervorum

神経線維の静止膜電位は-70 mV前後。静止時は外側が（+）に、内側は（-）に分極している。 神経が興奮すると、細胞膜のNa+の透過性が増大し、Na+が流入し、外側が（-）、内側が（+）に荷電して脱分極し、活動電位が発生する。 神経線維の終末まで伝わると、伝達物質が放出される。

　↑
　　ー局所麻酔薬は、神経線維のNa⁺チャネルにも作用する。

○体性感覚神経の神経線維の分類
　Erlanger-Gasserによる神経線維の分類

• Joseph Erlanger（P 1874〜1965, アメリカの生理学者）とHerbert Spencer Gasser（P 1888〜1963, アメリカの生理学者）が1937年に求心性線維を直径によって3群に分類した。

  神経線維 直径(μ) 伝導速度 (m/sec) 機能 有 髄 ↓ A α 12-20 70-120 運動位置感覚、固有感覚 β 5-12 30-70 触覚、圧覚 δ 2-5 12-30 痛覚、温冷覚 B 1-3 3-15 交感神経節前線維 無 髄 ↓ C 0.4-1.2 0.5-2.0 痛覚、温冷覚 0.3-1.3 0.7-2.3 交感神経節後線維

  ←皮膚に分布する神経線維には、この分類を使う。 　←→皮膚の侵害受容器

  
  
• 皮膚の感覚神経の終末は真皮に多く存在する。
• 有髄線維(myelinated fiber)は、シュワン細胞が作る髄鞘とシュワン鞘（＝神経鞘）に覆われている。
  無髄線維(unmyelinated fiber)はシュワン鞘に覆われている。
  シュワン鞘の周辺を神経内膜 、神経周膜、神経上膜が取り巻いている。
• 神経線維の太さと伝導速度は相関がある。
• 教科書では、Aδ線維とC線維の伝導速度には、オーバーラップがないようだが、・？
• Aδ線維の伝導速度は速い痛み、C線維の伝導速度は遅い痛みをよく説明できる。
• 体性神経におけるA線維とC線維の比は1:2であり、内臓神経では1:8〜1:10で、内臓に含まれるC線維の割合が多い。
  
  
• 圧迫、低温、低酸素による伝導ブロックは神経線維が太いほどブロックされやすい。
  　→Aβ線維→Aδ線維→無髄C線維
• 局所麻酔薬によるブロックは神経線維が細いほどブロックされやすい。
  　無髄C線維→Aδ線維→Aβ線維
• C線維には、ポリモーダル受容器と機械刺激非感受性の受容器とがある。
  
  
• エードリアンの法則 Adrian's law
  刺激の強さが増すにつれて、感覚神経から記録されるインパルスの頻度が増し、また放電活動する線維の数も増加する。
  しかし侵害刺激の強さが増しても、痛みが強まるとは限らない。

Lloyd-Huntによる神経線維の分類

• David P. C. Lloyd（P 1911/9/23〜1985/4/20, カナダ、米国の神経学者）が1943年に遠心性および求心性線維を伝導速度によってGroup I〜IVの4群に分類した。

  神経線維 直径(μ) 伝導速度 (m/sec) 分布、機能 Ia群 (=Aα) 15-20 72-120 筋紡錘の 環らせん終末 Ib群 (=Aα) 15-20 72-120 ゴルジ腱器官 II群 (=Aβ) 6-12 36-72 （触覚） 筋紡錘の 散形終末 III群 (=Aδ?) 1-6 6-36 筋の伸展、収縮、 非侵害性圧刺激 IV群 (=Aδ, C) <1 0.5-2 （温度覚、痛覚）

  ←筋や関節に分布する神経線維には、この分類を使う。 　←→適刺激/運動神経伝導速度検査

• III群線維は通常機械的刺激：筋の伸展、収縮、非侵害性圧刺激に反応する。
• III群線維は温度、化学的刺激により感作され、その1/3のものが侵害受容性に変わり、虚血、低酸素、侵害性の局所的筋内圧上昇に反応するようになる。
• IV群線維も温度感受性である。50% は虚血、局所の圧上昇や侵害受容性の化学刺激にも応じる。
• 関節に分布するII群とIV群線維は正常範囲を超えた、過度な動きに反応し、筋と同様に痛みを伝えると考えられる。
  
  
• 筋肉の痛覚線維は、筋線維を包む結合組織、細動脈のまわりおよび筋肉と腱の結合部にみられる。
• 毛細血管や筋線維に、痛覚線維はない。

歯髄に分布する神経　←→歯痛

┏Aδ線維---感覚神経
┗C線維	┳感覚神経
	┗自律神経	┳交感神経
		┗副交感神経---耳神経節および翼口蓋神経節由来



• 表層のエナメル質とセメント質には感覚がないが、象牙質や歯髄が刺激されると痛みが起こる。
• 歯髄内で観察される線維は、無髄線維が有髄線維の数倍多い。
• 有髄線維でも、歯髄内では髄鞘を欠いているものもある。
• 歯髄神経には、太い有髄神経も含まれる。歯を刺激すると痛みだけが誘発されると言われていたが、痛みを達しない感覚、すなわち"prepain"と呼ばれる感覚が誘発される可能性がある。
  

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• 神経への局所的な圧迫による痛みはnervi nervorumが関与するか？
• ニューロパシックペインにはnervi nervorumが関与するか？
• ヘルニアにはnervi nervorumが関与するか？　←→椎骨洞神経

  nervi nervorum 神経を支配する神経： 神経幹から分枝してくる小さい線維が神経鞘の神経上膜内で分布していて、この小さい線維は神経が圧迫されたような時に痛みに感受性を示す。 Sir Victor Alexander Haden Horsley（P 1857〜1916, イギリスの神経科学のパイオニア）が彼のメンター John Marshallの元で1883年〜1884年に報告していた。 John Marshall（1818〜1898, Royal Collegeの解剖学者、外科医）：1883年のBradshaw lecturer（Nerve-stretching for the relief or cure of PAIN) [Marshall proposed in his lecture that ramifying within the epineurium of the nerve sheath is a "nervi nervorum" that contains branches from the nerve itself. He argued that these tiny nerves are sensitive to pain, particularly when the nerve is subjected to pressure.]1/2 Journal of Pain Volume 6, Issue 3, Page 181 (January 1997) [The nervi nervorum constitute the intrinsic innervation of nerve sheaths. Recent studies have revealed nociceptors with multiple receptive fields that branch within the nerve sheaths and to other deep tissues. Their sensitivities and anatomic location combined with scientific and clinical evidence implicate nervi nervorum in neuropathic and other chronic pain. It is proposed that, besides signaling pain from direct stimulation, nervi nervorum play a role in initiating events leading to these syndromes. Stimulation of nervi nervorum may also maintain central nervous system changes thought to occur in chronic pain states.]

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• 侵害受容線維（≒痛覚線維）には、有髄でもっとも細いAδ線維と無髄C線維がある。
  

  	Aδ侵害受容線維	C侵害受容線維　←→かゆみのC線維
  	進化的にはC線維よりも新しい線維	ポリモーダル受容器と同様に、C線維は最も原始的な線維
  髄鞘の有無	もっとも細い有髄線維	無髄神経線維
  直径	5μm以下	1.5μm以下
  伝導速度	30m/sec以下	2m/sec以下
  DRGの細胞体	中型細胞（30-37μm）	小型細胞（22-30μm）
  痛みの種類	鋭い痛み 　刺す痛み（pricking pain） 　速い痛み（fast pain）	鈍い痛み 　灼けつく痛み（burning pain） 　遅い痛み（slow pain）
  受容器	ポリモーダルではないが、多くは熱刺激にも反応し、カプサイシンなどに反応するものもある。←→タイプI, II	主にポリモーダル受容器 一部低閾値機械受容器（C-LTMR）もある。
  皮膚の分布	表皮内に位置する自由神経終末
  受容野のひろがり	サルの前肢皮膚：1-8cm2の領域に散在する3-20個の点状受容野	1-2mm2の広がりを持つ1-2個の点状受容野を持つ。
  自発活動	個々の線維は刺激がないときに自発活動を示さない。	刺激が加わらないときに自発活動がみられることは稀である。
  伝達物質	グルタミン酸	グルタミン酸、SP、CGRPなど
  ATP受容体	2/3ヘテロ受容体	P2X3ホモ受容体
  マーカー	RT97：neurofilamentの抗体、peripherin
  選択的刺激	表皮内電気刺激：IES

  
  
  

  			カプサイシン
  A	HTMs high-threshold mechanoreceptors	侵害性機械刺激にのみ反応	非感受性
  	Type I AMHs Type I A mechano-heat-sensitive nociceptors	熱刺激に対しては高閾値(>50°C)
  	Type II AMHs Type II A A mechaniclly insensitive afferents	熱刺激に対しては比較的低閾値 (<50°C).	感受性
  C	polymodal C-fibres	侵害性熱刺激 (>43℃)、侵害性機械刺激、化学刺激に反応
  	heat-sensitive C-fibres	侵害性熱刺激 (>43℃)、侵害性機械刺激に反応
  	chemosensitive C-fibres	侵害性熱刺激 (>43℃)、化学刺激に反応

  
  

  ┏Capsaicin-insensitive afferents = myelinated nociceptors ((HTMs and) type I AMHs)

  ┗Capsaicin-sensitive afferents = unmyelinated fibres + A fibres (type II AMHs)

  
  
  
• ヒトのTrkA遺伝子は1番染色体の長腕にあって、23kbの塩基配列、17個のエキソンをもっている。犬童らは先天性無痛無汗症患者のTrkA遺伝子に変異があることを証明した。この発見はNGFとTrkAが侵害受容線維の発生に必要不可欠であることを示す決定的な証拠になった。

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●軸索輸送、軸索流 Axoplasmic flow　←→軸索突起/順行性トレーサー

• 侵害受容線維はインパルスを伝導するだけではなく、軸索内の軸索流によりで物質を輸送する。
• 軸索流には、細胞体で産生したタンパク質等を神経終末（や軸索）へ運ぶ順行性軸索流と、逆に終末から物質を細胞体へ運ぶ逆行性軸索流とがある。

  順行性	速い順行性輸送 Fast anterograde transport 細胞体から神経末端への速い（200-400mm/日）輸送 ミトコンドリア、シナプス小胞、神経伝達物質、酵素等が輸送される。 シナプス部位での活発な代謝を支えるための物質の運搬？ 伝達物質やATPなどの伝達物質含有顆粒を運搬 ミトコンドリアを運搬 速い順行性輸送にはKinesinタンパクが関与 遅い順行性輸送 Slow anterograde transport 細胞体から神経終末への遅い輸送 量的には全体の70-80%を占める。軸索構造の維持に必要な物質の輸送（伝達物質合成酵素を運搬） 微小管やニューロフィラメントなどの細胞骨格系タンパク質を運搬 さらに遅いもの（0.1-2.5mm/日）と少し速いもの（2-6mm/日：アクチンやカルモジュリン等を運ぶ）とがある。
  逆行性	速い逆行性輸送 Fast retrograde transport 神経終末から細胞体への速い(50-100mm/日）輸送。 再利用するタンパクやシナプス小胞を運ぶ。 神経成長因子、毒素等、代謝された物質やある種のウイルスを細胞体に運ぶ。 リソソームを運搬。直径0.2-0.6μmの顆粒/小胞で、加水分解酵素を多量に含む。 逆行性輸送にはDyneinタンパクが関与。

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●神経軸索突起と終末

• 活動電位が終末まで達すると、電位依存性カルシウムチャネルの開放により、カルシウムチャネルが細胞内に流入する。細胞内Ca²⁺上昇により、神経伝達物質が放出される。
• 神経伝達物質は軸索終末だけではなく、光学顕微鏡観察で軸索突起に多数見られる膨ら：バリコシティからも放出される。

→バリコシティ

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●末梢にある痛みに関連する細胞


→マクロファージ/血小板/線維芽細胞/角化細胞/肥満細胞/シュワン細胞

Pain Relief