│TOXINとVENOMと生物由来物質│

• 「宮廷女官チャングムの誓い」 第34話 「王の怒り」では、「薬と毒」は区分できない。「薬も毒になり、毒もまた薬になる。」「薬も使い方を誤れば毒になり、毒も使い方を変えれば薬にもなる。」
  
  

  toxin	コレラ毒素/百日咳毒素/ジフテリア/テトロドトキシン/ヒプノトキシン/コノトキシン/テタヌス毒素/ボツリヌス毒素/サポリン/LPS
  venom	カンタリジン/ヘビ毒-ブラジキニン-α-bungalotoxin/クモ毒/サソリ毒 /ハチ毒/カエル毒
  	マゴット
  植物 アルカロイド	鎮痛作用など	ヤナギ/アヘン（キニーネ/矢毒）
  	幻覚作用など	大麻/コカ/メスカリン/サイロシビン/
  	発痛作用	カプサイシン/カラゲナン/マスタードオイル
  	生理活性/毒	グルタミン酸関連/GABA受容体関連/アセチルコリン関連

  
  
  

  毒素	toxin	ギリシャ語のtoxikon（＝毒）に由来した tocin（＝毒の） + -in（＝化学物質） ギリシャ語のtoxonとはもともと弓矢のことで、tocikonは「矢の」という形容詞toxikosの中性形。 鏃に塗布する毒をtoxikon pharmakonと言い、名詞が省略されたtoxonも矢毒、さらに毒を意味するようになり、ラテン語、英語では連結形のtox(o)-, toxic(o)-が使われる。 どちらかと言えば自然毒。病原菌など生物に由来する毒素。 toxikon pharmakon（＝矢毒）のpharmakonは毒の意味で使われているが、この語はpharmaceutics（＝薬学）、pharmacology（＝薬理学）、pharmacy（＝薬局）、pharmacop(o)eia（＝薬局方）などの語源となっているように、現代ではもっぱら薬を意味する。しかし古代ギリシャでは、魔力を持つ植物性物質を指し、病気の治療に使う薬のほか、殺傷力のある毒物や人を豚に変えるような魔法の物質も含まれていた。したがって、pharmakeiaは魔術とも調剤術ともとれるし、phamakeusは毒殺者であり、pharmakopoloiは諸国行脚の藪医者で、pharmakoiは死刑囚。
  毒	venom	ラテン語のvenenum（＝薬液、毒物）に由来するが、特に動物の毒腺から分泌される毒を示す。 venenumはvenus（＝性愛、性欲）に由来するとされ、その原意はほれ薬。
  	poison	ラテン語のpotioの対格のpotionemに由来する（古）フランス語から借りた語。 元来「飲むこと、飲酒」を意味するが、飲み物にいろいろなものを入れた霊薬・媚薬・水薬・毒薬などの「一服」を表すことにも成り、ついには毒薬を意味するようになったらしい。 portionと言う英語にも（水薬や毒薬の）「一服」の意味や水毒の意味がある。 poisonは天然毒と化学合成された毒すべてを表すが、どちらかと言えば人工毒。
  	漢字の「毒」は、生（草の芽生え）＋母（＝子を）産むもので作られ、もともと薬草のエキスをとって強壮剤として用いられたものだが、常用すると害を及ぼすことから、毒の意味になったという。

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●TOXIN
　Gタンパク関連[→コレラ毒素　→百日咳毒素　→ジフテリア]

　→海洋微生物が出すTOXIN

→テトロドトキシン	Staphyloccus,Bacillus, Micrococcus, Alteromonas, Acinetobacter, Vibrio 属など多数の細菌が産生する毒素。 ふぐ毒が食べると、ふぐ毒となる。
ブレベトキシン 　brevetoxin :BTX	渦鞭毛藻Gymnodium breveの毒素 赤潮red tideのプランクトンで、摂食した広範囲の魚が毒魚となる。
シガトキシン 　ciguatoxin :CTX	熱帯の海周辺に生息する魚を食べてかかる食中毒シガテラciguatera中毒の原因物質。 渦鞭毛藻のGambierdiscus toxicuの毒素。 藻食魚から肉食魚へと食物連鎖によって毒が移行し、最終的に魚の肝臓に蓄積。広範囲の魚が毒魚となる。名前は毒を持つ巻貝シガに由来する。 天然毒としては最強の部類に入るが、含有量が少ないため深刻な中毒を起こすことは少ない。 シガテラ中毒の症状：下痢や嘔吐の消化器障害、血圧降下などの循環器障害、知覚異常などの神経障害などを引き起こす。主に手足のしびれと冷感覚が異常に強くなることで、暖かいものさえ冷たく感じる。 シガトキシンは神経-筋接合部において、神経側のNa+チャネルを持続的に開口させ、Na+が流入。その結果、アセチルコリンの放出を促進させ、筋肉を収縮させる。 シガトキシンはその原因物質として1967年に分離され、1989年に構造決定された。 2001年秋、東北大の平間正博教授のグループがシガトキシンの全合成を達成し、米国で高い評価を得た。
サキトキシン 　saxitoxin	Alexandrium tamarense (c) Larry Fritzの毒素 二枚貝の毒となる。
パリトキシン 　palytoxin: PTX	渦鞭毛藻 Ostreopsis siamensiの毒素 腔腸動物、甲殻類、藻類に含まれる。 ハワイや亜熱帯地域などに生息するさんご礁の腔腸動物パリトア（イワスナギンチャクPalythoa tuberculosa）から検出されたので、 Palytoxinと命名された。 日本も本州南部地域以南には生息している。 サンゴ礁に棲む、ナポレオンなどアオブダイの毒として、CTXとは異なる物質の存在が、知られている。 Na+の透過性を高め、Na+チャネルを活性化する。TTXとは反対の作用です。 1971年に成分が検出された後、1981年に構造解明、1994年に岸により全合成された。
→コノトキシン	cone snailの毒
ヒプノトキシン 　hypnotoxin	クラゲ毒としては、タラシン、エンゲスチン、ヒプノトキシンが分離されている。 ヒプノトキシンはカツオノエボシ（電気くらげ）の毒素。ギリシャ神話の眠りの神ヒプノス（Hypnos：モルフェウスの父）と関連づけて命名された。　↓←→アナフィラキシー 刺された直後から、チクチクする痛みと発赤があり、しだいに小丘疹が刷毛でなでたように線状に並んで腫れあがる。 1901年 Charles Robert Richet（P シャルル ロベール リシェ, 1850/8/26〜1935/12/4, フランスの生理学者, 1913年にノーベル賞を受賞、アレルギー研究の父）とPaul J. Portierらはカツオノエボシから毒素を単離した。（RichetはAnemonia sulcataから3つの化合物を単離した。Hyptpxin, thalaxin, congestin） 1907年 Legendre and Pieron（フランス）が断眠イヌsleep-deprived dogsの血清から睡眠毒素を抽出し、「hypnotoxin」と名づけた。1913年にPieronは「Le Probleme Physiologique du Sommeil」を出版した。 ↑この2つは、hypnotoxinは、同名の異なる物質か？

○テトロドトキシン tetrodotoxin: TTX　←→Naチャネル

• 化学式 C11H17O8N3、分子量：319.27
• 青酸カリの500倍の強さがある猛毒
• ビブリオ属やシュードモナス属などの一部の真正細菌によって生産される化合物（Staphyloccus,Bacillus, Micrococcus, Alteromonas, Acinetobacter, Vibrio 属の細菌などが原因物質として単離されている。）
• フグの肝臓や卵巣に蓄積されているテトロドトキシンは、フグ中毒の原因物質。
• フグ自身が毒素を合成するのではなく、バクテリアがつくる二次代謝産物。食物連鎖で濃縮され、フグなどが大量にためこんでいる。フグ毒の含量には個体差や地域差が顕著に見られ、人工的に養殖したフグは無毒である。

  1909年	田原良純（1855/8/18〜1935/10/6/3,　日本で最初の薬学博士）がフグの卵巣から0.2%のフグ毒を抽出し、テトロドトキシンと命名した。 　フグ科の学名：Tetraodontidae （マフグ科は4枚の歯板を持つ）＋toxin
  1952年	津田恭介（1907/2/10〜1999/6/24）らが1952年にテトロドトキシンを抽出する分離精製法を開発し、化学構造（c12h19o9n3を決定した。
  1964年	京都で開かれた国際天然物化学会議において、3つのグループが同時にテトロドトキシンの構造を発表した。平田義正ら（1915〜2000, 名大農学部）、津田恭介ら（1907/2/10〜1999/6/2, 東京大）、Robert Burns Woodward（1917-1979, ハーバード大、ビタミンB12の合成で1965年にノーベル化学賞受賞）
  1994年	岸義人（平田義正門下、ハーバード大学教授）が全合成に成功した。
  2003年	磯部稔（名古屋大）らが不斉合成に達成した。
  	松井ら（東大農学部水産）が、養殖フグは毒を持たないことを証明した。

  
  
• テトロドトキシンは電位依存性NaチャネルにNaイオンが流入するのを阻害することによって、活動電位の発生と神経の伝導を阻害する。
• その後、名古屋大学の平田教室などを中心に日本の海産毒の研究が発展する。
• フグ以外にも数多くのテトロドトキシン含有動物が世界中に報告されている。海産の生物だけではなく、陸生の動物にもテトロドトキシンを持っている動物がいる。

  魚類	フグ、ツムギハゼ
  環形動物	エラコ
  偏形動物	ヒラムシ
  海藻	ヒメモサズキ
  甲殻類	スベスベマンジュウガニ、ウモレオウギガニ
  海産の軟体動物	ボウシュウボラ、バイ貝、ヒョウモンダコ類
  陸地の軟体動物	カリフォルニアイモリ、アカハライモリ、Atelopus属のハーレクイン・フロッグ、サンショウウオ

  
  

  テトロドトキシン中毒 フグ毒の中毒症状は、消化管からの吸収が速いために30分から4時間後に症状が現れ、急速に進行し24時間以内に死亡する場合が多い。 最初は舌や唇がしびれ、指先のしびれに繋がる。頭痛・腹痛・嘔吐などを起こし、歩行や発声が困難になる。 重度の場合、血圧の低下などが起き、呼吸麻痺・意識障害になり死亡に至る。まれに仮死状態に陥ることがある。 解毒剤は見つかっていないので、口から毒をはき出させる以外に対処方法はない。 テトロドトキシンの成人の致死量は、食べ物として摂取した場合は1〜3mgと推定されている。フグの肝臓100gに相当し、マウスに換算すると1万匹の致死量に相当する。（マウスの場合はLD50=0.01 mg/kgとされ、マウス一匹あたり1μg以下という極微量で死に至る。） テトロドトキシンは200度以上でないと分解されないため、煮ても分解されない。 フグのNaチャネルにはテトロドトキシン結合部位がいので、フグ自身は、テトロドトキシンで中毒死することはない。

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○コノトキシン conotoxin←→　Caチャネル/ブロッカー

• 海産巻き貝：イモガイが作る毒素コノトキシンには、多くのペプチドが含まれていて、ω-conotoxinが強力な鎮痛作用を持つことが明らかにされた。「From Venoms to Drugs（毒をもって毒を制す）」ということでも、注目された。 　→参考　1/ 2/ 3/ 4/
  （二枚貝の毒はプランクトン由来のものがほとんどであるが、イモガイの毒はイモガイが作る毒。）


• モルヒネに替わる強力な鎮痛薬として期待されているziconotideは、アメリカの太平洋に棲息するConus magusに存在する天然のconopeptideと同じ成分を合成したもので、疼痛シグナル伝達に関与するN型Caチャネルを遮断すると考えられている。


• N型Caチャネルに対して、
  Conus magus（和名：ヤキイモ）
  Conus geographus（和名：アンボイナ）
  Conus consorsなどに由来の毒がブロッカーとなる。


• 2004年の年末に、米国の食品医薬品局（FDA）は、IT・モルヒネなどの他の治療法に不耐性または抵抗性を示す 頑性疼痛の治療のために、N型Ca²⁺チャネルブロッカーのziconotide髄腔内投与（商品名Prialt、アイルランド（Dublin, Ireland）のエラン社Elan Corporation社製造） (The Medtronic SynchroMed- EL, SynchroMedｨ II Infusion System and Simms Deltec Cadd Micro(R) External Microinfusion Device and Catheterの使用に限定)を承認した。 　→参考　1/ 2/ 3
  　→重要関連　Physiol. Rev. 84: 41-68, 2004; 10.1152/physrev.00020.2003 / cover/　JAMA.2004; 291: 63-70.




イモ貝 cone snail 　イモガイ超科 イモガイ科（CONOIDEA, Conidae）　参考　1/ 2/ 3/ 4/ 5/ 熱帯から亜熱帯に棲息する海産の巻き貝。日本の南西諸島にも棲息している。 世界中で500種、日本にも120種ほどがいる。 貝の殻の形状が日本ではサトイモに類似することから「イモ貝」、円錐形をしているので、英語では、Cone snailと呼ばれている。 円錐形で、殻の模様も美しい、海のお土産物屋さんでよく見かける貝。 さまざまな色の美しい貝殻文様が特徴で、装飾貝として人気が高い。1797年のアムステルダムのオークションでは、フェルメールの絵よりも高値がついた。 イモガイ類は肉食性である。イモガイの毒銛は、歯舌が発達したものである。毒銛の先端は鋭くとがっていて容易に抜けないように逆トゲまで備わっている。銛の内部は中空で、発射時には毒液で満たされる。根元は綱に相当する伸縮性のある細い管につながっており、そのさらに根元には毒腺がついている。毒銛は、通常は鉾先を出した状態で、吻と呼ばれる柔軟性のある管の先端内部に隠されている。獲物に気付くと、吻をそちらへ向け、それと同時に銛の内部に毒液が充填され、筋収縮を用いて獲物に向けて発射される。毒は瞬時に獲物の全身にまわり、小魚であれば即死する。貝はそれを見計らって綱をたぐり寄せ、麻痺した獲物を軟体部で覆って消化に取りかかる。毒銛は消化後、背骨や鱗といった獲物の消化できない部分とともに吐き出される。* ダイバーが過ってイモ貝に接近し過ぎると、威嚇発射される怖れがあるので「危険な海洋生物」と言われている。 イモ貝の毒腺に含まれるコノトキシンには多くのペプチドが含まれ、「薬物の宝庫」とも呼ばれている。イモガイの美しさに魅せられたコレクターだけではなく、現在は鎮痛薬として新しい期待がかけられている。




コノトキシンのサブタイプは、 「ギリシャ文字」−「アルファベット」−「ギリシャ数字」−「アルファベット」 で表されている。

α-GI ω-GVIA, ω-GVIC, ω-MVIIA, ω-TxVII μ-GVIIIA



• 薬理学的な解析から神経筋接合部において、α-コノトキシンはアセチルコリン受容体をブロックし、μ-コノトキシンは筋肉の電位依存性Na⁺チャネルを阻害することが明らかとなった。どちらも結果的に筋肉の収縮阻害をおこすことが明らかになった。
• 最近では筋肉に興奮性硬直をもたらす物質としてNa⁺チャネルの不活性化阻害薬δ-コノトキシン及びK⁺チャネル阻害剤κ-コノトキシンが単離されている。この他にも作用部位の特定されない多くの活性ペプチドが発見されており、イモ貝毒はさながら薬物の宝庫である。

  ギリシャ文字 　：作用部位や機能を表す。 α アセチルコリン受容体に作用 δ 電位依存性Na+チャネルの不活性化阻害 κ K+チャネル阻害 μ 筋肉のNa2+ チャネルに作用 ω N型Ca2+チャネルに作用	アルファベット 　：宿主を表す。 一文字：魚食性のイモ貝 G C. geographus由来 M C. magus由来 C C. consors由来 二文字：貝食性あるいは虫食性のイモ貝 Tx 貝食性のC. textile由来
  ギリシャ数字 　：化学構造（システインの配置）の分類を表す。
  アルファベット 　：同一グループの中の固有種の符号を表す。

  
  

  ω-コノトキシン、ω-GVIA, ω-GVIC, ω-MVIIA, ω-TxVI N型Ca2+チャネルを阻害する。 震えを起こす「shaker peptide」と呼ばれる。 　←→ラット髄腔内投与では鎮痛効果が得られるが、副作用として尻尾をふるわせる行動が起こることが知られているので、純粋なN型Caチャネルブロッカーは臨床応用ができにくい。 神経科学の研究試薬として広く使用されるだけでなく、強力な鎮痛剤としてアメリカで認可される見込みである。 ω-コノトキシンTxVIIは、他のタイプよりも高いタンパク質の疎水性とマイナスの電荷（陰電荷）を持つ。 ジコノチド ziconotide（ブリアルト prialt）snx 111、TxVIIタイプ　参考1 イモ貝由来のポリペプチド：ω−コノペプチド（omega-conopeptide） 髄腔内投与鎮痛薬 モルヒネの1000 倍も強力で中毒性や副作用のない鎮痛成分 1960代 Baldomero M. Olivera（ユタ大学の生化学者）らのグループは1960代から貝毒の研究をしていて、イモ貝毒のフラクションを直接マウスの脳室内に注入することにより、摘出筋標本を使った従来のアッセイ法では見つからなかった多くのペプチドを単離した。 　 J. Michael McIntosh（南カリフォルニア大学→ニューレックスというバイオベンチャーの生化学者）がω-コノトキシンを医薬品に応用する研究を進めた。 　 Elan Pharmaceuticals社（アイルランドDublin）がコノトキシンからプリアルトを開発した。 2007年 12月末に米食品医薬品局（FDA）がプリアルトを認可した。 インド洋・太平洋域に生息するイモガイの１種のConus magus（ヤキイモ）の毒素をまねて合成した。 進行がんや帯状疱疹など、モルヒネや消炎鎮痛薬などが効きにくい激痛に対応する新薬といわれている。

  α-コノトキシン、α-GI アセチルコリン受容体をブロックする。 J. Michael McIntoshらが、α-コノトキシンGIのアミノ酸配列を決めた*。

  μ-コノトキシン、μ-GVIIIA 筋肉の電位依存性Na+チャネルを阻害する。 三菱化学生命科学研究所でも1980年代に沖縄産のイモ貝を用いてスクリーニングを開始し、μ-コノトキシンのアミノ酸配列を決定した。

○テタヌス毒素 tetanus toxin：TeTX,
　tetanus neurotoxin：TeNT　←→テタヌス　参考1

• テタヌス毒素とは、土壌中に棲息するグラム陽性型嫌気性細菌であるクロストリジウム属の（破傷風菌）Clostridium tetaniによって産出される世界最強のタンパク質毒素の１つである。同属には（ボツリヌス菌）Clostridium botulinumが産出するボツリヌス毒素があり、これらは共に分子量約50 kDaの軽鎖と100 kDaの重鎖の２本のポリペプチド鎖から構成される。
• テタヌス毒素の遺伝子は、破傷風菌において75 kbのプラスミド上にコードされている。合成された1本のポリペプチド鎖（1315アミノ酸）は不活性であるが、トリプシン様のタンパク質分解酵素により457番目のAlaから461番目のAspまでの間で限定分解を受け、N末端側の分子量50 kDaの軽鎖（449アミノ酸）とC末端側の分子量100 kDaの重鎖（857アミノ酸）となり活性型となる。両鎖は、１つのジスルフィド結合と非共有結合により繋がっている。
• テタヌス毒素は創部で産生された後、血行性およびリンパ行性に末梢神経終末に到達、末梢神経軸内を逆行性に移動して、シナプス前抑制神経終末で、抑制性神経伝達を減少させる。その結果脱抑制された末梢運動神経、脳神経、交感神経が過活動となり、破傷風の臨床症状を引き起こす。
• テタヌス毒素の生体への毒素の作用機序としては、重鎖が神経細胞の膜にあるガングリオシドに結合し、続いてテタヌス毒素分子の細胞内への侵入を起こす。侵入後、亜鉛依存的なタンパク質分解活性をもつ軽鎖が、神経伝達物質のエキソサイトーシスを担うSNAREタンパク質の１つであるVAMPを分解することで神経伝達物質の放出が抑制される。その結果、強縮（tetanus）を引き起こされる。
• ボツリヌス毒素の軽鎖と同様に、テタヌス毒素の軽鎖（Lドメイン）は、亜鉛依存的な金属プロテアーゼとして作用し毒性を引き起こす。B型ボツリヌス毒素と同様にシナプス小胞の膜タンパク質のv-SNAREであるSynaptobrevin-2/vesicle-associated membrane protein (VAMP)のGln(76)とPhe(77)の間の限定分解を行う。その結果、シナプス小胞とシナプス前膜とのドッキングが阻害され、抑制性神経伝達物質であるGABAやGlycineなどの放出が抑制される。これがテタヌス毒素によるシナプス前抑制の分子機構である。
• テタヌス毒素による新生ニューロンの阻害　記憶のパターン分離の阻害　@Tonegawa Lab/Hisatsune Lab
  
  

  破傷風菌　Clostridium tetani クロストリジウム属の真正細菌で、破傷風の病原体である。グラム陽性、嫌気性の大型桿菌。世界中の土壌や汚泥に芽胞として存在している。 破傷風菌は毒素として、神経毒であるテタノスパスミンと溶血毒であるテタノリジンを産生する。テタノスパスミンは、脳や脊髄の運動抑制ニューロン（γ-ニューロン）に作用し、重症の場合は全身の強直性痙攣を引き起こし、舌を噛んで出血したり、背骨を骨折することもある。 1889年にエミール・フォン・ベーリングと北里柴三郎が初めて純粋培養に成功した。

  破傷風　Tetanus　←→テタヌス（強縮） 破傷風菌を病原体とする人獣共通感染症の一つ 病原菌が産生する神経毒による急性中毒 神経毒による症状が激烈である割に作用範囲が筋肉に留まるため、意識混濁はなく鮮明である場合が多い。このため患者は、絶命に至るまで症状に苦しめられ、古来より恐れられる要因となっている。 潜伏期は3日～3週間程度 咬筋や顔面筋の痙攣による開口障害、痙笑（trismus）に始まり、数日以内に躯幹筋の強直性痙攣を起こして、後弓反張を呈する。 初発症状出現から痙攣出現までの期間をonset timeと称し、48時間以内では予後不良である。 日光、騒音などの刺激で全身性強直をきたし、呼吸障害により死亡することもある。 抗菌薬、抗毒素血清（抗破傷風ヒト免疫グロブリン：TIG）の投与、創部開放処置に加え、呼吸管理や交感神経過緊張（sympathetic overactivity）に対する対応などの集中治療が必要である。 Charles Bellは1809年に、コルーニャの戦い（Battle of Corunna）での銃創後に破傷風感染によってOpisthotonusに苦しんでいる兵士のスケッチをしている。

  
  
  

  TeNT mice In the TeNT mice, the fusion gene of tetanus neurotoxin light chain (TeNT) and enhanced green fluorescent protein (EGFP) was designed to be induced by the interaction of doxycycline (DOX)-activated rtTA with the tetracycline-responsive promoter. TrkA-TeNTマウス 他の神経細胞は無傷のままTrkA遺伝子発現細胞のみの働きを破傷風毒素：TeNTで阻害できるマウス TrkA-TeNT/ChAT-tTRマウス TeNTを発現するTrkA遺伝子発現細胞のうち、コリンアセチルトランスフェラーゼ：ChAT発現細胞特異的にtTRを発現するマウス。TrkA-TeNTマウスに対して、ChAT遺伝子のC末端にP2A-tTR-T2A-3x mNeonGreenの発現カセットを挿入することで作製した。作製にあたってはノックインマウス個体高速作製法を利用 上田泰己先生のグループはTrkA-TeNT/ChAT-tTRマウスを使って、レム睡眠と関連する遺伝子はM1アセチルコリン受容体の遺伝子：Chrm1遺伝子であることを発見した。*

○エンドトキシン 内毒素 endotoxin

• エンドトキシンとは、グラム陰性菌の細胞壁を構成するリポポリサッカライドで、リピドA（脂質）と多糖鎖が2- ケト-3-デオキシオクトン酸（KDO）を介して結合している。
• エンドトキシンは、1892年にPfeifferらによって外毒素（エキソトキシン）とともにコレラ菌から見出された。内毒素研究は第二次大戦後に発展し、Westphalは1945年に内毒素の本体がグラム陰性菌の外膜を構成するLPSであること、1957年にはLPSの末端に存在するリピドAが活性中心であることを報告した。
• 生きている細菌が産生して菌体外に放出する毒素がエキソトキシン（細胞外毒素）と呼ばれているのに対して細菌の死などによって細胞壁が壊れて放出する毒素はエンドトキシン（細胞内毒素）と呼ばれる。
• ヒトにエンドトキシン活性を発揮するリピドAの構造は限定されている。
• エンドトキシンの生物学的作用には、発熱作用、致死作用、抗腫瘍作用等がある。
• エンドトキシンはムラミルペプチドと同じように、サイトカインを介して睡眠と発熱を誘発させる。
• エンドトキシンはLPSであり、細胞内毒素としてToll様受容体4：TLR4を介して自然免疫応答を誘発する。
  
  

  エンドトキシンショック endotoxic shock　←→アナフィラキシーショック エンドトキシンを産生するグラム陰性菌に感染すると、侵入したグラム陰性菌が壊れて、エンドトキシンが多量に放出され、生体の免疫反応が亢進した際におちいるショック状態

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●VENOM

→ヘビ毒（ブラジキニン-α-bungalotoxin）/クモ毒/ハチ毒/カエル毒（エピバチジン）/（カンタリジン発泡膏）


• Venomとは毒腺の発達した生物の毒液
• Venomは、一般に炎症や中毒を引き起こすが、中には薬となるものもある。

○ヘビ毒

• ヘビ毒は、①出血毒　②神経毒　③筋肉毒などに分類されるが、何れも本体はタンパク質である。

  出血毒---様々な毒素がある。 Bothrops jararacaの毒 （Brazilian arrowhead viper：ブラジルアローヘッドクサリヘビ） （Brazilian pit viper：ブラジル赤外線感知器官pitを持つクサリヘビ科） 　→ブラジキニン 　→テプロタイド ディスインテグリン　disintegrin アミノ酸数50〜60程度のポリペプチド disintegrin and metalloproteinase ：ADAMファミリータンパク質は、メタロプロテアーゼドメインと蛇毒ディスインテグリン様のDドメインをもち、タンパク質分解と細胞-細胞間の結合という異なる2つの機能をもつ RGDやKGD配列をもつ 血小板凝集を強く抑え、血液凝固を妨害 Ecarin　参考1 蛇毒由来のメタロプロテアーゼ 約20残基の疎水的なシグナル配列を有し、全体で616残基のアミノ酸をコードしている。 matureなEcarinは426残基からなり、17%の糖鎖が結合していることを考慮すると、分子量は、57,700となり、SDS-PAGEからもとめた56,000の値に良く一致した。 アミノ末端から約200残基のメタルプロテアーゼドメイン(191-397)、約100残基のdisintegrinドメイン(398-490)、約130残基のCys-rich(491-616)ドメインからなっていて、そのパターンは、ハブの強力な出血因子であるHRIBとまったく同様のドメイン構造をしていた。このCys-richドメインやdisintegrinドメインが、PH30と呼ばれるタンパク質にも存在している。PH30は精子の表面にある膜タンパク質で卵と精子との融合、すなわちFusionに関与している。 TNFαの前駆体から成熟TNF-αに変換するプロテアーゼに同様のdisintegrinドメインをもつメタルプロテアーゼが存在する。

  神経毒 神経毒はアミノ酸数60〜74くらいのポリペプチド。その作用部位から４種に分類。 α-neurotoxins ポリペプチドである。 α-bungalotoxin、エラブトキシン、コブロトキシンなど、多くの毒蛇から類似のものが報告されている。 神経筋接合部のシナプス後膜（筋肉側）のニコチン性アセチルコリン受容体と結合。 神経終末から放出される神経伝達物質アセチルコリンの結合を妨げる。その結果、筋肉は弛緩する。 β-neurotoxins ノテキシン、クロトキシン、β-bungalotoxinなど構造的には、リン脂質分解酵素であるホスホリパーゼA2そのものである。 従って、ホスホリパーゼA2活性とともに、神経筋接合部の神経側の膜に作用して、アセチルコリンの放出を妨げる作用がある。 その結果、筋肉は収縮することができない。 デンドロトキシン dendrotoxin デンドロトキシン、トキシンIなどBPTI/Kunitz type inhibitorファミリーに類似の立体構造をもつ小型のタンパク質。 神経の電位依存性カリウムイオンチャネルを阻害して、神経からカリウムイオンの流出を妨げる。そのために、興奮が元に戻らず、アセチルコリンの放出が続き、筋肉は収縮した状態が続く。 κ-toxins シナプス後膜のアセチルコリンエステラーゼの働きを阻害。 その結果、受容体に結合したアセチルコリンの分解が妨げられ、興奮が持続した状態になる。筋肉は収縮した状態が続く。 crotalphine：南米産ガラガラヘビ毒から得られた強力な鎮痛ペプチド　←[Pubmed] ブラジルに生息するガラガラヘビは、運動神経を麻痺させる猛毒で知られるが、かまれても激しい痛みを感じないという。 ブラジルでは30年代に、毒を薄めて痛み止め薬として市販されていたそうだ。 紺野勝弘先生（富山大和漢医薬学総合研究所、Center for Applied Toxinology, Butantan Institute, Avenida Vital Brazil） 南米産のガラガラヘビ（Crotalus durissus terrificus）の毒から、モルヒネの数百倍の鎮痛作用がある物質を抽出して合成すること成功した。 14アミノ酸残基からなるペプチド [EFSPENCQGESQPC] 　Glu-Phe-Ser-Pro-Glu-Asn-Cys-Gln-Gly-Glu-Ser-Gln-Pro-Cys κオピオイド受容体のアゴニスト

  ロイコトリエンは、蛇毒とヒスタミンに曝露されたラットの肺組織からSRS-A（Slow-reacting substance of anaphylaxis-A、アナフィラキシー遅延反応性物質）の成分が単離され、後にロイコトリエンC4（LTC4）と命名された。

○カエル毒
　→エピバチジン：ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト
　→デルモルフィン/デルトルフィン

デルモルフィン dermorphin　[1] dermorphin = dermal morphine-like substances ヘプタペプチド：Tyr-dAla-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2 細菌、両生類、軟体動物から発見されたD体アミノペプチド、人や他の哺乳動物では発見されていない。 デルトルフィンと共に、1981年イタリアのVittorio Erspamerらにより南アフリカに棲息するPhyllomedusa bicolor（フタイロネコメガエル）の皮膚から単離された。 デルモルフィンは、自然界では細菌以外には存在しないと言われてきたD体アミノ酸のD−アラニンをN端から2番目に含有するヘプタペプチド 内因性オピオイドペプチドに特異的なN末端アミノ酸配列を含まず、C末端にはアミノ基を持つ。 他のピオイド受容体よりもμ受容体に対して100倍もの高い選択性を示す。 モルヒネの30-40倍強力なアゴニストであるが、薬剤耐性や依存性は少ない。 ラット脳室内投与においてHot plate testではモルヒネの2000倍、Tail flick testでは770倍もの抗侵害活性を示すことが報告されており、モルヒネに比べ極めて強い抗侵害活性を有する。 マウス皮下投与においてTail flick testではモルヒネのED50値が10.8μmol/kgであるのに対してデルモルフィンのED50値は2.8μmol/kgであることから、デルモルフィンは、他のオピオイドペプチドと異なり、中枢だけでなく、末梢投与においてもモルヒネより強い抗侵害作用を示す。 脳のオピオイド受容体に対する結合実験においてもモルヒネおよびDAMGO（Tyr - D - Ala - Gly - MePhe - Gly - ol）よりもμ受容体に対して高い親和性を有することが報告されている。

デルトルフィン deltorphin　[1/2/3] deltorphins = delta-selective opioids ヘプタペプチド：Tyr-Met-Phe-His-Leu-Met-Asp-NH2 デルトルフィンはデルモルフィンとともに、1981年イタリアのVittorio Erspamerらにより南アフリカに棲息するPhyllomedusa bicolor（フタイロネコメガエル）の皮膚から単離された。 ヤドクガエル（poison-dart frog）が天敵から身を守るための強力な神経毒 原住民は吹き矢に使用していた。 δ受容体選択性：エンケファリンよりも1万倍もの強烈な薬理作用を示す。

○クモ毒

• クモ毒には、神経毒と壊死毒とがある。
  

  ω-agatoxin-IVA アメリカ・タナグモ（Agelenopsis aperta）の毒 ペプチド性の神経毒 ω-agatoxin-IVAに含まれるペプチドはP/Q 型カルシウムチャネルの選択的ブロッカー

  タランチュラ毒素 Tarantula peptide GsMtx-4 チリ産のアンコモンタランチュラ（Grammostola spatulata）の毒腺から発見された34 アミノ酸残基からなるペプチド 心筋機械受容チャネル（SAKCA）を阻害する。 不整脈を正常に戻す作用があることが報告されている。 T型Ca2+チャネルに阻害活性を有するFracA4 伸展誘導性の心房細動を抑制する。

  ハナトキシン Hanatoxin チリ産のアンコモンタランチュラ（Grammostola spatulata）の毒腺から発見された。 電位依存性K+チヤネルの電位センサー毒

○サソリ毒 scorpion venoms

α-scorpion toxin 神経のNa+チャネルが閉じるのを遅らせて、筋肉の収縮を引き起こす。

ティティウストキシンtityus toxin：TK-α Na+チャネルに作用して、Na+イオンの流入を増大し、興奮を高めるように作用する。 そのために筋肉の痙攣が起こり、呼吸ができなくなる。 治療には抗サソリ毒血清が有効

クルトキシン kurtoxin　参考1 α-scorpion toxinと類似した構造 63アミノ酸残基からなるペプチド 　Lys-Ile-Asp-Gly-Tyr-Pro-Val-Asp-Tyr-Trp-Asn-Cys-Lys-Arg-Ile-Cys-Trp-Tyr-Asn-Asn- Lys-Tyr-Cys-Asn-Asp-Leu-Cys-Lys-Gly-Leu-Lys-Ala-Asp-Ser-Gly-Tyr-Cys-Trp-Gly-Trp- Thr-Leu-Ser-Cys-Tyr-Cys-Gln-Gly-Leu-Pro-Asp-Asn-Ala-Arg-Ile-Lys-Arg-Ser-Gly-Arg- Cys-Arg-Ala 1998年に南アフリカのサソリ（Parabuthus transvaalicus）から kurtoxinが単離され、Ｔ型 Ca2+チャネル（CaV3.1とCaV3.2）に選択的な阻害作用を持つことが報告された。

カリブドトキシン charybdotoxin：ChTX 中東や北アフリカの砂漠地帯や、乾燥地域に生息するサソリ（デスストーカー、学名：Leiurus quinquestriatus hebraeus ）の毒、神経毒 37アミノ酸残基からなるペプチドCa2+依存性K+チャネルの阻害薬 筋収縮を長引かせる、あるいは不可能にし筋硬直状態に陥れ、麻痺させる。 徐々に全身に回るためまず身動きが取れなくなり、徐々に呼吸･循環器への影響が現れる。

○ハチ毒　←→エピペン

• オオスズメバチ、アシナガバチ、ミツバチなどの毒。
• ハチ毒は、フグ毒などとは異なり、毒素そのもので人が死ぬことはない。ハチ毒が致命的になるのは、I型アレルギー反応（アナフィラキシー）により、血圧低下、呼吸障害、痙攣、意識障害などの致命的な全身症状を引き起こす。
• ハチ刺傷によるアナフィラキシーショックの最初の記録は､BC2641年にエジプト王Menes（エジプト第1王朝の始祖）が1匹のアシナガバチかスズメバチに刺されて死亡したことが記載されたヒエログリフ｡
  
• 一度ハチに刺されると、体内で毒に対する抗体が作られる。再びハチに刺されると、すでに血中に存在している抗体が即座に一斉に反応し、より激しいアレルギー反応を引き起こす。
  
  
• スズメバチにはGTPaseを活性化するマストパランがある。
• ミツバチ毒は、アミン類（ヒスタミン、ノルアドレナリン）、酵素（ホスホリパーゼA2）、ペプチド（メリチン、アパミン、MCDペプチド、テルティアピン）の混合物。

  マストパラン mastoparan スズメバチ wasp（Vespula lewisi）の毒嚢から単離されたアミノ酸14残基からなる両親媒性ペプチド 名称の由来となったラット腹腔の肥満細胞からのヒスタミン放出をはじめとして、多くの生物活性を持つことが知られている。 活性の一つにGタンパク質との直接結合と、その活性化がある。 GiαサブユニットのGTPaseを活性化することにより、GTPの結合した活性型αサブユニットの持続時間を短縮する作用がある。

  メリチン melittin ヨーロッパミツバチ（Apis mellifera）の毒の主成分、26アミノ酸残基からなる両親媒性のペプチド 脂質膜の融合や破壊を引き起こす。 ホスホリパーゼA2活性化物質である。

  アパミン apamin 28アミノ酸残基からなるペプチド、分子量：約2000 カルシウム依存型6T & 1P K+チャネル阻害剤：カルシウムイオンの細胞内増加に伴って開くカリウムチャンネルの阻害し、中枢神経を麻痺させる。

  Mast Cell Degranulating Peptide：MCDペプチド 22アミノ酸残基からなる塩基性の高いペプチド 肥満細胞を破壊するため、そこから多量のアミンが放出され、痛みと炎症を引き起こす。 長期増強を引き起こす。 脳内にはMCDの高親和性結合部位が存在する(J. Biol Chem 259; 13957-13967, 1984)。 脳内の電位依存性Kチャンネルと結合し、そのもの自体でカチオン選択性の電位依存性チャンネルを作る。 肥満細胞のＧタンパクを活性化させる。

  テルティアピン tertiapin：TPN ヨーロッパミツバチ Apis mellifera から単離される21アミノ酸残基からなるペプチド GIRKチャネル遮断剤：ROMK1 や GIRK1/4 等の内向き整流K+チャネルを 2.5 - 10 nM でブロックする。 TPNLQ：腎臓の1型Kirチャンネルサブタイプ選択的な阻害剤

  
  
  

  ハチ刺し療法←→　参考1/2 「宮廷女官 チャングムの誓い」の一場面で、医女チャングムが治療手段としてハチの毒針を直接皮膚に刺している場面があった。チャングムの味覚異常もでハチ刺し療法治った？ ミツバチの針を使った治療は、民間療法として、アジアだけではなく、北米、ヨーロッパでも行われている。* 韓国では、1980年代から若い東洋医学の医師を中心に、盛んに行われるようになった。 ソウル市内のある病院でも、現代的な「ハチ針療法」を受けることができる。 治療に使われるのはミツバチの針から抽出した成分。腰痛や関節痛に効果があると言われている。 ミツバチの毒には炎症を抑えたり免疫を活性化させる作用があると言われている。 ハチ刺し療法は多発性硬化症：MSに効くか？ ハチ刺し療法はMSの再発予防としてヨーロッパでしばしば行われているらしい。その理論的背景としては，蜂毒にはmelittinおよびadolapinという強力な抗炎症物質が含まれること、ならびにapaminというCa-activated K-channelを抑制することで神経細胞の過分極を起こすペプチドを含んでいることが挙げられている。 オランダからハチ刺し療法の効果を検証する目的でrandomized, open, crossover trialが行われた。対象は26名（RRMSないしSPMS）で、ハチ刺し療法と無治療をcrossoverしている。観察期間は24週．ハチ刺し療法は週3回行われ，最高20匹（！）もの生きたハチに刺してもらう。Primary outcomeはT1-weighted MRIで評価した造影効果陽性のプラーク数。 Secondary outcomeとして、T2*-weighted MRIのプラーク数，再発回数，EDSS，疲労度，QOLスコアを用いた．結果は無治療群と比較して上記いずれの項目も改善なし、幸い、重大な副作用もなかった。

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マゴットセラピー Maggot therapy、Maggot debridement therapy：MDT　参考1/2 治癒しにくい四肢潰瘍に対し無菌マゴット（ハエ幼虫、ウジ）を用い治癒を促す治療法。 古代マヤ文明やオーストラリアのアボリジニー社会、ビルマの伝統医療などでは数千年前から行われていた。 アメリカ南北戦争や第一次世界大戦の戦場においてハエの幼虫がわいた傷口の方が早く治っていくことが軍医に報告されている。 19世紀になりマゴットセラピーがアメリカにおいて初めて西洋医学に取り入れられた。 1980年代になり抗生物質の乱用による薬剤耐性菌の出現や、食生活の欧米化による糖尿病性壊疽やその他の難治性創傷が増加するとともにマゴットセラピーが再び脚光を浴びるようになった。

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●アルカロイド alkaloid------植物由来生理活性物質、植物の毒、薬

イソキノリン アルカロイド （ベンジルイソキノリン アルカロイド）	ケシ科	アヘンアルカロイド（モルヒネ、コデイン、パパベリン、テバイン、ノスカピン、ヒドロコタルニン、アポモルヒネ）、チェレリスリン
	ツヅラフジ科	クラーレ（ツボクラリン）、ピクロトキシン、シノメニン
	ケマンソウ科	ビキュキュリン
	アカネ科	吐根（エメチン/セファエリン）
キノリンアルカロイド	アカネ科	キナ（キニーネ、キニジン、シンコニン、シンコニジン）
	ミズキ科	カンプトテシン
トロパンアルカロイド	ナス科など	ベラドンナ・チョウセンアサガオ、マンドレーク・マンダラゲ/ヒヨス/スコポラミン
	コカ	コカイン
トロポロンアルカロイド	ユリ科	コルヒチン
インドール アルカロイド	マメ科	エゼリン（フィゾスチグミン）
	マチン科	ストリキニーネ/クラーレ（C-クラリンとC-トキシフェリン）
	麦角アルカロイド	エルゴタミン、エルゴメトリン
	キョウチクトウ科	ニチニチソウアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン）/イボガイン
	キノコ	サイロシビン
	インド蛇木	レセルピン
	ヨシ、オオムギなど	グラミン
	アカネ科	ヨヒンビン
イミダゾール アルカロイド	ミカン科	ピロカルピン/（エボジアミン（インドールアルカロイド））
ピリジンアルカロイド	タバコ（ナス科）	ニコチン
フェネチルアミン アルカロイド	マオウ	エフェドリン
プリンアルカロイド↓	茶、コーヒー	カフェイン、テオブロミン、テオフィリン
プソイドアルカロイド	イチイ科	タキソイド（パクリタキセル）
	トリカブト	アコニチン
	トウガラシ	カプサイシン
	トウダイグサ科	レシニフェラトキシン
配糖体 ステロイドアルカロイド	ゴマノハグサ科 （ジギタリス）	ジギトキシン、ギトキシン （gitoxin)、ギタロキシン、プルプレアグリコシドA、B、グルコギタロキシンなどの他、フレグナン配糖体のプルプニン、ジギニン、ステロイドサポニンのF-ギトニン、フラボノイドのルテリン
	キョウチクトウ科	ウワバイン
	ナス科	ソラニン（ジャガイモ）
	ナデシコ科	サポニン/サポリン
	ダイオウ/センナ	センノシド
	ユリ科/アロエ	バルバロイン
	セント・ジョンズ・ワート	ヒペリシン
	セイヨウアカネ	アリザリン
その他の アルカロイド	きのこ	ムスカリン、イボテン酸、アクロメリン酸、ムシモール、マンネンタケ
	紅藻類フジマツモ科	マクリ（海人草）---カイニン酸
	イイギリ科	リアノジン
	キツネノマゴ科	バシシン
	サボテン	メスカリン
	マメ科	センナ
	シソ科	フォルスコリン
	コショウ科	ピペリン
	カエル毒	エピバチジン/デルトルフィン
アルカロイド以外の 動植物由来	ヤナギ セイヨウナツユキソウ	アセチルサリチル酸
	アサ科	カンナビノイド（大麻、マリファナ）
	トウダイグサ科	フォルボールエステル
	マメ科	イソレクチンB4/ジクマロール
	海藻	紅藻類---カラゲナン
	サンショウ	サンショオール
	ショウガ科	ジンゲロン・ショーガオール・ジンジャオール/ウコン（ターメリック、クルクミン）
	クスノキ科	樟脳
	アブラナ科	アリルイソチオシアネート（マスタード、ワサビなど）
	シナモン	シンナムアルデヒド
	ニンニク	アリシン
	ナツメグ	オイゲノール
	ミント	メントール
	ホウレンソウ	ルビスコリン
	メギ科	ポドフィロトキシン
	トウゴマ	リシン
	→ポリフェノール類




1818年	Carl Friedrich Wilhelm Meißner（1792〜1853, ドイツ・Halle (Saale)の薬剤師）がモルヒネのほか天然起源の塩基性物質に対してアルカロイドの総称名を与えた。
1947年	Sir Robert Robinson（P 1886〜1975, イギリスの化学者）はアルカロイドの研究で、ノーベル化学賞を受賞した。

• アルカロイドとは、「アルカリ様のもの」と言う造語で、動植物に含有されるアルカリ性（塩基性）成分の総称。「alkali」はアラビア語のal qadi (al (the) + quali (calcined ashers)から、「-oid」はギリシャ語の-oeides (-o + cides (-like)）由来である。
• 分子の中に窒素を含む動植物由来の、強い生理活性を有する物質の総称。
• かつては「植物塩基 plant base」と言われたこともあるが、動物起源のアルカロイドも知られ、またアルカロイドであっても塩基性でないものも存在するので、この用語は適当ではないので、使われなくなった。
  
  
• 生合成的起源によるアルカロイドの分類

  真正アルカロイド true alkaloid	窒素源がアミノ酸に由来し、基本骨格がアミノ酸を生合成前駆体として構築されるもの。 さらに前駆体となるアミノ酸別に、例えばトリプトファン由来アルカロイドなどのように分類される。
  プソイドアルカロイド pseudoalkaloid↑	基本骨格がテルペノイドなど非アミノ酸に由来し、窒素源がアンモニア性窒素であるもの。
  不完全アルカロイド protoalkaloid	基本骨格、窒素源がアミノ酸に由来するが、脱炭酸を伴わないで生成する。

  
  
  
• 植物毒の多くはアルカロイドである。植物の苦味を呈する成分でもある。マオウ科、ナス科、ケシ科、メギ科、キンポウゲ科、アカネ科、マメ科、ユリ科、ヒガンバナ科など多数の植物に含有されている。
• 何種類ものアルカロイドを保持している植物もある（アヘンには、モルヒネ、コデイン、パパベリン、テバイン等が含まれる）。保持しているアルカロイドの中で、比較的含有量が多いものは主アルカロイド、それに伴う幾種ものアルカロイドが副アルカロイドと呼ばれる。
• アルカロイドは植物体内の各種アミノ酸によって生合成され、シュウ酸・リンゴ酸・クエン酸・酢酸・酒石酸などの「有機酸」、「塩」という状態で各々の体内に保持している。それが何らかの要因で分解、分離、もしくは抽出されればアルカロイドと呼べる物体になり、摂取した動物の体内に諸影響を及ぼす。
• 動物に対して特有の生理作用を示す。酵素や核酸のように生体反応に直接関わる物質の多くが窒素化合物である。神経伝達物質もアルカロイドであるので、植物由来のアルカロイドが生理作用を示す。
• 弱い毒性を持つアルカロイドであっても、一度体内に取り込まれると、速やかに生体反応を引き起こす。
• 薬用植物の主成分もアルカロイドであることが多く、医薬品の原料として用いられる。
• 生理作用としては，鎮痛・鎮静、麻酔、興奮、麻痺、幻覚などの神経作用があり、医薬品として重要なものが多い。

○グルタミン酸由来化合物　←→グルタミン酸/受容体/

カイニン酸 kainate, kainic acid　←→カイニン酸受容体 1953年に竹本常松（1913/1/28〜1989, 東北大学薬学部）らが、回虫駆除剤として用いられていた紅藻のマクリ（海人草＝カイニンソウ、学名：Digenea simplex）の水浸エキスから僅かに酸味を呈する白色針状晶を単離し、カイニン酸と名づけた。 マクリは東シナ海、台湾などの暖流に沿う海岸近くに棲息する紅藻類フジマツモ科の紅藻で、日本では海人草は徳川時代末期から回虫駆除薬として頻用されていた。 グルタミン酸骨格を含む複素環化合物で、水溶性の興奮性神経活性アミノ酸、アルカロイド 駆除薬としての作用：カイニン酸は消化管からは吸収されず、回虫の神経および筋肉に作用して痙攣や麻痺を起こし、運動能力を失わせて排泄させることができる。 カイニン酸受容体のアゴニスト 皮下注射や静脈内注射などによる全身投与でラットに激しいlimbic motor seizuresを誘発し、大脳皮質、海馬CA1、扁桃体などに選択的神経細胞死を起こすが、脊髄に対しては障害を起こさない。カイニン酸による痙攣は、他に例を見ないほど特徴的で強烈であり、側頭葉てんかんのモデルといわれる。　←参考1

イボテン酸 ibotenic acid イボテン酸はイボテングタケ strobiliformisに含まれる毒 1960年に竹本常松（1913/1/28〜1989, 東北大学薬学部）らが仙台地方の海岸に自生したイボテングタケから初めて抽出されたことから、イボテン酸と名づけられた。 グルタミン酸類似の構造をもつ。不安定で容易に脱炭酸されて、ムシモールとなる（グルタミン酸→トリコロミン酸→イボテン酸→ムシモール。） イボテン酸はこのグルタミン酸より3〜7倍の興奮作用を持つとされ、通常の興奮より強い興奮作用をもたらす。 イボテン酸の旨味は、グルタミン酸の10倍以上に達する。 イボテングタケを食べると、イボテン酸が中枢神経のグルタミン酸受容体に結合し、異常な興奮、平衡感覚の異常や記憶の混乱を起こすと思われる。 イボテン酸の水溶液をハエがなめると動けなくなってしまうため、イボテングタケの煮汁をハエを殺すのに使う地方があり、テングタケ属にはハエトリタケの別名がある。 アルコールに溶けやすいことから、酒の酔いを深める作用がある。ロシアでは低品質のウォッカの酔いを深めるために、ベニテングダケを食べたと言われている。

アクロメリン酸 acromelic acid　←参考1/2 毒茸ドクササコ（毒笹子） Clitocybe acromelalga キシメジ科カヤタケ属に属する日本特有の毒キノコ。別名：ヤブシメジ、ヤケドキン（火傷菌）。 主に日本海側に分布し、タケやササの群生地やコナラ林などの紅葉樹林などに群生する。 シメジ、ナラタケ、ハツタケなどに似ている。 傘は径5-10cmで茶褐色。ひだは黄白色。柄は傘と同色で、縦に裂けやすい。 シイタケなどと誤食されるが、ドクササコは柄の部分を縦に裂くと空洞になっていることから見分けることができる。 ドクササコの毒性成分として、クリチジン、アクロメリン酸A、アクロメリン酸B などの毒物質と、無毒のクリチオネイン、4-アミノピリジン-2,3-ジカルボン酸（4-アミノキノリン酸）が抽出されている。 アクロメリン酸A、Bは比較的強い毒である。 クリチオネインは弱毒で、クリチジンには血管拡張作用がある。 ドクササコによる食中毒 明治24年(1891年)に京都と福島で初めてドクササコによる食中毒が報告され、大正7年(1918年)に金沢第四高等学校教授・市村塘(つつみ)により新種として発表された。 ドクササコによる食中毒は他の毒キノコとは異なり、薬理学的にも独特な症状を示す。 ドクササコを食べた直後は、軽い吐き気がする。 中毒徴候は4〜5日後に出る。手足の先、鼻、陰茎など身体の末端部分にアロディニアと灼熱痛が出現する。末端部が赤く火傷を起こしたように腫れあがる肢端紅痛症で、その部分に激痛が１か月以上続く。 昔は冷たい清水に手足を漬け激しい痛みを我慢したという。長期間水に手足を漬けるためにふやけ、骨が表われることがしばしばある。 成人の場合、死に至ることは稀であるが、老人や子供は死亡することもある。 回復してもケロイド状態になる。そのためヤケドキン（火傷菌）とも呼ばれる。 脳では、神経細胞死はほとんど認められないが、これらの病像は、神経難病の一つであるstiff person syndrome（全身強直症候群）の病理所見に酷似している。 激痛はアスピリンやモルヒネでさえ抑制できないのが特徴である。有効な鎮痛方法は局所麻酔による硬膜外神経ブロックに限られている。 完全な治療法は確立されてはいないが、血液透析やニコチン酸とATPの投与により症状が軽減することがわかっている。 アクロメリン酸そのものがドクササコ中毒の原因物質であるか否かは未だわかっていない。 1983年に紺野勝弘先生（北大→ー→現在富山医科薬科大学）、白濱晴久先生らがドクササコから抽出・単離したカイニン酸骨格を持つ興奮性アミノ酸 カイノイドであるが、カイニン酸と異なり、摂取すると食中毒を引き起こす。 アクロメリン酸を動物に全身投与すると、後肢に強直性伸展、てんかん様痙攣を誘発し、大部分はこの段階で死亡するが、生存した場合も半永久的な強直性対麻痺を示す。 篠崎温彦（元東京都臨床医学総合研究所）のグループは、アクロメリン酸をラットに全身投与すると、腰仙髄の神経細胞の壊死を報告した。特に後角細胞に著明なグリオーシスが認められる。 カイニン酸は辺縁系を特異的に変性させるが、アクロメリン酸は脊髄を変性させる。 脊髄前角運動神経細胞には変性が認められず、また上、下行性神経線維も損傷を受けない。 アクロメリン酸A、Bとも、グルタミン酸アゴニストとして作動し、ザリガニの神経筋標本を使った実験によれば、グルタミン酸関連化合物中最も強い活性を示す。 アクロメリン酸は、既存のいかなる興奮性アミノ酸をも凌ぐ最強の脱分極活性を示す。 アクロメリン酸は薬理学的にAMPA受容体アゴニストとカイニン酸受容体アゴニストの中間に位置する薬物である。 アクロメリン酸はラットの脊髄や大脳においてカイニン酸受容体よりもAMPA受容体に対する親和性が高い。 アクロメリン酸による神経興奮毒性作用はグルタミン酸受容体のnon-NMDA受容体を介していると考えられている。 ラット脊髄標本でのアクロメリン酸の脱分極はCNQX（non-NMDA受容体の拮抗物質）によって抑制される。 解析髄の神経変性壊死や強直性対麻痺はD-AP5（NMDA受容体拮抗薬）では改善されないが、CNQXで改善される。 アクロメリンAによる脊髄神経細胞内CA2+濃度上昇がNBQX（non-NMDA受容体の拮抗物質）で抑制される。 南ー伊藤グループ　英1/ 2/ 3/ 　邦1/ 2/ アクロメリン酸A, Bを髄腔内投与するとアロディニアが惹起させるが、カイニン酸髄腔内投はアロディニアを誘発しない。 アクロメリン酸AとBは致死量がほぼ同じであるが、アクロメリン酸Aは微量（10/15g/mouse ＝ 1 fg/mouse）でアロディニアを誘発した。 アクロメリン酸によるアロディニアはNSAIDs（インドメタシン）やモルヒネでは抑制されなかった。 アクロメリン酸AによるアロディニアはNBQX（non- NMDA受容体拮抗薬）で抑制されないので、アクロメリン酸はnon- NMDA受容体にも作用しない。 新規に合成されたアクロメリン酸A誘導体のPOPA-2（2S,3R,4R)-3-carboxymethyl-4-phenoxypyrrolidine-2-carboxylic acid）の髄腔内投与は、アクロメリンと同様にアロディニアを誘発した。 新規に合成されたアクロメリン酸A誘導体のPSPA-1（2S,3R,4R)-3-carboxymethyl-4-(phenylthio)pyrrolidine-2-carboxylic acid）は、アロディニアを誘発しなかったが、アクロメリン-A および NMDA の髄腔内投与によるアロディニアを用量依存性に抑制した。 PSPA-1は侵害性疼痛（プランターテスト、von Frey フィラメントテスト）に対し影響を与えなかった。 PSPA-1は炎症性疼痛（ホルマリンテストのⅠ相、Ⅱ相）を抑制しなかった。 PSPA-1は神経因性疼痛（Chungモデルで生じた疼痛閾値の低下）を改善した。 NADPHジアホラーゼ組織化学染色を行うと脊髄後角の神経型一酸化窒素合成酵素活性が非処置群と同様までに抑制されたことより、PSPA-1はグルタミン酸受容体一酸化窒素の経路に作用して神経因性疼痛を抑制した。

○アセチルコリン受容体関連化合物　←→アセチルコリン/受容体/薬

	アゴニスト	アンタゴニスト
ムスカリン受容体	ムスカリン ピロカルピン	ベラドンナ アトロピン スコポラミン
ニコチン受容体	ニコチン α-ブンガロトキシン エピバチジン イボガイン	クラーレ
コリンエステラーゼ阻害作用	エゼリン ソラニン
アセチルコリンの放出促進	シガトキシン
アセチルコリンの放出阻害	ボツリヌス毒素 β-ブンガロトキシン

ムスカリン受容体関連
　←→受容体/関連薬/コリン作動薬/ムスカリン様作用/抗コリン作用/ニコチン受容体関連

→コリン作動性アルカロイド（ムスカリン/ピロカルピン/エゼリン）→ソラニン→ベラドンナアルカロイド

ムスカリン muscarine L-(+)-muscarine、muscarin ムスカリン性アセチルコリン受容体のアゴニスト 1869年 Johann Ernst Oswald Schmiedeberg（P 1838〜1921, ドイツDorpat大の薬学者、近代薬理学の父）とRichard Koppeが著書「ムスカリン」に記載した。はムスカリンが心臓における迷走神経の電気的刺激と同じ効果を喚起することを示した。 1963年 Bo Holmstedt（1919〜2002, カロリンスカの毒学者）とGöran Liljestrand（1886/4/6〜1968/1/16, カロリンスカの薬理学者）がが著書「ムスカリン」に記載した。 アセタケ（汗茸） Inocybe、カヤタケ類 Clitocybe、ベニテングダケ（学名 Amanita muscaria）等のmushroomsに含まれるアルカロイド。 ベニテングタケ Amanita muscaria (fly agaric ハエトリタケ)から初めて単離されたが、含有量は低く、むしろアセタケやカヤタケ属のほうが含有量が高い。 ムスカリンは、アセチルコリンに類似のアルカロイドで、ムスカリン性アセチルコリン受容体に結合する。→ムスカリン受容体 ムスカリンは最初に研究された副交感神経作用物質で、末梢の副交感神経系に重篤な刺激作用を生じさせ、痙攣や死にいたることもある。 ムスカリンは、血液脳関門を通れないため、中枢神経系に直接影響を及ぼすことはない。 ムスカリン中毒：キノコの摂取後15〜30分後に、涙と唾液の分泌増加、発汗が見られることで特徴づけられるので、日本ではムスカリン含有キノコは「アセタケ」と名づけられた。 大量に服用した場合、これらの徴候の後に、腹痛、ひどい吐き気、下痢、縮瞳、呼吸困難などが続くことがある。 これらの中毒症状は、通常2時間以内で静まるとされる。ムスカリン中毒によって死亡することは珍しいが、まれに心臓発作や呼吸不全の原因になることがある。 中毒時には、副交感神経を抑制する働きのあるアトロピンが解毒剤として処方される。

ピロカルピン pilocarpine　参考1/2 ムスカリン性アセチルコリン受容体のアゴニスト 西インド諸島原産のミカン科の植物ヤボランジ（主として Pilocarpus microphyllus）の葉に含まれる主アルカロイド 1875年にE. Hardy（フランス）とA. W. Gerrard（英国）が別々にヤボランジから発見して、命名した。 第3級アミンのムスカリン様作動薬。作用はアセチルコリンに比べて弱い部分アゴニスト。 イミダゾール骨格を持つ数少ない物質の一つ。イミダゾール環の存在からピロカルピンの生合成はヒスチジン histidineに由来すると考えられ、ヒスチジンから生じたオキソ酸にアセトアセチルCoAがアルドール縮合して生合成されると推定される。 ムスカリン受容体サブタイプ（M1，M2およびM3）に対し高い親和性を示すが、ニコチン受容体への親和性は明らかに低い。 ピロカルピンはムスカリン様作用、副交感神経を興奮させる作用があるので、縮瞳、唾液分泌亢進、発汗、消化液分泌増大、気管支分泌増大、消化管運動亢進、子宮、膀胱、胆管、気管支筋収縮などの効果を現すとともに、自律神経節興奮に基づく血圧上昇、速脈等も現れる。中枢興奮作用をも示す。 ピロカルピン塩酸塩 Pilocarpine hydrochloride（サラジェン salagen®）　参考1 MGI Pharma社が1998年に開発した唾液分泌促進剤であり、27ヵ国で汎用されている。 本邦ではキッセイ薬品工業が2005年7月25に「頭頸部の放射線療法に伴う口腔乾燥症状の改善」に効能として承認を受け、9月に発売された。2007年に口腔乾燥症状改善薬の保険適用となった。 塩酸ピロカルピンは、縮瞳薬、発汗剤、発汗試験、口腔乾燥症改善薬、放射線治療による唾液腺障害の治療に使用される。　←→コリン作動薬 ラット摘出唾液腺標本において、塩酸ピロカルピンは濃度依存的な唾液分泌促進作用を示し、その作用はアトロピンにより著明に抑制される。 塩酸ピロカルピンによる唾液分泌促進作用はムスカリンM3受容体遮断薬である4-DAMPにより強く抑制されたことから、唾液分泌作用にはM3受容体の関与が示唆された。 塩酸ピロカルピンは耳下腺または顎下腺、耳下腺からの唾液分泌を用量依存的に促進する。 縮瞳作用：毛様体筋又は瞳孔括約筋を収縮させる。　←→アトロピンに拮抗する。 その結果、シュレム管を開かせて、房水の流出を増加して眼圧を低下させる。眼内圧を低下させるので、緑内障の治療に、また、縮瞳やアトロピンによる散瞳を抑えるのに点眼液として用いる。 副作用：大量摂取すると顔面、頸部の潮紅、大量の発汗とよだれ、縮瞳、下痢、脈拍急速、悪心、嘔吐が起こり、循環障害のある患者では、肺浮腫を起こして急死することがある。

エゼリン eserine（毒）　→フィゾスチグミン（医薬） カラバル豆 Calabar bean, Esere nut（学名：Semen Physostigmatis、西アフリカ原産マメ科 Physostigma venenosum）の種子に含まれるインドールアルカロイド 3級アミン、カルバメート基を有するトリプタミン誘導体。 カラバル豆には、geneserine、eseridine、eseramine、 isophsostigmine、physovenine等を含む。 カルバメート基の存在により、コリンエステラーゼを可逆的に阻害する（→コリンエステラーゼ阻害薬）。 結果として強い副交感神経興奮作用を示す。その結果、縮瞳、骨格筋収縮、胃腸運動や分泌の亢進などの作用を示すので、重症筋無力症、緑内障調節麻痺、腸麻痺などに用いられる。 1840年頃 William Freeman Daniell（1818〜1865, イギリスの陸軍外科医、植物学者）が、西アフリカ（エフィク、カラバル海岸）のある社会ではカラバル豆 Esereのエキスを試罪法に使っていたことを報告した。嘔吐作用を利用した心理的判断、つまり無実の人は一気に飲み、有実の人は注意深く飲む。エフィクの人々はエゼレに魔法力をみる。容疑者は豆8つ分の粉を水で飲まされた後に歩かされた。有罪ならば唇が震え、鼻汁をたらす。無罪は右手を上げ、毒を吐出すると証明される。一定時間がすぎ、被告が毒物を胃から吐き出した時には無罪放免となった。無罪確定後、毒が残っている場合、女性の性器を洗った水に糞を混ぜたものを与える。 1864年 J. Jobst とO. Hesse（ドイツのStuttgart）がカラバル豆の主要成分のフィゾスチグミンを単離した。翌年結晶として抽出され、eserineと命名した。 1932年 ネオスチグミンが合成された。

ソラニン solanine →ソラニン＜強心配糖体 ソラニンの毒性は、コリンエステラーゼ阻害作用

ベラドンナアルカロイド belladonna alkaloid □歴史年表 → 全身麻酔4いろいろ 抗コリン作用薬 ベラドンナ（学名：Atropa belladonna L）は、ナス科オオカミナスビ属の草本。和名は、オオカミナスビ、オオハシリドコロ、セイヨウハシリドコロ。 主成分はアトロピン、スコポラミン、ヒヨスチアミンなどで副交感神経系の神経節の伝達を遮断する。 チョウセンアサガオ（Datura stramonium）の主成分でもあり、ハシリドコロ（Scopolia japonica 雪割草→スコポラミン）にも含まれる。 ベラドンナアルカロイドは硫酸アトロピン、生薬製剤としてベラドンナエキス、ロートエキスが用いられる。 全草に毒を含むが、根茎と根が特に毒性が強い。また、葉の表面にも油が浮いており、これに触れるとかぶれ（ひどい場合は潰瘍）がおきる。 中世の欧州では植物のベラドンナは毒殺に用いられたため、その学名Atropa belladonnaはギリシア神話の運命の糸を断ち切る女神Atroposから命名された。（ギリシャ神話では、人間の運命は三姉妹の女神「モイラ Moira」によって支配されている。運命の糸は三女「クロート Clotho （誕生）」によって紡がれ、次女「ラケシス-Lachesis-（生涯）」によって測られ、長女の「アトロポス Atropos （死）」のハサミによって断ち切られる。） イタリア・ルネサンスの頃、ベニスなどで女性がベラドンナのしぼり汁を薄め、一滴を眼にたらして瞳孔を開かせ、より美しくみせる点眼用の化粧品として用いられたことから、イタリア語で bella donna （beautiful lady＝麗しの淑女）と呼ばれるようになった。 ベラドンナは古くから「悪魔の草」と呼ばれ、その強い毒性が恐れられていた。悪魔や魔女はことのほかこの毒草を好み、ヴァルプルギスの夜（Walpurgis Night＝4月30日の夜、魔女たちがブロッケン山に集まって魔王と宴を張る五月祭りの前夜）を除いて、一年中忙しく、この植物の手入れに励んでいると言い伝えられている。（ゲーテの「ファウスト」第一部での場面は「ヴァルプルギスの夜」と呼ばれ、第二部での場面は「古典的ヴァルプルギスの夜」と呼ばれる。）（メンデルスゾーン作曲のオラトリオ「最初のヴァルプルギスの夜 Die Erste Walpurgisnacht」はゲーテの詩が下敷きとなっている。）（ワルプルギスの夜の夢 Dream of a witches sabbath from symphonic fantastique：Berliozの「幻想交響曲」第5楽章）） Petrus Johann Andreas Dariesが1776年に、ベラドンナによる散瞳について報告した。 作用時間は長い。胃、十二指腸、回腸，空腸、結腸の緊張や蠕動運動の大きさと頻度を低下させる。消化管の通過障害による痙攣痛あるいは疝痛を寛和する。腎疝痛にはほとんど効果がない。 合成3級アミン型鎮痙薬は抗コリン作用の他に、パパベリン様鎮痙作用を持ち、平滑筋に直接作用するものもある 腸管からよく吸収され、血液脳関門を通過して中枢作用を示す。 ハシリドコロ (走野老、莨菪)　Japanese belladonna（セイヨウハシリドコロ＝Deadly nightshade） ナス科ハシリドコロ属の多年草。別名、キチガイイモ、キチガイナスビ、オニヒルグサヤ。 日本特産のハシリドコロも有毒植物として古くから知られ、サワナス、オメキグサ、オニシルグサなど多くの方言がある。 本州、四国、九州の温帯林下の湲流に近い斜面に自生する全株無毛の多年生草本である。根茎はくびれがあって太く横にのび先端に茎を単生する。 早春に萌芽するのでユキワリソウの名がある。 芽生えは大きく茎の高さ30〜60cm、葉は軟らかくみずみずしくて他の食用山草に似ておいしそうに見えるため、春の山菜採りでは誤認してしばしば中毒事故を起し死に至ることもあるため特に注意が必要である。 花は、鐘状で五角形、帯紫黄色、地上部は７月までには枯れてしまう。 ハシリドコロのトロパンアルカロイドの成分は、ヒヨスチアミンやそのラセミ体であるアトロピン（l-ヒヨスチアミン）、他にノルヒヨスチアミン、スコポラミン等が含まれる。摂取し中毒を起こすと、嘔吐や散瞳、異常興奮を起こし、最悪の場合には死にいたる。ハシリドコロ属のベラドンナなどと同様の症状である。 1823年来日したドイツ人医師シ一ボルトは蘭方医学の創始に貞献したが、植物学にも造詣が深く、日本植物誌を著して日本の植物を世界に紹介した。 1826年、尾張一の宮で人手したハシリドコロを自国のベラドンナと誤認し、散瞳薬として著効があることを教えた。このことは早い時期に近代医学で注目されることになった。 1887年長井、 E. Schmidt はアトロピン、スコポラミンを発見し、ベラドンナ根に代る生薬として日局２版以降収載されるようになった。 成分の強い根茎と根はロートコン（莨菪根、Scopoliae Rhizoma）という薬品として日本薬局方にも収められている。ロートコンに含まれるアトロピンは硫酸アトロピンの原料になり、ロートコンの成分を水またはエタノールに浸出させたものはロートエキスと呼ばれる。目薬の処方を手がけた当時の眼科医界の権威・井上豊太郎（1861〜1951）のドイツ留学時代の恩師であるAugust von Rothmund1830/8/1〜1906/10/27, ミュンヘン大学の医師、眼科学）博士の名前にちなむものである。 チョウセンアサガオ Datura stramonium ナス科の一年草。別名をマンダラゲ（曼陀羅華）、キチガイナスビともいう。花がアサガオに似ているためがヒルガオ科ではない。 原産地は南アジアで江戸時代に日本に入って来た。薬用として栽培された。 ６〜９月にかけて開花するナス科の有毒植物。トランペットのような大型の花が垂れ下がる。 全草（根・茎・葉・花などすべての部位）に幻覚性のアルカロイドを含む有毒植物。モルヒネのような直接的な鎮痛効果はないが、痛覚が鈍くなる為、麻酔薬や喘息薬として知られる。 江戸時代の外科医、華岡青洲（P 1760（宝歴10）〜1835（天保12））は、世界に先駆けて1804年（文化1）に全身麻酔を行った。ダチュラを主成分とする内服全身麻酔薬「通仙散」を完成させ、日本最初の全身麻酔による乳癌摘出手術に成功した。 平成10年5月、横浜市内でチョウセンアサガオをハーブと誤食し、食中毒が発生しました。夫婦が、ハーブと誤認したまま葉約 30枚をゆでた後、オリーブ油で炒めてゴマ和えにして喫食したところ、約30分で脱力感が現れ、平衡感覚がなくなり、言語障害、意識混濁状態となった。 平成18年4月、岡山県内でごぼうと間違えて、チョウセンアサガオの根をきんぴらごぼうにしてを食べた人が食中毒症状を訴え、入院した事件があった。 日本麻酔科学会はチョウセンアサガオの花を学会のロゴマークにされている。

ニコチン受容体関連　←→アセチルコリン/受容体/関連薬/ニコチン様作用/ムスカリン受容体関連

→ニコチン/エピバチジン/イボガイン/α-ブンガロトキシン/β-ブンガロトキシン

ニコチン nicotine　参考1 タバコは6000 B.Cからアメリカで栽培されていたと言われている。 1492年 Christopher Columbus（1451〜1506/5/20）がアメリカからヨーロッパにタバコを持ち帰った。 　スペインのパロス港を出帆してから71日目の10月12日金曜日の早朝、サンサルバドル島に到達した。王旗と十字架を先頭に上陸し、友好のしるしとして、先住民（アラワク族）にガラス玉と鏡を贈ると、彼らは返礼に珍しい果物などとともに「香り高い乾燥した葉」を差し出した。しかし価値が分からなかったコロンブスは、それを捨ててしまった。 　Rodrigo de Jerez（ロドリゴ・デ・ヘレス）とLuis de Torres（ルイス・デ・トレス）がアメリカ大陸以外で初めてたばこを吸った人物であると言われている。11月2日にキューバの探索をコロンブスに命ぜられ、探検から戻る途中、たばこの葉を燃やし、中が空洞のY字の形をした籐を使って吸っている村人たちに出くわした。 　ヘレスが故郷のアヤモンテに戻ると、スペインは異端審問の最中で、聖なる審問者たちはヘレスの口から煙が上がるのを見て、「悪魔の仲間」として彼をとがめたのです。彼は投獄され、7年を獄中で過ごしましたが、釈放された頃には、スペインでは喫煙が習慣となっていた。 1556年 Andre Thevet（1516〜1590, フランス人フランシスコ会修道士）がタバコ（Nicotiana tabacum）の種をブラジルからフランスに持ち帰った。 1560年 Jean Nicot de Villemain（ジャン・ニコ 1530〜1600, フランスの駐ポルトガル大使）がリスボン駐在大使を務めていた頃（1559〜1561）に、自分が栽培したタバコが片頭痛や皮膚病に効くことを発見し、｢ハーブの効果｣という論文をまとめた。これを読んだCatherine de' Medici（フランス王妃カトリーヌ・ド・メディチ 1519/4/13〜1589/1/5）は、それまでどんな治療でも治らなかった自分の片頭痛の治療にタバコを利用した。 天正年間（1573〜1592）に日本にタバコが渡来した。 1807年 Gaspare Cerioli（イタリーの化学者）がニコチンを分離し、彼らはニコチンを「essential oil」と読んでいた。 1809年 Louis Nicolas Vauquelin（フランスの化学者）がCerioliの知識なしに、葉に含まれるニコチンを分離したが、精度は良くなかった。 1828年 Karl Ludwig Reimann（1804〜1872, Heidelberg 大学の学生）とWilhelm Heinrich Posselt（1806〜1877, Heidelberg 大学の学生）がタバコの有効成分を単離し、Jean Nicot↑に因んで「Nicotine」と名づけた 1893年 Adolf Pinner（1842/8/31〜1909/5/21, ドイツの化学者）がニコチンの化学構造を解明した。 1904年 A. Pictet and Crepieux（ドイツの化学者）がニコチンを合成した。 ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト、神経節作用薬 タバコ（Nicotiana tabacum、ナス科）に含まれる主要アルカロイド、タバコの葉にリンゴ酸塩またはクエン酸塩として含まれる。 ピロリジン（pyrrolidine）環とピリジン（pyridine）環が結合した珍しいアルカロイド 毒物および劇物取締法に毒物として指定された物質であるが、鎮痛効果もある。 ヒトの場合、体重1 kgあたり1-4 mgで中毒症状（硬直性の痙攣と呼吸停止）を引き起こす。 毒性作用は極めて強く、ヘロインの100倍程度。吸引によって体内に取り込まれる量は比較的少ないので、煙草を吸っても中毒死しない。 ヨーロッパではタバコは、はじめ、嗜好品としてではなく観賞用・医療用として持ち込まれたようである。 ニコチンは特殊なアミノ酸であるニコチン酸を前駆体とする複合経路で生合成される。 ニコチンは生体中ではトリプトファンを出発物質として数段階の合成経路を経て合成され、先ず、ニコチン酸となる。ニコチン酸にオルニチン由来のピロリジン環が付加することでニコチンが合成される。 脳のアセチルコリン受容体に高い親和性を示すので、嗜癖や中毒を引き起こす。 ニコチンによる依存は脳内のα4β2ニコチン性アセチルコリン受容体が関与する。 腹側被蓋野にあるα4β2ニコチン性アセチルコリン受容体に作用すると、側坐核から大量のドーパミンが放出されることによって、喫煙者は満足感を得る。

エピバチジン epibatidine　←→tebanicline（ABT-594）　参考1/2 絶滅危惧種ⅠB類に指定されているエクアドル産の毒ガエル（Epipedobates tricolor トリコロールヤドクガエル、ミイロヤドクガエル）の皮膚分泌物 アルカロイド、ハロピリジル-アザビシクロヘプタン誘導体 敵から身を守るための毒性物質 猛毒であると同時に強い鎮痛作用があり、先住民達はこの作用を古くから知っていて、生活に利用していた。 モルヒネの約200倍強い鎮痛効果があるにもかかわらず、精神的・肉体的依存性などの副作用がないので、新規鎮痛薬になる可能性がある。 構造がニコチンに類似で、アセチルコリン受容体に作用する。 1976年にJohn William Daly（P 1933〜2008/6/12, NIHの研究者）と共同研究者はエクアドルで毒がエルを採集し、ヤドクガエルの皮膚に微量に含まれるアルカロイドを抽出し、「alkaloid 208/210」と呼んだ。マウスに注入すると、オピオイドを注入したときのように尻尾を快速に挙げる行動（挙尾反応：straub-tail effect）を示した。この効果はナロキソンでは拮抗されないが、幸福感が得られた。1980年代に入り、ヤドクガエルが絶滅危惧種に指定されたため、研究を断念した。 1986年にDalyの研究室の Thomas Spande and Martin GarraffoらはNMRスペクトロスコピーで構造が決定し、ニコチンと構造が似ていて、鎮痛効果があることがわかった。 エピバチジンは運動失調、低体温、発作も引き起こすため、治療目的で使用することはできない。 東京薬科大学の樹林千尋らの研究グループも人工合成に成功した。

α-ブンガロトキシン α-bungarotoxin 東南アジア、台湾に分布するアマガサヘビ elapid snake（Bungarus multicinctus）の毒から単離されたタンパク性の毒性物質：α-neurotoxins ブンガロトキシンは、Chuan-Chiung ChangとChen-Yuan Lee（台湾大学）が1963年に発見した。 ニコチン受容体アンタゴニスト 骨格筋筋の神経筋接合部のシナプス後膜（筋肉側）のニコチン性アセチルコリン受容体のα7-サブユニットと結合し、アセチルコリンの作用を阻害することによって、筋肉を弛緩させる。 アセチルコリン受容体に結合するが、毒を洗っても残り、不可逆である。 α-ブンガロトキシンを用いて，重症の筋無力症の原因がアセチルコリンの減少ではなく、筋肉側の受容体の異常によるものであることを示した。

β-ブンガロトキシン β-bungarotoxin β-neurotoxins ホスホリパーゼA2活性をもち、シナプス前性（神経筋接合部の神経側の膜）に作用して、アセチルコリンの放出を妨げるので、筋肉の収縮を抑制する。

○GABA受容体関連化合物　←→GABA/受容体/

ムシモール muscimol ベニテングタケ Amanita muscariaにはムスカリンも含まれる。 ベニテングタケの幻覚作用はムシモールによる。 ムシモールには強い中神経系抑制作用があり、ムシモールの抗精神作用はイボテン酸よりも5〜100倍強力である。 ムシモールはイボテン酸の分解産物（脱炭酸反応、グルタミン酸→トリコロミン酸→イボテン酸→ムシモール）。 GABAA受容体のagonistとして機能し、中毒症状を示す。 2015年、Gregory Quirkらのグループは聴覚性恐怖条件づけ学習課題を用いて、恐怖記憶を形成させ、一定期間経過後にラットの背側視床正中核にGABAA受容体のアゴニストであるムシモールを注入することで背側視床正中核の活動を抑制し、想起と背側視床正中核の関連性を検討した。その結果、学習後短い時間(30分、6時間）ではラットは恐怖記憶を想起でき、背側視床正中核を必要としないが、学習から長い時間(24時間、7、28日）が経過した後ではラットは恐怖記憶を想起できず、長時間経過後の想起には、背側視床正中核が必要であることが明らかになった。

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●矢毒 toxikon pharmakon

　→クラーレ/アコニチン/ウワバイン/アンチアリン

古代エジプトの鏃（やじり）に毒が使われていた。

クラーレ curare　←→末梢性筋弛緩薬/ツボクラリン □痛みと鎮痛の歴史年表 → 全身麻酔4いろいろ クラーレ/筋弛緩薬 コンドデンドロン・トメントスム(Cbondodendron tomentosum） ヅラフジ科 南米のペルーやブラジル地方に分布する蔓性の低木 抽出エキスを乾燥したもの　　ベンジルイソキノリン型アルカロイド クラーレのalka-loid成分であるツボクラリンは、直径10cm以上もある丈夫そうな茎から採られ、竹筒クラーレの主原料にされる。 ストリキノス・トキシフェラ（Strychnos toxifera） マチン科マチン属　特にStrychnos toxiferaが用いられる ベネズエラのオリノコ川流域からギアナにかけて分布 花や茎全体に細かい産毛が密生している。 蔓性で、毒成分は樹皮だけにある。 薬理作用はコンドデンドロン属とやや異なる。 ポットクラーレ、カラバッシュクラーレの主原料にされる。 主成分はC-クラリンとC-トキシフェリン 1857年にRobert Hermann Schomburgkが同定した。 南米のインディアンが吹矢の毒に使っていたクラーレは、ツヅラフジ科、フジウツギ科の蔓性植物群の樹皮などの抽出エキスを乾燥させたもの クラーレは部族語で「鳥を殺す」という意味 貯蔵容器によって分類され、竹筒に入れられたものをtube curare（アマゾン川流域）、瓢箪に入れられたものをcalabash curare（オリノコ川流域）及び土器に入れられたものをポットクラーレ（ギアナ地方）と呼ばれている。 クラーレを塗った矢が当たると、獲物は筋肉が弛緩して動かなくなり、やがて呼吸ができなくなって死んでしまう。激しい苦痛を与えることなく、静かに死んでしまうことから、「サイレント・キラー」とも呼ばれた。 クラーレは消化管から吸収されないので，矢毒で殺した動物を食べることができる。 骨格筋終板の選択的遮断作用、骨格筋弛緩作用及び麻痺作用を有する。多くの毒物のように、様々な臓器（心臓、中枢神経、肝臓、腎臓に対する毒）には作用しない。 非脱分極性筋弛緩薬として全身麻酔に利用されている。 アセチルコリン2分子に近い立体構造をもつ。 有効成分は、ニコチン性アセチルコリン受容体競合的拮抗薬 ---tube curareの成分はd-tubocurarine ---tubocurarine成分のdaiallyl-nortoxiferineは、d-tubocurarieより毒性が弱い。 クラーレは分子が大きいので血液脳関門を通過しない。 作用点が骨格筋における神経筋接合部にあることは、Claude Bernard↑（P 1813〜1878, フランスの生理学者、Magendieの弟子）が1856年に明らかにした。

アコニチン aconitine　←→附子（漢方） キンポウゲ科トリカブト Aconitum carmichaelii、ほか同属各種、デルフィニウム Delphinium属の塊茎に含まれるプソイドアルカロイド。アコナン系ジテルペンを母核とするトリカブト毒素。 古くから用いられていたが、1831年にヨウシュトリカブトAconitum napellusから単離され、平面構造は1950年代に、絶対立体配置は1972年に決定された。 トリカブト キンポウゲ科の多年草で、ヨーロッパからアジアにかけて、広く北半球の温帯を中心に、500種類以上が自生している。 トリカブト属 Aconitumには種類が多く、アコニチン、メサコニチン、ヒパコニチンなどの毒素が含まれ、毒性も様々。 紀元前11〜12世紀にインドで編纂されたバラモン教の聖典「リグ・ヴェーダ Rg-veda」にトリカブト属の植物を使った矢毒のことが記載されていた。 トリカブトの花は、中世の王様の兜のような形をしている。舞楽では、舞人の襲（かさね）装束に用いるトリカブトの花の形に似ている烏帽子も、鳥兜（とりかぶと）と呼ばれている。（醜女を「ぶす」というのは、強い神経毒である附子が、体内に入ると中枢神経が麻痺して無表情になるからという説がある。） 英語でも「修道士のずきん Monkshood」と呼ばれている。 古代ローマ時代には、皇帝の世継ぎ争いのために、トリカブトでライバルを暗殺する事件が耐えなかった。ことため、トリカブトは、「継母の毒」と呼ばれた。 日本でも暗殺にトリカブトが使われた。神武天皇東征の時の五瀬命の死、日本武尊の伊吹山の死、神功皇后の夫君の死、仲哀天皇の熊襲との戦での死などの矢毒はみなトリカブトであったとされている。奈良時代に編纂された「養老律令」には、附子を用いて人を殺したものは絞首刑と定められていた。 アジア圏では、アイヌがクマや鯨、アザラシなどの狩猟に使っていた。エスキモーも、トリカブトをアザラシや、クジラの狩猟に使う。根を擂りつぶして、槍や矢尻に塗りつける。 漢方の頭（うず）、附子（ぶし）、天雄（てんゆう）は、トリカブトの塊茎を干したもので、薬用として使用されてきた。華岡青洲 Pの麻酔薬、通仙散にも含まれていた。 附子 は漢方薬で、鎮痛、強壮、興奮、新陳代謝亢進を目的とし、八味地黄丸/牛車腎気丸、桂枝加朮附湯、桂枝加苓朮附湯、麻黄附子細辛湯、四逆湯、真武湯天雄散などの薬に配合されている。 青紫色の美しい花を咲かせることから、観賞用としても知られている。 akonition（ギリシャ言語）は、a-（＝否定） + konis（＝塵）から来ていて、「誇りのないもの」、あるいは、「毒が強すぎて征服できない」。また、akoneは「砥石」の意味で、「切り立った岩の上に生える」ことからその名ができたという俗説もある。 毒性は、植物成分では最強である。根＞花＞は＞茎の順に強い。 経口での半致死量 LD50は1mg/kg以下といわれ、毒性の発現にはメトキシ基、安息香酸エステルの存在が必須とされる。 Na チャネルのオープナー ナトリウムチャネルタンパクのαサブユニットに結合し、ナトリウムチャンネルの不活性化を抑制する。過度の脱分極が持続し、興奮性の低下、伝達物質の遊離が抑えられる。 TTX感受性ナトリウムイオンチャネルの活性化による脱分極を引き起こし、嘔吐、痙攣、呼吸困難、心臓発作を引き起こす。 神経系に対しては神経の伝導の阻害、心に対しては心拍数の亢進・刺激伝導系の障害による不整脈を起こし、後に拡張期心停止が出現する。 少量摂取であれば、鎮静作用や強心作用などの薬理作用がある。 過剰に摂取すると、口のしびれ、嘔吐や痙攣を起こし、感覚神経が麻痺し、呼吸が阻害される。 催不整脈作用：不整脈を伴わないトリカブト中毒はないと言われるほど強い催不整脈作用がある。---トリカブトによる死因は、心室細動や心停止である。

グラヤノトキシン grayanotoxin（アンドロメダトキシン） ツツジ、ドウダンツツジ、アセビなどツツジ科の植物に含まれ、ジテルペン構造を持つ有毒物質 グラヤノトキシンの名は、最初に同定されたハナヒリノキの学名Leucothoe grayanaに由来する。 グラヤノトキシンI はアンドロメドトキシン（andromedotoxin）とも呼ばれている。またレンゲツツジから抽出されたロードトキシン（rhodotoxin）、アセビから抽出されたアセボトキシン（asebotoxin）もグラヤノトキシンI と同一物質。 アセビ（馬酔木）：アセビを食べた馬が酔っぱらった様に痺れることに由来する。ツツジを躑躅（てきちょく：2-3 歩で立ち止まる、つまり死ぬこと）と表記することにも同じような意味がある。 Na チャネルのオープナー：作用メカニズムはアコニチンほぼ同じ。 グラヤノトキシンは細胞膜上のナトリウムチャンネルに結合し、これによって細胞は興奮状態と脱分極状態を持続して、容易にカルシウムの流入が起こる。その結果、骨格筋や心筋の収縮力を高め、期外収縮などを起こす。

ウワバイン uouabain（ストロファンチン） →ウワバイン＜ステロイド強心配糖体

アンチアリン antiarin 矢毒として用いられる自然毒の一種。 東アジアでは、イボー（学名：anitiaris toxicaria）というクワ科ウバス属の巨大な樹木の樹液に猛毒があることが古くから知られていている。 16世紀初めに世界一周をめざしたマゼランをフィリピン諸島で倒したという毒矢にはイボーが塗られていたと言われている。 活性成分のアンチアリンはステロールの配糖体の混合物

○インドールアルカロイド indole alkaloid、インドール誘導体　参考1/2

• インドールは、ベンゼン環とピロール環が縮合した構造をとる有機化合物である。
• インドールの名は植物由来の染料であるインディゴ（酸化されたインドール分子2個が連結した構造をもつ）に由来する。
• インドールは室温では固体だが、大便臭を発散する。
• 非常に低濃度の場合は花のような香りがあり、香水に使われる天然ジャスミン油は約2.5%のインドールを含む。
• トリプトファンはインドール indole骨格を含んでいるので、生合成的にトリプトファンに由来するアルカロイドは「インドールアルカロイド」と総称される。
• トリプタミンが直接のインドールアルカロイドの前駆体となる。
• インドールアルカロイドの中には、トリプタミンの誘導体を含めることもあり、それを「単純インドールアルカロイド」と称する。

  インドールアルカロイド トリプトファン由来の 　アルカロイド	エゼリン →フィゾスチグミン ストリキニーネ ビンブラスチン ビンクリスチンチン グラミン
  単純インドールアルカロイド トリプタミン誘導体 インドール誘導体 医薬品	セロトニン メラトニン ヨヒンビン サイロシビン レセルピン リゼルギン酸（LSD） エルゴタミン エルゴメトリン インドメタシン トリプタン エボジアミン

  
  

  トリプタミン tryptamine　参考1 化学式C10H12N2で表される有機化合物 インドール誘導体で、トリプトファンから脱炭酸した構造である。 様々な生理活性物質の母骨格となっており、この骨格を持つ分子はトリプタミン類として知られている。 神経伝達物質であるセロトニン、睡眠を制御するホルモンであるメラトニンなどが、トリプタミン類としてよく知られている。 また細菌、植物、動物に分布しているトリプタミンアルカロイドは、精神作用効果があることで知られている。幻覚アルカロイドであるサイロシビンや、様々な植物に含まれるジメチルトリプタミンなどが挙げられる。 化学合成法も多数知られており、片頭痛薬であるスマトリプタン及びその誘導体などが合成されている。 トリプタミン骨格はLSD、イボガイン、ヨヒンビンのようなエルゴリンアルカロイドの一部にも見られる。

  
  

  グラミン gramine（donaxine）　C11H14N2 ヨシやオオムギなどに含まれるインドールアルカロイド クサヨシにはグラミンだけでなく、ホルデニン、トリプタミンなども含まれる。 1935年 Hans Karl August Simon von Euler-Chelpin（P 1873/2/15〜1964/11/6, スウェーデンUniversity of Stockholmの化学者、1929年ノーベル化学賞、Ulf Svante von Eulerの父）はオオムギ（Gramineae）の中に特定の害虫に強い変異種があることに興味を持っていた。1932年に。Herman Nilsson-Ehle（1873/2/12〜1949/12/29スウェーデンUniversity of Lundの植物遺伝学者）から葉緑素非産生型のオオムギの提供を受け、研究室で広範な研究を行った。Harry Hellströmはオオムギの葉のアルコール抽出液について分光光度測定を行い、インドールに類似した化合物を発見し、その組成がC11H14N2であることを明らかにした。この化合物は葉緑素を持たない植物だけに発見される有毒なインドールアルカロイドで、von Eulerはグラミンと名づけた。 Holger Erdtman（P 1902〜1989, University of Stockholmの化学者、von Euler-Chelpinの助手）はグラミンの合成を試みたが、実際に得られたのは異性体のisogramineであった。Erdtmanは自分が合成した化合物の味を見て、isogramineには舌や唇をしびれさせる作用があることを見つけた。しかしグラミンにはそのような麻酔作用はなかった。　→1942年リドカインの発見 グラミンはトリプトファン合成にも使われる。 オオムギの品種の中には、アブラムシの生育を阻害するグラミンが含まれる。

○プリンアルカロイド↑
　---キサンチン誘導体 ＝ メチルキサンチン誘導体 methylxanthine derivatives
　←→キサンチン系利尿剤/平滑筋に直接作用して弛緩させる鎮痙薬

キサンチン xanthine プリン塩基の一種で、ほとんどの体組織や体液に見られる有機化合物である。 キサンチンは生体内でプリン化合物が分解したときに生じ、キサンチンオキシダーゼの作用により尿酸へと変えられる。 有機合成では、グアニンの希硫酸溶液に亜硝酸ナトリウムを作用させるとキサンチンが得られる。



• キサンチン誘導体（メチルキサンチン誘導体）はキサンチンがメチル化された誘導体
• キサンチンに幾つかのメチル基（CH3）が付いたものの総称。
  　→カフェイン、パラキサンチン、テオブロミン、テオフィリン
• キサンチンの誘導体は、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシンのアンタゴニストとしての作用を持つ。
• いずれも苦味がある。
• キサンチン誘導体は、強弱の差があるものの、類似の作用がある。

  中枢興奮作用	カフェイン＞テオフィリン＞テオブロミン
  胃液分泌作用	カフェイン＞テオフィリン＞テオブロミン
  延髄－呼吸促進作用	テオブロミン＞テオフィリン＞カフェイン
  利尿作用	テオフィリン＞テオブロミン＞カフェイン
  利心臓刺激作用	テオフィリン＞テオブロミン＞カフェイン
  平滑筋弛緩作用	テオフィリン＞テオブロミン＞カフェイン

  
  

  カフェイン caffeine　参考1 化学式：C8H10N402 メチルキサンチン誘導体：1,3,7-トリメチルキサンチン（キサンチンの1，3，7位の窒素Ｎに、メチル基CH3がついた物質） カフェインに3つあるメチル基のうち、 1位のメチル基が外れた構造をしているがテオブロミン、 3位のメチル基が外れたものはパラキサンチン、 7位のメチル基が外れたものはテオフィリンであり、これらは異性体の関係にある。 コーヒーに含まれるプリンアルカロイド コーヒーだけではなく、コーラ、緑茶、紅茶、ウーロン茶、ココア、チョコレート、栄養ドリンクなどにも含まれる。 他のキサンチン誘導体↑と比べて、中枢興奮作用や胃液分泌作用が強い。心臓刺激作用、平滑筋弛緩作用、利尿作用もあるので利尿剤としても利用される。 結晶は一水和物（C8H10N4O2・H2O）もしくは無水物（無水カフェイン、C8H10N4O2）として得られる。白色の針状または六角柱状結晶で匂いはなく、味は苦い。昇華性がある。 原産地はアビシニア（現在のエチオピア）のカーファ地方であるとされている。 初めのうちは実をつぶして食用にしたり、煮汁を飲んだりしていたが、13世紀頃から焙煎して飲むようになった。 575年 コーヒー起源ーキリスト教説：エチオピアの羊飼いKaldi（Khaledi）は、羊の群れが夜中に野生の赤い木の実を食べて、興奮して跳ね回っているのを見た。不思議に思ったKaldiは、その赤い木の実を口にした。するとすぐに気分が爽快になり、全身に活力がみなぎる効果が得られたことから、仲間にも急激に広がったという説がある。 1258年 コーヒー起源ーイスラム教説：イスラムの僧Sheik Omarは、イエメンのMokaで王女を祈祷によって病気から救ったが、王女に恋したことから王の怒りを買ってアラビアのOusabへ追放になってしまった。食べるものもなく、あてもなく山中を歩いていると美しい小鳥たちが赤い実をついばんでいるのに気がついた。その赤い木の実をとって、煮出してそれを飲んでみると、疲れや飢えが一気に取り除かれた。その後、その汁を病人に配り、何人もの病人を救ったことから、聖人となった。 AD10C頃 Avicenna（P 980〜1037年, 「アラビアの医学の最高峰」、アラビアのガレン）はコーヒーの具体的な飲用法を書き残してた。 1100年 イスラムの導師たちの間で、コーヒーが眠気覚ましとして使われていたらしい。彼らはこの不思議な木の実及びその煮汁に「Qahwa’カフワ）」と呼び、それが「コーヒー」となったとも言われる。カフワとはアラビア語で「欲望を払うもの」「昂奮させるもの」を意味する言葉であり、本来は食欲・睡魔などの欲望を抑えるものすべてを差す。コーヒーが「カフワ」の名を独占する前は、主に白ワインが「Qahwa」の名で呼ばれていた。 1454年 聖職者の秘薬だったコーヒーが、聖者ゲマルディンによって一般公開された。 1517年 オスマントルコのセリム１世がエジプトを征服し、コーヒーをイスタンブールに伝える。 1530年 史上初のコーヒーショップがダマスカスに開店した。 1554年 コーヒーハウス「カーネス」がイスタンブールに開店をした。 1609年 天正14年 平戸に和蘭商館が開設され、コーヒーが伝えられたと言われている。 1640年 寛永18年 和蘭商館が平戸から出島に移され、オランダ人によりコーヒーが出島に持ち込まれることになる。 1583年 Leonhard Rauwolf（ドイツ人医師で植物学者）がエジプトを旅行し、コーヒーの話を印刷物でヨーロッパに紹介した。 1640年 寛永18年 和蘭商館が平戸から出島に移された。以後に、オランダ人によりコーヒーが出島に持ち込まれることになる。 1672年 Thomas Willis↑（P 1621〜1675, ロンドンの開業医でチャールズ２世の侍医、解剖学者）は臨床神経学の最初の教科書を書いた。片頭痛の治療法としてナツシロギクやコーヒー（17世紀の中ごろにオックスフォードに伝えられる）を紹介している。 1778- 1780年 Samuel Auguste André David Tissot（1728〜1797, スイスの内科医、神経科医）は3巻からなる神経学の教科書「Traité des nerfs et de leurs maladies (Treatise on the nerves and nervous disorders」を書いていて、片頭痛に関する章は83ページにも及ぶ。コーヒーやカラメル、薄い紅茶を片頭痛の治療薬として薦めている。参考1 1819年 Friedrich Ferdinand Runge（P 1795/2/8〜1867/3/25, ドイツの分析化学者、コーヒー好き）がコーヒーから有効成分を抽出し、「kaffein」と命名した。（Johann Wolfgang von GoetheがRungeにArabian mochaをプレゼントし、コーヒーの薬理活性成分の分離を勧めたと伝えられている。） 1821年 Pierre Jean Robiquet（P 1780〜1840, フランスの薬学者）が、カフェインの化学構造を決定した。（Robiquetは外にasparagine (1806)、cantharidin (1810)、narcotine (1817)、alizarin and purpurin (1826)、Orcin (1829)、amygdalin (1830), codeine (1832) なども単離している。） 1827年 Oudry（ウードン　スイス）が茶葉からカフェイン（theine：C8H10N4O2+H2O）を抽出した。 1826年 文政9年 Philipp Franz Balthasar von Siebold（シーボルト P 1796/2/17〜1866/10/18, 出島に来たドイツの医師・博物学者）は、コーヒーは長寿をもたらす良薬であると「薬品応手録」でコーヒーをすすめた。 1859年 Bouchardatがカフェイン<を利尿薬として使った。 1864年 Koschlakoffがカフェインの利尿作用を報告し、利尿薬としてカフェインが用いられた。→キサンチン系利尿剤 1899年 Hermann Emil Fischer（1852/10/9〜1919/7/15, ドイツの有機化学者、ノーベル化学賞受賞者）がカフェインの全合成を行った 1889年 Sir William Richard Gowers↑（P 1845〜1915, イギリスの神経学者）が書いた教科書の中で片頭痛↑の治療に強いお茶やコーヒーやエルゴタミン↑が有効であると書いている。 1886年 John Stith Pemberton（1831〜1888, 南北戦争で南軍に参戦し、敗北し負傷した薬剤師）は、1884年「French Wine Cola（フレンチ・ワイン・アンド・コカ）」を販売していたが、アトランタでアルコール販売が禁止されたのをきっかけに、ノンアルコールのコカ・トニックを開発し、Jacob's Pharmacyから頭痛のためのPharmacy Drinkとして、1杯5セントで売り出した。ワインの変わりに、コラナッツ kola nutsの抽出物（Cola：西アフリカ原産のアオギリ科の常緑木、薬用成分：コラニン、テオブロミン、カフェイン）等を配合したので、Pembertonの友人のFrank RobinsonがCoca Cola命名した。　⇒詳細 1901年 シカゴ在住の日本人科学者、加藤サトリ博士によって発表されたソリュブル（可溶性）コーヒーが、インスタントコーヒーのはじまり。1903年にアメリカで特許が与えられた。 1948年 頭痛薬のエルゴタミンの経口投与は注射に比し薬効が充分に得られなかったが、カフェインを配合することにより、エルゴタミン注射に匹敵する効果が得られたので、カフェルゴットが開発された。カフェルゴットは日本では1964年に発売された。 （オランダでは、コーヒーを飲む店はカフェ、コーヒーショップはマリファナやハッシシを扱う店。*) カフェインの覚醒・興奮などの作用はアデノシンに対する拮抗作用によると考えられている。 カフェイン、テオフィリンは非選択的なPDE阻害薬であり、その他選択的PDE阻害薬はさまざまな疾病の治療に使われている。 カフェインとアデノシンの構造は、プリン骨格を有するという共通点があり、カフェインがアデノシン受容体（P1A受容体）に結合することで、アデノシンそのものの結合を阻害し、アデノシンによる鎮静作用が抑制される。 カフェインはP1A受容体のP1A1受容体およびP1A2受容体に対して同等の結合親和性を持っている。 カフェインによる中枢興奮や覚醒作用は、P1A2受容体に作用し、ドーパミンD2受容体を活性化することで発揮されると考えられている。（P1A1受容体はD1受容体を抑制する。） カフェインを日常的に摂取していると、アデノシン受容体の数が増えてくる他、脳内の各種伝達系にも変化が起こることがわかっている。 　参考1 運動をする前にカップ2杯か3杯程度のコーヒーを飲むと、筋肉痛が和らぐ。（Gliottoni RC, et al. Int J Sport Nutr Exer Metab 2009; 19（2）, April）アデノシンの活動をブロックすることによって筋肉痛を緩和する。 生理研の久保義弘教授らが、カフェインはTRPA1を活性化して鎮痛効果を示すことを発表した。（Nagatomo K, Kubo Y (November 2008). "Caffeine activates mouse TRPA1 channels but suppresses human TRPA1 channels". PNAS 2008 105:17373-17378） カフェルゴットは頭痛薬である一方、カフェインは片頭痛を誘発する飲料でもある。 コーヒーを常用する人が24時間以上コーヒーを飲まないと、カフェイン離脱頭痛を引き起こすことがある。 睡眠時頭痛にはカフェインが有効である。 コーヒーには軽度の習慣性があるとされる。 安息香酸ナトリウムカフェイン剤などの強心・医療用覚醒剤（中枢神経刺激薬）としても使われる。 カフェインには利尿作用がある。膀胱括約筋のアデノシン受容体の阻害による。 アセトアミノフェンに、カフェインとエテンザミドを加えた「ACE処方」とよばれる組み合わせで用いられる。 カフェインには、抗がん剤が破壊したがん細胞のＤＮＡの修復を阻害する作用があり、金沢大整形外科ではカフェイン併用療法を行っていて、厚生労働省から高度先進医療として承認されている。

  テオブロミン theobromine メチルキサンチン誘導体：キサンチンの3,7位の窒素Ｎにメチル基CH3がついた物質 テオブロミンはカフェインに3つあるメチル基のうち、1位のメチル基が外れた構造 （7位のメチル基が外れたものはテオフィリン、3位のメチル基が外れたものはパラキサンチンであり、これらは異性体の関係にある。） カカオ豆などに含まれるプリンアルカロイド チョコレートやココアの苦味成分、チョコレートには0.5〜2.7%のテオブロミンが含まれる。 自然界ではほぼカカオのみにしか含まれないが、コーラ（1.0〜2.5%）やガラナの実や茶にも若干含まれている。 テオフィリンやカフェインと似た構造を持つ。 他のメチルキサンチン誘導体↑と比較して、延髄－呼吸促進作用が強い。 1841年 Alexander Woskresensky（ロシアの化学者）がカカオ豆から発見した。 1878年 カカオの種子から単離された。 1889年 Schroederはテオブロミンを利尿薬として使った。 1890年 サリチル酸Naとの合剤ジウレチンがドイツで作られ、急速に欧米に普及し、わが国にも輸入された。 　年 Hermann Emil Fischer（1852/10/9〜1919/7/15, ドイツの有機化学者、ノーベル化学賞受賞者）によってキサンチンからの人工的な合成法が確立された。 1916年 「Principles of Medical Treatment」では、テオブロミンは浮腫、梅毒などの治療に用いられている。The American Journal of Clinical Nutritionによると、かつては動脈硬化症、狭心症、高血圧など循環器系の疾患の治療にも用いられたと記されている。 名前の由来：ギリシア語で神の（theo）食べ物（broma）という意味を持つ「カカオの学名：Theobroma」に由来する。臭素（Bromine）とは無関係。 テオブロミンは水に溶けない結晶性の粉末であり、色は白か透明である。 強心作用、腎血管の拡張、尿細管の再吸収抑制などで利尿効果を示す。 利尿効果はテオフィリンより弱いが持続性があるので利尿薬として用いられたことがある。→キサンチン系利尿剤 また末梢血管拡張により血圧を下げる効果もあり、降圧薬としても用いる。 中枢興奮作用もあるが、カフェインより弱い。 サリチル酸ナトリウムとテオブロミンの合剤であるジウレチンが利尿ならびに血管拡張薬として用いられる。

  テオフィリン theophylline（テオドール Theo-Dur®） メチルキサンチン誘導体：キサンチンの1,3位の窒素Ｎにメチル基CH3がついた物質、プリンアルカロイド 中国原産の椿科の常緑樹である茶 Thea sinensis の葉に含まれる苦味成分。緑茶、紅茶だけでなく、コーヒーやココアにも含まれる。 テオフィリンの名前の由来：テオ（ラテン語のthea：茶）＋フィリン（ギリシャ語のphylline：茶）「茶葉から分離した物質」という意味。 カフェインに3つあるメチル基のうち、7位のメチル基が外れた構造（1位のメチル基が外れた構造がテオブロミン） 1888年 Albrecht Kossel（ドイツ人生物学者）が茶葉からテオフィリンを化学的に抽出した。 1903年 Doeringがテオフィリンを利尿薬として使った。 　年 Hermann Emil Fischer（1852/10/9〜1919/7/15, ドイツの有機化学者、ノーベル化学賞受賞者）とLorenz Achが1,3-dimethyluric acid（1,3-ジメチル尿酸）の合成を始めた。 1896年 テオフィリンの化学構造が決定された。 1900年 Wilhelm Traube（ドイツ人の化学者）がテオフィリンを化学合成した。 1950年 呼吸器疾患の治療薬として用いられるようになった。（テオドール Theo-Dure®：「theophylline」 + 「duration」＝テオフィリンの効果が持続する） キサンチン系強心・喘息治療剤：気管支喘息や慢性気管支炎などの呼吸器系疾患の治療に用いられる。（茶葉に含まれる量は、医薬品として用いられる量に比べて非常に少ない。） 他のキサンチン誘導体↑と比較して、心臓刺激作用、平滑筋弛緩作用、利尿作用が強い。 テオフィリンの利尿効果：サイアザイド系利尿薬と同様の作用機序 →腎尿細管におけるNa＋、Cl-及び水の再吸収の抑制 →心拍出量と腎血管拡張に伴う腎血流量の増大に起因する糸球体濾過率（GFR）の増大 →末梢血管を弛緩させ、末梢血管抵抗を低下させる →末梢臓器の血流量は増加する。腎血流量の増加は利尿効果となる。 エチレンジアミンを溶解補助剤として製剤化されたアミノフィリンも、現在では利尿薬としてとしてよりも、気管支拡張薬として用いられている。 カフェインやテオフィリンは非選択的なPDE阻害薬であり、その他選択的PDE阻害薬はさまざまな疾病の治療に使われている。 カフェインより弱いが中枢興奮作用もある。 薬物対処酵素チトクローム：CYP450（CYP1A2）で代謝される。 マクロライド系抗生物質のエリスロマイシンなどは呼吸器系の感染症に用いられることが多い薬剤なので、テオフィリンと併用されるが、エリスロマイシンの代謝物はCYP450酵素と複合体を形成するので、テオフィリンの代謝が阻害されて、血中濃度が上がってしまい、副作用の痙攣などが起こりやすくなる。 したがって、テオフィリンの投与量を減らす必要があるが、テオフィリンは薬剤の有効性を発揮する投与量と、中毒症状を発現してしまう投与量との差（これを安全域と呼ぶ）が小さいので、有効な投与量を決めるのは困難である。　←→治療域

  パラキサンチン paraxanthine キサンチンのジメチル誘導体 カフェインの構造の骨格となっていて、カフェインと同等の向精神薬、覚醒剤としての作用を持つ。 パラキサンチンは植物では生産されず、天然では動物によるカフェインの代謝物としてのみ見られる。 吸収されたカフェインの約84%は、3位のメチル基が外されて、パラキサンチンとなる。 テオブロミンやテオフィリンの同位体である。 カフェインに3つあるメチル基のうち、3位のメチル基が外れた構造（1位のメチル基が外れた構造がテオブロミンで、7位のメチル基が外れた構造がテオフィリン） パラキサンチンは動物に対し様々な生理作用を及ぼす。 アデノシン受容体に対して、非選択性の競争阻害剤となる。結果としてパラキサンチンは血圧を上昇させ、ノルアドレナリンの放出量を増やす。 さらに脂肪の分解を促し、血液中の遊離脂肪酸の濃度を増やす。 カフェインにはない特徴として、パラキサンチンは‎Na+/K+-ATPアーゼのエフェクターとして働き、カリウムイオンの骨格筋組織への流入量を増やす。 筋肉中のカルシウムイオン濃度も増加する。 パラキサンチンはカフェインよりも毒性が低いと考えられている。しかし妊婦では血中濃度が高まると妊娠中絶の危険性が高まる。

●その他のアルカロイド

キニーネ quinine　→参考1/2/ □痛みと鎮痛の歴史年表 → 鎮痛 2NSAIDs その他→キニーネ キナは、ボリビア、ペルー、エクアドルにまたがるアンデスの高地に自生するアカネ科の常緑木で、その樹皮は胃の調子を整える強壮剤として使われていた。キナには30以上のアルカロイドが含まれている。 キニーネは、キナの樹皮に含まれるキノリンアルカロイド quinoline alkaloid 「キナ」の名前は、インカの言葉で「熱を防ぐ皮」を意味する Quina-Quina、Kina-Kinaに由来する。 学名の「Cinchona Succirubra L.」は17世紀のペルー駐在スペイン総督Chinchon伯爵夫人の名に因んでいる。伯爵夫人がペルーでマラリアに罹った時、現地で利用されていたキナ皮を服用することで急速に快復したことから、リンネが命名したといわれている。↑ マラリア原虫に特異的に毒性を示すほか解熱作用も有するため、マラリアの特効薬とされてきた。 キニーネの構造を元にクロロキンなどの抗マラリア薬が合成されたが、キニーネのみマラリア原虫が耐性を持っていないために、現在でも広く利用されている。 化学合成もできるが、コストがかさむため医薬品としては現在でもキナから採集される。 味覚生理学分野で苦味標準物質。トニックウォーターの苦み成分としても知られる。 キニジンはキニーネの異性体である。 名称は似ているが、ストリキニーネとは無関係。

カンプトテシン camptothecin クロタキカズラ科クサミズキ(Nothapodytes foetida)、ヌマミズキ科カンレンボク(Camptotheca acuminata)に含まれるキノリンアルカロイド DNA酵素のI型トポイソメラーゼ（トポI）の働きを阻害する。 1966年、Monroe E. WallとMansukh C. Waniが天然産物から抗がん剤を系統的に選別している際発見した。 カンプトテシンは予備的な臨床試験で著しい抗がん活性があることが示されたが、溶けにくく有害な副作用もある。 この欠点があるため、この物質の利点を引き延ばす誘導体が数多く作られ、良い結果が得られた。 2つのカンプトテシン類似物質トポテカン（topotecan、再発小細胞肺がんの治療薬）とイリノテカン（irinotecan、肺がんや転移性大腸がん治療薬）が承認され、今日におけるがん化学療法で用いられている。





チェレリスリン chelerythrine クサノオウ（Chelidonium majus）やアカネグサ （Sanguinaria Canadensis）：ともにケシ科に含まれるアルカロイド ベンゾ[c]フェナンスリジン骨格をもつアルカロイド 選択的PKC阻害剤 PKCの触媒ドメインに作用、リン酸受容体に対する競合的な阻害作用を示し、ATPに対しては非競合的な阻害作用を示す。 *クサノオウは約21種のアルカロイドを含む。 　ケリドリン chelidonine：効果は弱いが、モルヒネに似た中枢神経抑制作用がある。ケリドリンの名の由来は本種の属名である。 　プロトピン protopine、ベルベリン berberine、サンギナリン sanguinarine、ケリジメリン、ケレリトリン、リンゴ酸などを含む。 *アカネグサもサンギナリン、チェレリスリン、プロトピン、βホモチェリドニン、γホモチェリドニン、コプチジン、バーベリンなどのアルカロイドを含む。

サンギナリン sanguinarine クサノオウ（Chelidonium majus）やアカネグサ （Sanguinaria Canadensis）：ともにケシ科に含まれるアルカロイド ベンゾ[c]フェナンスリジン骨格をもつアルカロイド アカネグサの根塊の赤い汁の成分 アメリカンインディアンはアカネグサを化粧や染料として使ってい た。古くからは催吐剤，洗浄剤として胃の疾患に用いられていた。 抗細菌、抗真菌剤と抗炎症作用を有する。 歯肉炎などの炎症性状態の予防のため歯磨きやマウスウォッシュで広く使用されている。 実験動物に緑内症を起こさせるのに用いられる。





シノメニン sinomenine 日本各地の山野でも見られるツヅラフジ科オオツヅラフジ Sinomenium acutumに含まれる。 ベンジルイソキノリン型アルカロイド：モルヒネと同じモルフィナン骨格を持ち、鎮痛作用も生薬の中では強力であるが、麻薬ではない。 モルヒネ（L体）のエナンチオマー（光学異性体）のD体。D体は鎮痛効果が弱いが、防已は関節炎などの鎮痛薬に用いられる。 薬理作用として肥満細胞からヒスタミンとヘパリンを遊離させることが知られ、その結果、細血管拡張、血管透過性亢進、平滑筋収縮、胃液分泌亢進作用を示す。 シノメニンは生薬の「防已（ボウイ）」の主成分。関節浮腫、腹水などの利尿や関節痛、リウマチなどの鎮痛薬として漢方処方に配合される。（1/2） 防已には「漢防已」（オオツヅラフジを起源）と「木防已」（アオツヅラフジを起源）があり、どちらも、つる、または根茎が生薬にされる。シノメニン以外にタシトステロール、マグノフロリンなどが含まれる。 日本では漢防已が用いられる。木防已は、主成分のアストロキア酸で腎不全を起こすことが報告され、少なくとも日本では使われなくなった。





マンネンタケ Ganoderma lucidum　参考1 学名：担子菌類サルノコシカケ目サルノコシカケ科，同目マンネンタケ科 　　　・マンネンタケ　Ganoderma lucidum（Leyss.:Fr.）Karst 日本列島及び北半球の温帯地域に分布し、広葉樹の根元や切り株に生えるきのこ。 食用には適さない。 夏から秋に広葉樹材に発生する硬質菌。傘の裏は管孔がある。長い枝があり傘の側方につく。全体茶褐色〜赤褐色、黒色。傘の裏の管孔面は黄色〜白色。表面は漆を塗ったような光沢があり美しく、古来珍重されてきた。 乾かしたものを霊芝とよび、中国では昔から、薬用に利用されてきた。 中国の古典医薬品集「神農本草経」や「本草綱目」にも収載され，人参と並んで上薬とされていた。 「芝」は、草が生え出る姿の象形文字であるが、「芝」だけでもマンネンタケを意味する。その他、寿潜、希夷、三秀、菌蠢の別名もある。説文解字という字書（後漢）には、「芝は神草なり」とある。 本草中では、赤芝、黒芝、青芝、白芝、黄芝、紫芝の六芝に区別され収穫されていて、一般的に紫芝と赤芝が霊芝と称され、用いられている。





コルヒチン colchicine　参考1/2 ユリ科のイヌサフラン Colchicum autumnaleの種子や球根に含まれるトロポロンアルカロイド（トロポイドアルカロイド） トロポロン tropolone骨格を有する珍しい構造をもつ含窒素化合物である。 ３環性でありながら窒素原子が環の中に含まれない非複素環化合物であり、しかもアミドであるため塩基性を示さない。 AD1C Pedanius Dioscorides（P AD40〜90, シシリー生まれのギリシャ人、ネロ皇帝の軍医、薬物学の祖）は「De Materia Medica 薬物誌」の中で、イヌサフランも痛風に効くと記載した。 イヌサフランの種子は欧州において17世紀から痛風やリウマチの治療に用いられていたが、毒性も強く下痢や嘔吐などの副作用を伴う。 1820年 Pierre Joseph Pelletier（1788〜1842, フランスの化学者）とJoseph Bienaime Caventou↑（P 1795〜1878 フランスの化学者、Ecole de Pharmacieの教授）がイヌサフラン（meadow saffron Colchicum sutumnale）の活性成分としてコルヒチンを単離した。 1934年 A.P.Dustinらがコルヒチンによって染色体が増加し、巨大核ができることを発見した。 1937年 A.F.BlakesleeとA.G.Averyが、コルヒチンによって倍数体植物を人工的に作る実験をした。 好中球が血管外に出るのを妨げるので、何世紀も痛風治療に使われきたが、近年あまり使われなくなった。 チュブリンの重合阻害剤であるコルヒチンが、尿酸結晶刺激によるNLRP3インフラマソームの活性化を抑制する。 他に家族性地中海熱、アミロイドーシス、強皮症、ベーチェット病に用いられる。 副作用には胃腸の不快感や好中球減少症がある。 チュブリンの重合を阻害して、細胞分裂中期の紡錘体形成を阻害し、有糸分裂を妨害する。 染色体分裂は阻害しないので、コルヒチン処理により倍数体の細胞ができる。これを利用して種なし果実などの作成に利用されている。 細胞分裂時に紡錘体の形成を阻害するため、染色体が倍増しても細胞が分裂せず、結果として倍数体（4n）が形成される。この倍数体の配偶子（2n）と通常の配偶子（n）を用いて交雑させると、次代は三倍体（3n）となるが、この個体は種子を作れないため、果肉であるスイカは作ることはできても、その中の種を作ることができず、結果として種なしスイカとなる。





リアノジン　←→リアノジン受容体 南米ベネズエラのトリニダード島原産のイイギリ科の植物 Ryania speciosaの茎、根から抽出されるリトマス中性のアルカロイド 殺虫剤として使われ、昆虫では多くの場合麻痺性筋弛緩を起こすのに対し、哺乳類骨格筋に対しては、遅効性の不可逆的な強い筋拘縮を起こすことで注目されていた。





トコン（吐根　Psychotria ipecacuanha ＝Cephaelis ipecacuanhaの根） アカネ科ボチョウジ属の多年草の根 学名：Cephaelisの由来は現地のトゥピ族の言葉で「吐き気を催す草」という意味の「ipecacuanha」が語源。 トコンの根には催吐作用のあるエメチンやセファエリンなどのアルカロイドが含まれている。 新大陸からフランスに持ち込まれた吐根はアメーバ赤痢に対する本格的な治療薬であって、19世紀初頭にはその有効成分であるエメチンが抽出され、その後メルク社から製造販売された。 生薬「吐根」：根を乾燥させた生薬で、日本薬局方にも記載されている。去痰、催吐、緩下作用がある。 トコンシロップ：トコンのエキスに甘味料を加えてシロップにしたもの。催吐薬。欧米では誤飲時の応急処置用として家庭に常備されていたが、有害性が確認され、アメリカでは2003年11月から使用中止となった。 1732年 Thomas Dover (1660〜1742, Sydenham↑の弟子）は、痛風の薬として「Dover's powder：ドーフル散（＝アヘン・トコン散）、発汗散」を作り、1788年にはイギリスの薬局方に採用された。 　ドーフル散の中身は「アヘン１オンス、硝石と酒石酸カリウムを４オンス、カンゾウを１オンス、トコンを１オンス取り、硝石と酒石酸カリウムを灼熱した容器で焼却し、粉砕し、アヘンをスライスして粉末として混合」したものでして、これを白ワインのミルク酒に40〜60ないし70グレイン（１グレイン＝約65mg）を加えて処方していた。（その当時アヘンを飲み過ぎて死ぬ人がいたので、飲み過ぎ防止のために、去痰・催吐作用のあるトコンを加えたと言われている。） 1817年 François Magendie（P 1783〜1855, フランスの実験生理学および実験薬理学のパイオニア）とPierre-Joseph Pelletier（P 1788〜1842、パリの化学者、薬剤師）は、吐根から有効成分エメチンを抽出単離し、吐根およびエメチンの催吐メカニズムを動物実験で追究した。 エメチン turmeric 吐根↑から得られるベンジルイソキノリン型アルカロイド François Magendieが1817年↑にアメーバ赤痢の治療薬となるエメチンを発見した。 フェニルアラニン由来のフェネチルアミンユニット、モノテルペノイドのゲラニオール由来のC9ユニットで構成される。 催吐作用(胃粘膜刺激)がある。 少量で、去痰薬（気管分泌亢進）として用いられている。 エメチンはアメーバ赤痢の特効薬（10〜20万倍希釈でも原虫が死滅する）として、塩酸塩注射薬が用いられる。（アメーバ赤痢は熱帯地方の原虫Endamoeba histolyticaによって伝播する。） セファエリン（ケファエリン） cephaeline エメチン↑の副アルカロイド、エメチンの脱メチル体 1914年に単離された。 エメチンよりも催吐作用が強い。 アメーバ赤痢には無効であるが、化学的に処理してエメチンに変換することができる。 南方戦線では多くの兵士がアメーバ赤痢に悩まされていたが、エメチンが不足していた。その当時三共ではエメチンを製造していて、セファエリンが多量に溜まっているので、これを化学的に処理してエメチンに転換して利用した。　参考1/2




エボジアミン evodiamine　参考1/2/3 生薬ごしゅゆ（呉茱萸）の成分のアルカロイド ミカン科ゴシュユ属 (Evodia rutaecarpa) とその近縁種に含まれるアルカロイド Tetradium ruticarpum (Juss.) T.G.Hartley ミカン科（Rutaceae）：東部ヒマラヤ、中国中南部に分布する落葉小高木。葉、果実ともに特有の強い臭いを有す。 インドールアルカロイドの一種だが、アントラニル酸とトリプタミンを生合成前駆体とするインドロキナゾリンで珍しい存在である。 エボジアミンはモルモットで強心作用を示し、類似のルテカルピンはラットで子宮収縮作用を示す。 エボジアミンの主な機能は、熱発生効果と覚醒効果である。 マウスの実験で脂肪の取り込み抑制効果がみられている。 カプサイシンと同様にTRPV1を活性化する作用があり、その作用はカプサゼピンでリバースされる。　参考1/2/ エボジアミンは脳内のセロトニントランスポーターの数を増やしてセロトニンの取り込みを高める、チアネプチンに相当する作用も行っていると考えられている




バシシン vasicine インド生薬、気管支拡張作用のあるアルカロイド インドからスリランカ、ビルマ、マレーシアに分布しているキツネノマゴ科アダトダ属の常緑小低木のアダトダ・ウァシカ（学名： Adhatoda vasica）の葉にはバシシンが含まれる。 紀元前から、喘息や風邪、咳止めの民間薬として使われてきた。 去痰薬：アンブロキソール塩酸塩として用いられる。

○アルカロイド以外

ウコン、ターメリック turmeric　ポリフェノール類←→ポリフェノール類/鬱金　参考1 学名：Curcuma longa 香辛料、着色料、生薬として用いられるショウガ科ウコン属の多年草。 インドなどの熱帯アジアが原産であるが、沖縄、九州南部、屋久島に自生し、また栽培もされている。 地下に肥大した濃黄色の根茎を持つ。この根茎を水洗して皮を剥き、5〜6時間煮た後2週間ほど天日で十分乾燥させて細かく砕き、使用する。 日本で流通している生薬の「欝金」はウコンの根茎を用いているが、中国ではこのCurcuma longaの根茎は姜黄（きょうおう）と呼ばれている。 黄色の着色料としても使われ、キゾメグサの異名がある。カレーの黄色はウコンの色であるほか、たくあんや黄袋などにも用いられる。黄色の色素成分はクルクミン。 クルクミン curcumine クルクミンはカレーのスパイスであるウコンの黄色色素。 ポリフェノールの一種であるクルクミノイドに分類される。 ケト型とエノール型の2つの互変異性体が存在し、固体および溶液中においては後者の方がエネルギー的に安定である。 クルクミンには他に、利胆（胆汁の分泌を促進）、健胃などの薬効がある。他の薬効成分として、ターメロン（利胆）、ジンギベレン、d-α-フェランドレン、シネオール（防腐）などがある。 抗酸化作用、抗菌作用があり、がん予防作用も注目されている。強い抗酸化作用と同時に、NF-κB（転写因子）の活性化を阻害することにより、炎症や発ガンを促進する誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)やCOX-2の合成を抑えてがんの発生を予防すると考えられている。 抗酸化作用のあるグルタチオン濃度を高める。





ポドフィロトキシン podophyllotoxin：PPT メギ科ポドフィルム(Podophyllum peltatum)に含まれる抗腫瘍作用成分 ポドフィルム属植物の根および根茎に含まれる毒性リグナンである。 リグナン　lignan　←→ポリフェノール類 植物に含まれている化合物群の一種 エストロゲン様作用を示したり抗酸化物質として働く植物エストロゲンの主要な分類の一つである。その他の植物エストロゲンとしては、イソフラボンやクメスタンが知られている。 植物リグナンは、フェニルアラニンを出発物質とし、モノリグノールとして知られる置換ケイ皮アルコールの二量化反応によって生成するジベンジルブタン骨格に由来するポリフェノール性物質である。この反応は酸化酵素によって触媒され、しばしばディリジェントタンパク質によって制御される。 1880年に初めて単離され、1930年代に構造が推定され、1951年に構造決定された。 ポドフィロトキシンは4つの連続した不斉中心（C1 - C4）と、2つのほぼ平面的に縮合した環を有している。ポロドフィロトキシンの4つの末端はそれぞれ、ジオキソール、メトキシ基、ラクトン、2級アルコールで、酸素原子を有している ポドフィロトキシンは2分子のコニフェリルアルコールのフェノール性酸化的カップリングと、一連の酸化、還元、メチル化反応により生合成される。 ポドフィロトキシンおよびその誘導体（エトポシド、テニポシド、エトポホス）は、瀉下薬、発疱薬、抗リウマチ薬、抗ウイルス薬、抗腫瘍剤と幅広く応用されている。これらの抗がん活性は精力的に研究されており、肺がん、リンパ腫、生殖器腫瘍などに対する治療に使用されている。




リシン ricin トウゴマ（ヒマ）の種子から抽出されるタンパク質 ヒマの種子に毒性があることは古くから知られていたが、1888年にエストニアのスティルマルク (en) が種子から有毒なタンパク質を分離し、リシンと名づけた。 糖タンパク質であるA鎖とB鎖で構成されている。 たんぱく質の生合成を阻害する作用をもつ。 リボソーム阻害剤 Aサブユニットは細胞内のタンパク質合成装置リボゾームの中で重要な機能を果たす28S rRNAの中枢配列を切断する酵素として機能し、タンパク質合成を停止させることで個体の生命維持を困難にする。この作用は腸管出血性大腸菌O157の作るベロ毒素と同じである。 細胞を壊死させて臓器不全を招き、場合によっては死をもたらす。人体への影響の度合いは摂取した量や時間、経路(吸入・経口・注射)によって異なるが、最低致死量は推定で体重1キロ当たり0.03ミリグラム、中毒に陥り死に至るまでの時間は36〜72時間とされる。 リシンに対して実用化されている解毒剤は存在しない。ただし、米テキサス大学で2004年に開発されたワクチンの臨床試験がFDAの認可の下に行われ、2006年1月30日付の米国科学アカデミー紀要電子版において予防効果を確認したと報じられている。




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