■基礎の基礎

│血管│　←→血流傷害による痛み/虚血性心疾患/

→血管
→血管弛緩・収縮 /血圧調節[血管作動物質/高血圧治療薬]
→血小板凝集・血液凝固 [抗血小板薬/血液凝固関連細胞]
→血小板凝集阻害
→VEGF/LIF/PDGF
→虚血モデル/血管新生
→脳血管 /血液脳関門
→巨細胞性動脈炎
→血管障害に伴う頭痛

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大循環系	大動脈 aorta→動脈 artery→細動脈 arteriole→毛細血管 capillary→細静脈 venule →静脈 vein→大静脈 vena cava
肺循環	肺動脈 pulmonary artery→肺→静脈 pulmonary vein




動脈　artery 心臓から押し出される血液の流れる血管 中膜の平滑筋と弾性線維により伸縮性と弾性がある。 細動脈 arteriole 各臓器に血液を供給するやや細い動脈 平滑筋層が発達していて、それが適度に収縮することで緊張を保ち、血管の断面積つまり血流に対する抵抗の大きさが調節されている。したがって細動脈平滑筋層の緊張度を変化させる物質は、臓器間での血流の分配を変化させると共に、血圧に影響を与えることになる。血圧を規定する主要な因子は単位時間に心臓から送り出される血液の量（心拍出量 cardiac output）と細動脈全体としての抵抗（末梢血管抵抗 peripheral vascular resistance ）である。心拍出量と末梢血管抵抗の積が血圧になります。 細動脈は交感神経により調節されていて、交感神経が興奮すると伝達物質のノルアドレナリンが血管平滑筋に作用して収縮を起こし、血管抵抗が増大する。ノルアドレナリンは心拍出量も増大させるため、この両方の効果により血圧が上昇する。 この他多くの生体内物質や薬物が細動脈平滑筋に作用して血流、血圧に影響を与える。 細動脈の最も内側の血液に接している面は、一層の内皮細胞で覆われている。内皮細胞は様々な生理活性物質を分泌して血管壁を保護している。内皮細胞には収縮機能はないが、血管平滑筋に作用して収縮や弛緩を起こさせる様々な物質を分泌し、局所血流や血圧の制御に関与している。

静脈　vein 心臓へ流れ込む血液の流れる血管 内膜に半月状の静脈弁を持ち、血液の逆流を防いでいる。 静脈は動脈と比較すると、弾性線維組織を欠く。 静脈にかかる血圧は動脈と比較すると低いため、動脈に比べると壁は薄い。特に中膜と内膜が薄い。 導出静脈　Vena emissaria（Emissary vein） 導出静脈は頭蓋骨（の骨膜）の小孔を通る小静脈であり、頭蓋内の硬膜静脈洞と頭蓋外の静脈を連絡 Vein that passes through the cranial bones to external. 頭蓋冠などの領域に導出静脈が見られる。

毛細血管 細動脈と細静脈とを結ぶ網目状の血管で最も細い血管（5〜20μm）。 毛細血管は内皮細胞と基底膜のみからなる。平滑筋はない。 壁の細胞のすきまを通して、血管内の血液中と組織間で、栄養素、酸素、二酸化炭素、老廃物などの物質交換が行われる。

血管洞　vasucular sinus 血管組織が複雑に入組み、迷路の様に拡がった立体構造 静脈洞　sinus venosus 脳の中を灌流してきた血液が、頭蓋から出る前に、最後に集まってくるところ 頭蓋外へ出ていく血液の主な通り道 硬膜静脈洞　dural venous sinuses 2葉の脳硬膜の間に生じた間隙で、内面は血管内膜の続きによって覆われている。 通常癒着している、骨膜（＝硬膜外葉）と硬膜（＝硬膜内葉）を分離して、静脈血が流れている部分 横静脈洞、上矢状静脈洞、下矢状静脈洞、直静脈洞、海綿静脈洞などがある。 ここには頭蓋内の静脈血のほとんどが集められ、内頸静脈に注ぐ。 上矢状静脈洞 superior sagital sinus 内壁面は光沢のある内皮が被う。 約10本の細静脈である上大脳静脈 superior cerebral vv.が上矢状静脈洞に注いでいる。 下矢状静脈洞 inferior sagital sinus 大脳鎌の下縁に沿う。 下大脳静脈 great cerebral v. 直静脈洞 straight sinus 横静脈洞 transverse sinus Ｓ状静脈洞 sigmoid sinuss 頚静脈孔 juglar foramen 上錐体静脈洞 superior petrosal sinus 小脳テントの基部中に埋まり、下垂体の左右にある海綿静脈洞と連絡する。 海綿静脈洞 cavernous sinus トルコ鞍の後方で脳底静脈叢 basilar plexus を経て、下錐体静脈洞 inferior petrosal sinus に達っする。 左右の海綿静脈洞は、下垂体の前後で海綿間静脈洞 intercavernous sinus によって互いに連絡している。 下錐体静脈洞 inferior petrosal sinus




動脈血　arterial blood 肺動脈以外の動脈に流れている血液 肺静脈には動脈血が流れている。 ヘモグロビンが酸素と結合し、酸素を運搬する。

静脈血　venous blood 肺静脈以外の静脈に流れている血液 肺動脈には静脈血が流れている。 ヘモグロビンがあまり酸素と結合していない血液 老廃物なども 運搬する。




ヘモグロビン　hemoglobin ヒトを含む全ての脊椎動物や一部のその他の動物の血液中にみられる赤血球の中に存在するタンパク質 酸素分子と結合する性質を持ち、肺から全身へと酸素を運搬する役割を担っている。赤色素であるヘムを持っているため赤色を帯びている。 成人のヘモグロビンはαサブユニットとβサブユニットと呼ばれる2種類のサブユニットそれぞれ2つから構成される四量体構造をしている。各サブユニットはグロビンと呼ばれるポリペプチド部分と補欠分子族である1つのヘム部分が結合したもので、分子量は1個あたり約16,000である。 グロビン　globin グロビンは体内で酸素運搬を担う重要なタンパク質で、その遺伝子は生物種を超えて高度に保存されている。脊椎動物の赤血球では、αグロビンおよびβグロビンがヘモグロビン複合体を形成し、間に挟まれたヘム鉄が効率的に酸素と結合、解離する。 グロビン遺伝子はグロビンをコードする遺伝子で、遺伝子族を形成しており分化の段階に応じて発現する。変異により、鎌状赤血球症やサラセミアなどの変異ヘモグロビンによる疾患が起きる。 αグロビン遺伝子 αグロビンはポリペプチド αグロビン遺伝子は16ｐ13.3（第16染色体のP腕の13領域の３）にある。 βグロビン、βグロビン遺伝子　beta globin gene βグロビンはポリペプチド βグロビンは、αヘリックス構造を取る複数の部分が、無定形部分によってつなぎあわされた構造である。 βグロビン遺伝子は11p15.5（第11染色体のP腕の15領域の５）にある。 ヒト・β グロビン遺伝子座は染色体上で約70 kbという広い範囲に渡り、そこには複数の β 様グロビン遺伝子（ε, Gγ, Aγ, δ, β）が存在する。 このうち ε 遺伝子は妊娠初期胚の卵黄嚢、二つの γ 遺伝子は妊娠中・後期の胎児の肝臓、 β 遺伝子は出生後の骨髄において産生される赤血球中で時期特異的に転写・発現される。 さらに、これら遺伝子の 5' 上流領域には Locus Control Region：LCRと呼ばれる配列が存在し、すべての β 様グロビン遺伝子の発現を統括的に制御（エンハンサーとしてプロモーターを活性化）する。 鎌型赤血球貧血症患者あるいは保因者では、11番目の染色体のβグロビン遺伝子に変異がある。



• 血管は、外膜、中膜、内膜の３層で構成される。

  外膜 tunica adventitia 最も厚い膜

  中膜 tunica media 血管平滑筋、外弾性板

  内膜 tunica intima 内皮細胞、基底膜、内弾性板 静脈弁を含む

  
  

  血管平滑筋細胞 vascular smooth muscle cells：VSMC　←参考1 血管平滑筋細胞は、血管を取り囲むように配列し、動脈系では特に密に存在して中膜を形成する。 血管平滑筋細胞は、ホルモンあるいは血管運動神経の支配を受け、常にある程度の緊張を保っている。 交感神経は、血管平滑筋細胞のα受容体を介して、細胞内カルシウム貯蔵部位からのカルシウム放出や、細胞外からのカルシウム流入を引き起こして、平滑筋細胞内カルシウム濃度を上昇させて、血管を収縮させる。 平滑筋細胞にはL型Caチャネルが多く発現していて、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬で遮断される。 血管平滑筋には5-HT1B受容体やCGRP受容体も分布している。 血管平滑筋の収縮・弛緩は>血管内皮細胞

  血管内皮細胞 endothrial cells：EC　←→血管内皮細胞増殖因子/毛細血管内皮細胞/内皮細胞 血管内皮細胞は微小循環を円滑に維持している。 血管の内表面を構成する扁平で薄い細胞の層で、血液の循環する内控と接している。 血管内皮細胞はアセチルコリン、プラジキニン、サブスタンスＰ、トロンピン、ずり応力などの刺激により、内皮由来血管弛緩因子を放出する。 アセチルコリンやプラジキニンで内皮細胞を刺激すると、内皮細胞においても、カルシウムオシレーションやカルシウムウェーブが観察される。これに際してNOが産生され、血管平滑筋細胞にグアニル酸シクラーゼ拡散してを活性化すると、細胞内カルシウム濃度が低下し、収縮タンパク系のカルシウム感受性も低下する。 血管内皮細胞は、血管緊張、血液凝固、炎症を調節している。 血管内皮からは、血液を凝固させないための多くの抗血栓性物質が産生されている（トロンボモジュリン（TM）、ヘパリン様物質（ヘパラン硫酸）、PGI2（プロスタサイクリン）、NO、組織プラスミノゲンアクチンベータ（t-PA）など）。

  血管周皮細胞 ペリサイト pericyte　参考1/2 Rouget細胞とも呼ばれる。 中胚葉性で毛細血管壁周囲を取り巻くの細胞 細胞全体は基底膜に包まれる。 間葉系の細胞であり、大〜中サイズの動脈血管壁に存在する平滑筋細胞から移行し、全身の細小動脈〜毛細血管〜細小静脈レベルにおいて内皮細胞を覆うように存在する血管壁細胞である。 平滑筋細胞同様、細胞収縮に関連するタンパク質を発現しており微小循環を制御する役割を担うと考えられる。 脳血管ペリサイトは脳微小血管において内皮細胞を取り囲むように存在し， 神経血管単位を構成する各細胞との相互作用によって種々の機能を担っている。 脳血管ペリサイトは血管の成熟・安定化、BBBの維持、虚血時の神経保護・修復等を担っているとされる。 脳梗塞後に出現する傷害誘導性神経幹細胞はペリサイトが起源である可能性がある。 ペリサイトのマーカー：PDGFRβ、NG2 神経血管単位 Neurovascular unit：NVU 神経細胞とそれを囲む脳血管内皮細胞、ペリサイト、アストロサイト、さらにはオリゴデンドロサイト、ミクログリアや細胞外マトリックスで構成される脳機能発揮に必要な最小機能単位 2001年米国National Institute of Neurological Disorders and Stroke（NINDS）で行われた会議で提唱された。 神経細胞のみに着目した脳卒中治療には限界があり、周囲の血管やグリア細胞を含めた総合的な脳保護治療を考慮する必要から提唱された。 近年では脳卒中のみならず種々の中枢神経疾患の病態においても、異なる細胞間の相互作用・クロストークの重要性が認識されている。 NVUの発生段階における血管新生の過程は，内皮細胞周囲へのペリサイトの動員によって始まる。

  
  
• 内皮細胞由来：内皮細胞自身は、正常な状態なら弛緩因子が優位だが，炎症や低酸素など病的な状態では、収縮因子が出て動脈硬化の発生・伸展に関与する。

  内皮細胞由来血管収縮因子 　endothelium−derived contracting factor： 　EDCF	エンドセリン/トロンボキサンA2/レニン/アンギオテンシンII
  内皮細胞由来血管弛緩因子 　endothelium−derived relaxing factor： 　EDRF	NO/PGI2(プロスタサイクリン）/内皮由来過分極因子（EDHF）/ATP

  
  
  
• 1998年に、Furchgott、Ignarro、Muradは「循環器系における情報伝達物質としての一酸化窒素の発見」により、ノーベル生理学・医学賞を受賞した。

  Robert F. Furchgott（1916/6/4〜2009/5/19, ワシントン大学→ニュ－ヨ－ク州立大学の薬理学者、1998年のノーベル生理学・医学賞受賞者）　参考1 血管内皮細胞を傷つけた血管標本を使うと、ホルモンによる血管の拡張が起こらないことを見い出した。 1980年に血管内皮細胞が血管平滑筋を弛緩させる物質を作ることを見い出した。 さらに、アセチルコリン、ブラジキニンなどは内皮細胞から血管平滑筋弛緩物質を放出させることにより平滑筋を弛緩させて、血圧を調節していることを報告し、これらの物質をEDRF（endothelium-derived relaxing factor, 内皮由来弛緩因子）と名づけた。 1987年の総説で、EDRFはNOそのものである可能性を主張し、同じ年にLouis J. Ignarro（1941/5/31〜, NIH→カリフォルニア州立大学ロサンゼルス校、チュレーン大学の生化学者）も、EDRFとNOがその薬理的、生化学的特性がきわめて類似していることから、同様の結論を得た。

  Ferid Murad（1936/9/14〜, ヴァージニア大学→スタンフォード大学の薬理学者、1998年のノーベル生理学・医学賞受賞者） MuradはFurchgottの発見に注目し、EDRFとニトロソ化合物が同じようにグアニル酸シクラーゼを活性化してcGMPを上昇させ、同じタンパク質のリン酸化を引き起こすことから、NOあるいは類似のフリーラジカルがEDRFそのものではないかという考えを提唱し、初めてNOが内因性の情報伝達物質として働いている可能性を示唆した。

  Salvador Enrique Moncada（1944/12/3〜, 1936/9/14〜, ロンドン大学、ウェルカム研究所の薬理学者） 1987年に内皮細胞がブラジキニンの刺激により放出するNOを化学発光を使うことによって初めてとらえることに成功し、EDRFとNOがその薬理的、生化学的特性がきわめて類似していることと合わせて、EDRFはNOそのものであることを示した。 Moncadaだけでなく、Furchgott↑やIgnarro↑やSalvador Enrique Moncada（1944/12/3〜, 1936/9/14〜, ロンドン大学、ウェルカム研究所の薬理学者）もそれぞれ独自に、EDRFと一酸化窒素が同じ物質であることを決定づけた。 これら３人の研究者は，一酸化窒素とEDRFがいずれも数秒で分解し，同じ条件で安定し，一連の同じ化学処理で活性がなくなることを見いだした。

  
  

  エンドセリン endothelin : ET　←→エンドセリン受容体 強い血管収縮作用を持つ内皮細胞に含まれるポリペプチド 1988年にブタ大動脈の血管内皮細胞培養上清から強力な血管収縮作用をもつ物質として発見された生理活性物質。 21個のアミノ酸で構成され、分子内に2個のジスルフィド結合を有する。203個のアミノ酸より成る前駆体がプロセッシングされることにより生成する。 柳沢正史先生（テキサス大学）が筑波大大学院当時に 血管収縮因子としてのエンドセリンを同定（Nature,1988.PNAS,1988.） エンドセリンのペプチド異性体、エンドセリン受容体、酵素変換エンドセリンを次々と同定、機能解析（PNAS,1989.Nature,1990.など） 遺伝子ノックアウトマウスによる一連の実験で、エンドセリン経路が神経堤由来組織の胚発生において重要であることを示唆（Cell,1994.） エンドセリンとその受容体の突然変異が先天性巨大結腸症を引き起こし、ヒトの神経堤関連先天性疾患にも関係していることを導いた（Cell,1994） 摂食行動を支配するオレキシンを発見（Cell,1998.） その後の研究でそれが睡眠をも支配することを明らかにした（Cell,1999）*。 エンドセリンには3種類あり、エンドセリン受容体は２種類(ETAとETB)、両者の構造は非常に類似していますが、3種類のエンドセリンに対する親和性は異なる。 ET-1 内皮細胞で産生されるのは ET−1 のみ。心・血管系に対する強力な作用を有するため、発見当初から ET−1 の循環調節への関わり、さらにはさまざまな高血圧や虚血性循環器疾患の病因または増悪因子としての役割が注目されてきた。 ETA受容体 ET-1やET-2に対して高い親和性を示す。 主に平滑筋細胞に存在し、血管収縮および細胞増殖に関係する。 ETB受容体 ET-1、ET-2、ET-3のいずれに対しても類似した親和性を持つ。 内皮表面に発現しているとともに、脳および腎臓内の線維芽細胞や平滑筋細胞にも存在する。 健康な人のET-1濃度は非常に低く、血管収縮を適切なレベルに維持するのに役立っている。しかしET-1濃度が高くなると、血管収縮が 強まり、肺血管の肥厚が生じる。その結果、肺血流量が減少し、呼吸困難や、右心室肥大などの心臓障害が起こります。さらに、このような病気の状態では、受容体のアップレギュレーションにより、平滑筋細胞のETAとETB受容体が増加している。 ET-1は、肺血管内で特に強い血管収縮物質であり、肺動脈性肺高血圧症（PAH）の発症や進展に関与している。実際、PAH患者では血漿中と組織中のET-1濃度が上昇しており、その濃度はPAHの重症度に比例している。特に、PAHのうち原発性肺高血圧症（PPH）では顕著。

  
  
  
• 血管が損傷を受けると、1. 血管収縮　2. 血小板血栓の形成　3. 血液凝固が起こり止血される。
• 血管収縮は、疼痛や組織損傷による神経反射、損傷血管の直接的局所的な収縮、損傷組織から放出された液性因子、血小板から放出されたトロンボキサンＡ2などによって引き起こされる。

■物質	│血管作動物質│血圧調節物質│　←→発痛物質/炎症/循環中枢

• 血管の収縮は、循環している血管収縮物質と血管弛緩物質との相互関係により正常に調節されている。

  血管収縮作用 　→血圧上昇↓ ←→頭痛の治療	ノルアドレナリン/アドレナリン/バゾプレッシン/セロトニン/PGF2/PGG2/PGH2/トロンボキサンＡ2/NPY/エンドセリン/チラミン/（酸素）フェリプレシン 　レニン-アンギオテンシン系：RAS系
  血管弛緩作用 　→血圧下降 ←→降圧薬	NO/CGRP/SP/ブラジキニン/PGE2/PGI2/ロイコトリエン/ヒスタミン/VIP/ANP 　カリクレイン-キニン系：血漿KK系 　←→高血圧治療薬
  血管透過性亢進作用	SP/ヒスタミン

  
  
  

  フェリプレシン（オクタプレシン®） バゾプレシンの誘導体 血管収縮作用は：主として毛細血管系の静脈側に作用するため、組織酸素圧の低下を来さず、アドレナリンよりも局所障害性が少ない。 歯科用シタネスト-オクタプレシン Citanest-Octapressin for Dental Use）1ml中　[塩酸プロピトカイン：30mg] + [フェリプレシン：0.03単位] 局所麻酔としてアドレナリン含有リドカインを使用できない患者に、プロピトカインと併用されて用いられる。アドレナリンと異なり、心室細動の危険性を伴うことなく、血管を収縮させる。

　[昇圧反応]　←→昇圧物質

レニン・アンギオテンシン系 renin-angiotensin system：RA系（＝ACE－AII 系） レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系 RA-aldosterone system：RAA系 　←→ ACE2－Ang-1-7系/KK系 レニン・アンジオテンシン系は血圧と体液量の調節系 レニン・アンギオテンシン系は、腎血流の減少によって作動される、強力な血圧上昇機構である。 体内のNa+量は、主にレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系により調節される。Na+を体内に貯留させ循環血液量を増やす。 血管平滑筋を収縮させ血圧を上昇させる生体の代表的な昇圧系ホルモンである。 高血圧の成因、維持や、動脈硬化の発症、進行に重要な役割をはたしている。 循環ホルモン系であるだけではなく、心臓、血管系全体のホメオスターシスとリモデリングに重要な役割を演じている。 アンギオテンシノーゲン 　 ↓←レニン（腎） アンギオテンシンI [Ang-(1-10)] ACE2 →→→→ Ang-(1-9) 組織のキマーゼ→↓←ACE（肺、血管内皮） EP↓ACE アンギオテンシンII [Ang-(1-8)] ACE2 →→→→ Ang-(1-7) ↓ ↓ アンギオテンシンII受容体 Mas受容体 主として肝臓で作られるアンジオテンシノーゲンが、血液中に分泌され、腎皮質の傍糸球体細胞から分泌されるレニンにより、アンギオテンシンIになる。 アンギオテンシンIがACEによってアンギオテンシンIIへと転換されると、昇圧反応が起こる。 アンギオテンシンIIがアルドステロンの合成・分泌を促進し、ADHとACTHの分泌が促進されると、飲水行動の誘発等の反応が引き起こされることによって昇圧反応となる。 循環系ＲＡ系 循環血液中で、肝で合成されたアンギオテンシノーゲンが、腎で分泌されるレニンによりアンジオテンシンIに変換される。 アンギオテンシンIは肺や血管内皮細胞にあるACEによりアンギオテンシンII変換される。 組織RA系 血管、腎臓、脳、副腎、卵巣などの局所で産生されたアンギオテンシノーゲンが、局所で産生されたレニンによりアンギオテンシンIに変換される。 アンギオテンシンIからアンギオテンシンIIへは、局所のACEあるいはキマーゼによって変換される。 アンギオテンシンIの分解はペプチダーゼによりアンギオテンシンIII、アンギオテンシンIV、アンギオテンシンに分解される。 アンギオテンシン、アンジオテンシン angiotensin 　←→ACE/ACE阻害剤/アンジオテンシンII受容体拮抗薬→アンギオテンシンI/アンギオテンシンII/アンギオテンシンIII Irvine Heinly Page（P 1901/01/07〜1991/06/10, Cleveland Clinic）らとEduardo Braun Menéndez（1903/1/16〜1959/1, ブエノスアイレスの生理学者）らが別々にレニンにより昇圧作用をもつ物質を同定し、各々angiotonin、hypertensinと名づけた。その後の検討からどちらも同一物質であることが判明し、1958年に両者の名前を組み合わせてangiotensinと命名された。 アンギオテンシンI angiotensinI：AI、ANGI デカペプチド（アミノ酸10個からなるポリペプチド） アンギオテンシンⅠは活性がなく、活性のあるアンギオテンシンIIの前駆物質である。 レニンがアンギオテンシノーゲンを切断してアンギオテンシンIを生成する。 アンジオテンシンIは、主に肺（や血漿、腎）のアンギオテンシン変換酵素（ACE）により、アンギオテンシンIIに変換される。 アンジオテンシンIのC末端から2個のアミノ酸（ヒスチジン・ロイシン）を切断して、アンギオテンシンIIとなる。 アンギオテンシンII angiotensinII：AII、ANGII 　←→ACE/アンギオテンシン受容体/アンジオテンシンII受容体拮抗薬 強い生理活性を示す、オクタペプチド（8個のアミノ酸よりなるポリペプチド） 内皮細胞由来血管収縮因子EDCF 昇圧作用を持つ生理活性物質 アンギオテンシン変換酵素（ACE）によってアンギオテンシンIからつくられる。 細動脈の収縮作用と副腎皮質におけるアルドステロン合成促進作用を示すことから、腎血管性高血圧や低レニン性高血圧の診断や病態解明に有用である。 　[作用] 血管収縮と血圧上昇：血管平滑筋のAT1受容体に作用して、血管を直接収縮させる。 低濃度では特に輸出細動脈を選択的に収縮させるが、高濃度では全身の血管を収縮させる。 副腎皮質からのアルドステロンの生成･分泌促進作用を介して血圧を上昇させる。 交感神経節後終末を刺激してノルアドレナリンの放出を促進する。 下垂体に働いて、バソプレッシンとACTHの分泌を促進する。 脳弓下器官 subfornical organ に作用して飲水行動に関与する。 アンギオテンシンIIには昇圧作用のほかに心血管再構築促進作用がある。 アンギオテンシンII受容体にはAT1とAT2のサブタイプがあり、AIIの作用の大部分はAT1受容体を介している。 アンギオテンシンIIの生成を抑制するACE阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬が高血圧治療薬として用いられている。 アンギオテンシンIII angiotensinIII：AIII、ANGIII ヘキサペプチド（アミノ酸6個からなるポリペプチド） アンギオテンシン-（1-7）：Ang-(1-7) 血管弛緩、血圧低下、Na利尿、血管平滑筋の増殖抑制、心機能保護など ACE2がアンギオテンシン II をAng-（1-7）に変換する。 従来の「RA（ACE－AII）系」が昇圧系であるのに対し、「ACE2－Ang-(1-7)系」はRA系に拮抗する降圧系である。 Mas-related G-protein coupled receptor：アンジオテンシン-（1-7）の機能的受容体 レニン renin 腎臓の糸球体傍細胞 juxtaglomerular apparatusが分泌するホルモンであり、プロテアーゼである。 1889年にRobert TigerstedtとPer Bergman（カロリンスカ）がウサギの腎臓の抽出液からレニンを発見し、ウサギに注射すると血圧を上昇させることを確認した。 アンギオテンシンの産生に関わり、レニン-アンギオテンシン系（RA系）を活性化する。 レニンは血中のアンギオテンシノーゲンに作用し、アンギオテンシンIを遊離する。 血液循環量の増加、血圧上昇によりレニンの分泌は抑制され、レニン-アンギオテンシン系の働きが低下する。このようにレニン-アンギオテンシン系は血液量の保持と、血圧上昇作用により血液の循環調節機構を形成している。 1983年に、筑波大学の村上和雄教授が「ヒト・レニン」の遺伝子解読に成功した。

チーズ効果 チーズに含まれているチラミンによって起こる昇圧作用。 チラミンは交感神経細胞内へ取り込まれると、ノルアドレナリンの放出を促進し、間接的に血圧や心拍数の上昇などの作用を引き起こす。 1960年代にイソニアジドなどのMAO阻害薬を服用している患者で、チラミン含有量の高い食物を摂取後に異常な血圧の上昇が確認された。 通常チラミンは腸管壁に存在するMAOによって代謝され不活化される。しかし、MAO阻害薬はチラミンを不活化されることなく体内に吸収されるので、神経終末からのノルアドレナリン放出促進、カテコールアミン類の代謝阻害などを生じ、チーズ効果が発現する。 MAOには、A型とB型があり、A型は小腸壁に多く分布しチラミン等のモノアミンを代謝し、Ｂ型は脳内に多く分布しドパミン等のモノアミンを代謝する。 通常はチラミンを多く含む食品を摂取しても、小腸壁のMAO-Aによって代謝されるので問題がない。 非選択的MAO阻害薬やMAO-A阻害薬では、チラミン含有量の高い食品の過剰摂取に注意が必要となる。 MAO-B阻害薬では、高用量投与しなければチーズ効果は生じない。

　◯脳虚血の動物モデル animal models of cerebral ischemia　参考1←→動物モデル/HIF

• 虚血範囲から、全脳虚血と局所脳虚血に分けられる。
• 血流低下の程度から、完全虚血（complete ischemia）と不完全虚血（incomplete ischemia）とに分けられる。

  全脳虚血　global ischemia　 Hossmann の全脳完全虚血モデル：頭蓋外（胸部または頸部）での脳への流入血管を全部閉塞するモデル 頸部にcuff（tourniquet）を巻いて昇圧し、動静脈を閉塞するモデル 髄腔内に人工髄液を加圧注入して頭蓋内圧を血圧以上に高くして血流を停止させるモデル 両側総頚動脈閉塞に低血圧を負荷した Smithのモデル 両側椎骨動脈を閉塞した後に両側総頸動脈を一時的に閉塞する Pulsinelli & Brierley のラット 4 血管閉塞モデル スナネズミの両側総頸動脈閉塞モデルなどの前脳虚血モデル

  局所脳虚血　focal ischemia 頭蓋内の主幹動脈を1〜数本閉塞して作成するのが一般的で、血管をクリップなどで外から閉塞する方法と、血管内から閉塞する方法に大別される。 →中大脳動脈閉塞モデル：MCAO 中大脳動脈閉塞モデル　Model of Middle Cerebral Artery Occlusion：MCAO　参考1/2 中大動脈閉塞・・・脳の血管の閉塞（虚血性脳卒中）による虚血性脳卒中（〜80％）の多くは中大脳動脈（MCA） MCAOモデルによる実験はHarvey & Rasmussen（1951）によるサルの実験報告や、Kempinsky（1954）、Sundt & Waltz（1966）のネコの実験報告の後、広く行われるようになった。その後，砂ネズミの一側頸動脈閉塞モデル（Levine & Payan, 1966）、イヌの視床梗塞モデル（Yoshimoto et al., 1978）などが報告された。 ラットにおける中大脳動脈閉塞モデルは，Robinsonら（1975）の末梢部閉塞モデルに端を発する。 Surgical MCA occlusion model：外科的開頭（穿頭）による動脈のクリッピングや電気焼灼 Tamura's model（田村晃先生） Tamura らの近位部閉塞モデルの報告（Tamura et al.,1981） ラットの局所脳虚血モデルが主流となった。これらのモデルでは、外科的開頭（穿頭）による動脈のクリッピングや電気焼灼など（surgical MCAO）が行われてた。 血管内閉塞モデル　Intra-luminal MCA occlusion model（suture model，thread model） ナイロン糸による血管内閉塞モデル、suture model、thread mode 1986 年に Koizumi らがナイロン糸による血管内閉塞モデルを開発した。 以降、このモデルが多く使われるようになってきており、種々のmodification が発表されている。 マウスの外科的閉塞モデル（Welsh et al.,1987） マウスの血管内閉塞モデル（Chan et al., 1993） PIT モデル ET-1 モデル 多血管閉塞モデル げっ歯類の中大脳動脈閉塞モデルでは、線条体の外側と隣接する大脳皮質のニューロンが脱落し、梗塞巣が形成される。傷害から1週間ほど経つとSEZのニューロン産生が増加する。B型細胞（神経幹細胞）の数や活性化状態の細胞の割合が増加し、C型細胞（一過性増殖細胞）・A型細胞（神経芽細胞）の産生が促進される。 ラット及びマウスのMCAOモデルでは、虚血脳全体のヒストンのリジン残基でアセチル化が抑制されるが、この変化はHDAC阻害薬の投与により梗塞体積の減少と共に回復される。ラットのMCAOモデルでは傷害後のバルプロ酸、酪酸ナトリウム、トリコスタチンの投与により、状態の改善がみられることが示されている。酪酸ナトリウムを投与したMCAOラットでは虚血脳で、神経新生の増加が確認されるが、これはBDNF-TrkBの経路を遮断すると消失してしまう。

  
  
• 脳虚血後、血管新生と神経新生を誘発
• 脳損傷により誘発されるCa²⁺シグナルは、N-カドヘリン合成を加速するためのスイッチとして働き、病態型アストロサイトへの変化と神経細胞保護作用をコントロールする。　参考

　◯血管形成、血管新生 angiogenesis　←→神経新生

• 血管形成は全ての臓器の形成に必須であると共に、組織の修復や腫瘍形成にも関与している。
• ノックアウトマウスの解析から、Wntシグナル経路は胎児の血管形成に必須である。
• Wnt2は胎盤の血管形成、Wnt4は精巣の血管形成、Fz5は卵黄嚢の血管形成に関与する。
  
  
• がん細胞は自分自身の増殖のために、酸素と栄養の供給路としての血管新生が必要になる。低酸素環境下では、転写因子HIF‐1発現が亢進し、その下流で血管新生因子であるVEGFやFGFの産生が刺激される。

　◯脳の動脈 brain artery　←→脳血管障害/硬膜静脈洞

• 脳の前方循環を担当する内頸動脈系の動脈群と後方循環を担当する椎骨脳底動脈系の動脈群とが脳底部において吻合し、独特な大脳動脈輪を形成する。

  ウィリス動脈輪、大脳動脈輪　Circle of Willis 発見者Thomas Willisに因んでウイリス動脈輪と呼ばれる。 内頸動脈と椎骨動脈の枝が連絡し形成された輪状もしくは六角形の吻合である。 ウィリス動脈輪を形成している血管の走行は、 前交通動脈→前大脳動脈→内頸動脈→後交通動脈→後大脳動脈 の順番になっており、輪のように形成される。 ウィリス動脈輪は、内頸動脈または椎骨動脈のどちらかの血流が妨げられた時、バイパスとして機能して、脳虚血を防ぐ働きをしている。

  内頸動脈　internal carotid artery：ICA 脳底部の主要な血管の一つ 上行大動脈から分枝してできる左右の総頸動脈から分枝する動脈の一つ、総頸動脈から分かれて頭蓋底にいたるまでは枝を出さない。 海綿静脈洞を通り、蝶形骨前床突起の内側で脳硬膜を貫いた直後に頭蓋内での最初の枝である眼動脈が出る。 クモ膜下腔で、後交通動脈と前脈絡叢動脈が出る。その後、2本の太い終枝である前大脳動脈と中大脳動脈とに分枝する。その他、眼動脈、後交通動脈、前脈絡叢動脈を分岐している。 群発頭痛のメカニズムの一つに、内頸動脈の周囲に起源を求める説がある。

  前大脳動脈　anterior cerebral artery：ACA 視交叉と視神経の外側で内頚動脈から分岐する。 左右の前大脳動脈は視神経の背側を前内側方向に走り、相互に近づき、前交通動脈によって連結する。 一側の前大脳動脈の本幹が閉塞すると、下肢に最も強い対側性麻痺が起こる。 両側の前大脳動脈の閉塞は、両側麻痺、特に下肢の両側性麻痺と脊髄疾患に類似の 感覚障害を伴う。

  中大脳動脈　middle cerebral artery：MCA　　←→中大脳動脈閉塞モデル ウィリス動脈輪の枝の一つ 大脳の側頭葉域を栄養する。 前大脳動脈と共に内頸動脈からの直接の枝であり、後大脳動脈とは、後交通動脈で連絡されている。

  後大脳動脈　posterior cerebral artery：PCA 脳底動脈から左右に分かれ、後交通動脈によって中大脳動脈と連結する。 側頭葉や後頭葉など大脳の後部に血液を供給する。

  椎骨動脈　vertebral artery：VA　←→ジフェニドール 首付近に左右に2本存在する、脳を栄養する重要な動脈の1つ 心臓から出た直後の大動脈から頭頸部、上肢への血管として頸動脈、鎖骨下動脈がある。鎖骨下動脈は椎骨動脈を出した後、上肢の血管となっていく。 左右が脳底動脈に合流し、左右にわかれ、後大脳動脈になる。 頚髄、延髄、橋、小脳、中脳、間脳の後部、大脳の後頭葉および側頭葉、蝸牛および前庭器官を栄養する。 椎骨動脈に狭窄を来したために症状が出現した病態が椎骨動脈狭窄症、椎骨脳底動脈循環不全症 椎骨動脈の血流が悪くなるとめまいを起こす。このめまいの多くは20〜30秒でおさまります。椎骨動脈は頸椎の中を通るため、急にうしろを振り向いたり、天井を見上げたり、床を見たりする動作で血液循環がさまたげられてめまいを起こす。特に生まれつき椎骨動脈が細い人、動脈硬化によって椎骨脳底動脈に狭窄がある人、老化で頸椎が変形し、動脈を圧迫している人では起こりやすい。 椎骨ー脳底動脈は三叉神経痛の圧迫動脈としては頻度の高い動脈の一つである。

  脳底動脈　basilar artery 左右の椎骨動脈が頭蓋腔内に入って橋の後端で合流してできる動脈 小脳に分布する枝を出したのち、脳底動脈の終枝である後大脳動脈となって大脳半球後部に分布している。 椎骨ー脳底動脈は三叉神経痛の圧迫動脈としては頻度の高い動脈の一つである。

  
  

  上小脳動脈　Superior Cerebellar Artery：SCA 中脳・小脳上面を栄養する動脈 三叉神経の小脳橋角部にあるroot entry zoneの近傍を走行する。 三叉神経痛の圧迫動脈として、最も頻度の高い動脈

  
  
  

  外頸動脈　external carotid artery 心臓血管である上行大動脈から分枝してできる左右の総頚動脈から分枝する動脈の一つ。頭部および頚部の主要な血管の一つ。甲状軟骨の上端の向かい側から始まる。そしてわずかに曲がったコースを取りながら前上方へ移動する。さらに、下顎頸の後ろのスペースに向けて後方に曲がる。ここで浅側頭動脈や顎動脈が別れる。 分岐する枝の数やその大きさのため、上に行くほど細くなる。 子供では内頸動脈より多少小さいが、大人ではほぼ同じ大きさである。総頚動脈からの分岐部では、内頚動脈より表面で、正中側にある。また、頸動脈三角の中に含まれている。 皮膚、表在筋膜、広頸筋、深在筋膜、胸鎖乳突筋前縁をカバーする。舌下神経、舌神経、舌動脈、総顔面静脈、上甲状腺静脈と交差する。顎二腹筋と茎突舌骨筋を経由する。耳下腺の中を通過して上に向かう。顔面神経および、側頭静脈と顎静脈の合流地点の深部を通る

  浅側頭動脈　external carotid artery 頭頸部の動脈の一つ 顎動脈とともに、外頸動脈の終枝の一つである。この動脈の脈は頬骨弓と耳珠の上側で触診できる。 浅側頭動脈はしばしば巨細胞性動脈炎の影響を受ける。疑われる場合、生検が行われる。

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■侵害受容反応

│血液凝固│血液凝固関連細胞│

■構造と機能

　←→抗凝固薬/抗血小板薬/血栓溶解療法

• 血液凝固の調節
• 血管内皮細胞は血液凝固を調節している。

  系	凝固抑制（血栓抑制）	凝固促進（血栓促進）
  血液凝固系	ヘパリン様物質、TFPI、トロンボモジュリン	組織因子
  血小板系	PGI2、NO	vWF、PAF
  線溶系	t-PA	PAI-1

○血小板 Platelet，Thrombocyte
　←→血小板凝集/血小板凝集阻害作用/抗血小板薬/PAF/PDGF/血小板膜糖タンパク：GP/免疫関連細胞

1842年	Alfred Donne（1801〜1878, パリ大）が血液の成分を記載したが、「globulins du chyle（血小板は血漿からできた球形の成分）」だと勘違いしていた。
1874年	Sir William Osler（P 1849〜1919, アメリカ、内科医、医学教育者）がロンドン留学中に血小板の血栓形成作用を発見をした。血小板は血管内では散在しているが、血管外では偽足を出して凝固することを報告した。後に血小板と呼ばれるようになった。

• 血小板活性化因子（PAF）によって活性化され、TXA2を産生し、血小板凝集作用などの作用を発揮する。
• 血小板には、アラキドン酸を代謝する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（COX）や12-リポキシゲナーゼが存在する。
• 血小板はアスピリンの感度が高く、低用量で抗血栓に、高用量では血小板だけでなく、血管壁からのPGI2生産も抑制し、PGI2/TXA2比が低下する結果、抗血栓作用が失われる。　←→アスピリン・ジレンマ
• 血小板にはCOX-1のみ存在し、C0X-2は存在しない。しかし無核のため、阻害されたCOX-1を再生できない。
• COX-1阻害作用のあるNSAIDsは血小板凝集阻害作用を示す。
• C0X-2選択制の強いNSAIDsはCOX-1を阻害しないので、血小板凝集作用は阻害されない。したがって心筋梗塞を起こしやすい。
• 血小板の寿命は約7〜10日とされているので、出血が予想される手術をする前には、2週間ぐらい前にアスピリンなどを中止することが望ましい。
• ヒトの血小板にはPAR-1，PAR-4が発現している。血小板凝集反応において、低濃度のトロンビンで、PAR-1が活性化され，PAR-4は補完的な役割を担っている。
• マウス血小板では、PAR-3が主要な役割を果たしている。
• 血小板は、セロトニンの貯蔵庫である。セロトニンを取り込ませるトランスポーターも備えている。また、モノアミンオキシダーゼ MAOを含有していて、セロトニンの代謝、分解にも寄与している。
  
  

  血小板活性化因子　platelet activating factor：PAF　←→血小板 =1-O-アルキル-2-アセチル-snグリセロ-3-ホスホコリン グリセロリン脂質にPLA2が作用してアラキドン酸などの脂肪酸と同時に、リゾリン脂質やリゾPAF（lyso-PAF）が生成され、アセチルトレンスフェラーゼによってリゾPAFにアセチル基が導入されPAFが生成される。 PAFは、1-O-アルキル-2-アセチル-グリセロールに、CDP（シチジン三リン酸）-コリンが作用しても、生成される。 PAFは、好塩基球、肥満細胞、単球・マクロファージ、好中球、好酸球、血管内皮細胞、血小板など、広範な細胞から放出される。 血小板凝集作用、血管透過性亢進作用（ヒスタミンより強力）、平滑筋収縮作用（気管支収縮、回腸収縮）、白血球浸潤作用、好酸球の遊走作用、血圧降下作用がある。 血漿中では、速やかに分解され、半減期は、約30秒。 PAFは、血小板凝集活性のもっとも著明な脂質メディエーターとして同定されたが、その後、好中球、マクロファージ、単球系細胞、好酸球などの強力な活性化因子であることも判明している。 アラキドン酸が遊離する時に、PLA2によって、細胞膜のリン脂質に含まれる1-O-アルキル-2-アシル-GPC（GPC：glycerophosphocholine：グリセロホスホコリン）も加水分解され、リゾPAF（1-O-アルキル-GPC）が生成され、それがさらにアセチルトランスフェラーゼによって、PAFが生成される。 病態生理学的には、全身アナフィラキシーや急性肺損傷の主要な増殖因子である可能性が示されてる。 PAF受容体 1991年に清水孝雄先生（東大生化学教室）達が世界で初めてPAF受容体のクローニングに成功した。 PAF受容体は1種類しか存在しない。 Gタンパク共役型7回膜貫通構造を有し、PLC活性化、cAMP低下、P13-K活性化、MAPキナーゼ活性化などを介して種々の細胞の活性化に寄与していると考えられている。

  血小板由来増殖因子 platelet-deriyed growth factor: PDGF　←→サイトカイン 血管内皮細胞や血管平滑筋細胞、マクロファージなどの間葉系細胞で産生される。 トロンビンやPMA、TGF-β、アンジオテンシンIIがPDGFの産生を刺激する。 線維芽細胞や血管平滑筋細胞の遊走因子として働くばかりでなく、血管内皮細胞や血管平滑筋細胞で産生された後、オートクリン的あるいはパラクリン的に血管平滑筋細胞の増殖を刺激する。 PDGFのＢ鎖は発がんや腫瘍の成長にも関わっている。最近では動脈硬化巣でPDGFが強く発現していることや、血管平滑筋細胞の中膜とIV型コラーゲンの合成を促進することも知られている。特に、バルーン障害後の新生内膜での血管平滑筋細胞の遊走や増殖が抗PDGF抗体で抑制されることから、PTCA（経皮的冠動脈形成術 percutaneous transluminal coronary angioplasty）後などの再狭窄でのPDGFの役割が注目されている。 脳の発達、卒中等の傷害、末梢神経や腎の再生においても、PDGFは転写因子が重要な制御因子となっている。参考1←→ノックアウトマウス（富山大学病態病理学教室　笹原正清教授） 血小板由来増殖因子受容体 Platelet-derived growth factor receptors: PDGFR　参考1 受容体型チロシンキナーゼ 構造的に類似した2種類のサブタイプ：PDGFRαおよびPDGFRβがある。 PDGFRα ヒトの染色体では4q11-12に位置する。 69kbを持ち、23個のエキソンを有する。 PDGFRA遺伝子は幹細胞増殖因子（SCF）受容体であるc-kitをコードする遺伝子と考えられている。 5つの免疫グロブリン様ドメイン細胞外に有し、さらに1つの細胞膜貫通ドメインと細胞内にはエフェクター分子やアダプター分子の結合に必要なドメインを有している。 受容体タンパク質は細胞膜上に単量体で存在しているがリガンドの結合によってPDGFRをはじめとしたチロシンキナーゼ関連型受容体は二量体を形成することが知られており、PDGFR-αα、PDGFR-αβ、PDGFR-ββの三種類の組み合わせが存在する。これらの複合体はそれぞれリガンドに対する親和性が異なり、各PDGF二量体がどの受容体を活性化しうるかについて以下に示した。 リガンドとの結合によりPDGFRのチロシン残基が自己リン酸化を受け、SH2ドメインを有するシグナル伝達分子（PLC-γ、Grb2、PI3Kなど）との結合部位となり下流へシグナルを伝える。 オリゴデンドロサイト前駆細胞 の系譜マーカー PDGFRβ ヒトの染色体では5q31-32に位置する。 約43kbの長さを持ち、23個のエキソンを有する。 PDGFRB遺伝子はCSF-1受容体の遺伝子と位置・構造が近く、同一の遺伝子から進化したと考えられている。 5つの免疫グロブリン様ドメイン細胞外に有し、さらに1つの細胞膜貫通ドメインと細胞内にはエフェクター分子やアダプター分子の結合に必要なドメインを有している。 ペリサイトのマーカー

  血小板凝集作用 platelet aggregation　←→血小板凝集阻害作用/NSAIDs 血小板凝集には、血小板凝集阻害と血管拡張を担うプロスタサイクリン（PGI2)と血小板凝集促進・血栓形成と血管収縮を担うトロンボキサンが協調する。 血小板の表面は糖タンパク質で覆われ、血管内皮細胞は陰性荷電を帯びているので、正常な血管内では血小板と血管内皮細胞は結合しない。 血小板が凝集して形成される一次血栓（血小板血栓）は、不安定で、剥がれ易い。血小板凝集で形成される血小板血栓は、不安定なので、血液凝固反応により、フィブリン網が形成され、血小板血栓は、補強される。 血管壁が損傷すると、血管内皮細胞下組織のコラーゲンが露出し、コラーゲンに血漿中のvon Willebrand因子が結合する。なお、血液中の凝固因子が、血管内皮細胞下組織のコラーゲンに接触すると、内因系血液凝固が、開始される。 活性化された血小板では、開放小管系を介するCa2+流入や、貯蔵Ca2+の放出が起こり、細胞内Ca2+が、上昇する。その結果脱顆粒が起こり、濃染顆粒（密顆粒）のADPやセロトニンが、細胞外に放出される。 細胞内Ca2+濃度上昇の原因 コラーゲンなどの刺激により、細胞内のホスホリパーゼA2（PLA2）が活性化され、トロンボキサン2が放出され、トロンボキサン2は細胞内Ca2+を上昇させる。 PGやアデノシンニリン酸（ADP　→P2Y12受容体）刺激を介したcAMPの活性化が細胞内Ca2+を上昇させる。 セロトニン刺激によるIP3活性化が細胞内Ca2+を上昇させる。

  血小板凝集阻害作用 antiplatelet aggregation activity 抗血小板作用 antiplatelet effects、抗血栓作用　←→血小板凝集/抗血小板薬↓/NSAIDs 血小板凝集作用↑ 血小板凝集阻害作用 セロトニン、PGG2、PGH2、TXA2 PGI2/PGE1 アスピリンは解熱鎮痛剤として用いられていた服用量よりも、はるかに少ない投与量において抗血小板作用が顕著に起こるため、虚血性心疾患の予防効果が期待されるようになった。　←→アスピリン・ジレンマ NSAIDsを適正に使用すると、心筋梗塞27％、脳梗塞22％とそれぞれ発症危険度が減少するという報告もある。 アスピリンはCOX-1を阻害し、トロンボキサン2（TXA2）の生成を抑制し、血小板の二次凝集を抑制する。 血小板の寿命は約7〜10日とされているので、出血が予想される手術をする前には、2週間ぐらい前にアスピリンなどを中止することが望ましい。 C0X-2選択制の強いNSAIDsはCOX-1を阻害しないので、血小板凝集作用は阻害されない。したがって心筋梗塞を起こしやすい。

  
  

○線溶系　fibrinolytic system　←→凝固系

→組織プラスミノーゲン活性化因子：t-PA、プラスミン

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血液型 blood type

• 血球の表面または内部にある血液型物質（抗原）の有無によってつける個人の区別であり、「ヒトの血清学的体質」、「血液の個人性」、「個人を血清学的に識別する方法」
• 血液型は初め血液の型として出発してきたが、その後の研究によって血液以外（他の体液や細胞、毛髪のように生きていない組織も）にも分布する特徴であることが分かっており、内容的にその意義が著しく広くなっているため、慣習的に今でも「血液型」と呼んでいるが、厳密には今日の観点では不適当になってきている。
  
  

  ABO式血液型 ABO blood group system　←→ルイス式血液型 赤血球による血液型の分類法の一種 1900年から1910年ごろにかけて発見された分類法で、最初の血液型分類である。 1900年 Karl Landsteiner（1868/6/14〜1943/6/26, オーストリア・ハンガリーの病理学者、血清学者）が1900年にABO式血液型を発見、翌1901年11月14日に論文を発表し、1930年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。ラントシュタイナーが発見したのはAB型以外の3つであり、発表時点では としていた。 1902年 Adriano Sturli（1873〜1964）とAlfred von Decastello（1872〜1960, オーストリアの化学者）がA型、B型、C型の3群のいずれにも入らない第4の型が追加発表した。 1910年 Ludwik Hirszfeld（1884/8/5〜1954/3/7, ポーランドの微生物学者）とEmil Freiherr von Dungern（1867/11/26〜1961/9/4, ハイデルベルグガン研究所）が4種類の血液について詳しい研究をして「人の血液中には凝集原（抗原）AとB、それぞれに反応する抗体αとβがある。」とまとめ、「A抗原を持っている人をA型（抗体はβ）」というようにまとめ、両方の抗原を持つ人をAB型、両方の抗原がない人をO型と呼んだ。 赤血球細胞のタイプ A型 B型 AB型 O型 血漿の抗体 anti-B anti-A none anti-A & anti-B 赤血球の抗原 A抗原 B抗原 A抗原 & B抗原 none A型は赤血球表面にA抗原を発現する遺伝子（= A型転移酵素をコードする遺伝子）を持っていて、血漿中にB抗原に対する抗体が形成される。 B型は赤血球表面にB抗原を発現する遺伝子（= B型転移酵素をコードする遺伝子）を持っていて、血漿中にA抗原に対する抗体が形成される。 O型はどちらの遺伝子も持っておらず、赤血球表面にA/B抗原はない。血漿中にA抗原、B抗原それぞれに対する抗体が形成される。 AB型は赤血球表面に両方の抗原（A抗原およびB抗原）を発現する遺伝子を持っていて、血漿中の抗体形成はない。 H抗原　H-antigen ABO式血液型は、赤血球の糖鎖の型によって決まる。 この糖質は、5から13個程度の糖でできた中心部の周りに形成される。 この中心部はH抗原と呼ばれており、フコースが末端についている。 H抗原は非修飾型で O 血液型群となる。A抗原は H抗原に N-アセチルガラクトサミンが修飾していて、B抗原はガラクトースが修飾している。

  Hh式血液型 hh blood group　←→H型抗原 1932年に発見され、ABO式血液型の元になるH抗原が抗原 これがない場合（h型）はボンベイ型になり、A型やB型の遺伝子を持っていてもA抗原やB抗原が赤血球に結合できなくなる。

  Rh式血液型　Rh blood group system 赤血球膜の抗原による分類法 Rh式血液型の「Rh」は、アカゲザルの英名 rhesus macaque に由来している。 1940年ごろから明らかにされた。現在は40種以上の抗原が発見されている。 そのうち主要なものはC対c・D対d・E対eの3対6種類の因子で、その中でも特に強い反応をするD抗原の有無についての情報を陽性・陰性として表示することが最も多い。 すなわち、Rh+（D抗原陽性）とRh-（D抗原陰性）である。 なお、抗原Dは「抗原Dがあれば大文字D、なければ小文字dの表現型。」になるため、Dとd双方の遺伝子を持つ場合は普通にD抗原が作られるので完全に優性遺伝をする（遺伝子がDDでもDdでもD型、ddのみd型）が、CやEの場合は「C（E）という種類の抗原がある」と大文字、「c（e）という抗原がある」と小文字の表現型になるので両方の遺伝子を持つと不完全優性遺伝をして、遺伝子型がCCとCcとcc、EEとEeとeeでそれぞれ表現型が異なるためCcやEeという表現型になる、このため基本6因子だけでも18通りの血液型がある。 Rh-型の人にRh+型の血液を輸血すると、血液の凝集、溶血などのショックを起こす可能性がある。Rh-型の女性がRh+型の胎児を妊娠することが2回以上になると病気・流産の原因となることがある。日本人の99.5%はRh+である。

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