■基礎の基礎

│Neuron/Nerve│

■構造と機能

　←→一次求心性神経/脊髄神経/脳神経/シナプス/グリア/細胞/ニューラルネットワーク/ニューロモデュレーション

1858年	Joseph von Gerlach（1820〜1896, エルランゲン大学）が神経組織への最初の染色法であるカーミン染色を考案した。（カルミンはサボテンに寄生するカイガラムシからとれる赤色色素）　その後メチレンブルー、ヘマトキシリンが相次いで導入された。
1863年	Heinrich Wilhelm Gottfried von Waldeyer-Hartz（P 1836/10/6〜1921/1/6, ドイツの解剖学者、ヘンレの弟子）がヘマトキシリンを使って染色体の研究した。
1871年	Gerlachが神経細胞の網状説を提唱した。脳の灰白質は細い樹状突起が融合して形成される精緻なびまん性の神経網から成り立つと主張した。
1873年	Camillo Golgi（P イタリア）が鍍銀法を用い神経細胞の全体像を描き出すことに成功し、ゲルラッハの網状説を実証した。
1885年	Carl Weigert（1845〜1904, ライプチヒ大のコーンハイムの助手）が、重クロム酸カリで固定してからヘマトキシリンを用いる髄鞘染色を発明した。
1891年	Heinrich Wilhelm Gottfried von Waldeyer-Hartz（P 1836/10/6〜1921/1/6, ドイツの解剖学者、ベルリン大解剖学教授）が神経細胞とその突起を神経系の構造単位とし、「ニューロン」と命名した。
1892年	Santiago Ramón y Cajal（P 1852/5/1〜1934/10/17、スペインの神経解剖学者）はゴルジの鍍銀法を用い、情報の流れを検索した。神経刺激は網状構造ではなく、神経細胞の接触により伝導すると主張した。また刺激が樹状突起により受け止められ、神経細胞を通過し、軸索により伝達されることを明らかにした。



• 中枢神経系の神経回路が、どのような構成単位によって成立しているかが論争の的であった。
• 大御所のGolgiによる網状説とCajalによるニューロン説との間で長い間論争があった。

  網状説、ゴルジによるネットワーク説　reticular theory（ゴルジ） 神経線維は末端でたがいに途切れること無く連続して網を形成しているとする説 神経細胞は構造として連続していて、神経興奮は境界のない網目状の回路を伝わるとした。 1871年にJoseph von Gerlach（1820〜1896, エルランゲン大学）が神経細胞の網状説を提唱した。 1875年にCamillo Golgi（P イタリア）がゴルジの鍍銀法を用い神経細胞の全体像を描き出すことに成功し、ゲルラッハの網状説を実証した。 ゴルジ染色によって、脳は神経細胞による網目状のネットワーク回路を構築しているということがわかった。この精妙な神経回路こそが脳の基本構造であり、この回路を電気が流れることによって、脳が機能すると考えた。

  ニューロン説（カハール）　neuron theory、neuron doctrine　参考1 神経線維は細胞の集合であるとする説 神経細胞と神経細胞の間に隙間があり、ここで連続性が失われていて、 神経細胞が独立した機能単位であるとする説 神経細胞が個々に独立した活性（興奮状態）を持つ。 Santiago Ramón y Cajal（P 1852/5/1〜1934/10/17、スペインの神経解剖学者）は、網状説に異論を唱えた。 Cajalはゴルジ染色法を改変して、染め出した中枢神経系の組織を丹念に観察し、神経は一本一本、一つの細胞として独立している。神経細胞は、細長い紐状だったり、たくさんの突起が飛び出して、互いに連結しているように見えるが、実は、完全に融合して一体化しているわけではない。くっつきそうなほど接してはいるが、わずかな隙間がある。この隙間によって電気はいったん止められる。隙間にはスイッチがあり、オン・オフによってその都度、通電が制御されているのではないかと考えた。 神経系は神経細胞（ニューロン）という非連続の単位によって構成されていて、個々の神経細胞は、細胞体、樹状突起、軸索を持ち、神経細胞の接合部（シナプス）にはギャップがあると主張した。 Cajalは、 Golgiの先駆的な仕事に十分敬意を表しつつ、自説を発表した。しかし、スペイン語で書かれた論文はなかなか学界に浸透せず、 Golgiに至ってはこれを完全に無視した。しかし真実は徐々に認められていく。Cajalのニューロン説が支持されるようになっていった。

• この論争は、Cajalの詳細な神経組織学的研究によってニューロン説に軍配が上がったにもかかわらず、1906年にGolgiとCajalは一緒にノーベル生理学・医学賞を受賞した。
• 互いに全く異なる立場から受賞記念講演を行い、授賞式ではお互いに言葉を交わすことは無かったと伝えられている。

 [Neuronの膜上]
　┏受容体
　┣チャネル
　┗トランスポーター



神経細胞の分類

• 突起の数による分類

  無極性ニューロン nonpolar neuron 神経芽細胞

  単極性ニューロン　unipolar neuron 突起の数が1本 嗅細胞、アマクリン細胞、三叉神経運動核

  双極性ニューロン　bipolar neuron 網膜などの双極細胞がある。 前庭神経節、ラセン神経節など 胎生期の多極性細胞は進行方向側に比較的太い先導突起（leading process）、反対側には細いトレーリングプロセスを持つ特徴的な双極性の形態をとるロコモーション細胞である。

  偽単極性ニューロン　pseudounipolar neuron 体性感覚のニューロン、一次求心性神経、脊髄神経 偽単極性は双極性ニューロンに分類され、双極性ニューロンの亜型とされる。 細胞体の1カ所から出る1本の軸索突起が途中で2つに分岐し、その一方が末梢臓器（各臓器、皮膚等）に、他方が中枢（脳、脊髄）に向かう。

  多極性ニューロン　multipolar neuron　←→胎生期の多極性細胞 突起の数が3本以上

  
  
• 突起の伸び方による分類

  ダイテルス型 DDieters type（GolgiI型） 神経突起が非常に長く、樹状突起が比較的短い。 脊髄の運動神経細胞、大脳の錐体細胞、小脳のプルキンエ細胞など。 刺激を遠くまで伝達。投射神経路に多い細胞

  ゴルジ型 Golgi type（GolgiII型） 神経突起が短く、細胞体から出るとすぐ、多くの枝に分かれる。 中枢神経灰白質（特に高次中枢）の小型神経細胞の多くはこの型である。 近くにある多数の神経細胞を連絡。複雑なネットワークを形成

[神経突起　neurite]　←→神経損傷/末梢神経障害/アストロサイトの突起

• 脳の構成単位である神経細胞は、神経回路を形成するために多数の神経突起とよばれる突起を出している。
• 神経突起には樹状突起と軸索とがあり、それぞれ情報の入力側、出力側として働いている。
  

  神経原線維　neurofibril　←→神経原線維変化 樹状突起と軸索突起 樹状突起　dendrite 情報を受け取る突起、入力側 神経細胞が、外部からの刺激や他の神経細胞の軸索から送り出される情報を受け取るために、細胞体から樹木の枝のように分岐した複数の突起 神経の興奮は原則として、樹状突起→細胞体→軸索→軸索終末の方向に流れる。この流れの方向性を「順行性 anterograde」といい、その逆の流れを「逆行性 retrograde｣という。 樹状突起にはたくさんの小さな突起（スパイン）があり、その一つひとつが平均して1個のシナプスを持っている。 樹状突起スパイン、棘突起　dendrite spine 神経細胞の樹状突起から突き出ている小区画で、脳のほとんどの興奮性シナプスの入力を受けているトゲ状の隆起である。 フィロポディアが成熟したシナプス後部の構造で、その多くはキノコのような形態をしている。 ほ乳類においては興奮性情報伝達の90%以上を担っている。 大脳の代表的細胞である錐体細胞の興奮性シナプスは何故か樹状突起のスパインという棘の上にできる。この様なスパインを持つ細胞は脳でも高次機能に直接関係する細胞で発達していて、無脊椎動物ではほとんど見られない。大脳のスパインは見事に多形であり、その形は脳精神疾患で異常を来す。これらの状況証拠から、スパインは高次脳機能の要素を担っていることが示唆される。 神経活動などに依存して、電流の流れ方が変化したり、シナプスそのものが形成・消滅する。 AMPA受容体が発現しているシナプスの後部は、興奮性神経細胞においては主にスパインに作られる。スパインは、1-2 個/μmの密な間隔で樹状突起から突き出しており、ひとつの細胞あたり数千から数万個存在する。スパインは頭部（体積0.004-0.56 μm3）と、頭部と樹状突起の幹部をつなぐネック（直径0.04-0.5 μm、長さ0.08-2 μm）から成る)。スパインは1 μm3以下の微細な構造ではあるが、頭部体積でいえば、最大のものと最小のもので100倍以上の差がある程、その形には多様性がある。　引用1 1990年代になって２光子励起顕微鏡が登場すると、脳スライス標本中のスパイン形態、スパイン内カルシウム動態を生きたままイメージングすることが可能となった。その結果、スパインのネックはカルシウムイオン等の代謝因子をスパイン内に遮蔽する効果を持つことがわかり、スパインが個別に機能している可能性が示唆された。 河西春郎先生らは、2光子励起法をケイジドグルタミン酸に適用して神経伝達物質グルタミン酸を単一スパインに局所投与する手法を初めて実現した（Nature Neurosci. 4(2001)1086）。 海馬の錐体細胞の樹状突起はスパインに覆われている。苔状線維がシナプスを作るCA3錐体細胞の近位樹状突起にある「棘状瘤」は、神経系でもとりわけ巨大なスパインである。棘状瘤は複雑に枝分かれしていて、棘状瘤一個は苔状線維ボタン一個で覆われている。 樹状突起スパインの数、寸法、形状の調節は、シナプスの可塑性および学習と記憶にとって極めて重要である。 スパインは脳の記憶素子 てんかんや脆弱性Ｘ症候群等の脳疾患においてスパイン形態の異常が報告されている。 基底樹状突起　basal dendrite 細胞体付近の樹状突起 尖端樹状突起　apical dendrite 典型的な錐体細胞では、錐体形をした細胞体の頂点からからapical dendriteが延び、大脳皮質では主として I 層に比較的長い枝を広げる。 大脳皮質の錐体細胞の尖端樹状突起の遠位部（皮質浅層に相当）に興奮性のグルタミン酸作動性のシナプス入力が来た場合、グルタミン酸受容体を介して陽イオンが細胞内へ流れ込む（吸い込み、シンクsink）。この電流は樹状突起内を流れて近位部などから細胞外へ流れ出る（湧き出し、ソースsource）。局所フィールド電位：LFPは、シンク付近でマイナス、ソース付近でプラスの極性を示し、このシンクとソースの対を双極子dipoleと呼ぶ。双極子の方向に沿って等間隔の部位から得られた局所フィールド電位を使って電流源密度解析 current source density (CSD) analysisをおこなうと、記録部位に沿ったシンクとソースの時間的、空間的分布を調べることができる。 房状分枝　oblique branch 樹状突起は斜め方向に房状分枝を出しながら、数百μmに渡って一方向に直線的に伸びる。 樹状突起フィロポディア　dendritic filopodia 糸状仮足ともよばれ、運動性が高く、細長い突起構造 スパインの前駆体として、発達期の脳の神経細胞に多く存在する。 軸索と未熟なシナプス構造を形成する。 フィロポディア 細胞膜の伸展のうち針状のもの これらは棒状のアクチン重合体であるFアクチンが束となって細胞内部から細胞膜を押しのばすことで形成される．重合に必要なモノマーアクチンはプロフィリンにより細胞膜先端まで輸送されることで供給される。 軸索突起　axon　←→軸索変性/軸索輸送、軸索流/軸索反射/軸索ガイダンスタンパク質 情報を送り出す突起 神経細胞のもつ突起で多くの場合、各神経細胞体または太い樹状突起の基部から1本ずつ出ている。 長く伸び、被膜に包まれて神経線維となるので、樹状突起に対して軸索突起または神経突起ともいう。 末端は分枝して次の神経細胞などに接合し，神経の興奮を伝える。軸索の内部は，多くの神経原線維と、その間を満たす神経形質とから成り、5〜10nmの原形質膜に包まれている。 胎児期に神経軸索は誘引分子と反発分子の働きにより標的細胞へ誘導され神経回路が形成される。Ramón y Cajalは、胎児脊髄において背側に位置する交連神経細胞の軸索が腹側へ伸張するのは腹側正中部に存在するフロアプレートから分泌される化学物質が交連軸索を誘引するためだという化学向性説（chemotropic theory）を提唱した Axonogenesis 軸索刈り込み、軸索プルーニング　axon pruning　←→シナプス刈り込み 退行的事象 発達期の神経回路網における、軸索投射の過剰生成と、その後に起こる不要な軸索の刈り込みは，神経系において広くみられる現象である。 枝刈りは、小さな軸索枝の収縮またはアーバーの大部分の変性（数百ミクロン）を介して起こる。

  基底突起　basal process 　←→B1型細胞 先端突起　apical process

  →先導突起　leading process extension：LP

  →後方突起　trailing process：TP

  
  

  成長円錐　growth cone　参考1 成長円錐は伸長中の神経突起の先端部にみられるアメーバ状の構造物 19世紀にスペインの神経科学者Ramón y Cajalにより、固定染色した神経組織において神経軸索先端部に円錐状の構造が発見され、growth cone=成長円錐と名付けられた。2次元基質上で培養した場合は薄く扁平な形態をとり、多くが伸長中の神経軸索の先端に存在するが樹状突起の先端にも存在する。 PC12細胞やN1E-115細胞のような株化細胞から伸びる神経突起様構造物の先端にもみられる。軸索の成長円錐の場合、標的神経細胞の樹状突起や組織へと到達した後は形態変化を起こしシナプス前部となる。 成長円錐は極めて高い運動性を示し、細胞骨格系や接着分子、膜輸送経路の制御を通じて前方へと移動し、神経突起を牽引することで伸長させる。また、成長円錐の形質膜には軸索ガイダンス因子に対する受容体が多数発現しており、軸索の成長円錐は細胞外環境に存在する軸索ガイダンス因子に応じてその運動性と進行方向を変化させ、神経軸索を正しい標的細胞へと投射させる。

[バリコシティ varicosity]

• 光学顕微鏡で観察できる軸索突起に多数見られる膨らみ
• 神経伝達や軸索分岐に関わっている。
• 神経伝達物質は、アミン作動性ニューロンやペプチド作動性ニューロンでは、軸索終末のシナプス結合部だけではなく、バリコシティからも放出される。
• 交感神経節後線維にもバリコシティがあり、ノルアドレナリンはバリコシティで合成、放出されている。
• 神経伝達物質を含むシナプス小胞や有芯小胞（dense-core vesicle）も蓄積し、神経終末と同様にし機能すると考えられている。

[ニューロピル、神経線維網　neuropil]

• 灰白質を、ニッスル染色やHE染色などで染めて光学顕微鏡で観察すると、ニューロンやグリアの細胞体や核が染色される。染色される構造体の間の領域は淡明な網状組織として観察され、これをニューロピルとよぶ。
• HE染色体標本で神経細胞、アストロサイト、オリゴデンドロサイトの間にある均一な場所
• ニューロピルを電子顕微鏡で観察すると、そこには樹状突起や軸索、終末部が密に存在し、莫大な数のシナプスが形成されている。さらに、シナプスなどのニューロン要素と関連しこれを取囲む星状膠細胞や、髄鞘を形成する希突起膠細胞などのグリア突起も錯綜する。このため、シナプスやグリア突起に選択的な分子を免疫組織化学で検出すると、一般染色では淡明にしか捉えられなかったニューロピルに、これらの構成要素が密に存在している様子が一目瞭然となる。
• さらに、中枢神経系組織は神経管という神経外胚葉に由来するため、中胚葉由来の結合組織を備えた組織間隙は血管周囲に限られている。このため、ニューロンやグリアの細胞膜は相互に直接接し、ニューロピルは緻密な組織構築として観察される。
• 電子顕微鏡では神経細胞の樹状突起、それと接触する無数のシナプス、アストロサイトの突起、ミクログリアの突起、さらに通過するだけの神経線維がニューロピルを形成する。ニューロピルの変化としては粗鬆化、海綿状態、ニューロピル・スレッドが知られている。
• Scheibelは神経細胞の萎縮・脱落過程をゴルジ染色で観察し、脱落は樹状突起から始まることを示したが、このような神経突起から始まる細胞脱落によりニューロピルの粗しょう化が起こり、組織は萎縮する。そして、変性の程度が強いほど高度の粗しょう化として観察される
• アルツハイマー病における神経原線維変化と老人斑に代表されるように、多くの神経変性疾患では神経細胞の細胞体内や核内、ニューロピルに特徴的な病的構造物（線維性凝集体）が出現する。

---

○神経線維　←→一次求心性神経/脊髄神経/脳神経/神経損傷/神経障害性疼痛/神経鞘（シュワン鞘）/髄鞘（ミエリン鞘）

正常の末梢神経　←→節性脱髄 神経線維が興奮するとき、電位依存性Na+チャネルが開いて活動電位が発生する。続いて、Na+チャネルはすぐ不活性化されて閉じてしまう。同時にK+チャネルが開いて脱分極した細胞膜が再分極する。 有髄線維膜のイオンチャネル分布密度は不均一である。電位依存性Na+チャネルの密度はランビエ絞輪の部分で約1,500/μm2であるが、髄鞘に覆われた部分では、25/μm2以下である。これに対して、4-アミノピリジン感受性K+チャネルは、髄鞘に覆われた部分に分布している。 無髄線維の場合、4-アミノピリジンでKvチャネルを遮断すると、スパイク電位の持続時間が延長する。 有髄線維の活動電位は4-アミノピリジンの影響を受けないので、有髄線維の活動電位は、電位依存性Na+チャネルの開閉によって発生する。

ランヴィエの絞輪、ランビエの絞輪　node of Ranvier 有髄神経軸索の髄鞘で囲まれていない部位 1-2 mmおきに周期的に存在する、髄鞘で囲まれていない1 μm程度の間隙 有髄線維ではランヴィエの絞輪があるために、この部位を興奮が跳躍伝導することにより神経伝達速度を向上させている。 Louis-Antoine Ranvier（1835/10/2〜1922/3/22, フランスの組織学者）がランヴィエの絞輪の構造を最初に記載した。ランヴィエの絞輪の部位における跳躍伝導は、田崎一二博士（1910/10/10〜2009/1/10, 慶応大学→米国 NICHDの整理学者）がカエルの末梢神経で世界にさきがけて明らかにした。 ランビエ絞輪には足場タンパク質としてスペクトリン、アンキリンG、これらを足場としてNav1.6、KCNQ等のチャネルやNa+-K+-ATPaseが集積する。パラノード部には、caspr, neurofasin などの接着分子が発現する。 ランヴィエの絞輪の両端にはパラノードとよばれる構造が隣接する。 パラノード部の両遠部には、傍パラノード部があり、その両遠部がインターノード部となる。 パラノード部 paparanode ランヴィエの絞輪の両端 パラノード部では髄鞘が肥大し細胞質成分が観察され、paranodal loopと呼ばれる構造を示す。 パラノード部では、40個以上のparanodal loopがらせん状に軸索と接着分子を介して密着し、電気的な絶縁と、分子の拡散障壁部を形成している。この構造は、ボルト（＝軸索）とナット（＝paranodal loop）にもたとえられる。 傍パラノード部 juxtaparanode パラノード部の両遠部 傍パラノードにはKv1.1、Kv1.2などの電位依存性カリウムチャネルが存在する 。 インターノード部 internode 傍パラノード部の両遠部

[神経線維の膜]

神経内膜（神経内膜鞘） Endoneurium 個々の神経線維を包む疎性結合組織

神経周膜 Perineurium 数本から数千本の神経線維を包む緻密な線維性結合組織 縦走する膠原線維と、これを産生する線維芽細胞からなる。 この中には脳脊髄液が存在する。

神経上膜 Epineurium 複数の神経束を取り囲む疎性結合組織 神経周膜で包まれた複数の神経線維束、その間にある血管や脂肪組織をさらに束ねて、包んでいる。




神経束 fascicles of nerve fibel 動物の神経系で、同一方向に走る神経繊維の束

神経伝導速度検査 nerve conduction study：NCS　←→神経損傷
神経伝導速度  Nerve Conduction Velocity：NCV　参考1

• 神経活動電位あるいは、経皮的に末梢神経を刺激して誘発される筋反応から、末梢神経の機能を調べる検査
• 感覚神経伝導検査は感覚神経活動電位の波形や潜時を指標とするのに対し、運動神経伝導検査は複合筋活動電位であるM波の波形や潜時を指標とする。
• 経皮的に末梢神経を刺激し、誘発された電位を記録し、伝導速度、振幅、持続時間、遠位潜時などを測定して、末梢神経疾患（脊髄を含む）の診断、および、病態の把握に活用する。
• 感覚神経活動電位（SNAP）の波形や潜時を指標とする感覚神経伝導検査（SCS）と、M波（CNAP）の波形や潜時を指標とする運動神経伝導検査とに大別される。
• ランヴィエの絞輪で発生する神経の活動電位は小さいのでmicroneurographyなどのような特殊な電極でしか記録できない。記録電極からの距離が遠くなると急激に電位は小さくなるため、電気刺激によって同期された複合活動電位（SNAP/CNAP）でしか記録できない。

  神経活動電位 nerve action potentiall：NAP 複合神経活動電位 Compound nerve action potential：CNAP 複合神経活動電位の振幅は小さく、持続時間も短い。 複合感覚神経活動電位 Compound sensory nerve action potential：CSNAP 感覚神経活動電位 sensory nerve action potential：SNAP 複合感覚神経活動電位はCSNAPであるが、SNAPとも呼ばれる。 感覚神経伝導速度検査ではSNAPが利用される。　←→運動神経伝導速度検査 複合神経活動電位の振幅は小さく、持続時間も短い。 複合筋活動電位：CMAPの振幅の約500分の1、MAPの持続時間の約5分の1 潜時は刺激電極と記録電極間の伝導時間に相当する。 刺激電極と記録電極間の距離が延長すると、振幅は小さくなり、持続時間は延長する。 電位の持続時間が短いため、潜時にばらつき（時間的分散）の影響が大きくなり、陰性部が重ならず、かつ各電位間で移送の相殺が生じる。 刺激電極と記録電極間の距離がさらに延長すると、振幅は小さく、上向き波形の後、等電位の期間の後、下向き波形が生じる。 時間的分散　temporal dispersion　←→損傷による時間的分散の増大 複合活動電位にみられる潜時のばらつき 末梢神経には直径の異なる多数の神経線維が含まれている。したがって太い線維と細い線維とでは伝導速度が違うので、潜時に差が出る。この差は刺激と記録電極の距離が大きいほど、大きくなる。このような伝導時間のばらつきを時間的分散という。 伝導速度のばらつきは一定であるにもかかわらず、刺激電極と記録時間の距離が長くなるほど時間的分散が増大するので、複合活動電位の持続時間が延長する。 複合筋活動電位ではもともと電位の持続時間が長いため、時間的分散が加わっても持続時間の延長は小さい。 複合感覚神経活動電位では、電位の持続時間が短いため、時間的分散の影響が大きくなり、陰性部が重ならず、かつ各電位間で移送の相殺が生じる。

  運動単位電位　motor unit potential：MUP　←→反復F波 運動単位の電位は、表面電極でも十分記録可能 たった１個の運動単位電位でも、CSNAPよりも大きい。 運動単位　motor unit １個の運動ニューロンとそれに支配される筋線維群 筋収縮の最少機能単位 筋活動電位　muscle action potential：MAP 複合筋活動電位 Compound muscle action potential：CMAP 運動神経伝導速度検査で記録される波形 運動単位電位が同期して発射・記録したものが複合筋活動電位 誘発筋電位の集合電位 複合筋活動電位の振幅は大きく、持続時間も長い。 SNAPの振幅の約500倍、SNAPの持続時間の5約倍 刺激電極と記録電極間の距離が長くても、潜時のばらつき（時間的分散）に比べ、電位の持続時間が長いため、相対的な波形のずれは小さい。 顔面神経麻痺の予後診断のためのElectroneurography：ENoG

  
  
  

  感覚神経伝導検査　SCS　←→運動神経伝導速度検査 四肢末梢の感覚神経を経皮的に電気刺激することにより誘発される感覚神経活動電位を記録し、それを指標として感覚神経伝導速度(SCV)を求める。 感覚神経活動電位の振幅は運動神経伝導検査で用いられる複合筋活動電位のように大きくないので、加算する必要がある。 順行性測定法　orthodromic method 感覚神経の末梢側を刺激して、中枢側からSNAPを記録する方法 SNAPの振幅が小さい傾向があり、数十回の平均加算処理をする必要がある。 逆行性測定法　antidromic method 感覚神経の生理的興奮伝導とは逆方向に進むインパルスを調べる方法 中枢側を刺激し、末梢側からSNAPを記録する。 運動神経が同時に刺激されるため、M波や動きのアーチファクトの影響を受け易いので注意が必要です。 逆行法の場合には振幅が大きいため加算を行わなくてもよいが、4、5回の加算を加えると基線からの立ち上がりが明瞭となる。

  
  
  

  運動神経伝導速度検査　MCS　←→複合筋活動電位/運動神経　参考1 運動神経伝導検査は感覚神経伝導検査とは異なり、複合筋活動電位：CMAPの記録であるので、運動神経伝導解析には誘発筋電図のM波の潜時で解析する。 筋の活動電位であるので、潜時には神経幹、神経終末枝、神経筋接合部、筋線維の伝導、伝達時間を含む。 運動神経伝導速度の解析には近位と遠位の二か所で経皮的に神経を刺激することによって、神経幹の伝導以外の成分を相殺する。 　運動神経伝導速度：MCV＝遠位点と近位点の刺激電極間の距離/（遠位点刺激によるM波の潜時ー近位点刺激によるM波の潜時） 最大刺激より10〜15％程度高い最大上刺激で、持続時間：0.2〜0.5ms、頻度0.5Hzの刺激で行うことが多い。 筋の収縮の程度でCMAPの形が変化するため、指の角度などが記録ごとに変化しないように留意する。 　 刺激電極 記録電極 接地電極 近位点 遠位点 正中神経 （＋）陰極より近位 （ー）上腕二頭筋遠位内側 （＋）やや橈側近位 （ー）長掌筋と手根屈筋の腱の間 （＋）母子球 （ー）母指の中手骨中手指節関節付近 手掌表面 尺骨神経 （＋）陰極より近位 （ー）内側上顆尺骨切痕 （＋）陰極より近位 （ー）尺側手根屈筋の腱の内側 （＋）小指球 （ー）小指の基節骨中手指節関節付近 手首背面 （＋）　関電極：筋腹 （ー）　基準電極：腱 　筋腹付近に神経筋接合部が集中していて、筋運動点という。 運動神経伝導速度検査では、波形、潜時、振幅、持続時間が重要な指標となる。 筋運動点で誘発筋活動電位が生じるため、M波は正常では陰性からはじまる二相性の波形である。 　正常波形は初期陰性のスムーズな二相性ないし、小さなノッチを1個伴う二相性の波形である。 正常では運動神経伝導速度の潜時には、伝導速度の速い大径有髄線維のみがM波に反映される。 複合筋活動電位：CMAPの振幅や形は運動単位数と運動単位に含まれる筋線維数によって規定される。 振幅は筋線維数の指標であり、陰性陽性頂点間（peak-to-peak）で求める。 短母指外転筋では200〜300個の運動単位が存在し、それぞれ枝分れし、多数の筋線維を支配する。筋に伝達された場合は4万本もの筋線維がほぼ同時に興奮する。 病的状態や再生線維が存在すると細い線維も認められるようになる。 複合筋活動電位：CMAPの振幅や形は運動単位数とひとつの運動単位に含まれる筋線維数によって規定される。CMAPは運動単位数が減少する軸索変性でも、筋線維が減少するミオパチーでも低振幅となりえる。 上肢では正中神経、尺骨神経、下肢では後脛骨神経と総腓骨神経がよく検査される神経である。注意すべき走行異常としては前腕での正中神経から尺骨神経への交通枝であるMartin-Gruber吻合や総腓骨神経の副深腓骨神経を経由した破格などが知られている。

  
  
  

  M波 α運動ニューロンの順行性伝導によって生じる誘発筋電図の短潜時の波形 ギラン・バレー症候群の軸索型では、末梢神経伝導速度が低下せず、M波の振幅低下が認められる。

  Ｈ波　←→ホフマン反射 Johann Hoffmann（1857/3/28〜1919/11/1, ドイツハイデルベルクの神経科医）は1911年にホフマン反射を発見し、1922年にはＨ波を発見した。 伸張反射の求心路を刺激するため、順行性に伝導したIa群線維の活動電位が、脊髄前角運動ニューロンを興奮させることにより、支配筋に誘発される筋電図の波形 H波の閾値はM波の閾値よりも低く、H波の潜時はM波の潜時よりも長い。 H波はF波と比較すると刺激ごとの変化は認めにくいが、常に同じ形で出現するとは限らない。 求心性神経にはゴルジ腱器官から発射されるIb群線維も含まれているので、H波の振幅や持続時間が拡大する。 通常H波は抗重力筋の健常者の下腿三頭筋（ヒラメ筋、腓腹筋）、橈側手根屈筋から記録することができる。 記録電極を腓腹筋よりに設置すると、ヒラメ筋と腓腹筋の両方の複合活動電位が記録されることによって、誘発筋電図の波形が複雑になるので、記録電極はヒラメ筋のやや下方に設置したほうが良いかもしれない。 H波が出現しない場合は感覚神経障害あるいは、中枢神経機能の興奮性の 低下が考えられる。

  F波　F wave F波の由来は定かでなく、Foot muscleで最初に研究したためであるとか、flexor muscleで研究したからとか言われている。 運動神経を電気刺激したとき、発生したインパルスが運動神経線維を逆行して脊髄前角の運動ニューロンまで達し、運動ニューロンの約1%を興奮させて、それが順行性に筋肉に伝わって生じた筋電図の長潜時の波形 刺激点を近位部にするほど当然M波の潜時は延びるが、F波の潜時は短くなる。 F波はM波の閾値よりも常に高く、出現も不安定であり、振幅もM波の5%程度である。 M波が正常でも、F波で神経根などの近位の病変を推定することができる。 F波の出現頻度は脊髄前角細胞で発火する筋線維数とその発火頻度に影 響される。正中、尺骨、脛骨神経刺激時の出現頻度は正常で 40％以上である。 出現頻度が80％以上である場合は、その記録筋は痙縮であることが考えられる。 正常な場合Ｆ波の形状は毎回異なる。 急性脱髄性ニューロパチー：AIDPでは神経根や脱髄のためF波の消失が特異的な所見となることがある。 神経全長にわたる慢性炎症性脱髄性多発根神経炎：CIDPでは、伝導速度低下、伝導ブロック、F波潜時の延長全てが認められる。 F波は通常、刺激ごとに潜時と波形を変えるが、ときに少数の運動単位電位のみが繰り返し誘発されることがあり、反復F波と呼ばる。 反復F波　repeater F-wave：RFW 少数の運動単位電位のみが繰り返し誘発されることによって、繰り返し生じるF波 通常のF波は刺激ごとに潜時と波形を変えるが、反復F波は同じ波形が繰り返される。 軸索変性や脊髄前角の障害ではF波の出現頻度は低下し、反復F波がみられる。 ALSでは障害の度合いによるが、振幅の高い反復Ｆ波が認められることがある。

  
  
  

  基本的な波形 筋電図記録は、上が陰性 陽性ー陰性ー陽性（上向きー下向きー上向き）の三相波が基本 筋電図は細胞外での記録で、活動電極発生部位では細胞外がマイナスなので、電流の吸い込み口となり、両側の少し離れた部位から外向き電流が出る。 容積導体中では、基本電極に活動電位が近づいてくるとき陽性、直上で陰性、遠ざかるとき陽性

  
  
  
• 異常　→伝導時間の遅延、時間的分散の増大、伝導ブロック
  
  
• 潜時を低下させる要因

  温度 神経伝導速度は温度の低下で遅延する。 Naチャネルの動態の変化による 皮膚温は1℃低くなると1.5〜2.0ｍ/sec程度遅延する。 室温は24〜26℃に保ち、皮膚温は32〜34℃以上に保つことが望ましい。

  年齢 神経伝導速度は新生児では成人の約半分であり、5〜6歳で成人の値に近づく。 30〜40歳以降からわずかに減少がみられ、60歳以降で約10%が低下する。

---

---

■基礎の基礎

│シナプス synapse│

　←→シナプス可塑性

• 神経細胞では神経突起の中の1本だけが長く伸長して軸索となり、この軸索が別の神経細胞の樹状突起に接着してシナプスを形成する。
• 前シナプス膜のアクティブゾーンではシナプス小胞が融合して、神経伝達物質はシナプス間隙に放出される。
• 後シナプス膜には後シナプス肥厚：PSDと呼ばれる膜裏打ち構造が存在し、神経伝達物質の受容体を含めて多くの分子が集積していて、放出された神経伝達物質はPSDの受容体に結合してシグナルを細胞内に伝える。

  シナプスブトン synaptic bouton シナプス小胞などを含み、ボタン状に膨らんだ軸索末端 シナプス小胞＝シナプス顆粒　synaptic vesicle　←→小胞輸送関連タンパク/小胞 神経細胞の軸索終末であるシナプス前終末に蓄積している分泌小胞の総称 神経細胞の興奮に応じてシナプス前膜と膜融合を起こし、内容物（神経伝達物質）をシナプス間隙に放出（エキソサイトーシス）することによって、シナプス伝達を行う。 シナプス前終末にはこれらの分泌小胞が多数密集して存在しており、電子顕微鏡像では顆粒状に観察される。 海馬や大脳皮質に存在する1 μm程度のシナプス前終末には〜200個のシナプス顆粒が含まれている。 神経伝達物質は、特異的な小胞トランスポータータンパク質によってシナプス小胞内に濃縮される。シナプス小胞は、アクティブゾーンにドックしていて、Ca2+の流入とともに膜融合を引き起こし、神経伝達物質を放出する。その過程においては、Ca2+を感知するシナプトタグミン、SNAREタンパク質であるシナプトブレビンとシンタキシン、SNAP-25が重要な役割を果たしている。 膜融合後は、エンドサイトーシスにより小胞膜画分が回収され、再利用される。その過程は速度によっていくつかのメカニズムが考えられるが、クラスリン被覆に依存したメカニズムが一つである。 アクティブゾーン　active zone 神経回路網のつなぎ目である前シナプスに存在する特殊な構造体 アクチンやスペクトリンといった細胞骨格を作るタンパク質が多数集まり電子密度が高いために、電子顕微鏡で観察すると周囲に比べて黒っぽく観察される。 シナプスにおける情報伝達の場所とタイミングを決める重要な構造体と考えられている。

  シナプス後肥厚　postsynaptic density：PSD　←→PSD-95 シナプス後肥厚とはシナプス膜直下、細胞質側に存在する多数のタンパク質の複合体 当初、電子顕微鏡によるシナプスの観察から、シナプス直下のみ電子線を通しにくく、細胞膜が肥厚してみれるからこのように名付けられた。シナプス膜直下にあることから、シナプスの構造や機能に密接な関わりがあることが推定され、多くの研究がなされてきた。 生化学的に単離することも可能で、シナプスの構造タンパク質、調節タンパク質など数百種類に及ぶ分子を含む事が判っている。

  
  
• 海馬CA3の錐体細胞は、歯状回・顆粒細胞の軸索である苔状線維からの入力を受ける。このシナプスでは接着構造が特に発達していて電子顕微鏡によって観察すると、シナプス結合とパンクタアドヘレンシアジャンクションという2種類の接着構造が存在する。*

  シナプスジャンクション　Synaptic junction：SJ　←→シナプス 軸索側には伝達物質を含むシナプス小胞が集積し、樹状突起側には放出された伝達物質に対する受容体が集積している。神経伝達物質の受容体やその裏打ちタンパク質が濃縮する後シナプス肥厚は電子密度の高い構造として認識される。

  パンクタアドヘレンシアジャンクション　Puncta adherens junction：PAJ　←→アドへレンスジャンクション/棘状瘤 軸索と樹状突起の間の対称な構造であり、アクチン骨格による裏打ち構造がみられる。 PAJは上皮細胞における接着帯、すなわちアドヘレンスジャンクション：AJに相当する構造である。AJにおける主要な接着分子はカドヘリンであるが、PAJでも同様にカドヘリンが観察される。 電子顕微鏡の観察によると、シナプス形成初期の接着ではPAJが顕著で、SJとPAJの区別は不明瞭であるが、成熟するに従いSJとPAJが分離し、PAJはアクティブゾーンの辺縁部に見られるようになる。成熟したシナプスでは，PAJが見られないものもある。

  
  

  シナプス形成　synapse formation, synapsegenesis 　←→神経新生/グリアスイッチ　参考1 シナプス形成とは、神経回路形成において、機能するシナプスができあがるまでの過程である。 シナプス形成は、個体発生の過程だけでなく、成体におけるシナプスの形成や構造変化は、学習と記憶にも重要な役割をし、シナプス形成の異常は、自閉症、精神疾患、認知症などの原因になると考えられている。 化学シナプスの形成には、1) シナプス前部（通常は軸索）が、シナプス後部（神経細胞の樹状突起、筋肉など）となる適切な標的細胞の適切な細胞上の適切な位置に結合すること（シナプス特異性）と、2) シナプス前部と後部がシナプス間隙を介して同じ場所に配向して、シナプス前部にシナプス小胞や分泌装置の蓄積、シナプス後部に神経伝達物質受容体の集合やシナプス後肥厚部が生じるということ（シナプス分化）がある。 シナプス形成は、シナプス前部とシナプス後部の間の相互作用によって制御されていて、このような細胞間相互作用を担うシナプス接着分子、細胞外マトリックス分子（シナプスオーガナイザー）、さらに分泌性因子が同定されている（シナプス形成因子）。 グリア細胞など神経細胞以外のプレーヤーの関与も重要である。 シナプスオーガナイザー synapse organiser 神経発生過程でのシナプス分化は、シナプスオーガナイザーと呼ばれる膜受容体様接着分子によって誘導される。軸索末端と樹状突起のそれぞれに発現したシナプスオーガナイザーが、細胞外ドメイン（extracellular domain：ECD）を介してトランスシナプティックな選択的相互作用をすることにより、前シナプスと後シナプスの形成を誘導する。 シナプスオーガナイザーはシナプス標的選択の鍵を握るとともに、興奮性シナプスと抑制性シナプスのバランスを調節する役割を担うことも示唆されている。このバランス調節の破綻は自閉症や知的障害などの神経発達障害に関係していると考えられていて、実際に、シナプスオーガナイザーをコードする遺伝子の異常が神経発達障害と関連することが報告されている。 前シナプスのオーガナイザー 前シナプスのオーガナイザーとしてニューレキシン：NrxnとIIa型受容体チロシンホスファターゼ：LAR-RPTPsの2種類のタンパク質ファミリーが知られている。 細胞表面のニューロリギンが、軸索上にシナプス小胞を集積させる能力は、ニューロリギンを強制発現する非神経細胞の上で、神経細胞を培養するin vitroアッセイ系を用いることによって初めて明らかになった。しかし、in vitroアッセイ系で見られるニューロリギンなどのシナプス接着分子の作用には、非神経細胞上にデフォールトで発現しているカドヘリンのような別の接着分子の存在が前提になるようである。 またRIM、RIM-BP、liprin、Munc13、ELKSを含むいくつかのタンパク質ファミリーが、シナプス前部の重要な足場分子として同定されていて、シナプス前膜のLAR-RPTPsを通じてアクティブゾーンの形成に預かる 後シナプスのオーガナイザー シナプス後部の樹状突起内の一部の神経伝達物質受容体や足場分子は、ニューレキシンのリガンドであるニューレキシンを発現させた非神経細胞と接触する部位で凝集する。このような神経伝達物質受容体とそのシグナル伝達タンパク質の一部は、アクチン細胞骨格との直接的および間接的な相互作用を介して固定されている。 興奮性シナプスで顕著なシナプスシナプス後肥厚部がにおいては、複数のPDZドメインを持ったPSD95などの細胞内タンパク質が、PDZドメイン結合モチーフを持つニューロリギンなどの膜貫通型接着分子、神経伝達物質受容体、イオンチャネルと複数結合することで、シナプス後部の構成要素をつなぐ足場分子として機能し、ShankやHomerなどの他の足場分子とともに、シナプス構造の構築に関与すると考えられる 抑制性シナプスのシナプス後部では、ゲフィリン（gephyrin）が重要な足場分子として機能する 足場タンパク質 scaffold protein 足場タンパク質とは、タンパク質複合体形成の足場となるタンパク質のことである。 多くの場合、PDZドメインやSH3ドメインなどタンパク質同士の結合に関わる複数のドメインで構成される。シグナル伝達に関わる分子を結びつける機能があり、シグナル伝達経路の混線を防ぐとともに、構成するタンパク質の活性を触媒するなど細胞内シグナルの調節に重要な役割を果たす。 タンパク質を適切に配置する足場として働く場合もある。特にシナプスには受容体、接着分子、シグナル分子など多様なタンパク質が存在するが、足場タンパク質が多様なタンパク質で構成される複合体を形成することで、シナプス構造や適切なシグナル伝達に重要な役割を果たしている。 興奮性シナプスのシナプス後部には抑制性シナプスの後部と比べて厚く複雑なシナプス後肥厚部があり、様々な足場タンパク質を含む。興奮性ポストシナプスに含まれる主な足場タンパク質にはPSD-95ファミリー、PSD-93、SAP97、SAP102、SHANK、CASK、GKAP、Homer、GRIP1、densin-180などがある。 シナプス形成因子　synaptogenic molecules シナプス形成因子は、シナプスを新しく作る分子の総称で、thrombospondin-1(TSP-1)、Hevin及びGlypican-4などの分子が知られている。 アストロサイトは、シナプスシナプス形成因子を産生・放出する細胞として注目されている。 トロンボスポンジン1　thrombospondin-1：TSP-1 巨大な細胞外マトリックス分子 発達過程の中枢神経系において、アストロサイトから分泌されたトロンボスポンジン1と2が電位依存性カルシウムチャネルのα2δ-1サブユニットと相互作用することにより、興奮性シナプスの形成が誘導される。 梗塞後の軸索の発芽およびシナプスの形成にもかかわる。 ヘヴィン　Hevin TSP-1とHevinはシナプス形成を誘導し、SPARC は Hevin によるシナプス形成を阻害する。 アストロサイトから分泌されるヘヴィンは、通常は相互作用しない細胞接着分子であるニューレキシンとニューロリギンの一部のアイソフォームを架橋することにより、シナプス形成を促進する。 グリピカン Glypican ヘパラン硫酸プロテオグリカン：HSPG、GPIアンカー型 近年de WitらとSiddiquiらの二つの研究グループは、ラットの全脳のホモジネートからLRRTM4と相互作用する分子としてGlypican 4（GPC4）を同定した。GPC4はグルタミン酸作動性シナプスにおいてシナプス前膜に局在し、HS鎖を介してシナプス後膜のLRRTM4と相互作用することで両分子の集積を誘導する。またGPC4のHS鎖はLRRTM4を介したシナプス形成に必要であることがわかった。　* →アグリン　agrin アグリンは、大脳、海馬、扁桃体において高発現の細胞外プロテアーゼ、ニューロトリプシンによって切断される、それによって生じた断片が樹状突起フィロポディアの成長を誘導することが示されている。

  
  

  シナプス刈り込み　synapse pruning　←→軸索刈り込み シナプス刈り込みとは、必要なシナプス結合だけが強められ、不要なシナプス結合は除去される現象である。 発生、発達期の動物の脳内ではある段階になると神経結合（シナプス）が形成され始める。生後間もない時期の動物の脳では、過剰にシナプスが形成され、その密度は成熟動物でみられるよりもずっと高い。生後の発達過程において、このうち必要な結合だけが強められ、不要な結合は除去されて、成熟した機能的な神経回路が完成する。この過程は「シナプス刈り込み」と呼ばれており、生後発達期の神経回路に見られる普遍的な現象であると考えられている。

  
  

  サイレントシナプス　silent synapse　←→AMPA型受容体トラフィッキング 存在はしているが機能していないシナプス シナプス後部にNMDA受容体しか持たない特殊なグルタミン酸作動性シナプスが、発達期に様々な脳領域で見出されている。このようなシナプスの場合、通常の状態ではシナプスの静止膜電位は低く、NMDA型受容体がマグネシウムによりブロックされているため、見かけ上刺激に反応しないシナプスとなる。これがサイレントシナプスと呼ばれる。

  
  

  三者間シナプス tripartite synapse Alfonso Araque（ミネソタ大学の神経科学者）らが1990年代に提唱した。　　参考1/2 従来型シナプス周囲に存在するアストロサイトが、ペリシナプス（周辺シナプス）を形成し、プレ - ポスト - ペリの三者間で情報がやりとりされているという仮説 これまでニューロンの前シナプスおよび後シナプスのみで完結されると考えられていたシナプス伝達を、アストロサイト（周辺シナプス）を加えた三者で考える必要性が提起された。 アストロサイトはシナプス間隙に神経伝達物質を分泌する。 アストロサイトは神経伝達物質受容体を持っている。 ギャップ結合を介して細胞間で情報を伝え合う。

○シナプス前抑制 presynaptic inhibition

1933年	Grasser＆Grahamは、感覚軸索終末に起因する脱分極を観察した。
1938年	Baron＆Matthewsは、感覚軸索終末と前根に起因する脱分極を観察した。
1957年	Frank＆Fuortesは「presynaptic inhibition」という用語を作り出した。
1961	Eccles、Eccles、およびMagniは後根電位（DRP）が感覚軸索終末の脱分極に起因すると判断した。



• シナプス後細胞に入力する興奮性シナプス前終末上に抑制性シナプスが作られ、興奮性シナプスからの伝達物質放出を抑制することで、シナプス伝達を調節する機構
• 抑制性ニューロンが別のニューロンの軸索（軸索軸索シナプス）にシナプス入力を提供して、活動電位を発火させる可能性を低くする現象。シナプス前抑制は、GABAのような抑制性神経伝達物質が軸索終末のGABA受容体に作用するときに起こる。
• シナプス前抑制の概念は1957年にFrankとFuortesにらによって初めて提唱され、その直後からSir John Carew Ecclesやルンドバークその他の研究者による非常に精力的な研究が1960年代を通じて行われた。その結果、現在までにシナプス前抑制に関わる脊髄神経回路の詳細や薬理学的特性などについての知見が示されてきた。

  ---

  
  
• シナプスには以下のような種類がある。
  • 軸索-樹状突起シナプス axodendritic synapse
  • 軸索-細胞体シナプス axosomatic synapse
  • 軸索-軸索シナプス axoaxonic synapse
  • 樹状突起-樹状突起シナプス dendrodendritic synapse

○単シナプス

• 単シナプス性の投射の証明には、TTXによるシナプス後電流消失に加え、さらに4-APを加えて終末脱分極を生じさせた際に生じる非同期的放出の誘導も必要である。　＠加藤先生1/1

Pain Relief