痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief　ーイオンチャネル

│イオンチャネル ion channel│　←→受容体　/チャネルロドプシン2→参考1

細胞膜を介した電位差とイオンの濃度勾配からなる駆動力（電気化学ポテンシャル）により、特定のイオンを選択的に透過させる膜タンパク
細胞膜を貫通しているチャネルタンパク質が開いて、濃度の高い側から低い側に無機イオンが移動する。
ATPなどのエネルギーは、必要としない（受動輸送）。

Erwin Neher（1944/3/2〜ドイツの生物学者）とBert Sakmann（1942/6/12〜ドイツの細胞生理学者）はパッチクランプ法を開発し、世界で初めてシングルチャネルレコーディングを成功させてノーベル賞を1991年に細胞内にノーベル賞生理学医学賞を受賞した。　⇒日本生理学会若手の会

●電位依存性
　チャネル

Ca²⁺チャネル /Na⁺チャネル /K⁺チャネル /Cl^-チャネル

Na⁺チャネル	ニコチン受容体
Na⁺/K⁺	non-NMDA受容体
Na⁺/K⁺/Ca²⁺	5-HT3受容体 NMDA受容体
Cl^-	GABAA受容体グリシン受容体

●リガンド依存性
　チャネル

ニコチン受容体/ムスカリン受容体/5-HT3受容体/NMDA受容体/non-NMDA受容体/GABAA受容体/グリシン受容体/酸感受性イオンチャネル /ATP感受性イオンチャネル /TRPチャネル

●温度感受性イオンチャネル

●電位依存性イオンチャネル
　voltage-dependent channel ＝ voltage-gated ion channel: VGIC

Ca²⁺チャネル

Na⁺チャネル

K⁺チャネル

電位依存性イオンチャネル(VGIC)スーパーチャネルに属するイオンチャネル
通常細胞の静止膜電位では、閉じた状態である。
神経線維が脱分極すると、チャネルチャネルタンパクが開いて、Na⁺が細胞外から細胞内に移動する。

膜電位が変化すると、チャネルタンパク質のコンホメーション変化により、チャネル孔が開口し（電位依存性活性化）、これに続く過渡的なコンフォメーション変化（不活性化）によって不活性状態となる。

○カルシウムチャネル（Ca²⁺ channel）：CACN　←→薬/骨関連の薬

細胞膜上	電位依存性	電位依存性Ca²⁺チャネル
細胞膜上	リガンド依存性	5-HT3受容体 NMDA受容体
小胞体膜上筋小胞体膜上（ストア膜上）	リガンド依存性	IP3依存性Ca²⁺チャネル=IP3受容体リアノジン受容体

細胞内カルシウム intracellular calcium
　←→CBP/カルモデュリン/カルシトニン/GCaMP/ファイバーフォトメトリー/TRPチャネル　参考1

細胞質のCa^2＋濃度変化は生理機能のスイッチとして広く利用されており、調節される生体反応は筋収縮、ホルモンや神経伝達物質の放出、遺伝子転写、細胞増殖や分化など多岐にわたっている。
細胞内Ca^2＋はセカンドメッセンジャーとして働き、その濃度変化は細胞機能の調節因子として重要である。
神経細胞も他の細胞と同様に、細胞内の遊離カルシウム濃度は、0.1〜0.2μMに調節されている（細胞外Ca²⁺濃度の約1万分の1）。
細胞内Ca^2＋濃度が異常に上昇しないように、ATPやCBPが関わっている。

刺激に応答して細胞内Ca^2＋濃度が上昇するには、「Ca^2＋チャンネルを経由した細胞外からの流入」と、「細胞内Ca^2＋貯蔵庫である小胞体から放出される経路」が存在する。

Ca²⁺誘起性Ca²⁺遊離機構（ CaCa²⁺-induced Ca²⁺ release）CICR

Ca²⁺の結合によりCa²⁺を放出する機構
筋での主要なCICRはリアノジン受容体
非興奮性細胞系での主要なCICRは、IP3 受容体
神経細胞や平滑筋細胞では両受容体を刺激に応じて使い分けたり、協調的に利用している。
悪性高熱症はCICRの異常亢進による筋細胞質Ca²⁺濃度の異常な上昇によって引き起こされると考えられている。
全身吸入麻酔薬や、脱分極性弛緩薬であるスキサメトニウムはCICRを亢進させる。

カルシウム・ウェーブ：カルシウムの上昇が細胞の端から端まで波のように伝わる現象

カルシウム・オシレーション：カルシウムが増えたり減ったりを周期的に繰り返す現象

GCaMP：主として緑色蛍光タンパクEGFP)、カルモジュリン(CaM)、ミオシン軽鎖フラグメント(M13)を遺伝子工学的に結合させたカルシウムセンサータンパク質
生体内のCa²⁺は、カルシトニンとパラソルモンで調節されている。

・電位依存性Ca²⁺チャネル
　＝voltage-sensitive Ca²⁺ channel : VSCC ＝ voltage-dependent Ca²⁺ channel : VDCC
　　←→薬/conotoxin/プレガバリン/ガバペンチン/ミロガバリン/ TRPチャネル

サブユニット

分類

VDCCは、細胞内外の電位差により、細胞内にCa²⁺を流入させる。
電位依存性Ca²⁺チャネルは、細胞内Ca²⁺濃度を調節する。

α1、α2、β、γ、δの5種のサブユニットで構成されている。

α1サブユニット

4回の繰り返し構造（ドメインI〜IV）を有し、それぞれに6個の膜貫通部位がある。
4個のドメインは、イオンが通過する孔を形成して囲むように並んでおり、電位センサー、イオン選択性フィルターなどを有する。
Ca²⁺は、主にα1サブユニットを経て、細胞外から細胞内へ、流入する。
VDCCは、α1サブユニットの構造の違い↓から、チャネルのコンダクタンス、イオン選択性、活性化・不活性化反応の時間、薬物に対する特異性が、異なる。
10種類のα1サブユニットが確認されている。

βサブユニット

親水性の高いタンパク質で膜貫通部位を持たず、細胞質側からα1サブユニットと相互作用し、Ca²⁺電流量やチャネルの開閉動態の変化などに影響を与える。
4種類のβサブユニットが確認されている。

α2δサブユニット　参考1/2

1ヶ所の膜貫通部位を持つδと、全体が細胞外にあり、糖鎖によって負に荷電しているα2とがS-S結合で結ばれた形で存在する。
Ca²⁺電流の増強、細胞膜へのCa²⁺チャネルの発現量を増加させる。
α2δサブユニットサブユニットは、少なくとも4種類のgeneにコードされているα2δ-1、α2δ-2、α2δ-3、α2δ-4が確認されている。
ガバペンチン、プレガバリン/ミロガバリン：α2δサブユニットに対する高親和性リガンド
---α2δ-1サブユニットに結合することにより、シナプスにおける神経伝達物質の放出を制御して、鎮痛効果を発揮すると考えられている。
N型Ca⁺⁺チャネルのブロッカーを髄腔内へ少量投与すると鎮痛効果を示すが、増量すると運動障害が出現するので、α2δ-1サブユニッを介してN型Ca⁺⁺チャネルの機能を調節すると副作用が減少すると考えられる。
発達過程の中枢神経系において、アストロサイトから分泌されたトロンボスポンジン1と2が電位依存性カルシウムチャネルのα2δ-1サブユニットと相互作用することにより、興奮性シナプスの新生が誘導される。

　[VDCCの分類]

電気生理学的Ca²⁺の分類

低閾値活性型：LVA low voltage-activated	過性にチャネルが開口し、低閾値で脱分極する。 [T型]
高閾値活性型：HVA high voltage-activated	持続性にチャネルが開口し、高閾値で脱分極する。 [L型/N型/P/Q型/R型]

Ca²⁺チャネルは、筋肉の収縮やホルモンの分泌や細胞の成長、障害、死までの様々な減少に係わっている。

高閾値活性型 -Ca²⁺チャネルが、痛覚過敏やアロディニアの発生に関与

[脊髄後角−１次ニューロン終末]
- 終末にインパルスが到達し、電位依存性N型およびP/Q型Ca²⁺チャネルが活性化されてCa²⁺が流入すると、神経伝達物質が放出される。Ca²⁺の流入は、NOにより促進され、オピオイドにより抑制される。
[脊髄後角2次ニューロン]
- non-NMDA受容体やNK1受容体の活性化により、脱分極が起こると、VSCCを介して Ca²⁺が流入し、NMDA受容体が活性化され、さらに大きな脱分極が生じる。
- Ca²⁺の内向き電流は、直接膜の脱分極に関与する。
  　→wind upの発生
  　→K⁺チャネルなどの他のチャネルの活性
  　→PGの合成
  　→NOの産生
  　→各種酵素の制御や遺伝子発現などを通じて、短期および長期に神経細胞機能に影響を及ぼしている。

α1サブユニットの構造の違いから、チャネルのコンダクタンス、イオン選択性、活性化・不活性化反応の時間、薬物に対する特異性が異なる。

電気生理学的分類	α1サブユニット		阻害剤	発現部位
低閾値　活性型　(LVA)↑	T 型	Cav3.1 (α1G)	kurtoxin amiloride 低濃度Ni²⁺ ethosuximide zonisamide mibefradil	脳心臓	T型：transient型小さな脱分極によって活性化される。活性化電位閾値が低く、不活性化速度が速い。 L型Ca²⁺チャネルに比して、わずかな膜電位変化により活性化される。触覚に関与？急性疼痛、神経障害性疼痛に関与？
		Cav3.2 (α1H)		心筋
		Cav3.3 (α1I)		脳
		Cav2.3 (α1E)
高閾値　活性型　(HVA)↑	Ｌ型	Cav1.1 (α1S)	ジヒドロビリジン/ ベンゾチアゼピン	骨格筋	Ｌ型：long-lasting型活性化電位閾値が高く、不活性化速度が遅い。カルシウム拮抗薬（降圧薬）は、L型Ca²⁺チャネルのα1サブユニットに結合し、血管平滑筋へのCa²⁺流入を阻害し、血管平滑筋収縮抑制により、降圧効果を現わす。深部組織や内臓からの急性疼痛およびある種の炎症時における中枢性感作に関与神経では神経終末ではなく神経細胞内に存在し、神経では神経終末ではなく、神経細胞内に存在する。ラットの足蹠へのホルマリン注入による痛覚過敏反応に対し、L型Ca拮抗薬は無効であった。 L型Ca拮抗薬の硬膜外投与での非侵害効果や麻薬性鎮痛薬との併用における鎮痛作用増強効果などが報告されているが、単独投与では抗侵害効果が認められないという報告もある。比較的抗侵害作用は弱いと考えられている。
		CaCav1.2 (α1C)	フェニル -アルキルアミン/ ニフェジピン	脳心筋平滑筋
		Cav1.3 (α1D)	ω-conotoxin 　GVIA(D)	脳膵臓
		Cav1.4 (α1F)		網膜
	N 型	Cav2.2 (α1B)	ω-conotoxin 　GVIA 　（SNX-124） ω-conotoxin 　MVII 　(SNX-111) 　(ziconotide) ω-conotoxin 　CVIA-D ω-conotoxin 　CNVIIA ONO -2921	脳神経	N型：neutral型活性化電位閾値が高く、不活性化速度は中等度神経細胞に存在し、神経終末での神経伝達物質の放出に関与する。そのためN型Ca²⁺チャンネルを阻害するCa拮抗薬では交感神経末端からのノルアドレナリンの放出を抑制して頻脈を起こりにくくする効果が期待できる。→シルニジピン急性疼痛炎症時における中枢性および神経障害性疼痛の確立や維持に深く関与後根神経節や神経終末、交感神経終末に局在し、神経伝達物質の放出を調節する。ラットの足蹠へのホルマリン注入による痛覚過敏反応に対し、N型Ca拮抗薬は有意に抑制。神経損傷の種類によって抗侵害作用が異なるという報告がある。くも膜下へのCa拮抗薬の投与は、用量依存性に抗侵害効果を示したという報告がある。 SNX-111は、脊髄内神経線維終末部のN型Ca²⁺チャネルと選択的に遮断するが、神経筋接合部にはほとんど影響しない。
	P 型	Cav2.1 (α1A)	ω-agatoxin 　IVA ω-conotoxin 　MVIIC FTX-3.3 ω-agatoxinn 　TK	脳神経	P型：Purkinje型 P/Q 型カルシウムチャネルはPIP2により活性が維持されている。炎症時における中枢性感作の確立に関与
	Q 型	Cav2.1 (α1A)	ω-agatoxin 　IVA ω-conotoxin 　MVIIC FTX-3.3 ω-agatoxinn 　TK	脳神経
	R 型	Cav2.3 (α1E)	SNX-482 低濃度Ni²⁺	脳神経	中程度の脱分極によって活性化される。炎症性疼痛に関与

N, P/Q, R型は神経細胞にだけみられ、神経伝達物質放出に関与している。
ω-conotoxinは、イモガイ科のConus magnus, C. geographis, C. striatusが餌になる魚を捕らえるときに出す毒で、魚の神経筋接合部の興奮性伝達を遮断して、筋肉を麻痺させる。
agatoxinは、アメリカ・タナグモAgelenopsis apertaの毒　参考-1/ 2/ 3/
ギャバペンチン（抗てんかん薬、神経障害性疼痛）は、Ca²⁺チャネルのα2δに対する高親和性リガンドである。
lanthanum chloride (LaCl3) ：電位依存性Ca²⁺チャネルブロッカー

○Na⁺チャネル	┳電位依存性Na⁺チャネル
	┣5-HT3受容体（リガンド依存性チャネル）
	┣non-NMDA受容体（リガンド依存性チャネル）
	┣ニコチン受容体（リガンド依存性チャネル）
	┗上皮型ナトリウムチャネル（アミロライド感受性チャネル）

・電位依存性Na⁺チャネル
　voltage-dependent sodium channel, voltage-gated sodium channel
　←→チャネルブロッカー/局所麻酔薬/抗不整脈薬/抗痙攣薬　→参考1

電位依存性Na⁺チャネルは、膜電位の変化に応じて開閉するチャネル。
電位依存性Na⁺チャネルは、 ┳活動電位の発生

┗活動電位の伝導　の両方に関わっている。
細胞膜の脱分極に伴って、電位依存性のNa⁺チャネルが活性化されてチャネルが開き、細胞内にNa⁺イオンが流入し（内向き電流）、活動電位をが発生する。
発生した活動電位は、神経線維を伝導する。この伝導にもNa⁺チャネルが関わっている。
従来は活動電位の上昇相を担っていると考えられていたが、閾下の興奮の制御や細胞外Na⁺イオン濃度の調節など、様々な細胞機能に関わっている。
Na⁺チャネルは、釣り鐘型の形状をしていて、その内部に2種類の空洞がある。
　中心部に貫通する太い空洞であるが、出入り口は細胞の内外にそれぞれ4つの小さい孔が開口して、Na⁺の通路と考えられている。
　もう一つの空洞は、周辺部の4隅にあり、親水性の構造から、活性化ゲート（S4セグメント）の移動に関与すると考えられている。

Na⁺チャネルの大部分を担うαサブユニットといくつかのβサブユニットで構成される。

αサブユニット　=主要構成要素	βサブユニット　=修飾的
約260 kDaの大きなサブユニット巨大な糖タンパクで、約2000個のアミノ酸相同性のある４つのドメインが繋がっている。各ドメインは6つの膜貫通型のセグメントから構成されている。＝6回膜貫通のドメインが４つ繰り返される。＝6カ所の膜貫通領域を持つドメインI〜IVからなる。	αサブユニットよりやや小さい。 1から2個のβサブユニット（β1、β2）からなる。
電位変化を感知する部分がある。 Na⁺イオンが通過するチャネルポアはS5セグメントとS6セグメントで形成され、この連結部位がイオン選択フィルターの役割を果たす。 TTXはチャネルポアの入り口付近に結合し、局所麻酔薬はチャネルポアの内部に結合する。 S4セグメントが膜電位の変化を感知する電位センサー。 PKAあるいはPKCでリン酸化される部位があり、この部位がリン酸化されることで、電位依存性Naチャネルの機能は変化する。	αサブユニットの細胞内輸送やチャネル機能の調節などに関わっている。 N末端にconstactin類似の構造を持つことから、Naチャネルの発現・調節に関与すると推測されている。

ラットの脳のナトリウムチャンネルは、α,β1, β2 の各サブユニットで三量体を形成しているが、骨格筋ではαとβ1で構成される。
αサブユニットは、10種類のアイソフォームががクローニングされている。比較的ホモロジーが高く、Naxという特殊なアイソフォームを別にすれば、唯一のサブファミリーNavからなる。各サブタイプのアミノ酸配列の相同性はかなり大きな幅がある。
アコニチンは、αサブユニットに結合し、ナトリウムチャンネルの不活性化を抑制する。過度の脱分極を持続させ、興奮性の低下、伝達物質の遊離を抑える。
Na⁺電流は、フグ毒テトロドトキシン(TTX)に対する感受性によって、分類される。　参考
┏ TTX感受性　TTX-sensitive (TTX-s)
┗ TTX抵抗性　TTX-resistant (TTX-r)　に大別され、それを薬理学的性質から再分類される。

侵害受容器は、TTXsとTTXrの両方を持つので、TTX-rは痛みに深く関わっていると考えられる。

活動電位の発生は、２種類のNa⁺チャネルが支えている。

細胞膜の脱分極が閾値に達すると、TTX-sとTTX-rの両方の電位依存性Naチャネルが活性化されて開き、活動電位を発生させる。

開放されたNaチャネルはすぐに閉じ、不活性化されてしまう。不活性化の原因は活動電位による大きな脱分極である。

	TTX-sensitive sodium channel TTX感受性Na⁺チャネル：TTX-s	TTX-insensitive sodium channels TTX-resistant sodium channels TTX抵抗性Na⁺チャネル：TTX-r↓
活性化の閾値	低い	TTX-rNa⁺のほうが高い。
Na⁺チャネルの半数が活性化される脱分極の大きさ	9〜16mV	25〜40mV
	速いNa⁺チャネル	遅いNa⁺チャネル
	活動電位が発生するとき、まずTTX-sNa⁺チャネルが開き、遅れてTTXrNa⁺チャネルが開く。

侵害受容器はTTX-sNa⁺チャネルとTT-rNa⁺チャネルの両方を持つので、
活動電位の持続時間は、TTX-sNa⁺チャネルだけをもつ非侵害受容器よりも、侵害受容器のほうが長い。
膜電位を固定して、電位依存性Na⁺チャネルの50%が不活性化される膜電位を測定すると、
TTX-sNa⁺チャネル：-65mV　TTX-rNaチャネル：-39mV
静止電位の正常値は約-70mVだから、膜電位のわずかな変化が、不活性状態から回復して活動電位の発生に再び寄与できるTTX-sNa⁺チャネルの数、さらにTTXsNa⁺電流とTTX-rNa⁺電流の比に大きく影響する。この比がニューロンの興奮に影響を及ぼす。
　---不活性状態からの回復はTTXrNa⁺チャネルでより早く起こる。
炎症によって産生されたNGFに誘導されて、TTX-rNa⁺チャネルの割合が高くなる。そのため、侵害刺激による脱分極が続いたとき、活動電位の列をより長く発生できるようになる。

☆痛み関連Na⁺チャネルに、TTX抵抗性のチャネルが含まれている。

ラットの培養DRG

大型細胞	TTX-s 急速に興奮し、不活性化する。
小型細胞	TTX-sとTTX-r ブラジキニンによるCGRPの放出は、テトロドトキシンで全く阻害されない。 C線維の活性化を介した後角細胞の脱分極の誘導はTTXで全く阻害されない。　---痛覚情報伝達に関与！

TTX抵抗性Na⁺チャネル: TTXr　↑
　TTX-resistant sodium channels、TTX-insensitive sodium channels

マイクロモル濃度のTTXでもチャネル活性が阻害されることない。
低い単一チャネルコンダクタンスと遅い活性化および不活性化過程を持つ。

他のNa+ チャネルに比べてより脱分極側の活性化閾値を示し活性化閾値が高い。

1978年	松田好弘先生と吉田繁先生らが哺乳動物のナトリウムチャネルにフグ毒テトロドトキシン抵抗性のものがあることを発見した。（S. Yoshida, Y. Matsuda and A. Samejima, Tetrodotoxin-resistant sodium and calcium components of action potentials in dorsal root ganglion cells of the adult mouse, Journal of Neurophysiology, 41, 1096-1106, 1978.）
1981年	Platon Grigorovich KostyukらがDRGニューロンがTTX-sのNa⁺電流とTTX-rのNa⁺電流を発生することを報告した。
1996年	John Woodらが小径C線維性体感覚神経に特異的に発現するTTX非感受性Na+ チャネルをクローニングし、SNS↓（Sensory Neuron Specific）と名付け、Lakshmi Sangameswaran（Palo Alto (Roche)）らは同じ遺伝子をPN3と名付けた。（SNSとラットの心筋のTTX-rNa⁺チャネルとは、アミノ酸レベルで65%の相同性を有する。）
1997年	John C. Hunter（Palo Alto (Roche)）とGail Mandel（New York州立大学）らがそれぞれ別々にPN1↓（Peripheral sodium channel 1）をクローニングした。これらはDRGや上頸神経節など末梢神経にのみ発現していて、脳、骨格筋、心筋などの発現は見られない（しかしJohn Hunterの報告では、RT-PCRによる検索で脳や心臓でも発現していた。）（PN1は、ヒトのhNE-Na(human neuroendocrine Na channel）やウサギのNaS Na⁺channel (rabbit Schwann cell Na channel) とアミノ酸レベルで93%の相同性を有している。ラット脳のtype I〜IIIのものとは70%代の相同性しかない。PN1によるNa⁺電流はTTXによりブロックされ、そのIC50は約4nMで、TTX感受性であり、ラット脳のNa channelや骨格筋のものとほぼ同様であるが、PN3/SNSに比較すると非常に感受性が高いと言える。PN1は、全てのDRGニューロンに発現している。
1998年	Stephen G. Waxmanらのグループが、DRGの小径細胞に発現する新たなTTX非感受性Na⁺チャネルを同定し、NaNと名付けた。Clifford J. WoolfらのグループもNaNと同じ遺伝子を報告し、SNS2と名付けた。1

Na⁺の名称は統一されていなかったが、2000年に命名法の統一が提唱された。

新規名	従来の慣用名	遺伝子名	ゲノム配座	ホモロジー	TTX感受性	発現部位	DRGの局在	ゲート開閉
Nav1.1	type I, rat I, Scn1a HBSCI, GPBI	SCN1A	M: 2 H: 2q24	87	+(nM)	中枢神経・末梢神経	+	速い(数ms)
Nav1.2	type II, rat II, HBSCII, HBA	SCN2A	M: 2 H: 2q23-24	100	+(nM)	中枢神経	+	速い(数ms)
Nav1.3↓	type III, rat III	SCN3A	M: 2 H: 2q24	87	+(nM)	中枢神経（胎児型）	axotomy後　に発現	速い(数ms)
Nav1.4	SkM1, μ1	SCN4A	M: 11 H: 17q23-25	69	+(nM)	骨格筋	-	速い(数ms)
Nav1.5	SkM2, rH1, H1	SCN5A	M: 9 H: 3q21	61	-(μM)	心筋	-	速い(数ms)
Nav1.6	typeIV, Na6, Nach6, PN4, Scn8a, CerIII	SCN8A	M: 15 H: 12q13	75	+(nM)	中枢神経・末梢神経・ランヴィエ絞輪・グリア細胞	+++	速い(数ms)
Nav1.7↑	PN1, hNE, Nas	SCN9A↓	M: 2 H: 2q24	75	+(nM)	DRG(nociceptive)、交感神経・シュワン細胞	+++	速い(数ms)
Nav1.8↑	SNS, PN3, NaNG	SCN10A↓	M: 9 H: 3p22-24	55	-	末梢神経（感覚ニューロン特異的）（心筋↓）	+++	遅い(数ms)
Nav1.9	SNS2, NaN, NaT, SCN12A	SCN11A	M: 9 H: 3p21-24	51	-	末梢神経	+++	著しく遅い(数100ms)
Nax	Nav2.1, Nav.2.2, Nav2.3, CL11, NaG	SCN11A	M: 2 H: 2q21-23	48	-	心筋・子宮・平滑筋・末梢神経・グリア細胞	+	電位非依存性

痛み情報の伝達には、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8が関与している。Nav1.8がC線維の神経伝導に関与する。
神経損傷などの動物モデルでは、Nav1.9が減少し、その代わりにNav1.3が出現する。従って、神経損傷時の異所性自発放電は、TTXで消失する。
アミトリプチリンやカルバマゼピンに、axotomy後に発現するNav1.3↑阻害作用がある。
去痰薬のアンブロキソールはNav1.8↑の活性を有するので、痛みの治療薬としても期待が持たれている。
炎症によりNGFの産生が増加され、DRGのTTXrNaチャネルmRNAの増加し、Nav1.9が増加する。
炎症によって局所に遊離されるプロスタグランジン、アデノシン、セロトニンは、TTXrNa⁺チャネルをリン酸化して、このチャネルを流れるNa⁺電流を増加させる。それに伴って活動電位を発生させる脱分極の閾値の低下、Na⁺チャネルの活性化と不活性化の速度上昇が起こる。モルヒネ様作用をもつμオピオイドはTTXrNa電流の増加に拮抗する。

カラゲニンモデルラットで、SNS-1のmRNA、フロインドアジュバントラットで、SNS-2mRNAが増加する。

Nav1.7↑遺伝子の変異

Nav1.7の遺伝子：SCN9A
SCN9A channelopathy
肢端紅痛症---Naチャネルの閾値が低下し、不活性化機能が減弱し、持続的なNaイオンの流入が起きる。
発作性激痛症/SUNCT

Nav1.8↑遺伝子の変異

感覚神経にだけ発現していると思われていたNav1.8が、心筋細胞にも発現している。
SCN10A：sodium channel, voltage-gated, type X, alpha subunit
イギリス在住のインド系アジア人の心電図異常とSNP解析の結果から、Nav1.8をコードしているSCN10Aにおけるnonsynonymous SNP, rs6795970がPR異常と深い関係にあることがわかった。心房から心室への伝導に異常が認められ、不整脈発症リスクが上昇する。
Nav1.8ノックアウトマウスではPR間隔が有意に短縮している。
PCRでは心臓由来のサンプルでNav1.8mRNAが増幅されることがマウス、ヒトで確認された。[PubMed]

上皮型ナトリウムチャネル epithelial Na^＋ channel：ENaC
アミロライド感受性のNa^＋透過性チャネル

アミロライドに感受性のあるNa^＋チャネルとして特徴付けられている。
内皮細胞でのナトリウム能動輸送を担うイオンチャネルとして、 Ussingらが報告した。
1993年から1994年にかけて、ラット大腸からα，β，γの3種類のサブユニット遺伝子がクローニングされて、ENaC（epithelial Na^＋ channel）と名づけられた。
腎臓、膀胱、腸、肺などの上皮細胞、汗腺、唾液腺、さらには味細胞（塩味）にあり、身体の電解質と水の代謝に重要な役割を演じる。
脊椎動物が海から陸へ進出するようになってから、上皮においてナトリウムイオンの吸収という機能を担うようになったとされている。
腎遠位尿細管上皮細胞に存在するENaCは、ナトリウム再吸収量を制御することにより、血圧や体液量を決定する重要な因子である体内ナトリウム量を調節している。
肺呼吸上皮に存在するENaCは、ナトリウム輸送制御を介して、呼吸上皮におけるガス交換および肺上皮細胞防御の観点から、肺腔内液量を最適に調節する重要な役割を担っている。
各々のサブユニットは膜2回貫通型の膜タンパク質で、二つのαサブユニット、一つのβと一つのγサブユニットが四量体を形成してイオンチャネルとして機能しており、αサブユニットがチャネルポアを形成すると考えられている。
線虫 Caenorhabditis elegansの機械刺激受容に必須のタンパク質であるdegenerinと高い相同性を持つので、Deg/ENaCスーパーファミリーと呼ばれている。

○K⁺チャネル　←→薬　参考1
　┏電位依存性K⁺チャネル
　┣内向き整流性カリウム
　┗リガンド依存性チャネル---5-HT3受容体

Roderick MacKinnon（1956/2/19日〜, アメリカの分子生物学者、生物物理学者）はカリウムチャネルの構造とメカニズムの研究により、2003年のノーベル化学賞を受賞した。

クラスと構造	サブクラス	機能	ブロッカー
電位依存性 6T & 1P	hERG (Kv11.1) KvLQT1 (Kv7.1)	活動電位の再分極活動電位の頻度を調節	テトラエチルアンモニウム 4-アミノピリジンデンドロトキシン
カルシウム依存性 6T & 1P	BKチャネル SKチャネル	細胞内カルシウムを増加させる刺激後の抑制	アパミンカリブドトキシン
内向き整流 2T & 1P	GIRKチャネル	多くのGPCRを抑制	GPCRアンタゴニスト（直接作用しない）
内向き整流 2T & 1P	ATP依存型	ATPが減少すると開き、インスリン分泌量が減る	（間接的）グリベンクラミド
直列ポアドメイン 4T & 2P	TWIK TRAAK TREK TASK	静止電位を調節する	なし

*　T ：transmembrane 膜貫通の数
*　P ：pore ポアの数

サブユニットの一次構造による分類

Kv	膜6回貫通型の電位依存性K⁺チャネル（膜貫通領域S1〜S6）　膜電位ではなく細胞内Ca²⁺によって活性化される。
Kir	膜2回貫通型の内向き整流制依存性K⁺ チャネル（膜貫通領域M1, M2）　Gタンパク質共役型：Kir3.1〜3.4）　KATPチャネル（ATP感受性）：Kir6.1〜6.2) 　古典的 Kir チャネル：Kir2.1-2.4 　カリウム輸送：Kir1.1、Kir4.1-4.2、Kir5.1、Kir7.1
K2p	膜4回貫通型の内向き整流制依存性K⁺チャネル（膜貫通領域M1〜M4）

K⁺チャネル阻害薬

Cs⁺

テトラエチルアンモニウム　Tetraethylammonium：TEA

K⁺チャネル阻害

4-アミノピリジン　4-Aminopyridine：4-AP

Kvチャネル阻害薬
焦点発作の動物モデル
4アミノピリジン製剤 dalfampridine：進行型の多発性硬化症の歩行障害改に欧米で認可されている。軸索の細胞膜上のKvチャネルをブロックすることによって、シナプス伝達を増大させ、シグナル伝導を高める作用を持っている。
単シナプス性の投射の証明には、TTXによるシナプス後電流消失に加え、さらに4-APを加えて終末脱分極を生じさせた際に生じる非同期的放出の誘導も必要である。　＠加藤先生1/1

グリベンクラミド

ATPチャネル（ATP感受性 K^＋チャネル）阻害薬

Ba²⁺

非選択的K⁺チャネル阻害薬

デンドロトキシン（Dendrotoxin）

電位依存性K⁺チャネル Voltage-gated potassium channel：Kv
　←→K⁺イオン

K⁺は、唯一細胞内に多い陽イオンであり（細胞内150mM, 細胞外5mM）、その開口は深い静止膜電位の形成や活動電位の再分極に関与。

αサブユニット　=主要構成要素
　4つのαサブユニットが集まって、poreを形成する。

βサブユニット　=修飾的
　αサブユニットを修飾する。
K⁺チャネルの多くの遺伝子が発見されていて、さらに異なる数種のサブユニットがporeを形成することから、構造的には数百種類を越える組み合わせがある可能性がある。
電位依存性K⁺電流
　IA：transient fact inactivating current
　ID：transient slow inactivating current
　IK：non-inactivating delayed rectifer current
DRGで確認されているサブタイプ
　Kv1.1, Kv1.2, Kv1.3, Kv1.4, Kv1.6, Kv2.1
阻害薬：Vaughan-WilliamsのIII群抗不整脈薬（アミオダロン）が代表的である。その他、テトラエチルアンモニウム、4-アミノピリジン、デンドロトキシンなど

カルシウム依存性K+チャネル：Kca
　＝calcium-actlvated potassium channel
　＝calcium-dependent potassim channel

細胞内のカルシウムの濃度上昇に伴って開口するチャネル
チャネルが開口すると、カリウムイオンが流出し、膜の電位差を元に戻す。
機能的には単一チャネルのユニットコンダクタンスによってBK(100-200pS)、IK(20-85pS)、SK(2-20pS)の3種に分類される。

BK：Big-conductance K⁺ channels

IK：Intermediate-conductance K⁺ channels

SK：Small-conductance K⁺ channels
阻害薬：アパミン、カリブドトキシン

直列ポアドメイン K⁺チャネル Tandem pore domain potassium channel：K2p

高等生物の各種臓器に発現する膜4回貫通型で、2つポアを持つK⁺チャネル
もともと開いているか、もしくは「静止カリウムチャネル」のような高い基礎活性を持っていて、ニューロンの膜電位を負に保つ働きをしている。

イオン依存性カリウムチャネルとは構造的に異なる。

TWIK：tandem pore domain weak inward rectifier K channel

TREK：TWIK-related K channel

揮発性の麻酔薬（ハロタン、エーテル、クロロホルムなど）はこれらのチャネル、特にTREKを刺激し、神経の活動を低下させる。

TASK：TWIK-related acid-sensitive K channel
　酸感受性バックグランドカリウムチャンネル

ナトリウムチャネルを標的とする局所麻酔薬（リドカイン、ブピバカイン、メピバカインなど）は、TASKチャネルも活性化する。

TRAAK：TWIK-related arachidonic acid-sensitive K channel

中枢神経系に広く分布し、アラキドン酸やその他の不飽和脂肪酸の標的としている。

内向き整流性カリウム Inwardly rectifying K^＋ channel：Kir

細胞の内側方向にカリウムイオンを通過させやすく、細胞外方向には比較的通しにくい特性を持つ2回膜貫通型のK⁺チャネル。
Sir Bernard Katz（1911/5/26〜2003/4/20, ユダヤ系イギリスの生物物理学者、1970年ノーベル生理学・医学賞受賞）が命名した。細胞内のカリウムイオン濃度が細胞外のカリウムイオン濃度よりもずっと高いことから予想されるのとは逆という意味で、電位依存性K⁺チャネルと対比させる意味で名づけられた。
1949年にKatzがカエル骨格筋において記載し、1970年代に電気的性質が調べられ、1993年に初めてクローン化されて、現在高等動物では少なくとも13種類がクローニングされている。
細胞内を（+）に保つことから、活動電位の維持作用を持つと考えられている。
Kirは2つの細胞膜貫通領域と1つのイオン選択性フィルターを持っている。
サブユニットがホモあるいはヘテロ4量体を形成し、機能的なKirチャネルを構成する。
Kirチャネルは、現時点で16種類の分子が知られていて、それらは4つのサブファミリーに大別されている。

内側側頭葉てんかんの海馬の内向き整流性K⁺チャネル（Kir4.1）の発現が低下していることが報告され，海馬での細胞外K⁺ホメオスターシスの破綻がてんかん原性に関与することが示唆された。

Kir2.x/IRKx	深い静止膜電位を形成している。
Kir3.x/GIRKx	3量体G蛋白質によって活性が制御され、神経伝達物質依存的に細胞興奮を抑制する。
Kir6.x/KATP	スルフォニルウレア受容体（SUR）と共役し、ATP感受性Kirチャネルを形成する。細胞内代謝活動に対応し、細胞の興奮性を制御する。
Kir1.1/Kir4.x/Kir5.1	電気化学的ポテンシャルに基づき、エネルギーを消費せずにカリウムイオンの輸送を行っている。

Gタンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネル
G protein-coupled inwardly rectifying potassium channel：GIRKチャネル
　←Gタンパク質Gi　参考1/2/3

内向き整流性K⁺チャネル：Kir3.1〜3.4
Gタンパク質はセカンドメッセンジャーによらず、直接イオンチャネルを開閉させることができる。
GIRKチャネルとGタンパク質共役型受容体Giは共役していて、細胞外へカリウムイオンを流出させるため、細胞膜電位を過分極させる。
GIRKチャネルは、脳と心臓に多く存在し、神経細胞の興奮や心拍数を抑制的に調節する重要な分子である。
GIRKチャネルは、4個のサブユニットが合わさって4量体の状態で機能する。サブユニットの種類としては、GIRK1、GIRK2、GIRK3およびGIRK4の4種類がある。
脳ではGIRK1、GIRK2およびGIRK3サブユニットが強く発現し、主にGIRK1およびGIRK2サブユニットの組合せによるGIRK1/2タイプのGIRKチャネルが機能する。
膠様質にはGIRK1、GIRK2が発現している。
心臓ではGIRK1およびGIRK4サブユニットが強く発現し、主にGIRK1/4タイプが機能する。
ムスカリン性カリウムチャネル：2つのGIRK1と2つのGIRK4で構成されたヘテロ4量体である。
GIRKチャネルは、エタノールやモルヒネによって引き起こされる快情動の発現に関与しているので、GIRKチャネルに関連した新しい鎮痛薬が探索されている。
GIRKチャネル遮断薬：テルティアピン（＝bee venom peptide）

ATP感受性カリウムチャネル ATP-sensitive potassium channel：KATP
　←ATP受容体/ATP

ATP感受性Kチャネル：P2X受容体がイオンチャネル型受容体である。
内向き整流性K⁺チャネル（Kir6.2）とスルフォニルウレア(SUR)受容体から構成され, 細胞の代謝と電気的活性を関連させている。
ABCタンパクファミリーに属するスルフォニルウレア受容体（SUR）と共役し、膜2回貫通型のKir6.xからなる、異種八量体（hetero-octamer）構造をとっている。
種々のK⁺チャネル開口薬、阻害薬、あるいは細胞内のヌクレオチドによって、その活性が制御される。これらは全てSURサブユニットに作用点をもっており、SURのサブタイプにより反応が異なる。
膜2回貫通型で、3分子が会合して、非選択性陽イオンチャネルを形成する。
細胞内代謝活動に対応し、細胞の興奮性を制御する。
細胞内ATPが豊富にあると閉鎖していて、虚血、低血糖、低酸素の状態で、細胞内ATPが欠乏すると開く。

ATP濃度が増加し、Kirチャネルが閉じると脱分極が生じ、これが電位依存性Caチャネルを開き、Ca²⁺が流入する。

アデノシンは、ATP感受性K⁺チャネルを開かせる。

多くのイミダゾール誘導体はKirに結合してKATPを抑制する。（エトミデートとミダゾラムはイミダゾール基を有する。）

阻害薬：グリベンクラミド

●リガンド依存性イオンチャネル ligand-gated ion channel: LGIC

リガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーは、それ自体にチャネル構造を有していて、細胞外からリガンドがチャネルのリガンド結合部位に結合すると、コンフォメーションが変化する。

このコンフォメーションの変化により、チャネルが開口し、リガンドが結合している間、チャネルの開口と閉口が複数回起こることがある。
酸感受性イオンチャネル acid-sensing ion channel (ASIC)
　dorsal root acid sensing ion channel (DRASIC)

電位非依存性チャネルで、酸感受性、機械刺激受容、侵害受容などに関与するチャネル。
プロトン感受性 proton-activatedチャネル
線虫 Caenorhabditis elegansの機械受容に関連するチャネルDEG/ENaC遺伝子ファミリーに属し、人においても機械刺激の受容分子の候補として注目されている。
ASIC1, ASIC2 ASIC3, ASIC4

炎症性疼痛における低pHがASICを活性化させて炎症を増強、痛みを増強させる。

（ASI1a）
ASIC3

別名：DRASIC

DRGの小型ならびに中型の細胞に発現していることから、組織障害に伴う酸性化による痛みに関連していると考えられている。
2回膜貫通カチオンチャネル：2カ所の膜貫通領域を持ち、amiloride-sensitive Na⁺ channel/degenerin familyに属するイオンチャネル。
激しい炎症や虚血では、細胞外液のpHは2程度に低下し、狭心症による胸痛などは、このpH低下を心臓の感覚神経のASIC3が伝えている可能性がある。
ASIC3遺伝子ノックアウトマウスでは、結腸のバルーン伸展に対する感覚神経の興奮性と痛覚が原弱視、炎症性メディエーターを投与したときに通常みられる内臓への感作がみられない。
しかし、ASIC3遺伝子ノックアウトマウスでは痛みに対する感受性がむしろ高まっているので、このファミリーの中には痛みを和らげるように働いている可能性もある。

ASIC2↓

別名：BNCL, MDEG, BNaCl

触覚を伝える機械受容変換器の候補
2回膜貫通カチオンチャネル

TRPチャネル
　バニロイドvanilloid感受性チャネル　　←TRPV1受容体=VR1受容体

●機械受容性イオンチャネル　←→高閾値機械受容器/機械刺激

ピエゾ Piezo　←→参考1/2

触覚や固有感覚を担う受容体
ギリシャ語で「押す」という意味
Piezo1とPiezo2は、機械感受性イオンチャネルのsiRNAベースのスクリーニングを使用して2010年にクローン化された。
Ardem Patapoutian（スクリプス研究所）が2010年に機械刺激の受容体Piezo1とPiezo2を報告し、TRPV1をクローニングしたDavid Juliusと共に、2021年にノーベル医学生理学賞を受賞した。
動物から植物、原生動物の間で保存されている大型の膜貫通タンパク質
細胞膜を30数回も貫通する巨大なイオンチャネルで、物理的な力でタンパク質の立体構造が変わるとチャネルが開き細胞内外のイオン交換が起こると考えられている。
Ca²⁺透過性カチオンチャネル
肝臓や皮膚にはPiezo1、後根神経節などにはPiezo2、肺や膀胱や大腸ではPiezo1/2の両方が多く発現している。
3枚の羽根を持つ扇風機のような形をしており、皮膚や臓器が変形すると一緒に変形して中央にあるチャネルが開く。陽イオンが流れ込んで細胞の活動電位が上がり、その信号が脊髄から脳へと伝わって、機械刺激を検知する。
キイロショウジョウバエのピエゾタンパク質が、ヒト胎児腎臓細胞で機械刺激によって活性化されてカチオン電流を生じる。（Costa）

ピエゾがショウジョウバエで侵害性機械刺激に反応（Kim）　←→参考1/2/3

Piezo1

ヒトではPiezo1遺伝子によってコードされる機械感受性イオンチャネルタンパク質
Piezo1とPiezo2は互いに47％の同一性を共有している。
Piezo1チャネルは、3枚羽根のプロペラのような構造とレバーのような機械機構であると想定されている。
細胞内の張力変化に応じて開口し、細胞内にカチオンを流入させ、情報を伝える。
2-[5-[[(2,6-Dichlorophenyl)methyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]pyrazine（Yoda1）によって活性化される。
Piezo1は肺、膀胱、皮膚に発現し、機械感覚が重要な生物学的役割を果たしている。
Piezo1は感覚ニューロンには発現していない。
肺の体積変化を検知して、呼吸のパターンを制御する。
血管内の血液の流れに沿って、内皮細胞の向きを整える。リンパ管の内部に，必要な弁を形成する。
血管内皮細胞のPiezo1が血管の形づくりに関わっている。

piezo2

ヒトではPIEZO2遺伝子によってコードされるタンパク質
ホモ三量体構造で、3つのブレードが直径28ナノメートルのナノドームに湾曲している。
Piezo2は感覚後根神経節で高度に発現している。
Piezo2は2800残基を超える大型のイオンチャネルで、機械刺激によって活性化され、触覚や呼吸などの多くの生理的役割に関わっている。
骨格筋のPiezo2が姿勢の維持に必要であることがわかっている。
メルケル細胞にPiezo2が発現
仲谷正史先生*のグループはメルケル細胞でPiezo2遺伝子の転写産物が発現していることを確認した。同時期に、Patapoutian博士らはPiezo2をもたないメルケル細胞が機械刺激に応答しなくなることを見出していた。2つの成果を合わせて、メルケル細胞はPiezo2を介して機械刺激を細胞内の電位変化につないでいることを明らかにできたのである。これとまったく同時に、シンシナティ大学（現アラバマ大学）のJianguo Gu博士の研究グループは、池田亮博士*らと共同でラットのヒゲの根元にあるメルケル細胞がやはり機械受容チャネルを有していて、siRNA利用した実験によりそれがPiezo2チャネルであることを突き止めた。*

機械受容チャネル stretch activated channels: SA

最も一般的なSAチャネルは約40pSのコンダクタンスを有するCa^2＋透過性のチャネル
SAチャネルのブロッカー（非選択性カチオンチャネルブロッカー）：ガドリニウム(Gd³⁺)

degenerin/epithelial Na⁺ channel：DEG/ENaC
degenerin：DEG

degenerin：線虫 Caenorhabditis elegansの機械刺激受容に必須のタンパク質、遺伝子操作によるスクリーニングから見つかった。
哺乳動物の上皮細胞ナトリウムチャンネル：ENaCおよび脳ナトリウムチャンネル（BNC）-1aと高い相同性を持つので、Deg/ENaCスーパーファミリーと呼ばれている。

ASIC2（別名：BNCL, MDEG, BNaCl）　←→ASIC

ほ乳類の機械受容変換器の候補。
DRGの大型の細胞に発現していいる。
DEG/ENaC遺伝子ファミリー
ASIC2遺伝子ノックアウトマウスは、触覚を司る神経線維の反応が低下している。
機械刺激の変換メカニズムとして、イオンチャネルが細胞外基質と細胞骨格分子の両方に結びつけられていて、細胞膜の伸展、移動によって機械的にチャネルが開くというモデルが考えられていて、ほ乳類ではstomatinという分子の関与が示唆されている。
そのほか、機械刺激の変換に関与する可能性が示唆されている分子には、T型Ca²⁺チャネルCav3.2、Gタンパク共役型P2Y受容体、TRPV4などがあげられる。

TRPM7　←→TRP　参考1

細胞容積調節に関与するメカノセンサーチャネル
Mg2+やGd3+に感受性を示す。
動物細胞はたとえ異常浸透圧環境下におかれて収縮・膨張を強いられたとしても、速やかに正常容積へと復帰する能力を持っている。浸透圧性膨張後の容積調節はRegulatory volume decrease (RVD)と呼ばれる。RVDは，細胞膨張後に細胞内Ca2+濃度上昇が起き，それに引き続きKClの流出とそれに伴う水の流出によって達成される。

非選択性カチオンチャネルブロッカー

アミロライド

ガドリニウムイオン　Gd³⁺

非選択性カチオンチャネルブロッカー
代謝型グルタミン酸受容体はGd³⁺ 感受性

ガドリニウムイオン錯体がMRI造影剤として臨床医療で用いられている。

ガドリニウム Gadolinium：Gd

原子番号64の元素、希土類元素の一つ
3価のランタノイド
銀白色の柔らかい金属
Jean Charles Galissard de Marignac（ジャン・マリニャック）が1880年に発見した。
元素名ガドリニウムは、イットリア鉱石の主成分イットリウムの発見者であるJohan Gadolin（ヨハン・ガドリン　フィンランドの鉱物学者）の功績をたたえて、Paul Émile Lecoq de Boisbaudran（フランスの化学者）が命名した。

ガドリニウムキレート剤

陽性造影剤
ガドペンテト酸メグルミン；常磁性体金属イオンであるGd3+にDTPAをキレートした化合物
T1短縮効果により造影効果
Gd³⁺に配位した水分子から強いMR信号が生じるため画像コントラストを高める。つまり、Gd³⁺への水分子の配位数を制御することで、MR信号を強めたり弱めたり変化させることができると考えられる。
Gd3+錯体は静脈内注射後、細胞内に入ることなく速やかに腎臓から尿中に排泄される。

flufenamate

SKF96365

アクアポリン aquaporin、AQP　参考1

1992年

Peter Agre（1949/1/30〜, アメリカ人の医学博士、分子生物学者）はアクアポリンを発見し、2003年のノーベル化学賞を受賞した。Agre博士らはアフリカツメガエルの卵母細胞にAQPタンパク質を発現させると、細胞膜の水透過性が非常に高くなることを証明し，AQPが水を選択的に透過させることを証明した。

細胞膜に存在する細孔（pore）を持ったタンパク質
水チャネル water channel：水分子のみを選択的に通過させることができるため、細胞への水の取り込みに関係している。
水透過性の高い組織である赤血球や腎臓に存在する28kDa の膜タンパクとして発見され、後にこれが水チャネルとして機能することが明らかとなった（Science256, 385-387, 1992）
MIP（major intrinsic proteins）ファミリーに属する主要膜タンパク質の一種
300前後のアミノ酸からなる比較的小さな膜タンパク
膜6回貫通タンパクで、前半と後半の繰り返し構造になっている。3回膜貫通のタンパクの遺伝子が重複重合してできたと考えられる。
前半部分のほうがより変異している。
後半部分は水の通り道（pore）を規定している。
アスパラギン（N）、プロリン（P）、アラニン（A）からなるNPA ボックスが配列中に2回存在する。
NPA ボックスは疎水領域であり、膜にめり込んでporeを形成する。
細胞膜に4量体を形成して、それぞれの単体にporeが存在する。
サブタイプ
　ヒト：13のメンバーが同定されている（AQP0〜AQP12）
　センチュウ：11
　ショウジョウバエ：8
　シロイヌナズナ：35
脳にはAQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP8、AQP9と多種類発現している。
水チャネルの機能の多様性も明らかになりつつあり、気体（CO、CO２、NO、NH３）やイオン（Na、Cl、ホウ酸、亜ヒ酸、硝酸、アンチモン）を通すものが報告されている．
AQP1については３オングストロームのレベルでの構造解析が行われ、それによると６個の膜貫通αヘリックスで囲まれた孔の中心部に向かってNPAボックスを有する細胞外ループ（2番目と5番目）が入り込んで、真ん中で最狭部を形成している。膜を挟んで細胞内と外から対称であり、中心部分が狭く、ちょうど砂時計の形に似ている。この最狭部の孔の径が水分子径（約3オングストローム）に近く、水に対する高い選択性を規定している。NPAボックスの2つのアラニンは水通過路に沿って並び、水のみの通過そしてHイオンの非通過を決定している。

アクアポリン遺伝子の異常によって起こる病気が存在する。

アクアポリン4　aquaporin：4AQP4

AQP4は脳に特に豊富に発現し、AQP1とは異なり水銀非感受性の異なる分子として同定され、AgreとVerkmanのグループがそれぞれ1994年に単離し報告したタンパク質である。
AQP4は髄腔に接する上衣細胞や血液脳関門を構成するアストロサイトの足突起に発現していることが明らかとなり、また、脳室周囲器官と呼ばれる髄腔に接する視床下部や下垂体、脈絡叢周囲などに豊富に発現し、脳内ホルモンの分泌や髄液産生にも積極的に関与していることが示唆されている。
アストロサイトの足突起に発現しているアクアポリン4（AQP4）は、glymphatic systemに関与している。glymphatic systemは老廃物の処理にも関与し、glymphatic systemの機能不全がアルツハイマー型認知症等の神経変性疾患の発症に深く関わっている可能性がある。

Pain Relief