痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief　ーNeurogenic pain

│神経障害性疼痛 Neuropathic pain
　　　←→　神経因性痛 Neurogenic pain│

　←→求心路遮断痛/分類/神経損傷/末梢機序/モデル/ニューロパチー　→ 参考1

Domenico Felice Antonio Cotugno（コトゥーニョ P 1736/1/29〜1822/10/6, ナポリ大の内科医）が1764年に坐骨神経痛の記載をしたのが、神経障害性疼痛の記載の最初かもしれない。
neurogenic painは、一般には、末梢神経および中枢神経の障害や機能障害による痛みであるが、
1994年のIASPの慢性痛分類の改訂で、neurogenic painとneuropathic painが分けられた。↓

2007年にIASPのNeuropathic Pain Special Interest Group（NeuPSIG, Treedら）が定義を改定した。↓

Neurogenic pain↓:　→IASP Pain Terminology 　Pain initiated or caused by a primary lesion, dysfunction, or transitory perturbation in the peripheral or central nervous system
	Neuropathic pain↓: 　IASP-terminology　→IASP Pain Terminology 2011年のIASPの定義　Pain caused by a lesion or disease of the somatosensory nervous system. 　体性感覚神経系の損傷や疾患によって引き起こされる痛み 2007年　IASPのNeuropathic Pain Special Interest Group（NeuPSIG, Treedら）のneuropathic painの定義　Pain arising as a direct consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory system. 　体性感覚系に生じる損傷や疾患の直接的な結果として引き起こされる痛み 1994年のIASPの定義　Pain initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the nervous system. 　Note: See also Neurogenic Pain and Central Pain. Peripheral neuropathic pain occurs when the lesion or dysfunction affects the peripheral nervous system. Central pain may be retained as the term when the lesion or dysfunction affects the central nervous syste 　(Mersky H, Bogduk N. Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 2d ed. Seattle, WA: International Association for the Study of Pain, IASP Press; 1994.)
		Neuropathy: 　→IASP Pain Terminology 　A disturbance of function or pathological change in a nerve: in one nerve, mononeuropathy; in several nerves, mononeuropathy multiplex; if diffuse and bilateral, polyneuropathy. Note: Neuritis (q.v.) is a special case of neuropathy and is now reserved for inflammatory processes affecting nerves. Neuropathy is not intended to cover cases like neurapraxia, neurotmesis, section of a nerve, or transitory impact like a blow, stretching, or an epileptic discharge. The term neurogenic applies to pain due to such temporary perturbations.

neurogenic pain

┏1. 神経系の一過性の機能異常による痛み
┗2. neuropathic pain	┳2-1. 末梢神経の損傷や機能異常による病的な痛み
	┣2-2. 中枢神経の損傷や機能異常による病的な痛み---中枢痛
	┗2-3. 薬物療法、放射線療法による神経障害痛

1. 病的な痛みではなく、神経系の一過性の機能異常による痛み

　IASPの定義では、阻血解除後の痛みなども神経因性痛に含まれる。
　---正座から立ち上がった直後などに感じるジンジン、ビリビリ感、buzzing(振動感覚)、痛み

阻血により、細い線維の伝導よりも、太い線維の興奮伝導が先に傷害される。

血圧計のマンシェットで、腕を阻血し、解除した後も痛みを感じる。

阻血中	太い線維から興奮伝導がブロックされはじめ、感覚がなくなる。糖尿病患者では、興奮伝導障害が起こりにくいので、正座のしびれが現れにくい。
阻血解除直後	皮膚温が上昇して、解除2,3秒後から、約1分間、手に温覚を感じる。
阻血解除30秒後	ジンジンビリビリ感が指先に向かって間欠的に走る。この感じが現れる間隔は次第に短くなり、強まっていく。正中神経に、間欠性の群発波が現れる。
阻血解除1分後	手や指のいくつかの場所で、振動感覚(buzzing)を持続的に感じる。場所ははっきりしないが、手の深部に連続的な圧迫感(psudocramp)を感じる
阻血解除2-3分後	buzzingが最高となり、有意となる。刺す痛みを感じ始める。神経活動替え激増し、頂点に達する。
阻血解除3-15分後	buzzingが消える。ジンジンビリビリ感は、指先に限局するが、有意となる。刺す痛みが指と手の掌側に一様に現れる。神経活動は次第に治まるが、群発波は続く。

阻血中（正座中）	阻血解除後（正座後）
異常感覚	ジンジン、ビリビリ感	buzzing(振動感覚)	痛み
神経線維の活動を支えるATPの合成が妨げられると、Ca²⁺が細胞膜から離れ、その結果細胞膜の電気抵抗が低下して活動電位が小さくなり、ついには興奮伝導能力が失われる。	ATPの合成が回復し、興奮伝導能力が回復する。
	Melkel触板やMeissners小体をもつ求心性神経の群発発射	Pacini小体をもつ求心性神経の群発発射	Pacini小体をもつ求心性神経の群発発射
神経線維のNa⁺/K⁺ポンプが抑制される。細胞外液のK⁺濃度が上昇すると、神経線維は脱分極し、興奮しやすくなる。脱分極は、Na⁺チャネルを不活性化し、興奮を妨げる。 pHが下がって、脱分極したままで興奮しなくなる。	阻血を解除すると、Na⁺/K⁺ポンプが回復し、脱分極していた膜電位も次第に正常な静止電位に近づく。細胞外液のK⁺濃度が高いので、膜電位に２つの安定状態が生じる。脱分極から回復し始めた膜電位が突然過分極したため、Na⁺/K⁺ポンプの活動が落ちて、膜電位は正常な静止電位に向かって脱分極する。その過程で再び以前の安定状態に向かって突然脱分極する。このときに群発波が発生する。この後、再び正常値に向かって過分極する。その間に、K⁺が血流によって洗いさられ、K⁺濃度が下がって脱分極する過程での安定状態がなくなり、膜電位が正常化する。

2. neuropathic pain　神経障害性疼痛　←→定義↑/診断ツール　参考1Woolf/ 2/3/4/5/6

体性感覚神経系の損傷や疾患によって引き起こされる痛み

1994年	Pain initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the nervous system
2005 or 2008年	Pain due to lesion or dysfunction of the nervous system （2005：Adopted by IASP council in those years.）
2011年	Pain caused by a lesion or disease of the somatosensory nervous system
2017年以後*	Pain caused by a lesion or disease of the somatosensory nervous system. Note: Neuropathic pain is a clinical description (and not a diagnosis) which requires a demonstrable lesion or a disease that satisfies established neurological diagnostic criteria. The term lesion is commonly used when diagnostic investigations (e.g. imaging, neurophysiology, biopsies, lab tests) reveal an abnormality or when there was obvious trauma. The term disease is commonly used when the underlying cause of the lesion is known (e.g. stroke, vasculitis, diabetes mellitus, genetic abnormality). Somatosensory refers to information about the body per se including visceral organs, rather than information about the external world (e.g., vision, hearing, or olfaction). The presence of symptoms or signs (e.g., touch-evoked pain) alone does not justify the use of the term neuropathic. Some disease entities, such as trigeminal neuralgia, are currently defined by their clinical presentation rather than by objective diagnostic testing. Other diagnoses such as postherpetic neuralgia are normally based upon the history. It is common when investigating neuropathic pain that diagnostic testing may yield inconclusive or even inconsistent data. In such instances, clinical judgment is required to reduce the totality of findings in a patient into one putative diagnosis or concise group of diagnoses.

体性感覚系：末梢神経および中枢神経の損傷や疾患による痛み
損傷された神経の支配領域の感覚低下やしびれ感がみられるにもかかわらず、その部位が痛んだり、アロディニアが出現する。
最も特徴的な症状：dynamic mechanical allodyniaが出現する。
しかし単に触刺激によって生じる痛みをすべて神経障害性疼痛というわけではない
日常生活ではあまり経験しないような性質の痛みで、「灼けつくような灼熱感のある痛み」、「電撃性で刺すような痛み」、「ビリビリするような痛み」、「ズキズキするいたみ」など。
慢性に経過する、難治性の疼痛

2-1. 末梢神経の損傷や機能異常による病的な痛み

交感神経依存性疼痛も含まれる。

→末梢神経障害　Peripheral neuropathy

2-2. 中枢神経系の異常による痛み　→中枢痛

脊髄視床路などの遮断による疼痛
求心路遮断痛も含まれる。

交感神経依存性疼痛も含まれる。

中枢性疼痛
- 脳の障害（主として血管障害）
- 脳幹障害（主として血管障害）
- 脊髄障害（主として外傷）
（帯状疱疹後後神経痛）
多発性硬化症
医原性のニューロパチー

有痛性感覚脱失

　医原性神経障害痛
　　iatrogenic neuralgia

末梢性	手術による神経損傷など
中枢性疼痛	脳外科手術による神経障害痛

2-3. 薬物療法、放射線療法によるニューロパチー

　→薬物療法によるニューロパチー

抗痙攣薬のフェニトイン
麻酔薬/鎮静薬（バルビタールやヘキソバルビタールなど）
抗生物質（クロラムフェニコール、ニトロフラントイン、スルホンアミドなど）
化学療法薬 chemotherapy（ビンカアルカロイド製剤、タキサン製剤、白金錯体製剤など）
サリドマイド

　→放射線療法によるニューロパシー

脱髄現象が観察される痛みおよび感覚異常を伴う疾患　←→脱髄

末梢性　←→末梢神経障害

中枢性

多発性硬化症
視神経脊髄炎、Devic's病
急性横断性脊髄炎
急性散在性脊髄炎

（ペリツェウス・メルツバッハー病）

　[症候群による分類]

A. Painful focal neuropathies (including mononeuropathies, plexopathies, and radiculopathies).

Syndromes related to compression of peripheral nerves or nerve roots, e.g., lumbar and cervical radiculopathies, carpal tunnel syndrome and tarsal tunnel syndrome, and meralgia paresthetica (Stewart 2000).
Syndromes related to inflammation of peripheral nerves (e.g., acute herpes zoster and Guillain- Barré syndrome (Moulin et al. 1997; Haanpää et al. 1999).
Syndromes related to ischemia/infarction of peripheral nerves, e.g., diabetic or vasculitic mononeuropathies (Griffin 2001; Dyck and Vindebank 2002).
Syndromes associated with nerve injury, with or without neuroma formation, e.g., stump pain, postmastectomy pain, postherniorrhaphy pain (Macrae 2001).
Common syndromes with unknown etiology (e.g., intercostal neuralgia).

B. Painful polyneuropathies (including acute-onset and slow-onset distal symmetrical polyneuropathies)

HIV (Schiffito et al. 2002; Luciano et al. 2003).
Mixed small- and large-diameter-fiber polyneuropathies, e.g., diabetic, vasculitic, toxic, inflammatory, and paraneoplastic (Otto et al. 2003; Sommer 2003; Wolfe and Trivedi 2004).
Small-fiber neuropathies, e.g., idiopathic, Fabry’s disease, amyloid, acute-onset diabetic neuropathy (Luciano et al. 2002; Lacomis 2003).

C. Postherpetic neuralgia (Watson 2003).

D. Trigeminal neuralgia and other cranial neuralgias (Nurmikko and Eldridge 2001).

E. Phantom limb pain (Flor 2002).

F. Brachial plexus avulsion (Wynn Parry 1980).

G. Central post-stroke pain (Bowsher 1996; Gonzales and Casey 2003).

H. Other common central pain syndromes, e.g., spinal cord injury, spinal cord tumor, tethered cord syndrome, multiple sclerosis, syringomyelia (Gonzales and Casey 2003; Finnerup and Jensen 2004).

I. Cancer-associated neuropathic pain, e.g., tumor invasion of nerve and plexus, epidural metastases, post-radiation syndromes, and drug-induced neuropathies.

J. Complex regional pain syndrome (CRPS) type II (Jänig and Baron 2003).

　[治療のための診断的分類]　参考1

Define NP　明確に神経障害性疼痛と診断される痛み
　神経解剖学的部位に局在していて、次の診断基準の少なくとも２つをみたす痛み

疼痛部位のすべてあるいは一部に感受性の低下がある。
現在あるいは今までに、神経損傷を引き起こすことが知られている疾患、あるいはそれに関連した痛みを経験した。
神経生理学的、外科的、あるいはニューロイメージングで神経損傷が確認された。

Possible NP　神経障害性疼痛と診断される可能性が高い痛み
　神経解剖学的部位に局在していて、次の診断基準の少なくとも２つをみたす痛み

疼痛部位のすべてあるいは一部に感受性の低下がある。
病因は不明である。（知られていない疾患あるいは損傷）
現在あるいは今までに、侵害受容性疼痛あるいは神経障害性疼痛のどちらかを引き起こすことが知られている疾患、あるいはそれに関連した痛みを経験した。
放散痛あるいは発作痛がある。

Unlikely NP　神経障害性疼痛と診断される可能性が低い痛み
　次の診断基準の少なくとも２つをみたす痛み

痛みは神経解剖学的部位にない。
現在あるいは今までに、侵害受容性疼痛を引き起こすことが知られている疾患を経験した。
感覚低下がない。

[痛みの特徴]

障害直後から生じる場合と、しばらくしてから起こる場合がある。多くの場合、2-3ヶ月以内。

障害を受けた神経の支配領域を含んで、時にはさらに広い範囲に生じる。

刺激非依存性の痛み---自発痛

痛みの種類は千差万別（←形容詞）
- 針を刺したような痛み、切り込まれるような鋭い痛み
- じんじんびりびりする灼熱痛---火箸をつっこんだような痛み
- 疼くような深部の痛み

持続性の自発痛や発作性の電撃痛　←→鎮痛補助薬

異常感覚を伴う持続性の痛み continuous pain with dysesthesia

しびれて痛む dysesthetic pain
灼けつく痛み burning pain
締めつけられるような痛み pressure-like pain
鋭い痛み sharp pain
---抗うつ薬が有効。

間欠的な不快な痛み＝発作性の痛み paroxysmal pain

電気が走るような痛み：電撃痛 shooting pain
槍で突き抜かれるような痛み：穿刺痛 lancinating pain
刃物で刺すような痛み stabbing pain
スパッと切るような鋭い痛み sharp pain
---抗痙攣薬が有効。

持続性の自発痛は周期的なこともある。
持続性の自発痛や発作性の電撃痛は、強く、数秒間持続する痛み

刺激依存性の痛み---誘発痛

衣服の接触や日常生活動作による誘発痛が生じる。
痛覚過敏、アロディニア
　┏AδおよびC侵害受容線維を介した痛覚過敏およびアロディニア
　┗Aβ線維を介した痛覚過敏およびアロディニア

痛みは自然に消失することもまれではない。
神経損傷があっても痛みを伴わない場合もある。
交感神経の影響を密接に受ける症例が多い。　←→交感神経依存性疼痛
- 精神的ストレスによって、痛みが悪化する。
- 寒冷や低気圧の接近により、痛みが悪化する。
  （逆に、加温が痛みを悪化し、冷却が痛みを緩和するABC症候群もある。）
慢性疼痛にみられる抑うつは、神経障害痛でもまれではない。
長期間痛みが続く場合には、周囲からの理解が得られず、医療不信や人間不信に陥る場合もある。

　[他の症状など]

感覚系
- 感覚鈍麻 Hypoesthesia
- 痛覚異常過敏 hyperpathia
交感神経の関与
　四肢の神経損傷により皮膚温の上昇および下降、発汗の異常、浮腫など自律神経の異常を引き起こす場合は、CRPS type IIと診断される。
骨格筋の抵緊張、振戦、筋力低下、筋萎縮を伴う。神経麻痺による運動障害であるか、廃用性の筋力低下であるかの鑑別診断は重要。

　[メカニズム]　←→神経損傷/過敏化

神経が損傷され、そこから求心性のインパルスは一部または遮断されているのに、なぜそこに痛みの感じるのか？

損傷された神経線維、受容器

侵害受容器の過敏化
神経損傷部に異所性興奮が起こる。
神経損傷部から側芽が起こる。
神経損傷部に、インターロイキン、神経成長因子などが分泌される。
側芽は機械刺激やノルアドレナリンに対する感受性が増大する。
感覚神経間および交感神経とのクロストーク

DRG

自発放電が起こり、機械刺激に対する感受性が増大する。
交感神経から出るノルアドレナリンへの感受性が増大する。

脊髄後角---中枢性感作

神経回路の再構築：Aβ線維の終末が侵害受容ニューロンのシナプス接続する。
脊髄ニューロンの過敏化（ニューロンの受容野の拡大、ニューロンの興奮性の増大）。
脊髄における脱抑制
疼痛抑制系の減少。
脊髄後角における過敏化により可塑的変化によって生じる。
　遮断レベルより上位の伝導路ニューロンは過剰活動を起こしている。
単に、損傷を受けた神経の関与によりニューロパッシクペインが生じるというよりも、
　損傷を受けている神経と健常な神経の両方の作用によって、耐えがたい痛みが成り立っているのではないだろうか？
ニューロパッシクペインは、一つの病理学的プロセスでは説明できない複雑な症候群から成り立っていることもあるので、治療に難渋する。
メカニズムの解明のために、種々の神経障害痛の動物モデルを使った研究が行われている。
　動物実験のデータでは、主に４つのメカニズムの存在が示唆されている。
1. 神経損傷部位周辺に存在するイオンチャネル（主にナトリウムチャネル）の活動性の変化によって生じる、活動電位の発生や伝導の変化。
2. 末梢神経の再生過程で発生するクロストーク。
3. カルシウムチャネルの変化によって生じる、神経伝達物質放出の変化
4. 脊髄後角の過敏化
5. 下行性疼痛抑制の促通現象の増加
脊髄のRNF20が関与するヒストンH2Bのモノユビチキチン化はアロディニアに関与するmGluR5の転写を制御する。　*

　[治療]

神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン@ペインクリニック学会2016　参考1/2

Mindsガイドライン

第二選択薬にメキシレチンが外され、トラマドールが追加された。

第一選択薬　［複数の病態に対して有効性が確認されている薬物］

カルシウムチャネルα２δリガンド（プレガバリン）
三環系抗うつ薬：TCA（アミトリプチリン）
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬：SNRI（デュロキセチン）

第二選択薬　［1つの病態に対して有効性が確認されている薬物］

第三選択薬

オピオイド鎮痛薬（フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィンなど

神経障害性疼痛の薬物治療ガイドライン

	2003年 Dworkin RH. et al. Arch Neurol	2007年 Dworkin RH. et al. Pain	2015年 Finnerup NB. et al. Lancet Neurol
第一選択薬	Ca⁺⁺α2δリガンド三環系抗うつ薬リドカイン外用薬オピオイド系鎮痛薬	Ca⁺⁺α2δリガンド三環系抗うつ薬 SNRI リドカイン外用薬（オピオイド系鎮痛薬）	Ca⁺⁺α2δリガンド三環系抗うつ薬 SNRI
第二選択薬	SNRI SSRI 抗けいれん薬	オピオイド系鎮痛薬	トラマドールリドカイン外用薬カプサイシン外用薬
第三選択薬	メキシレチン NMDA受容体拮抗薬カプサイシン外用薬クロニジン	抗けいれん薬 SSRI メキシレチン NMDA受容体拮抗薬カプサイシン外用薬	オピオイド系鎮痛薬ボツリヌストキシンA

*オピオイド系鎮痛薬は2003年には第一選択薬であったが、2015年には第三選択薬に下がったが、Ca⁺⁺α2δリガンドと三環系抗うつ薬はずっと第一選択薬である。

以前の神経障害性疼痛薬物療法

神経障害性疼痛薬物療法アルゴリズム

第一選択薬

三環系抗うつ薬（ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン）
カルシウムチャネルα２δリガンド（ガバペンチン、プレガバリン）

第二選択薬

第三選択薬

麻薬性鎮痛薬（フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール、ブプレノルフィン

Staffan Arnér, Björn A. Meyersonの1988年の論文（Pain. 1989 Nov;39(2):243-6.[PubMed]）のインパクトが強かったため、神経障害痛はオピオイド抵抗性の疼痛とされてきたが、最近では神経障害痛の半数以上に有効であると報告されている。

オキシコドンなども有効

神経障害性疼痛などの難知性の痛みに対しても、WHOの除痛法に従い、鎮痛補助薬を投与する。
　Twycross Rは、WHOの除痛法にならい、神経性疼痛に対する鎮痛薬の選択基準を4段階法で示した。

第1段階---抗うつ薬 or 抗痙攣薬

第2段階---抗うつ薬＋抗痙攣薬

第3段階---抗不整脈薬

第4段階---神経ブロック

慢性疼痛に有効な抗うつ薬が神経障害痛にも有効なケースがある。
神経の伝導をブロックするために、抗痙攣薬や抗不整脈薬がつかわれる。
交感神経依存性疼痛では、交感神経ブロックなども有用かもしれない。

国立がんセンター中央病院の神経障害性疼痛に対する鎮痛補助薬ラダー

第1段階	クロナゼパム・血液障害など重篤な副作用がない。・除痛発現が早い。
第2段階	アモキサピン、ノリトリプチリン・単独またはクロナゼパムと併用
第3段階	メキシレチン、リドカイン・眠気・便秘の副作用が少なく、オピオイドと併用しやすい。・効果発現に高用量を必要とすることも多い。
第4段階	ケタミン・NMDA受容体拮抗薬・注射での副作用としては、眠気、ふらつき、めまい、悪夢、混乱など・経口での副作用は、吐き気、ふらつき、浮遊感、非現実感など。

NMDA受容体は、中枢性の過敏化に深く関わっているので、NMDA受容体拮抗薬なども、神経障害痛に対して、有効な症例がある。
2007年に報告されたIASPのNeuropathic pain SIG（Dworkinら）

第一選択薬

第二選択薬

オピオイド、トラマドール
（・オピオイドは効く人と効かない人がいる。
・効く場合は良く効くが、副作用が強いので、第二選択薬となっている。）

第三選択薬

Nanna Brix FinnerupらによるNeuropathic painのアルゴリズム　←1

	治療必要数 NNT
三環系抗うつ薬	2〜3
モルヒネ	2.5（95％CI 1.9〜3.4）
オキシコドン	2.6（95％CI 1.9〜4.1）
トラマドール	3.9（95％CI 2.7〜6.7）
プレガバリン	11.7（95％CI 8.3〜19.9）
ガバペンチン	26.1（95％CI 14.1〜170）
トピラメート	7.4（95％CI 4.3〜28.5）

神経障害性疼痛の中でも三叉神経痛のような確実に神経ブロックを施行すれば除痛がえられる疾患もあるが、多くの場合は神経ブロック療法の効果は一定していない。

PGA-Collagen tubeによる神経の再生医療

○求心路遮断痛 deafferentation pain

末梢からの感覚入力がたたれた後に生じる痛み

痛覚受容器、侵害受容線維、脊髄、視床および大脳皮質をつなぐ痛みの伝導路のどこかで傷害されると、多くの場合、その受容野に痛み刺激を加えても、痛みを感じない、あるいは閾値が上昇する。
　　　↓
　しかし、一部の患者では、痛み刺激に対する反応は弱いにもかかわらず、感覚機能が傷害された部位の自発痛を感じることがある。
末梢からの入力がたたれると、遮断されたレベルよりも中枢側のニューロン活動が異常に亢進して、自発的な異常インパルスを発生する。：求心路遮断亢進

↓

求心路遮断痛：脊髄視床路およびその入力が遮断された時に、その支配領域に生じる激烈な自発痛および異常な誘発痛で、治療に難渋する痛み。
　末梢神経系遮断によって生じる痛みと中枢神経系遮断によって生じる痛みの両者を含む。

　[求心路遮断痛の基礎にある神経障害]

peripheral 　deafferentation pain	四肢損傷後の幻肢痛帯状疱疹後後神経痛腕神経叢引き抜き損傷後の痛み（馬尾損傷後の痛み）
central 　deafferentation pain	脊髄損傷後の痛み視床痛医原性疼痛

末梢後神経損傷後の求心路遮断痛が発症する頻度は末梢神経の種類によって異なる
　　頻度が高い---肋間神経や腕神経叢の障害
　　頻度が少ない--外側大腿皮神経を切除後

神経障害痛　

　求心路遮断痛

三叉神経痛

　[痛みの症状]

求心路が遮断された患者の数%から10%程度に疼痛が出現する。
多くの例で、求心路遮断痛を生じている領域では、感覚脱失あるいは閾値が上昇しているにもかかわらず（analgesia あるいは、hypoalgesia）、耐え難い自発痛が生じる。
損傷発生後数週間から数ヶ月してから起こる。
強く刺激すると耐え難い誘発痛が起こる（hyperesthsia）例もある。
しびれのような異常感覚 paresthesiaや不快な異常感覚 dysesthesiaがある。
アロディニアが生じる例もある。

　[原因]

遮断レベルより上位の伝導路ニューロンは過剰活動を起こしている。
遮断レベルより上位に異常な神経回路の再構成が起こると推定される。

　[求心路遮断痛の治療]

遮断レベルの上位に絶え間なく進む異常な神経回路の再構成との戦いと考えれる。上位の痛みの求心路を外科的に破壊する治療法を選択する前に、脳脊髄刺激法を選択するのが望ましいと考えられる。

他に、求心路ニューロンの活動を調節している系を刺激する種々の脳脊髄刺激療法も試みられている。

遮断レベルよりも下位かその近傍を刺激すると、除痛効果がないばかりか、かえって痛みが増強する場合が多い。

遮断レベルよりも上位の刺激は、除痛効果が得られることが多い。

Root 　injury	不完全損傷	特に脊髄後索内側毛帯系が正常な症例脊髄後角レベルで神経活動が過敏損傷部位に触圧覚や深部知覚が残存しており、SEPが記録できる症例　---脊髄後索刺激（有効率はそれほど多くない）/DREZ-tomy
Root 　injury	完全損傷	脊髄後索にも変性がおよんでいる症例脊髄後索刺激は有効ではない。　---痛みと対側の視床刺激（VPL刺激）
Spinal cord 　injury	不完全損傷	内側毛帯系が視床以下で残存し、SEPが記録できる症例視床レベルで神経活動が過敏である。　---視床刺激、大脳皮質運動野刺激
Spinal cord 　injury	不完全損傷	内側毛帯系が皮質以下で残存している症例　---大脳皮質運動野刺激

○病態生理学的疼痛と交感神経依存性　←→病態生理学的疼痛/交感神経/CRPS

健常なヒトや動物は、交感神経活動時に痛みは抑制される。
生理学的な状態では、急性痛によって、交感神経系の活動が優位となる。　←→痛みの悪循環
神経障害痛でも、臨床症状として、血行不良、発汗異常、冷感などの交感神経異常興奮の症状がみられる。
病態生理学的状態での、慢性痛では、交感神経の興奮時に、痛みが増強する場合がある。
交感神経遮断で、軽減する痛みがある。

神経障害痛の病態は、交感神経活動に依存するか？　←→クロストーク
- 健常被検者におけるカプサイシンン投与による熱痛覚過敏が、ノルアドレナリンで増強する。
- CRPS type II（=カウザルギー）患者では、交感神経の電気刺激やノルアドレナリンの皮下注射で、痛みが増強する。
- CRPS type II患者の上肢にみられる自発痛と機械的・冷痛覚過敏が、星状神経節ブロックにより消失し、ノルアドレナリンの皮下注射によって再現する。
- 断端に発生した神経腫にアドレナリンを投与すると、幻肢痛に悩む患者の痛みが誘発する。
- 交感神経線維の量的マーカー(tyrosine hydroxylase, VIP)は、無痛性ニューロパシー患者の腓腹神経標本より有痛性ニューロパシー患者の標本より有意に高い。
- alloddyniaと異常発汗を呈した患肢の静脈血中のカテコラミン量が健側より低値。
  　---SMPの病変部位では、組織学的には交感神経の支配が増加しているにもかかわらず、その働きは逆に抑制されている可能性が高い。
神経障害痛に、交感神経活動に依存しない痛みと依存する痛みとがある。
　William J. Robertsは1986年に、RSD に対して自律神経系の薬やブロックが奏効するものとそうであるものがあることを報告した。交感神経遮断により、疼痛が改善するものを sympathetically maintained pain :SMP交感神経依存性疼痛とし、効果がないか、症状が増強するものを sympathetically independent pain :SIP 交感神経非依存性痛とした。）

Rajaらは1994年に、SMPの診断にαアドレナリン受容体遮断薬のフェントラミンの使用を提唱した。
　星状神経節ブロックや腰部交感神経節ブロックなどの交感神経遮断の鎮痛効果と、フェントラミンの鎮痛効果が正の相関があることから、フェントラミンの静脈内投与によって除痛が得られれば、その痛みはSMPと診断。

	交感神経依存性疼痛　sympathetic maintained pain：SMP	交感神経非依存性疼痛　sympathetic Independent pain：SIP
特徴	痛みの成因と維持機構に交感神経の働きが密接に関与する痛みの総称。 CRPS ↓等の慢性期に、交感神経系の興奮に伴って痛みが増悪するものの多く、ブロックが奏功する。	組織損傷や末梢神経の損傷後に引き起こされる疼痛症状のうち、交感神経ブロックなどによる交感神経活動の遮断が疼痛の軽減に無効な痛みの総称。
機械刺激（音叉、　von Frey filament ）	疼痛反応あり	疼痛反応あり
冷刺激（アセトン、氷片）	疼痛反応あり（ほぼ40%）	疼痛反応あり（ほぼ100%）
フェントラミンテスト	鎮痛効果あり	鎮痛効果なし
	SMPとSIPの混合型も存在し、交感神経遮断で、SMP成分のみ治療効果がある。

←→○ABC 症候群　＝Erythralgia
　＝逆行性C線維興奮症候群 Angry Backfiring C-nociceptor syndrome: ABC syndrome

1986年Jose L. Ochoaが定義した症候群
交感神経ブロックによりかえって症状が増悪症候群

Erythralgia（肢端紅痛症）とerythromelalgiaは違うか、同じか？

ABC 症候群：Cポリモーダル侵害受容器の過敏化による異常興奮が、逆行性伝導を起こして起こる症候群
　←軸索反射や後根反射などの逆行性興奮が関与していると考えられる症候群
　Angry ：感受性の増加した、興奮性の増強した
　Backfiring ：逆行性伝導 antidromic conduction による
　C-nociceptor syndrome: C侵害受容器による症候群

坐骨神経の損傷、糖尿病性ニューロパシーや他の神経障害性疼痛などにみられる。
疼痛部位に血管拡張と皮膚温の上昇が認められる。
痛覚過敏、アロディニアと自発性の灼けつく痛み
polymodal hyperalgesia（PH）：機械刺激と熱刺激による痛覚過敏
患部を冷却すると、自発痛と機械刺激による痛みが和らぎ、逆に、患部を暖めると、痛みが増強する。一部の患者では、温度の依存は双極性で、加温あるいは冷却で痛みが増悪する。
　←cross-modality threshold modulation :XTM：一つの感覚刺激がもう一つの感覚刺激に対する閾値に変化を起こす。
駆血帯などのよる阻血で、選択的A神経ブロックを行ってもアロディニアが消失しない。

Pain Relief

神経障害痛
	求心路遮断痛
三叉神経痛