□治療薬	│Naチャネルブロッカー│　←→Na+チャネル/神経破壊薬/開口剤など

　[除痛に関連する（可能性のある）Naチャネルブロッカー]　←→modulator

┏局所麻酔薬 ┃ Local anesthetic	リドカイン/メピバカイン/ブピバカイン/レボブピバカイン/ロピバカイン/プロカイン/テトラカイン/ジブカイン/プリロカイン（コカイン、アンブロキソール）
┣抗不整脈薬 Anti-arrhythmics	プロカイン/リドカイン/メキシレチン/フレカイニド/キニジン
┣抗痙攣薬 Anticonvulsant	カルバマゼピン/ゾニサミド/ラモトリジン
┣去痰薬 expectorants	アンブロキソール
┗利尿薬 diuretic	アミロライド

●局所麻酔薬 local anesthetics
　←→全身麻酔薬/Naチャネルブロッカー/電位依存性Na⁺チャネル

• 最初に使われた局所麻酔薬は、コカインである（1884年）。　←→局所麻酔薬の歴史年表
  
  
• 神経の活動電位を可逆的に抑制する薬剤
• 局所麻酔は、意識消失を伴わない麻酔である。　→全身麻酔との比較/麻薬との比較
• 主に、侵襲性の低い手術や簡単な救急処置などで用いられる。
  
  
• 投与方法
  ┏局所投与
  ┣神経ブロック
  ┗全身投与
  
  

  1) 表面麻酔 　　surface or topical anesthesia	痛覚神経の末梢終末を麻痺する方法で、粘膜・創面に局所麻酔薬の塗布や噴霧などを行なう。リドカインのゼリーやスプレーあるいはコカインの塗布である。正常の皮膚にはほとんど効かない。
  2) 局所浸潤麻酔 　　infiltration anesthesia↓	皮下に局所麻酔薬を浸潤して、末梢にもっとも近い部分で遮断する。これが狭義の「局所麻酔」と言われている方法である。 　フィールドブロック　field block：組織の周囲を局所麻酔薬でとり囲む方法。
  3) 伝達麻酔 conduction anesthesia---神経内またはその周囲に注射して、神経の支配領域を麻酔する。　←→1884年 区域麻酔 Regional Anesthesia 手術を行うにあたり、必要な部分だけにかける麻酔。 広義の局所麻酔。硬膜外麻酔、脊椎麻酔、神経ブロックなどを含み、局所浸潤麻酔や表面麻酔を含まない。
  3-a) 神経ブロック 　　nerve block	穿刺により感覚神経付近に長短種々の注射針を用いて到達させ、組織に局所麻酔薬を注入して神経伝導を遮断する。
  3-b)神経叢ブロック 　　nerve plexus block	1本の神経だけでなく、神経が集束した神経叢に注射針を刺入して、伝導を遮断する方法である。腕神経叢ブロック、傍脊椎神経ブロックなど。
  3-c) 硬膜外麻酔 　　epidural anesthesia 　→硬膜外ブロック 　→1898年	脊椎管内の硬膜外腔に局所麻酔を注入し、感覚神経が脊髄硬膜を通過する外側で伝導を遮断する。針を仙骨以上の脊椎骨間から硬膜外腔に刺入する方法を硬膜外麻酔と通称し、針を仙骨と尾骨の聞から硬膜外腔に入れる方法を「仙骨（硬膜外）麻酔 caudal block」と言う。麻酔以外に、がん性疼痛などの除痛目的に行われている。
  3-d) 脊椎麻酔 　　spinal anesthesia 　→くも膜下ブロック 　→全脊椎麻酔	脊椎くも膜下腔脳脊髄液内に局所麻酔を注入し、脊髄後根部を主として、脊髄神経を麻酔し、痛覚、運動、交感の各神経線維を一時的に遮断する方法である。穿刺は、馬尾の部分、すなわち腰椎間で行なうので、「腰椎麻酔 lumbar anesthsia」と言う。 　→全身麻酔と脊椎麻酔の比較
  その他の特殊な麻酔
  4) 表面（冷凍）麻酔 　　surface regional anesthesia	沸点の低い（12℃）エチルクロライドをスプレーして、短時間感覚を鈍麻させる。
  5) 経静脈局所麻酔法 　　intravenous regional anesthesia 　　 (IVRA) ［Bier block］ 　　←→静脈麻酔/全静脈麻酔	駆血した四肢（特に上肢）の静脈内に低濃度の局所麻酔薬を注入して1〜2時間の無痛を得る。 （ダブルカフタニケット Double tourniquet for Bier block - IV regional block) 　→静脈内局所交感神経ブロック/Bier/P

[局所麻酔薬の作用機序]

• 活動電位の発生と伝導を担っている電位依存性Na⁺チャネルの開口をブロックし、活動電位の伝導を遮断して、局所麻酔作用を発揮する。
• 神経線維に作用して、細胞の内側からNa⁺の細胞内への流入を抑制し、活動電位の発生阻止することによって、伝導を抑制する。

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• 局所麻酔薬はアミン型の弱塩基であるので、そのままではほとんど水に溶けないので、市販の局所麻酔薬は塩酸塩として商品化されている。
• 局所麻酔薬には、非共有電子対があり、水素イオンが結合する。
  （塩基型のリドカインは、水素イオンと結合して、陽イオン型のリドカインとなる。）
• 塩基型は細胞膜を通過しやすく、結合部位への到達は容易になる。
• 酸性環境（H⁺が多い）では、塩基型局所麻酔薬は水素イオンと結合して陽イオン型となるので、局所麻酔薬は結合部位への到達が困難になる。
• アルカリ性環境（H⁺は少ない）では、陽イオン型は解離して塩基型が増えるので、結合部位への到達は容易になる。
• 局所麻酔薬を炭酸水素ナトリウムで少しアルカリ化すると効果発現がはやくなる。しかしアルカリ化しすぎると結晶が析出し、カテーテルが閉塞することがある。
• 組織の炎症が強いときは、その部位のpHはアシドーシスに傾いていると考えられ、理論的には、塩基型の局所麻酔薬の割合が減少し、局所麻酔薬の効果は減弱すると考えられる。

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• 局所麻酔薬はイオンチャネルの外側からチャネルに入りチャネル内の結合部位に到達することができない。
  

  局所麻酔薬の経路
  疎水性経路	細胞膜の途中から結合部位に到達する経路
  親水性経路	一旦細胞質に入り、陽イオン型になってイオンチャネルの出口から到達する経路 チャネルが開口しているときに結合部位に到達するので、開口頻度が高いときにチャネルブロックが強くなる。↓use-dependent block
  使用依存性ブロック use-dependent block 活動に依存した抑制：チャネルに対する結合の親和性は、閉じたチャネルよりも活動を起こしたチャネルのほうが高いので、Naチャネルブロッカーはよく効く。 痛み刺激により、高頻度のインパルスが神経を伝わる場合には、局所麻酔薬の遮断効果が強くなるという意味では、理想的な鎮痛薬となる。

  
  
• pH7付近ではイオン型と非イオン型の両方が存在する。非イオン型のみが神経線維膜を通過し、細胞内でイオン型となり作用する。
• 局所麻酔薬の薬理学的性質を規定する因子にはpKa（解離定数）、脂溶性、タンパク結合がある。立体異性体が薬理作用や副作用に大きく影響している。
• pKaは作用発現時間に大きく影響し、脂溶性は作用強度と副作用、タンパク結合は作用持続時間に影響する。
• 多くの局所麻酔薬は３級アミンで、pKaが7.5〜9.0にある。

  	pKa（解離定数） ＝作用発現時間	脂溶性 ＝作用強度、副作用	タンパク結合率(%) ＝作用持続時間
  プロカイン	8.9	0.02	5.8
  リドカイン	7.9	2.9	64.3
  プリロカイン	7.7	0.9	55.0
  メピバカイン	7.6	0.8	77.5
  ブピバカイン	8.1	27.5	95.6
  ロピバカイン	8.1	6.1	94.0

  
  
  
• 神経線維の局所麻酔薬に対する感受性は、神経線維が細いほど高い。侵害受容線維(Aδ線維とC線維）は触覚線維（Aβ線維）よりも低用量でブロックされる。
  　局所麻酔薬を投与すると、無髄C線維→Aδ線維→Aβ線維　の順で麻酔される。
  　したがって、痛覚消失→温覚消失→触覚消失→深部感覚消失→骨格筋弛緩　の順で消失
  
  
• 膜安定化作用？？？
  

  膜安定化作用 membrane stabilizing action (MSA) Shanesが1958年に発表した論文で使った。（Shanes, A. M.: Electrochemical aspects of physiological and pharmacological action in excitable cells. Part I: The resting cell and its alteration by extrinsic factors. Pharmacol. Rev.10, 59–164 (1958).） 静止膜電位に影響を与えず、活動電位を阻害する。その当時バルビタールが神経膜をhyperpolarizeする、膜安定化はカリウム電位に影響を与えず、ナトリウム電位を選択的に阻害すると定義されたが、その後もう少し広い意味で使われているようだ。 膜安定化作用は、キニジン様作用と呼ばれることもある。心筋に対しては、この作用があると収縮力を低下させる効果が強まり、心機能抑制の危険が高まるが、心臓の興奮性やエネルギー消費を押さえるという意味では治療効果に寄与しているとも考えられる。 プロプラノロールをはじめとしたβ遮断薬はMSA活性を有しており、不整脈の治療に有用である。 膜安定化作用を有する抗痙攣薬：カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン 参考

  様々な薬物の副作用として、「キニジン様作用」という記載がある。　←→キニジン 心毒性 cardiotoxicityとなる。 抗不整脈薬であるが、不整脈、血液障害、痙れん等の重篤な副作用をおこすおそれがある。QT延長等を引き起こすことがある。 刺激伝導障害（房室ブロック、洞房ブロック、脚ブロック等）のある患者に、失神発作あるいは突然死を起こすおそれがある。 重篤なうっ血性心不全のある患者の疾患を悪化させるおそれがある。 高カリウム血症のある患者に、心疾患を悪化させるおそれがある。

  
  
  
• 1961年にBarlettらが初めて、局所麻酔薬の全身投与が術後痛に有効であることを報告した。しかし、心臓および中枢神経系の副作用のために普及しなかった。
• 1982年にBoasらが局所麻酔薬の全身投与が神経障害による痛みに有効であると報告した。
• その後、神経因性疼痛の病態の機序の解明や、リドカインの類似体、抗不整脈薬であるメキシレチンの開発、持続皮下注入および持続静脈内投与法の臨床導入により、局所麻酔薬の全身投与が再び脚光を浴び、神経因性疼痛に鎮痛に使用されるようになった。
  
  
• 麻酔効果が出るよりも低用量で、鎮痛効果を得ることができる。
• 鎮痛効果が得られる通常量の局所麻酔薬の全身投与では、正常な神経伝導は遮断されず、感覚障害や運動麻痺は起こらない。
  
  
• 鎮痛効果として考えられているメカニズム
  • 神経損傷によって生じる異所性の自発発射の抑制
  • 脊髄での侵害性興奮のシナプス伝達の抑制、侵害受容ニューロンの異常興奮の抑制
  
  
  
• 局所麻酔薬は神経毒でもあるので、頻度は多くないが、馬尾症候群や一過性神経症候群などの神経障害を引き起こすことがある。

[局所麻酔薬の基本構造]

• 局所麻酔薬は基本構造として、脂溶性芳香族（ベンゼン環）と水溶性アミン（4級アミン）がアミド型あるいはエステル型結合により連鎖する形を取っている。

  ベンゼン環

  ー

  中間鎖 エステル結合 アミド結合

  ー

  アミン

• 局所麻酔作用に重要なのは芳香環である。
  

  エステル型	コカイン、プロカイン、テトラカイン、ベンゾカイン プロカインの芳香環のオルソ位に塩素が結合しただけで、脂溶性が高まり、麻酔効果は増強されるが、加水分解ははやくなり、短時間作用性となる。 血漿中のコリンエステラーゼで速やかに分解される。 脳脊髄液中の偽コリンエステラーゼの活性は、血中の1/20〜1/100であるので、エステル型局所麻酔薬は脊髄・くも膜下麻酔に適している。 加水分解による分解産物のパラアミノ安息香酸：PABAによりアナフィラキシーショックが引き起こされることがある。　↓副作用
  アミド型	リドカイン、メピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン（プロピトカイン）ジブカイン 中間鎖をアミド結合に置換することにより、組織浸透性と安定性の高い麻酔薬として合成された。 アミド型局所麻酔薬そのものによるアレルギー反応は少なく、添加されているメチルパラベン（methyl-p-hydroxy-benzonate）が強い抗原性を示し、アレルギー反応の原因となっている。 肝臓の酸化酵素で代謝される。肝不全の患者では中毒を生じやすい。

  
  

  	特徴	作用時間
  ア ミ ド 型	リドカイン Lidocaine, Lignocaine（キシロカイン Xylocaine®） アミド型としては最初に合成されたアニリド系局所麻酔薬 Ib群抗不整脈薬、鎮痛補助薬 1935年 Hans Karl August Simon von Euler-Chelpin（P 1873/2/15〜1964/11/6, スウェーデンUniversity of Stockholmの化学者、1929年ノーベル化学賞、Ulf Svante von Eulerの父）はオオムギ（Gramineae）の中に特定の害虫に強い変異種があることに興味を持っていた。1932年に。Herman Nilsson-Ehle（1873/2/12〜1949/12/29スウェーデンUniversity of Lundの植物遺伝学者）から葉緑素非産生型のオオムギの提供を受け、研究室で広範な研究を行った。Harry Hellströmはオオムギの葉のアルコール抽出液について分光光度測定を行い、インドールに類似した化合物を発見し、その組成がC11H14N2であることを明らかにした。この化合物は葉緑素を持たない植物だけに発見される有毒なインドールアルカロイドで、von Eulerはグラミンと名づけた。 Holger Erdtman（P 1902〜1989, University of Stockholmの化学者、von Euler-Chelpinの助手）がグラミンの合成を試みたが、実際に得られたのは異性体のisogramineであった。Erdtmanは自分が合成した化合物の味を見て、isogramineには舌や唇をしびれさせる作用があることを見つけた。しかしグラミンにはそのような麻酔作用はなかった。 Nils Löfgren（P 1913〜1967, スウェーデンUniversity of Stockholmの化学者、Erdtmanの学生）も研究に加わり、16の化合物を合成し、有望な物質はアストラ社に送り、アストラ社はこの仕事のためにUlf Svante von Euler（オイラー P 1905/2/7〜1983/3/10, Stockholmカロリンスカ研究所の神経科学者、Hans Karl August Simon von Euler-Chelpinの息子）と医学顧問を結んだ。Ulf Svante von Eulerはこれらの物質をウサギの角膜に滴下し、異なった太さの髪の毛で刺激し、ウサギの目の瞬きの変化により麻酔効果を判定した。中には強い麻酔効果を持つものもあったが、プロカインを凌ぐものはなく、研究を中断した。 1942年 Nils Löfgren↑とBengt Lundqvist（1922〜1953, スウェーデンの化学者）はプロカインよりも作用時間の長い化合物の合成に成功し、2人の名前の頭文字をとり、LL30（＝リドカイン＝Xylocaine®）と名づけた。これは、ErdtmanとLöfgrenが調製した化合物のベンゼン環の6位にメチル基が付加されたものであった。（ort効果に沿った新しい考え方でLL30やLL31を合成した。ベンゼン核のオルトの位置に２つのメチル基（Ch3）配置すると、分子は電荷分布に沿って屈曲（Bent）構造となる。）LöfgrenとLundqvistはフェンシング部の友人（医学生）が貸してくれた本を参考にして、今日伝達麻酔（↑）として知られる方法でLL30の麻酔効果を調べた。指の神経に注射して麻酔持続時間を測定し、血圧、脈拍などの変化を記載し、さらに腕、下肢の他、身体の各部にも注射した。特に脊椎に注射したときの効果についても記載した。（当時この麻酔は麻酔拮抗薬の蘇生器具のある病院で専門家だけが行っていた方法である。） 1943年 LöfgrenとLundqvistはLL30の特許を申請し、1948年に取得し、その後Astra ABに売却した。 1943年 Astra ABがLL30の研究を開始した。動物実験はLeonard Goldberg、臨床試験にはTorsten Gordhが加わった。 1943年 Leonard Goldberg（1911〜2010, スウェーデンKarolinska Instituteの薬理学者）がLöfgrenの依頼でLL30の毒性試験に加わった。 1947年 Torsten Gordh（P 1906〜2010/6/25, スエーデン Karolinska Hospitalの麻酔科医、Leonard Goldberg↑の友人）がLL30の麻酔作用および毒性を検査した。同僚、学生および患者で検査した。患者の謝礼は５クローネ、学生は当時スウェーデンでは貴重品であったアメリカ製のタバコ１箱（キャメルかラッキー・ストライク）かGordhの論文のどちらかの選ぶことができた。当時学生であった妻のUlla Gordh（1918〜2005）もボランティアの一人であった。注射器に入った8種類の溶液を1ml前腕に注入すると、蚊に刺された程度の膨疹ができる。注射した薬が区別できるように、万年筆で注射部位にマークし、番号をつける。鎮痛効果は針先でテストした。多くのマークは15分ぐらいで消えるが、遙かに大きい領域が麻酔されている場合があり、それが後になってこの薬剤がXylocaine®であることがわかった。1%プロカインの膨疹は17分、1%キシロカインの膨疹約70分麻酔作用が持続した。Gordhは1947年の麻酔学会で初めてキシロカインの臨床試験について発表し、1948年にGoldbergと最初の論文を書き、1948年にAnaesthesia（英国の国際的学術雑誌）に掲載された。 * 1948年 1月にAstra ABがスウェーデンでXylocaineの販売を開始した。（1947年11月、スウェーデンのNational Board of Healthにキシロカインとキシロカインエキサドリン（アドレナリン添加製剤）について0.5, 1, 2%の濃度を申請した。） 1950年 代初頭 Jens Christian Skou（1918/10/8〜, 化学者）は局所麻酔の作用を研究し、麻酔物質は当時タンパク質だと推定されていたナトリウムチャネルを開くことを発見した。彼はこの作用がナトリウムイオンの移動に影響を与え、神経細胞を沈静化し、麻酔作用が現れると主張した。1997年にNa+/K+-ATPアーゼ（ナトリウム-カリウムポンプ）の発見の功績によって、Paul Delos Boyer、John Ernest Walkeとともにノーベル化学賞を受賞した。 1950年代 リドカインの全身投与ががん性疼痛や術後痛を軽減すると報告された。 アミド型局所麻酔薬は、エステル型局所麻酔薬の、中間鎖をエステル結合をアミド結合に置換することにより、組織浸透性と安定性の高い麻酔薬として合成された。 鎮痛補助薬、局所麻酔薬、Ib群抗不整脈薬↓=Naチャネルブロッカー 表面麻酔、浸潤麻酔、伝達麻酔、硬膜外麻酔、脊椎麻酔 リドカイン持続皮下注入や持続点滴で投与 他の局所麻酔薬に比べて安全域が広い薬物である。 作用発現が速く、持続時間が長い。 不整脈の治療薬としても重要である。（心室性不整脈に有効）Vaughan-Williams分類のⅠb群に該当する。 メキシレチンやフレカイニドの経口投与が無効あるいは困難な場合に適応する。 リドカインテスト：静注用のリドカイン1mg/kg　緩徐に注入 プロカインと比較すると脂溶性、タンパク結合能がいずれも高い。 テトラカインよりも作用や作用時間の点で若干劣るが、テトラカインよりも毒性が弱く十分な薬効を持つため、リドカインを使用することが一般的である。 麻酔部周囲の血管を収縮させ、少量の麻酔剤で持続的な効果を得るためと、止血作用により術中の出血を抑制するために、アドレナリンなどの血管収縮剤等が配合されている。 副作用：眠気が強い、特に肝、腎機能障害がある場合は、血中濃度を測定始、中毒域になっていなければ、副作用はきわめて少ない。 リドカインの全身投与はがん性疼痛だけではなく神経障害性疼痛にも有効とされている。 正常な末梢神経の軸索伝導に与えない濃度で鎮痛効果を発揮する。したがって感覚および運動障害を与えずに鎮痛効果を得ることができる。 　筋注用、静注用、点滴用、ビスカス（viscous　ゼリー状の経口表面麻酔剤）、スプレー、ジェル、クリーム、リドカインパッチ 　リドカインパッチ Lidocaine patch　←→テープ剤（パッチ） パッチ貼付時の血中のリドカイン濃度の上昇が軽微であることから、局所に投与されたリドカインが直接皮膚の浅層内の損傷や機能異常となった末梢神経からの異所性興奮を抑制すると考えられている。 内服薬に比べて副作用が少ない。 Lidoderm® 世界初となるリドカイン貼付剤 Lidocaine patch Lidocaine Patch 5% local and topical anesthetic 1999 年３月19日に帝國製薬株式会社と Hind Healthcare（ハインド・ヘルスケア）社（米国・カリフォルニア州）が米国で共同開発したLidoderm®が帯状疱疹後神経疼痛の治療薬として、米国・FDAに承認された。　参考1 ペンレステープ®（PENLESS）18mg リドカイン貼付剤（18 mg 30.5 mm x 50.0 mm） リドカイン 60% 注射をする場所に30分間貼る。 EMLA patch cream：Eutectic Mixture of Lidocaine and Prilocaine patch cream -------------- QX-314---リドカイン↑の誘導体 カプサイシンとの併用投与で運動機能や触覚を損なわずに鎮痛　←参考1 [Nature. 2007 Oct 4;449(7162):607-10.] /2 QX-314は単独では細胞膜を通過できないリドカインの誘導体 カプサイシンが開放したTRPV1チャネル通って細胞内に入り込み、細胞内からNaチャネルを阻害する。	中間
  	プリロカイン prilocaine ヨーロッパで繁用されている局所麻酔薬 1959年 Nils Löfgren↑がプリロカインを開発した。 2000年 本邦では3月末に発売中止 リドカインと構造が似ているが、毒性が低く、作用発現が速いことから広く使用されている。持続時間は中程度で約90分である。 作用発現と持続時間はメピバカインとほぼ同程度 肝臓だけではなく、肺や腎からも排泄され、血漿中濃度がメピバカインほど上昇しないので、メピバカインより毒性が低い。 EMLA patch cream：Eutectic Mixture of Lidocaine and Prilocaine 塩酸プロピトカイン Propitocaine Hydrochloride （歯科用シタネスト-オクタプレシン Citanest-Octapressin for Dental Use） 1ml中　[塩酸プロピトカイン：30mg] + [フェリプレシン（＝バゾプレシンの誘導体）：0.03単位] 歯科用麻酔薬 局所麻酔としてアドレナリン含有リドカインを使用できない患者に、フェリプレシンと併用されて用いられる。アドレナリンと異なり、心室細動の危険性を伴うことなく、血管を収縮させる。 分娩促進作用があるため、妊婦には禁忌	短い
  	塩酸メピバカイン Mepivacaine Hydrochloride（カルボカイン Carbocaine®） 　[1-methyl-2-(2,6-xylylcarba-moyl)-piperidine] 1956年 af EkenstamとEgner（スエーデンBofors 社）がメピバカインを合成した。 1957年 Dhunerが臨床応用した。 アミド型であるが、アミノ基としてピペリジン環がつき、ピペリジン環のアミンに“メチル基”がついた構造となっている。 表面麻酔、浸潤麻酔、伝達麻酔、硬膜外麻酔、脊椎麻酔 リドカインに類似した構造で、基本的には同じ作用を示すが、速効性である。 ラセミ体 血管拡張作用*がないため、アドレナリンは添加不要	中間
  	塩酸ブピバカイン Bupivacaine hydeochloride（マーカイン Marcain®） 　[1-butyl-2-(2,6-xylylcarba-moyl)-piperidine] 1957年 af EkenstamとEgner（スエーデンBofors 社）がブピバカインを合成した。 1957年 Dhunerが臨床応用した。 1969年 日本で販売が開始された。 メピバカインと構造は似ているが、臨床的には効果発現が遅く、作用時間が長い。 アミノ基としてピペリジン環をもち、ピペリジン環のアミンにメチル基がついたのがメピバカインで、プロピル基がついたのがロピバカインで、ブチル基がついたのがブピバカインである。 硬膜外麻酔、神経ブロックにも利用される。脊髄くも膜下麻酔にも使用される。 毒性はリドカインと比較して弱く、一過性神経症候群を引き起こす頻度が低いとされている。 ブピバカインの化学構造には不斉炭素原子があるため、光学異性体（R体とS体）が存在する。S体とR体が1：1に混合したラセミ体 エナンチオマー (光学異性体) が存在する。S (-) -エナンチオマーがレボブピバカイン、 R (+) -エナンチオマーがデクスブピバカイン 脂質親和性が高いため、神経膜のナトリウムチャンネルばかりでなく、心筋ナトリウムチャンネルへの作用も強く持続的である。 ブピバカインは、血管内誤投与時や大量投与時における心毒性が強く、痙攣が発現する投与量と心停止が発現する投与量の差が少ないことが問題である。 重篤な心血管系症状（心室性不整脈など）が生じた場合、長時間作用型であるために、蘇生が難しくなるという問題も指摘されている。 ブピバカインは薬剤の普及が始まった当初、投与薬剤として頻用され、硬膜外麻酔や脊椎麻酔だけでなく、伝達麻酔などにも頻用されたが、局所麻酔薬中毒による循環虚脱およびそれに起因する心停止に対して蘇生率が非常に悪い（ブピバカインは強い心血管系毒性を有する）ため、昨今は過去ほど頻繁には使用されなくなった。 脂質親和性が高いため、運動神経の厚い髄鞘・神経膜、並びに、BBBを透過しやすく、持続的で強い運動神経遮断作用及び中枢作用（痙攣誘発作用）を示すと考えられる。 中枢神経毒性、心毒性が強い。血中濃度の上昇により救命困難な不整脈を引き起こす可能性がある。 胎盤通過性が低いため、分娩麻酔に広く用いられてきた。	最も長い
  	塩酸レボブピバカイン levobupivacaine（Chirocaine®、ポプスカイン popscaine®） ブピバカインのS（-）-エナンチオマー：ブピバカイン（ラセミ体）に含まれる2つの光学異性体のうち、心毒性がより少ないとされる左旋性（S（-）体）のみを製剤化したもの。 英国のChiroscience社（現UCB社）が開発した、アミド型の長時間作用性の局所麻酔薬 1998年にスウェーデンで承認されてから、現在までに米国およびEU（欧州連合）諸国を含む57カ国で承認されている。 2008年4月16日に製造承認を取得し、6月13日薬価収載された。 硬膜外麻酔などに用いられる長時間作用タイプの局所麻酔薬 ブピバカインと同等の効力を持ちながら、心血管系や中枢神経系への副作用が少ないことが最大の特徴である。	最も長い
  	塩酸ロピバカイン Ropivacaine hydrochloride（Naropin®、アナペイン®） キシリジン系製剤、純粋なS(-)体 脂質親和性が比較的低く、アミノ アミド型の長時間作用性局所麻酔薬に属する。 心停止、特に妊婦の心停止が問題となったブピバカインを改良してから開発された。 動物モデルではブピバカインよりも新毒性が低いことが確認されている。 局所麻酔薬では最初のS（-）-エナンチオマー 光学異性体の研究によってもたらされた長時間作用性の局所麻酔薬である。 1957年 af Ekenstam（スエーデンBofors 社）がロピバカインを開発した。 1963年 Widmanが臨床使用した。 1997年 臨床使用された。 2001年 8月から日本で臨床使用が可能となった。 術後鎮痛に対する適応が初めて認められた局所麻酔薬であり、低濃度での痛覚遮断と運動神経遮断の分離に優れ、術後痛管理への有用性が期待されている。 アミノ基としてピペリジン環をもち、ピペリジン環のアミンにメチル基がついたのがメピバカインで、プロピル基がついたのがロピバカインで、ブチル基がついたのがブピバカインである。 高濃度溶液を使用すると、 ブピバカインと同等の麻酔効果と作用時間をもたらす。 ブピバカインに比べて毒性が低いので、硬膜外麻酔や術後鎮痛にも適している。 純粋なS(-)体であり、毒性はラセミ体のブピバカインより弱い。ナトリウムチャンネルに対する作用選択性が高く、心筋ナトリウムチャンネルへの作用は弱い。 細胞膜を通過しやすい塩基型が多いと結合部位への到達が容易になるが、ロピバカインはpH6.0で結晶が析出するので、アルカリ化には適さない。 [薬理学的性質↑] pKa：ロピバカインとブピバカインのpKaはいずれも8.1であり、作用発現までに要する時間は両薬剤ともほぼ同等である。 脂溶性：ロピバカインが6.1で、ブピバカインよりも小さくリドカインよりも大きいことから、作用強度はブピバカインよりも少し弱く、リドカインより少し強いと考えられる。 タンパク結合率：ロピバカインは94.0で、ブピバカインとほぼ同様であることから、作用持続時間は両者でほとんど差はないものと考えられる。 分離麻酔に優れている。神経線維の細い感覚神経と神経線維の太い運動神経に対する局所麻酔薬の作用の違いを利用して、痛覚を優先的に遮断し、運動神経への影響を少なくする。 有髄および無髄の痛覚神経に対する遮断作用は塩酸ブピバカインと同程度で、運動神経に対する遮断作用は塩酸ブピバカインに比べて弱く、高用量の静脈内投与時の痙攣誘発作用及び不整脈誘発作用は塩酸ブピバカインに比べて弱い。 硬膜外麻酔作用及び伝達麻酔作用は塩酸ブピバカインと同程度	最も長い
  	塩酸ジブカイン Dibucaine Hydrochloride キノリン型、最も古いアミド型局所麻酔薬 表面麻酔、浸潤麻酔、伝達麻酔、脊椎麻酔 1911年 キニーネの代用薬を研究していたKarl Meischer（Carl Meischer、Cibaの化学者）がジブカインを合成した。 1928年 Uhlmannが臨床応用した。 日本で脊椎麻酔によく用いられるが、米国FDAではジブカインのくも膜下投与は許可されておらず、ほとんどの先進国では脊髄麻酔用として販売されていない。 局所麻酔薬の中でも効力、毒性ともに強力 この神経毒性を利用して、神経破壊薬のブロックの代わりに使う。 血漿エステラーゼによって分解されにくい。 ジブカインと脂質膜およびモデルペプチドとの相互作用をプロトンMNRで解析した研究で、ジブカインのキノリン環は脂質の極性基部分に存在し、ブトキシル基はNaチャネルのⅢ、Ⅳドメインを連結する疎水性アミノ酸残基に貫入する状態であろうと推測されている。 ネオビタカイン注シリンジ Neo Vitacain Injection Syringe 0.1% 塩酸ジブカイン・ 0.3% サリチル酸ナトリウム・ 0.2% 臭化カルシウムを配合した鎮痛薬 ビタカイン製薬は1959年8月にアンプル製剤の承認を得て販売を開始し、シリンジ製剤は2004年5月承認所得した。 注入時痛が少ない。 トリガーポイント注射によく用いられる。	最も長い
  エ ス テ ル 型	塩酸プロカイン Procaine Hydrochloride (Novocaine®) 中枢作用のあるコカインに代わる、臨床で使用できる局所麻酔薬として最初に開発されたエステル型局所麻酔薬 1905年 Alfred Einhorn（P 1856〜1917, ドイツHoechstの化学者）がコカインの持つ局所麻酔作用が、安息香酸によってエステル化されたアミノアルコールに由来すると考えて、多くの化合物を合成した。全身作用をほとんど伴わない局所麻酔薬であるプロカインが合成された。 　　　年 Hoechst社から、Novocaineとして発売し、Heinrich Braun↑（P 1862〜1934, ドイツの外科医）が臨床応用した。 Novocaine（商品名）=Novus（=newのラテン語）+Caine（"cocaine"から） 浸潤麻酔、伝達麻酔、脊髄麻酔、硬膜外麻酔 強い局所麻酔作用を持つが、コカインのような毒性がきわめて弱い。しかしアミド型局所麻酔薬よりもアナフィラキシーショックを起こしやすい副作用がある。 粘膜への浸透性が悪い。作用発現は遅く、作用時間は短い。 心臓に対する直接作用があり、心筋の興奮性と刺激伝導系の抑制（Ia群抗不整脈薬）。 血管拡張作用を持つため、アドレナリンの併用が必要である。 血漿中のコリンエステラーゼ pseudocholinesteraseによって加水分解され、パラアミノ安息香酸となり、腎臓から排出される。（サルファ薬の抗菌作用を減弱する）　↓副作用	最も短い
  	塩酸テトラカイン Tetracaine Hydrochloride（Amethocaine®） 1928年 Eislerがテトラカインを合成した。（Otto Eisleb（ドイツHoechst-Am-Mainの化学者）が発見したと書かれているものもある？？？） 1928年 テトラカインが臨床使用された。 表面麻酔、浸潤麻酔、伝達麻酔、硬膜外麻酔、脊椎麻酔（腰椎麻酔） 日本で低比重脊麻に用いることのできる局所麻酔薬 プロカインの約10倍の毒性、効力を有する。 プロカインに比べ作用発現時間は遅く、血漿エステラーゼにより分解されにくい。 アナフィラキシーショックやアレルギーの発現の危険性がある。	長い
  	ベンゾカイン benzocaine＝アミノ安息香酸エチル ethyl 4-aminobenzoate 　←→パラアミノ安息香酸：PABA プロカインよりも前に合成された局所麻酔薬 16世紀 benzoic acid（安息香酸）が発見された。（ガム･ベンジャミン（Gum Benjamin、安息香）はエゴノキ科のStyrax benzoinからとれる樹液であり、痰を取り去り息を安らかにするとして昔から薬として使われていた。） 1556年 Michel de Nostredame（1503/12/14〜1566/7/2, 単なる予言者ではなく、ルネサンス最大の有機化学者、医師）が安息香酸を発見したと言う説とそうでないという説があるようだ。ノストラダムスはペストの対症療法と防腐と消毒に使っていた。 1832年 Justus von Liebig（1803/5/12〜1873/4/18, ドイツの化学者）とFriedrich Wöhler（1800/5/31〜1882/9/23, ドイツの化学者、尿素の化学合成）が安息香酸の構造を決定した。安息香酸誘導体の研究から、反応によって変化しないC7H5Oの部分が存在することに気がつき、これをベンゾイル根と命名した。 1875年 Salkowskiが安息香酸の抗菌作用を発見した。 1890年 Eduard Ritsert（P 1859/11/11〜 ドイツEberbachの化学メーカーRitsertの設立者）がbenzocaineを合成した。 外用局所麻酔薬：5〜15％の軟膏剤、液剤、散布剤。歯科用医薬品：20％程度のものが用いられている。外傷や虫さされ、痔などの痛み・痒みの緩和に使用される。 内服薬としては、胃の痛みや吐き気を抑えるため胃腸薬や乗り物酔い防止薬に配合される。 疎水性（難溶性）のため、表面麻酔薬としてのみ用いられる。 生体内ではほとんど陽イオンにならないため、use-dependent blockを生じない。 非イオン型の局所麻酔薬：非特異的に膜の脂質に浸入し、膜を膨張させ（膜の高次構造を変化させ）、Na+チャネルを狭めるという膜の膨張説がある。 パラアミノ安息香酸：PABA誘導体エステル型局所麻酔剤。血漿中のコリンエステラーゼで、加水分解される分解されて、代謝物パラアミノ安息香酸となり、スルホンアミドの作用を阻害する。 PABAは高い抗原性を持ち、抗体産生やTリンパ球の感作を促すすため、アレルギー反応が起こりやすい。
  	パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル塩酸塩 Diethylaminoethyl p-Butylaminobenzoate Hydrochloride （テーカイン原末®） 　←→パラアミノ安息香酸：PABA 効能又は効果：伝達麻酔、浸潤麻酔、表面麻酔、歯科領域における伝達麻酔・浸潤麻酔 アドレナリンやジブカインなどに添加されている。 兎角膜反射実験において、効力はテトラカインと同等で、作用時間はテトラカインより長い。 また、ヒト皮内注射における麻痺発現時間はジブカインより速いが、持続時間はジブカインより短い。
  	コカイン Cocaine　←→局所麻酔薬の歴史年表/依存性薬物 コカの葉から抽出されるトロパンアルカロイド。麻薬 最初に使われたエステル型局所麻酔薬であるが、全身麻酔作用もある。 組織浸透性が高く表面麻酔のみとして適用されることがある。 中枢神経作用、局所麻酔作用、交感神経興奮作用（アミントランスポーター阻害）を持つ。 コカインは興奮薬であり、覚醒レベルを高め、多幸感をもたらし、疲労感や飢餓感を忘れさせ、精神的な持久力を増強させることから、戦時中には積極的に利用され、現代ストレス社会でも中毒患者が少なくない。 全身作用は少量では鎮痛作用および幻覚作用が、大量では催眠作用があり、依存性薬物でもある。 コカインはNa+チャネル遮断作用のほかに、ノルアドレナリンやドーパミンの再取り込み阻害作用がある。 BBBを通過して中枢抑制作用を示す。そのため、大量に投与するとノルアドレナリンやドーパミンの量が増えて、血管が収縮するとともに、精神依存に陥ります。 アンフェタミンと同様、中枢神経に影響を与え、乱用薬物でもある。

  →アンブロキソール
  
  

  *	合成局所麻酔薬の多くには血管拡張作用があるため、作用の持続時間が長くない。
  *	1897年にHeinrich Braun（P 1862〜1934, ドイツの外科医）がコカイン溶液に、アドレナリンを加えると吸収を遅延し、麻酔時間が延長されることを発表した。
  *	現在でも局所での薬物吸収を阻止し、作用時間の延長と局所麻酔薬の吸収による副作用防止の目的として、アドレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフリンなどの血管収縮薬が添加される。

　[副作用]

• 急性局所麻酔薬中毒
  　精神興奮や多弁のほか、大量投与では間代性痙攣などの刺激症状が最初に出現する。続いて中枢抑制作用が起こり、呼吸麻痺で死亡することもある。

  刺激症状	中枢神経刺激症状---抑制シナプスを抑制して痙攣を起こす。ジアゼパムなどの抗痙攣薬で対処する。 循環器系刺激症状---高血圧や不整脈を生じる。
  虚脱症状	中枢神経虚脱症状---意識消失や昏睡を生じる。 循環器系虚脱症状 ---小動脈の平滑筋に働いて血管を拡張させて血圧を降下する。

  
  

  局所麻酔薬によるアナフィラキシー　←→アナフィラキシー エステル型局所麻酔薬のアナフィラキシーの発症頻度は、アミド型局所麻酔薬による発症頻度に比べて高い。 エステル型局所麻酔薬では、血漿中のコリンエステラーゼで、加水分解される分解産物の1つであるパラアミノ安息香酸が高い抗原性を持ち、抗体産生やTリンパ球の感作を促すすため、アレルギー反応が起こりやすい。 アミド型局所麻酔薬そのものによるアレルギー反応は少なく、添加されているメチルパラベン（methyl-p-hydroxy-benzonate）が強い抗原性を示し、アレルギー反応の原因となっている。 メチルパラベンはパラアミノ安息香酸：PABAと化学構造が類似しており、交叉抗原性がある。

  
  

　→局所麻酔と全身麻酔との比較
　→局所麻酔と麻薬との比較
　→全身麻酔と脊椎麻酔との比較

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●抗不整脈薬（局所麻酔薬） Anti-arrhythmics

Vaughan-Williams（ボーン・ウイリアムス）の抗不整脈薬の分類 Sicilian Gambitへ

class		機能		薬剤名	Kinetics
I	a↓	Naチャネル 抑制	APD延長	プロカインアミド（アミサリン®)	intermediate
				キニジン（キニジン)	intermediate
				ジソピラマイド（リスモダン®)	slow
				シベンゾリン（シベノール®)	slow
	b↓		APD短縮	リドカイン（キシロカイン®)	fast
				メキシレチン（メキシチール®)	fast
				ジフェニルヒダントイン（アレビアチン®)	fast
				アプリンジン（アスペノン・アプシオン®)	intermediate
	c↓		APD不変	フレカイニド（タンボコール®)	slow
				ピルジカイニド（サンリズム®)	slow
II		β遮断		プロプラノロール（インデラール®)
				ビンドロール（カルビスケン®)
				カルテオロール（ミケラン®)
III		Kチャネル抑制		アミオダロン（アンカロン®)
IV		Caチャネル抑制		ベラパミル（ワソラン®)
				ジルチアゼム（ヘルベッサー®)


　APD： action potential duration（活動電位持続時間）



Ia群	プロカインアミド、キニジン、ジソピラマイド、シベンゾリン Naチャネルを抑制してNaの細胞内急速流入を遅らせるとともに、活動電位持続時間も延長させる。 脱分極している時間が長くなり、不応期も延長させる。 心室だけでなく、心房性の不整脈に対して有効なのが一つの特徴で、発作性上室性頻拍（PVST）、心房細動、さらには心室性期外収縮（VPD）などに効果が期待できる。 ジソピラミドを筆頭に抗コリン作用（副交感神経遮断作用）を持っているものが多く、この場合は排尿困難や口渇の副作用が付随する。 抗コリン作用がある場合には、脈拍数が上がる可能性があるので要注意。
Ib群	リドカイン、メキシレチン、ジフェニルヒダントイン、アプリンジン Naチャネルを抑制してNaの細胞内急速流入を遅らせるが、Iａ群とは逆に活動電位持続時間は短縮させる傾向がある。 心室性の頻脈性不整脈に対する第１選択薬。 Caイオンの緩徐な流入が起こっている際に、同時に起こっているNaイオンの僅かな流入をも抑制するために、活動電位持続時間の短縮がおこる。 絶対不応期は短縮させるが、相対不応期については、むしろ延長させる。
Ic群	フレカイニド、ピルジカイニド Naチャネル抑制してNaの細胞内急速流入を遅らせるが、活動電位持続時間ではあまり変化させない。 Ic群の抗不整脈薬の中では作用が最も強いが、副作用も強くなります。

　[除痛に使用する抗不整脈薬]

• Naチャネルブロッカー
• 神経因性疼痛の「発作性の痛み」のための鎮痛補助薬としての第2選択薬
• 神経因性疼痛の「異常感覚を伴う持続性の痛み」のための鎮痛補助薬としての第2選択薬
• がん性疼痛＊の鎮痛補助薬として選択
• 鎮痛のためには、心筋細胞膜のNaチャネルを抑制する作用を示す膜安定化作用を持つI群の抗不整脈薬を使うことにより、神経の障害によって引き起こされる異所の電気活動を抑制する。
• 末梢神経に対して、興奮抑制作用を閉める。
• 抗うつ薬との併用で不整脈を誘発することがあるので、慎重な投与が必要。PR、QRS間隔の延長などが認められるため、定期的な心電図検査が必要。
  
  

  ↑リドカイン lidocaine（キシロカイン®) Ib群抗不整脈薬、局所麻酔薬、鎮痛補助薬

  メキシレチン mexiletine（メキシチール®) 化学構造や薬理作用がリドカインと類似しているので、経口リドカインと呼ばれている。 Ib群抗不整脈薬、鎮痛補助薬 　Ib群抗不整脈薬＝活動電位持続時間を短縮させる。 Sicilian Gambit 分類＝Naチャネルの速（fast）。多くの抗不整脈薬が持つ催不整脈作用という副作用が起こりにくいというメリットに繋がる。 心抑制作用や刺激伝導抑制作用は弱く、心電図上の変化はほとんどなく、安全性の面で優れている。 （しかし、使用前および定期的に心電図検査必要！） 基本的には不活性化状態のNaチャネルに親和性が高いとされている。心房では、もともと脱分極している時間（活動電位で見た場合にプラトーなところ）が心室筋に比べて短いため、メキシレチンのような、Naチャネルとの解離が速くて、Naチャネルの不活性化状態に親和性の高い薬は心房筋には効きにくくなる。逆に、プルキンエ線維や心室筋には効果的。 腸管から大部分が吸収され、肝臓の初回通過効果が少なく、生体利用率が約90%と高いので、経口投与で作用を発揮する。 痛みに対しての抗不整脈薬の中での第一選択薬。 神経因性疼痛---有痛性の糖尿病や神経症が異性の除痛に有効。 劇的な効果がある場合もあれば、まったく効果のないこともある。 副作用：悪心・嘔吐（---食後に服用することにより軽減すできる。）、 振戦、めまい、不安定感などがあるが、循環器系の副作用は少ない。

  フレカイニド flecainide（タンボコール®) Ic群抗不整脈薬、鎮痛補助薬 Naチャネルの抑制効果は、メキシレチンより強力で持続性がある。 注射薬と内服薬がある。 がんの神経因性疼痛に有効。 陰性変力作用が強く、高齢者や心疾患のある患者、肝・腎機能が低下している患者に投与する場合には注意。 心筋梗塞の既往がある場合は禁忌。 投与開始後は心電図で徐脈やＱＴ延長などがないか確認する必要がある。 副作用：腹部不快感、悪心・嘔吐などの消化器症状、頭重感、頭痛、めまい、ふらつきなどの精神神経症状、不整脈、心筋抑制などの循環系の障害。

  
  

  キニジン quinidine　参考1 キナアルカロイド、植物「キナ Cinchona」由来の天然医薬品 抗マラリア薬キニーネ（歴史）の光学異性体 キニジンにも抗マラリア作用はあるが、心筋抑制作用の方が著しいので、抗不整脈薬として用いられていた。 抗不整脈薬の分類であるVaughan Williams分類ではIa群抗不整脈薬 数多くある不整脈の薬の中でも最も古い薬に属す。 心房細動などに用いられる代表的な抗不整脈薬 キニジンは治療効果よりも副作用のほうが強いので、最近では特殊な場合を除いてあまり使われなくなった。 ナトリウムチャネルを抑制することにより活動電位の最大立ち上がり速度を低下させ、伝導速度を遅らせる作用を持つ。 カリウムチャネル抑制作用、カルシウムチャネル遮断作用も持つ。 1749年 Jean Baptiste Senac（1693〜1770, フランスの医師）は、少量の大黄と混ぜたキニーネが難治性の心悸亢進に有効であることを報告したが、この発見は150年以上注目されなかった。大黄の健胃、解熱効果を観察しているうちに、心臓に対する効果を認めた。副作用として、下痢が起こることも報告している。 1833年 Etienne O HenryとAuguste Delondreらがキナノキ（C. calisayaとC. succirubraの根の樹皮）から新しいアルカロイド（cinchona alkaloids）のquinidineをを単離した。樹皮に微量（0．5％以下）しか含まれていなかった。 1844年 Wincklerらは、quinidineよりも大量に含まれるCinchonidineを単離した 1848年 Van Heymingen（1884〜1972）がキニジンについて記述した。 1853年 Pasteurがcincbonidineを分離した。さらにquinineとquinidineが光学異性体であり、cinchonineとcincbonidineも光学異性体であることを発見した。 1912年 Karel Frederik Wenckebach (1864/3/24〜1940/11/11, オランダの解剖学者、房室ブロック2度ウェンケバッハ型)は、自分自身で不整脈発作を抑制している患者さん（年齢50歳ぐらいの男性）に出会った。マラリアが流行しているインドネシアでは、風邪を引いたときにはキニーネをアスピリンの代わりにのみ、キニーネを1ｇ飲むと不整脈も消失すると言っていた。(JAMA 1922;81:472–4) 1918年 Walter Frey（1884〜1972, キールの内科医、スイス人）はキニジンが心房性不整脈に有効であるという報告し、キニジンは抗不整脈薬と認知されるようになった。 キニジンは、痛みの治療に使われる抗不整脈薬ではない。 鎮痛目的に使われる様々な薬物の副作用として、「キニジン様作用↑」という記載がある。

  
  ⇒抗痙攣薬 Anticonvulsant

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○Naチャネル modulator

○Naチャネル opener, activator・閉口の抑制
　→アコニチン/グラヤノトキシン/フェンバレレート/ベラトリジン

• シュロソウ属およびSchoenocaulon属の種子から最初に単離された。
• 膜内受容体サイト2に結合し、細胞内カルシウムイオン濃度を上昇させる。活性化したナトリウムチャネルに優先的に結合し、神経の興奮を増加させることで作用する。

フェンバレレート 住友化学によって開発された合成ピレスロイド系殺虫剤。日本では、本格的な農業用合成ピレスロイド剤として最初に使用された。1983(昭和58)年登録。 ピレスロイド類は昆虫類・両生類・爬虫類の神経細胞上の受容体に作用し、Naチャネルを持続的に開くことにより脱分極を生じさせる神経毒である。 哺乳類・鳥類の受容体に対する作用は弱いので安全性の高い殺虫剤である。

ベラトリジン　veratrine ユリ科から得られるステロイド誘導体のアルカロイド ナトリウムチャネルの開口剤：ナトリウムチャネルを活性化して神経毒として働く。 アコニチン、グラヤノトキシン、ベラトリジン、バトラコトキシンは細胞膜を透過し、細胞の内側からNavチャネルに結合して、Navチャネルが開いている時間を長くする作用がある。活性化状態にあるNa+チャネルに選択的に結合して活性化状態の安定化を引き起こし、不活性化状態を阻害することにより持続的な脱分極を引き起こすとされている。

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○表面（冷凍）麻酔 surface regional anesthesia

→エチルクロライド　→気化冷却スプレー
• 表面麻酔 ：粘膜にリドカインなどを噴射、塗布して、局所麻酔を行なう前に皮膚や粘膜表面の感覚を麻痺させるために行なう麻酔法。眼科、耳鼻科、泌尿器科、歯科の手術や気管支鏡、食道鏡による検査時に行われる。
• 冷凍麻酔：スプレーなどによって局所を冷却して神経を麻痺させる方法

Pain Relief