■侵害受容反応

│炎症 inflammation│

　←→炎症メディエーター/過敏化/アレルギー反応/炎症性痛モデル/炎症関連細胞/マーカー

炎症　←「炎」という字が含まれる。 　 炎 火をつける 炎症 英語 fire inflame inflammation ラテン語 flam inflammare inflammation ギリシャ語 phlogos phlogistos phlogosis 炎症 炎症とは病原体による感染や異物といった有害な刺激が生体内に入ってきた場合に生じる局所反応である。 病原体センサーはパターン認識受容体：PRRと呼ばれる。 　　　↑↓ 自然炎症　homeostatic inflammation　＝無菌性炎症　sterile inflammation 感染の関与しない炎症 心血管病や生活習慣病は感染が関与していないが炎症が惹起されている。 PRRが病原体のPAMPsだけではなく、生体内の危険なシグナル：DAMPsも認識して炎症・免疫反応を惹起することが明らかとなってきた。 自然炎症の惹起にインフラマソームが関わっている。

炎症性疾患の多くにはギリシャ語系の-itisという語尾がつけられている。 　arthritis（関節炎）、ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）、retimtis（網膜炎）、tympanitis（中耳炎）、tonsillitis（扁桃腺炎）、bronchitis（気管支炎）、pleuritis（肋膜炎）、appendicitis（虫垂炎）、pancreatitis（膵炎）、colitis（大腸炎）、ulcerative colitis（潰瘍性大腸炎）、peritonitis（腹膜炎）など



• 炎症による痛みは、炎症メディエーターによる侵害受容性疼痛である。

  急性痛 　侵害刺激や組織損傷により、急性痛、神経性炎症、発痛物質の産生が起こる。 　　　↓ 炎症による（亜）急性痛 　　　↓ 侵害受容器の過敏化や中枢ニューロンの反応性の過敏化による痛覚過敏およびアロディニアが加わる。

●炎症とは、生体組織に何らかの有害な刺激を起こす物質（起炎物質）が作用したときに生体が示す局所の反応であり、生体防御反応の一過程である。

┏◇神経性炎症 ┣◇BKが関与した炎症 ┗◇白血球が関与した炎症

炎症の5主徴 発赤 redness rubor 熱感 heat calore 腫脹 swelling rubor 痛み pain dolore 機能喪失 Loss of function 　すべてが観察されるとは限らない。




BC1700年頃	古代エジプトの古文 Edwin Smith Medical Papyrusの中で、傷に対する身体の反応は「shrmemet」と呼ばれていた。shermemetの後には必ず、「火」を示す象形文字が続き、急性の炎症の特徴である赤みと熱を表している。
BC5C	Hippocrates（P ヒポクラテス BC460〜BC377、「古代ギリシアの医聖」、エ−ゲ海コス島生まれ）は、は炎症のことを「phelegmone」と呼んだが、これはおおざっぱに「燃えるもの」と訳されている。
AD30年	Aulus Cornelius Celsus（P BC25頃〜AD 50頃, 古代ローマの貴族で、著述家、医師）が編纂した「De Medicina」の第3巻で、炎症の臨床的特徴として、 "Notae vero inflammationis sunt quattuor, rubor et tumor, cum calore et dolore."　という表現を用いた。これは「ケルススの4主徴　Celsus' quadrilateral, four cardinal signs」呼ばれていた。
AD2C	Claudius Galen（P 131〜201, ローマ時代の名医)が「機能喪失」を加え、5主徴となった。　→参考1
1867年	Julius Friedrich Cohnheim（ユリウス・フリードリッヒ・コーンハイム P 1839〜1884, ドイツの病理学者）は生きたカエルの舌に焼灼性の物質をのせ、その結果生じる炎症の変化を顕微鏡で調べた。カエルの舌は薄く透明なので、小さい動脈の漏出や拡張が進行していく様子とともに、その後毒素によって白血球が血管外へ遊走することを観察した。
1924年	Sir Thomas Lewis（P 1881〜1945, University College Hospital in London）が3重反応を発表した。




第1期：

血管透過性の亢進する過程　局所の刺激、組織傷害　 　↓　 　血管内皮細胞の変化 　↓　 　血管の拡張・透過性の亢進

血管透過性の亢進は２相性である。 　┏第1相（即時型）　神経性炎症と生体アミン類などのケミカルメディエーターが主体となる。 　┗第2相（遅延型）　皮膚や皮下組織が傷害されてコラーゲンが露出すると、 　BKなどの発痛物質、PGE2やロイコトリエン、補体などが関与する。





第2期：

白血球が主体を演ずる時期 ↓　白血球の遊走、血小板、赤血球の粘着　 　↓　 　血栓の形成、血管障害

ロイコトリエンや補体などの白血球走化性因子の作用により血管外に遊走した多形核白血球、リンパ球、マクロファージなどは、局所に浸潤し、それらの貪食作用やリソゾーム酵素によって酵素によって異物は処理される。またこの時期には、免疫担当細胞の出現によって免疫反応が起こり、防御反応を果たす。





第3期：

組織の再生修復期 　炎症の浸潤と線維芽細胞の増殖　 ↓　　 　血管の神新生、肉芽の形成、結合組織の増殖　 　↓　 　痂皮の形成　 　↓　 　治癒

線維芽細胞の増殖が盛んに起こり、毛細血管が新生し、肉芽組織が形成される。肉芽組織はやがて実質組織に置き換えられて、炎症組織の再生修復は完了する。

---

◇神経性炎症 Neurogenic inflammation

• 求心性神経の逆行性興奮によって生じる局所性の炎症。
• 軸索反射や後根反射によって、侵害受容線維の末梢終末へ逆行性興奮が伝わると、P物質やCGRPなどの神経ペプチドが遊離され、血管拡張と血管透過性亢進が生じ、Lewisの３重反応などが生じる。

　Lewisの３重反応 Lewis triple response　
　1936年にSir Thomas Lewis（P 1881〜1945, ロンドン）が報告した一次痛覚過敏帯

発赤 Rubor： 　血管拡張によって損傷部位が赤くなる。	←plasma kininやPGによる反応。
小さな腫れ Wheal： 　発赤を中心とした2-3mmの範囲に浮腫を伴った腫れ。
フレア Flare： 　腫れの周辺数cmの範囲にも血管拡張による紅潮。	←軸索反射による CGRPによって血管が拡張する。 P物質やによる血管透過性亢進によって、血漿タンパク質が漏出し、浮腫が起こる。 末梢神経を切断して、Waller変性が十分進行したと時に、皮膚を障害しても、フレアは出現しない。 　←---神経性！ 脊髄後根を脊髄神経節の中枢側で切断した場合は、フレアは出現する。



• Sir William Maddock Bayliss（P 1860/5/2〜1924/8/27, 英国の生理学者）によるantidromic vasodilationの記載は、求心性神経の遠心性機能に関して述べた最初の記載である。
  （Bayliss WM. On the origin from the spinal cord of vasodilator fibres of the hind limb, and on the nature of these fibres. J Physiol (Lond) 26: 173-209, 1901.　[PubMed, Free Full Text]）
• 神経性炎症は、頭痛の発生にも関与する。　←→三叉神経血管説

◇BKが関与した炎症

BKが産生されると、発痛作用、血管拡張作用、血管透過性亢進作用により、発赤、局所発熱、腫脹、疼痛などの炎症症状を発現する。 BK受容体は、侵害受容器以外に、マクロファージ、線維芽細胞、肥満細胞に発現にも発現している。 マクロファージは、BKに反応して、PGI2/PGE2、TNF-α、IL、NO、リソソーム酵素などを遊離する。 線維芽細胞は、BKに反応して、PGI2/PGEやNGFを遊離する。 肥満細胞は、BKに反応して、PGI2/PGEやセロトニン、NGFを遊離する。

◇白血球が関与した炎症

組織損傷後、白血球が血管内皮細胞に付着し、損傷後30-60以内に細静脈の内皮細胞全体を覆う。その後白血球は血管外に遊走する。 白血球表面にはL-セレクチンがあり、内皮細胞にはL-セレクチンと結合するE-セクレチンとP-セレクチンがある。初期の付着反応はこれらのセレクチンが媒介する。付着は可逆的で、一過性である。 炎症が生じると、インターロイキン１(IL-1)、腫瘍壊死因子α（TNF-α）などのサイトカインは白血球と血管内皮細胞を刺激する。 →白血球表面に付着分子α1β1インテグリンと、lymphocyte function-associated antigen-1 (LFA-1)が出現する。 →血管内皮細胞の表面に、炎症が発生してから4-24時間の間に、 LFA-1のリガンドであるintercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), ICAM-2と α1β1インテグリンのリガンドであるvasucular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1)が発現する。 →→これらの付着分子が発言すると白血球は血管内皮細胞と硬く結合し、血管外に遊走する。 細静脈の外に出た白血球は、LTB1などの白血球走化因子に引き寄せられて、細菌の菌体成分formyl methionyl bacterial peptide (FMBP)、補体C5a、レクチン、LTB4、血小板賦活因子、抗原抗体複合体などの局所賦活因子が好中球細胞膜の受容体と結合し、Gタンパク質を介してPLCを活性化する。 活性PLCは、白血球細胞膜のPIP2をIP3とDAGに分解する。IP3は小胞体に蓄えられているCa2+依存性Ca2+チャネルを開いて、Ca2+がさらに流入する。 DAGは、Ca2+の存在化にCキナーゼを活性化する。活性Cキナーゼはリン酸化を通じて、リソソームに蓄えられていた数十種類の加水分解酵素を放出させる。 その酵素の一つであるエラスターゼは血漿タンパクのキニノーゲンからメチオニールリシルブラジキニン（Met-Lys-BK）を産生する。このペプチドはプラズマキニンで発痛作用と血管作用を持つ。 エラスターゼはフリーラジカル（スーパーオキシド O2-）が放出されて組織を傷害する。 細胞外のCa2+濃度が上昇するので、ホスホリパーゼA2が活性化されて、細胞膜のリン脂質にエチル結合したアラキドン酸が遊離される。引き続いて、PGE2とLTB4が産生され、細胞外に遊離される。 血管外に遊走した単球はマクロファージになり、腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor：TNF）、インターロイキン1（IL-1）、IL-6、IL-8、トロンボキサンA2、血小板活性化因子などの脂質を放出する。これらはいずれも生理活性物質である。 IL-1は角化細胞などに作用して、神経成長因子（NGF）の産生を促進し、NGFは侵害受容器と結合した後、神経線維に取り込まれ、逆行性軸索流に乗って、DRG内の細胞体に運ばれる。細胞内に運ばれたNGFは前初期遺伝子の発現を誘導する。これが引き金となって、各種タンパク質の産生が増加する。P物質やCGRPなどの前駆体の産生が増加する。 ここで細菌感染が発生すると、白血球の反応が増強する。それに伴って好中球のマクロファージが生成するO2−は殺菌作用を持つが、白血球う自体に対して有害に作用し、生存を脅かす。死滅した白血球の死骸が膿になり、化膿する。生体組織は、過剰なO2−による傷害から細胞を防御する酵素、スーパーオキシドジムスターゼ (SOD) を持つ。この酵素はO2−を消去する。SODはあらゆる臓器細胞に普遍的に存在する。しかし、関節腔の場合は例外的に少ない。そのため、炎症性疾患があるとき白血球が産生するO2-に対する関節腔の抵抗力は弱い。

◇慢性炎症

• 進行が緩やかな炎症
• 慢性炎症は肥満、メタボリックシンドローム、動脈硬化性疾患などの生活習慣病、およびがんに共通する病態で、アルツハイマー病、腎不全、肝硬変などでも重要な因子と考えられている。
• 炎症を引き起こしている原因が取り除かれない場合や長期間にわたって刺激に暴露している場合に、炎症反応が慢性に移行し、組織破壊や修復が繰り返されることによって、組織や臓器の機能的・器質的障害を引き起こす。
• 慢性炎症がどのようにして惹起されるのかはこれまで不明であったが、近年インフラマソームと呼ばれる自然免疫経路を介して慢性炎症が引き起こされている。

◇PAMPsとDAMPs　参考1

• 細菌やウイルスが体内に侵入した時に免疫反応が生じる前に炎症が起こる。
• 生体内には異物を認識するセンサーが存在するが、そのセンサーが認識する物質は生体内にも存在することがわかってきた。
• 異物によって引き起こされる炎症は「感染性の炎症」と呼ばれ、生体内の成分によって引き起こされる炎症は「自然炎症」と呼ばれる。

  病原体関連分子パターン（pathogen-associated molecular patterns）：PAMPs 細菌やウイルスの構成成分 パターン認識受容体（pattern-recognition receptors：PRR）：PAMPsを認識するセンサーの総称 感染性の「炎症」：細菌やウイルスの成分が引き起こす炎症 感染症のときの自然免疫系の反応：細菌やウイルスからPAMPsが放出され、免疫系細胞のTLRなどのPRRsに結合して、自然免疫応答を刺激し、炎症や獲得免疫系の活性化が起こり、最終的に感染症から回復して組織が修復される。 免疫応答には、樹状細胞やマクロファージのような抗原提示細胞、Ｔ細胞や好中球などが関与する。

  傷害関連分子パターン（damage-associated molecular patterns）：DAMPs 非感染性の「自然炎症（無菌性炎症）」を引き起こす体の中にある成分 種々の非感染性の慢性炎症を伴う疾患では、「自然炎症」が病気の重要な原因となっていることが予測されている。 細胞がストレスにさらされたり、傷害された時にも、感染した時と同じようなイベントが起こる。 そのような細胞からは健常であれば細胞内に隠れていたDAMPsが放出される。 DAMPsは免疫細胞のパターン認識受容体（pattern recognition receptor：PRRs）や特別なDAMPs受容体に結合して、炎症性サイトカインの放出を促進したり、組織へ免疫系細胞を遊走させて、炎症を起こす（自然炎症）。 感染時と同様の免疫系細胞が関与して、自然炎症がおこる。 DAMPsは獲得免疫系も刺激し、自己免疫反応や組織修復にも関与する。 PAMPsとDAMPs刺激によって樹状細胞から放出される HMGB1が注目されている。

  
  

  インフラマソーム：inflammasome 細胞質基質に存在する多タンパク質複合体 IL-1を産生するためにのみ存在する装置 免疫応答を誘導する自然免疫受容体が得た情報に基づいて細胞内で形成され、生体の防御機構である炎症応答の誘導に必須 がんやウイルス感染、活性酸素などの様々な異物（非自己由来の物質）によるストレスを感知して細胞内で形成されるタンパク質の複合体 インフラマソームは微生物の除去に有益であるが、一方でインフラマソームの異常または過剰刺激は、自己炎症性疾患、心臓代謝系および神経変性疾患、がんなどのさまざまな病理に関与する。 インフラマソームは一般に、センサーと、アダプタータンパク質に接続された炎症性カスパーゼで構成される細胞質基質内の多タンパク質複合体 インフラマソームは，Nod-like receptor（NLR）、Apoptosis-associated speck-like protein containing acaspase recruitment domain（ASC）、カスパーゼ-1からなるのがプロトタイプである。21世紀のはじめにMartinonらがNLRのひとつであるNLRP1、ASCとカスパーゼ1の複合体を報告したのが最初である。 インフラマソームの基本的な分子組成はPRRであるNLRP3（NALP3，cryopyrin）、NLRP1、NLRC4（IPAF）などのNLR、あるいはAIM2（HIN-200ファミリー、NLRに属さない）、その下流分子としてのアダプター分子であるASC、そしてカスパーゼ-1である。 センサー：NLRやAIM2 アダプター：apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD：ASC カスパーゼ-1 病原体の関与しない様々な自然炎症（無菌性炎症）の惹起にインフラマソームが関わっている。 インフラマソームは病原体特異的な分子パターン（PAMP）や傷害を受けた細胞から放出される危険シグナル（DAMPs）をパターン認識受容体（pattern recognition receptor：PRR）が認識、あるいは感知して炎症を惹起すると考えられている。 インフラマソームが活性化されると、細胞表面でガスダーミンDによる膜孔（ポア）形成が促進され、IIL-1βおよびIL-18炎症誘発性サイトカインの非従来型分泌、IL-1αおよびHMGB1・アラーミンの放出がもたらされ、最終的にはパイロトーシス細胞死が起こる。 インフラマソームの構築にカスパーゼ-1を必要とする場合は「カノニカル（古典的）」と定義されるのに対し、その構築がヒトカスパーゼ-4または、カスパーゼ-5に依存する場合は「非カノニカル（非古典的）」と定義される。非カノニカルなインフラマソームの構築には、センサーとエフェクターの両方の機能を示すヒトCASP-4/5、またはマウスCASP-11が関与する。 NLRセンサーには、NLRP3、NLRP1、およびNLRC4が含まれ、これらは、そのインフラマソーム構築能に機能的に関連している。AIM2やパイリンなどの他の非NLRセンサーも、インフラマソームを構築している。これらのセンサーは、ASCアダプターの有無にかかわらず、カスパーゼ-1を凝集させ、カノニカルなインフラマソーム構築を開始する。 インフラマソームは、そのセンサー機能にちなんで名付けられている。これらのセンサーは主に、タンパク質ドメイン構造に基づいて分類される細胞質内のパターン認識受容体（PRRs）である。それらのほとんどは、NLRファミリー、特にNLRP および NLRCサブグループに属している。NLRPとNLRCはN末端が異なっていて、NLRPがパイリンドメイン（PYD）を持つのに対し、NLRCはカスパーゼリクルートドメイン（CARD）を持つ。 ヌクレオチド結合ドメイン（NBD）および、ロイシンリッチリピート（LRR）受容体ファミリー　参考1 nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat-containing receptors：NLRs 　←→Nod-like受容体：Nucleotide binding oligomerization domain-like receptor：NLR AIM2と共に、パターン認識受容体であり、刺激因子を認識すると、構造変化を起こしてASCやカスパーゼ-1と介合し、インフラマソームを形成する。 NLRP3 inflammasome NLR family Pyrin domain-containing protein 3：NLRP3（別名：クリオピリン、NALP3） N末端がパイリンドメイン（PYD）を持つNLR Tschoppらが2004年にそのインフラマソームの構築機能について報告して以来、最も研究されているセンサー このLRR-NOD-PYDセンサーは、構造的にも化学的にも無関係な多様な刺激（例えば、膜孔形成毒素、イオンチャネル活性化因子、尿酸結晶、β-アミロイドタンパク質など）によって活性化されることから、NLRP3はこれらの分子に直接結合しないことが示唆されている。 NLRP3のセンサーはむしろ、イオンの不均衡など、下流の細胞質基質内のストレスシグナル、特に、細胞恒常性の障害を感知する収束ポイントであり得るK+流出を感知する。 NLRP3のセンサーは病原体を認識するのではなく、結晶を認識するセンサーである。 NLRP3インフラマソームの本来の役割は溶血性連鎖球菌や黄色ブドウ球菌などの病原体に対する感染防御応答の誘導であるが、過栄養により生体内に蓄積した刺激性の代謝物（尿酸塩結晶や遊離脂肪酸等）にも強く反応し、炎症による組織損傷を惹起して痛風などの生活習慣病の発症要因となる。 NLRP3インフラマソームは尿酸塩結晶や遊離脂肪酸等に強く反応して、IIL-1βやIL-18の産生を誘導するので、NLRR3インフラマソームの過度の活性化は痛風関節炎をはじめとした様々な炎症性疾患の発症と密接に関わっている。 尿酸塩結晶を貪食したマクロファージにおいては、ミトコンドリアと小胞体が微小管を介して微小管形成中心方向へと移動・集積し、ミトコンドリアと小胞体が近接する頻度が高まる。NLRP3インフラマソームを形成するNLRP3とASCはそれぞれ小胞体とミトコンドリア上に主に局在しているため、微小管を介した両オルガネラの近接はNLRP3インフラマソームの形成を促進する。コルヒチンはチューブリンの重合を阻害することにより微小管を介した細胞内物資輸送を破綻させるため、小胞体とミトコンドリアの近接を介したNLRP3インフラマソームの形成を阻害するので、痛風の治療薬となりうる。NLRP3インフラマソームの活性化に必須であるミトコンドリア由来の活性酸素種は、NLRP3インフラマソームの形成には関与していない。活性酸素種依存的にNLRP3を活性化する経路に加えて、微小管依存的にNLRP3インフラマソームの形成を促進する経路が活性化することにより、NLRP3インフラマソームを介した炎症応答が強力に誘導されると考えられる。 NLRP3はアルツハイマー病、2型糖尿病、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）などの多くの炎症性病理にも関与している。 家族性地中海熱やクリオピリン関連周期性症候群もNLRP3が関与する。 NLRP1 inflammasome NLR family Pyrin domain-containing protein 1：NLRP1（別名：NALP1） N末端がパイリンドメイン（PYD）を持つNLR NLRファミリーで最初に特定されたインフラマソームセンサーであり、その後2001～2002年にTschoppのチームが特性が明らかにした。 ヒトNLRP1は、CARDドメインとPYDドメインを備えている。マウスNLRP1パラログ（a, b, c）はすべてPYDドメインを欠いているが、中でもNLRP1bが最もよくそれに特徴付けられます。ヒトおよびマウスのNLRP1 は、CARDの上流に固有のFIINDドメイン（ドメインを発見する機能）を備えている。NLRP1は、同定された同族リガンドなしでもそのままの状態を安定的に維持する。NLRP1bの活性化は、病原性酵素（例：炭疽菌致死因子タンパク質またはフレクスナー赤痢菌 IpaH7.8）によって誘導され、FIINDの自己タンパク質分解とN末端ドメインのプロテアソーム分解が引き起こされる。 NLRC inflammasome NLR family CARD domain-containing protein 4：NLRC4（別名：Ipaf） N末端がパイリンドメイン（CARD）を持つNLR インフラマソーム応答を促進することが2004年にDixitらによって初めて報告された。その後、VanceらやShaoらによる独創的な研究により、NLRC4がNAIPs（NLRファミリーアポトーシス阻害タンパク質）と相互作用する間接センサーであることが実証された。 これらは、細胞内バクテリアによって生成されるPAMPs（フラジェリンなど）やバクテリア分泌系の成分（ニードルやインナーロッドなど）に直接結合する。ヒトでは単一のNAIPがNLRC4の上流で作動し、これらの活性化因子をそれぞれ認識するのに対し、マウスでは複数のNAIPsが各分子に対して異なる親和性を持つことが報告されている。 NLRC4インフラマソームは、バクテリアの侵入から、肺、胃、腸などの粘膜バリアを保護しているとされている。 AIM2-like receptors：ALRs Absent-in-melanoma 2：AIM2 NLRと共に、パターン認識受容体であり、刺激因子を認識すると、構造変化を起こしてASCやカスパーゼ-1と介合し、インフラマソームを形成する。 HIN-200ファミリー（hematopoietic interferon-inducible nuclearprotein）、NLRに属さないセンサー PYDドメインとオリゴヌクレオチド結合ドメインを含む非NLRタンパク質 AIM2のC末端HINドメインはdsDNAに結合し、N末端はPyrinドメインを介してASCと結合し、pro-caspase-1のオリゴマー化を引き起こす． AIM2は微生物または（細胞損傷後の）宿主由来の細胞質基質二本鎖（ds）DNAのための受容体であり、DNAの配列ではなく、長さに依存して機能する。 AIM2のインフラマソーム構築機能は、マウス骨髄系細胞では十分に確立されている一方で、ヒト細胞ではあまり明確ではない。 インフラマソーム活性化の結果放出されるIIL-1βが病態に関与する疾患は数多く存在する。代表的なものとしては痛風やアルツハイマー型認知症などがあるが、他にもアレルギーや喘息、多発性骨髄腫、最近では、新型コロナウイルス感染症の重症化との関連も明らかになってきた。 尿酸結晶やDAMPsにより活性化され、カスパーゼ1がIL-1βのN末端を切断することでIL-1βを活性型にする。 マクロファージは細胞内への病原体の侵入を感知するとインフラマソームを形成してカスパーゼ1を活性化し、IIL-1βやIL-18などのサイトカインを分泌すると共に、ピロトーシスと呼ばれるカスパーゼ1依存性の細胞死を起こす。

◇自己炎症症候群　auto-inflammatory syndromes　←→自己免疫疾患

• 自己炎症性疾患は1999年にDaniel Kastnerらによって提唱された疾患概念で、感染等の微生物の関与がなく、周期熱、関節炎ならびに皮疹等を呈する疾患である。
• 自己炎症症候群は体にそなわる「自然免疫」の異常によって炎症性サイトカインが過剰に産生される疾患群
• 自己炎症症候群と自己免疫性疾患の両疾患の臨床症状は類似しているが、自己免疫性疾患は獲得免疫の異常で発症し、自己抗体、自己反応性Tリンパ球はの関与を認めるのが特徴的である。自己炎症症候群では自己抗体、自己反応性T細胞の関与を認めない。
• 遺伝性自己炎症疾患はパターン認識受容体等、自然免疫関連分子の遺伝子変異により発症する疾患で、周期性発熱に代表される繰り返される炎症を特徴とする疾患である。
• 遺伝性自己炎症疾患は、その病因によって分類することが可能で、インフラマソームの活性化に伴うIIL-1βの産生・亢進、タンパク質のミスフォールディング等の機序で発症する。
• 自己炎症は自然免疫の異常であり、責任細胞はマクロファージ、樹状細胞、NK細胞、好中球とされていて、病変の主座は皮膚、眼、関節、漿膜、消化管とされる。
• 生化学的にはカスパーゼ-1を活性化するインフラマソームの変異に基づいて生じる。
• 家族性地中海熱（FMF）、 クリオピリン関連周期熱症候群（CAPS）、 TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）、 高IgD症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）、 ブラウ症候群・若年発症サルコイドーシス、 PAPA（化膿性関節炎、壊疽性膿皮症、ざ瘡）症候群、 中條—西村症候群、 周期性・アフタ性口内炎・咽頭炎・リンパ節炎症候群（PFAPA）、 慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）

  家族性地中海熱　familial Mediterranean fever：FMF pyrin-associated auto-inflammatory diseases　パイリン関連自己炎症疾患：PAADs 発熱と炎症の誘発されないエピソードを特徴とする遺伝性の自己炎症性疾患 無菌性漿膜炎発作と寛解を繰り返す常染色体劣性遺伝の疾患である。 周期性発熱に加えて、漿膜炎（胸膜炎・腹膜炎）、関節炎ならびにさまざまな皮膚病変を特徴とする。 治療介入が遅れると、慢性炎症に続発するアミロイドA（amyloid A：AA）アミロイドーシスによる臓器障害を引き起こす。 地中海沿岸地域で有病率の高い遺伝性疾患と考えられていたが、2009年の全国調査で本邦の患者数は約500名と推定されていますが、疾患の認知度の高まりもあり、近年患者数は増加している。 責任遺伝子座は16p13.3であり、責任遺伝子はMEFV、その産物はpyrin 関連する遺伝子MEFV（Mediterranean Fever）は、主に骨髄系細胞に発現していて、タンパク質pyrin/TRIM20/Marenostrinをコードする。 NLRP3の関連分子であるパイリンをコードするMEFV遺伝子変異によりインフラマソームが活性化され，自己炎症が生じると考えられている。 パイリンの機能異常を背景として炎症制御機構の破綻によって発症する。 パイリンはインフラマソームの活性化調節を行なっていて、家族性地中海熱の患者ではインフラマソームの抑制障害によって自己炎症が起こると考えられている。パイリンは好中球で高発現していて、家族性地中海熱の漿膜炎では好中球浸潤が認められる。 診断はTel-Hashomer criteriaで行われることが多い。典型的には1～4日続く38度以上の発熱と無菌性腹膜炎、胸膜炎、関節炎などの漿膜炎症状を反復する。90%以上は20歳以下で発症、ストレスで発作が起こるという意見もある。発作時はCRP、血清アミロイドAタンパク(SAA）といった全身性炎症マーカーが高値となり間欠期には正常化する。予後を規定するのはアミロイドーシスである。タンパク尿が出現してから7～8年で40歳前後で尿毒症で死亡する。コルヒチンによって腎アミロイドーシスも予防できるとされている。ベーチェット病、結節性多発動脈炎、アレルギー性紫斑病といった血管炎の合併も認められている。

  クリオピリン関連周期性症候群　cryopyrin associated periodic syndrome：CAPS NLRP3遺伝子の別名：クライオピリンの変異に関連して発症する、自己炎症性症候群 の総称 常染色体優性遺伝形式をとる。 CAPSにはChronic infantile neurological cutaneous articular syndrome（CINCA症候群：慢性乳児期発症―神経―皮膚―関節症候群）、Muckle--Wells syndrome(MWS), Familial cold-autoinâammatory syndrome(FCAS：家族性寒冷自己炎症性症候群）の3症候群が含まれる。これら3症候群は互いにオーバーラップする表現型をとるが、このうちCINCA症候群が最重症であり、FCASが最も軽症、MWSは両症候群の中間の表現型をとる。 共通の症状は早期に発症する慢性の蕁麻疹様の皮疹である。疾患の本態は変異型NLRP3によるIL-1bの過剰産生にあると考えられる。各組織の自己炎症による多彩な症状を認める。最重症型のCINCA症候群は生後すぐに発症する蕁麻疹様の発疹、慢性髄膜炎などの中枢神経病変、関節症状を3主徴として、多彩な炎症症状を呈する。発熱は持続的または間欠的だが、ほとんど認めないこともある。関節症状は重症例では膝蓋骨と骨端の過成長による変形と拘縮がみられ、腫瘍様に突出する典型的X線所見が得られる。その他，乳頭浮腫や視神経萎縮などの眼病変、感音性難聴、続発性アミロイドーシスなどを合併する。MWSでは強い中枢神経の炎症や、骨変形は来たさず、発疹、難聴，続発性アミロイドーシスが主な問題となる。

---

◇全身性炎症反応症候群 Sytemic Inflammatory Response Syndrome：SIRS

• 米国で新薬の臨床試験のために、菌血症患者の選択基準を1991年に定義したもの。
• 菌血症を始め、真菌血症、寄生虫血症、ウイルス血症、外傷、熱傷、膵炎、手術後などの種々の侵襲を誘引とする全身性炎症反応で、複数の臓器の機能不全が起こり、これを多臓器不全（multiple organ failure：MOF）と呼ぶ。
• 多臓器不全の中でも、急性肺障害（ALIまたはARDSと呼ばれる）は発症率が高く、治療が難しい。
  
  
• SIRSの診断基準：以下のうち2項目以上が該当する時
  1. 体温の変動（38度以上、または、36度以下）
  2. 脈拍数増加（90回/分以上）
  3. 呼吸数増加（20回/分以上）またはPaCO2が32 Torr以下が見られ、血液検査所見で、白血球数が12,000/μl以上または4,000/μl 以下あるいは未熟顆粒球が10%以上

Pain Relief