■構造と機能

│イオンチャネル ion channel│

　←→受容体　/チャネルロドプシン2→参考1

（channel：水路）
• 細胞膜を介した電位差とイオンの濃度勾配からなる駆動力（電気化学ポテンシャル）により、特定のイオンを選択的に透過させる膜タンパク
• 細胞膜を貫通しているチャネルタンパク質が開いて、濃度の高い側から低い側に無機イオンが移動する。
• ATPなどのエネルギーは、必要としない（受動輸送）。
• Erwin Neher（1944/3/2〜 ドイツの生物学者）とBert Sakmann（1942/6/12〜 ドイツの細胞生理学者）はパッチクランプ法を開発し、世界で初めてシングルチャネルレコーディングを成功させてノーベル賞を1991年に細胞内にノーベル賞生理学医学賞を受賞した。　⇒日本生理学会若手の会
  
  

  ●電位依存性 　チャネル	Ca2+チャネル /Na+チャネル /K+チャネル /Cl-チャネル	Na+チャネル ニコチン受容体 Na+/K+ non-NMDA受容体 Na+/K+/Ca2+ 5-HT3受容体 NMDA受容体 Cl- GABAA受容体 グリシン受容体
  ●リガンド依存性 　チャネル	ニコチン受容体/ムスカリン受容体/5-HT3受容体/NMDA受容体/non-NMDA受容体/GABAA受容体/グリシン受容体/酸感受性イオンチャネル /ATP感受性イオンチャネル /TRPチャネル
  ●温度感受性イオンチャネル	TRPチャネル
  ●機械受容性イオンチャネル	ピエゾ/SA/DEG/ASIC2
  ○GIRKチャネル
  アクアポリン

●電位依存性イオンチャネル
　voltage-dependent channel ＝ voltage-gated ion channel: VGIC

→Ca²⁺チャネル 　→Na⁺チャネル 　→K⁺チャネル　（Cl^-チャネル）


• 電位依存性イオンチャネル(VGIC)スーパーチャネルに属するイオンチャネル
• 通常細胞の静止膜電位では、閉じた状態である。
• 神経線維が脱分極すると、チャネルチャネルタンパクが開いて、Na⁺が細胞外から細胞内に移動する。
• 膜電位が変化すると、チャネルタンパク質のコンホメーション変化により、チャネル孔が開口し（電位依存性活性化）、これに続く過渡的なコンフォメーション変化（不活性化）によって不活性状態となる。
  
  

  ○カルシウムチャネル （Ca2+ channel）：CACN　←→薬/骨関連の薬 　←→CBP/カルモデュリン/カルシトニン/GCaMP/ファイバーフォトメトリー/TRPチャネル 　←→細胞内カルシウム/カルシウムシグナリング/カルシウムイメージング/カルシウム指示薬/GECI 　参考1 細胞膜上 電位依存性 電位依存性Ca2+チャネル リガンド依存性 5-HT3受容体 NMDA受容体 小胞体膜上 筋小胞体膜上 （ストア膜上） リガンド依存性 IP3依存性Ca2+チャネル=IP3受容体 リアノジン受容体 →細胞内カルシウム intracellular calcium 刺激に応答して細胞内Ca2＋濃度が上昇するには、「Ca2＋チャンネルを経由した細胞外からの流入」と、「細胞内Ca2＋貯蔵庫である小胞体から放出される経路」が存在する。 Ca2+誘起性Ca2+遊離機構（ CaCa2+-induced Ca2+ release）CICR Ca2+の結合によりCa2+を放出する機構 筋での主要なCICRはリアノジン受容体 非興奮性細胞系での主要なCICRは、IP3 受容体 神経細胞や平滑筋細胞では両受容体を刺激に応じて使い分けたり、協調的に利用している。 悪性高熱症はCICRの異常亢進による筋細胞質Ca2+濃度の異常な上昇によって引き起こされると考えられている。 全身吸入麻酔薬や、脱分極性弛緩薬であるスキサメトニウムはCICRを亢進させる。 カルシウム・ウェーブ：カルシウムの上昇が細胞の端から端まで波のように伝わる現象 カルシウム・オシレーション：カルシウムが増えたり減ったりを周期的に繰り返す現象 GCaMP：主として緑色蛍光タンパクEGFP)、カルモジュリン(CaM)、ミオシン軽鎖フラグメント(M13)を遺伝子工学的に結合させたカルシウムセンサータンパク質 生体内のCa2+は、カルシトニンとパラソルモンで調節されている。 ・電位依存性Ca2+チャネル 　＝voltage-sensitive Ca2+ channel : VSCC ＝ voltage-dependent Ca2+ channel : VDCC 　　←→薬/conotoxin/プレガバリン/ガバペンチン/ミロガバリン/ TRPチャネル →サブユニット/分類 VDCCは、細胞内外の電位差により、細胞内にCa2+を流入させる。 電位依存性Ca2+チャネルは、細胞内Ca2+濃度を調節する。 α1、α2、β、γ、δの5種のサブユニットで構成されている。 α1サブユニット 4回の繰り返し構造（ドメインI〜IV）を有し、それぞれに6個の膜貫通部位がある。 4個のドメインは、イオンが通過する孔を形成して囲むように並んでおり、電位センサー、イオン選択性フィルターなどを有する。 Ca2+は、主にα1サブユニットを経て、細胞外から細胞内へ、流入する。 VDCCは、α1サブユニットの構造の違い↓から、チャネルのコンダクタンス、イオン選択性、活性化・不活性化反応の時間、薬物に対する特異性が、異なる。 10種類のα1サブユニットが確認されている。 βサブユニット 親水性の高いタンパク質で膜貫通部位を持たず、細胞質側からα1サブユニットと相互作用し、Ca2+電流量やチャネルの開閉動態の変化などに影響を与える。 4種類のβサブユニットが確認されている。 α2δサブユニット　参考1/2 1ヶ所の膜貫通部位を持つδと、全体が細胞外にあり、糖鎖によって負に荷電しているα2とがS-S結合で結ばれた形で存在する。 Ca2+電流の増強、細胞膜へのCa2+チャネルの発現量を増加させる。 α2δサブユニットサブユニットは、少なくとも4種類のgeneにコードされているα2δ-1、α2δ-2、α2δ-3、α2δ-4が確認されている。 ガバペンチン、プレガバリン/ミロガバリン：α2δサブユニットに対する高親和性リガンド ---α2δ-1サブユニットに結合することにより、シナプスにおける神経伝達物質の放出を制御して、鎮痛効果を発揮すると考えられている。 N型Ca++チャネルのブロッカーを髄腔内へ少量投与すると鎮痛効果を示すが、増量すると運動障害が出現するので、α2δ-1サブユニッを介してN型Ca++チャネルの機能を調節すると副作用が減少すると考えられる。 発達過程の中枢神経系において、アストロサイトから分泌されたトロンボスポンジン1と2が電位依存性カルシウムチャネルのα2δ-1サブユニットと相互作用することにより、興奮性シナプスの新生が誘導される。 　[VDCCの分類] 電気生理学的Ca2+の分類 低閾値活性型：LVA low voltage-activated 過性にチャネルが開口し、低閾値で脱分極する。 [T型] 高閾値活性型：HVA high voltage-activated 持続性にチャネルが開口し、高閾値で脱分極する。 [L型/N型/P/Q型/R型] Ca2+チャネルは、筋肉の収縮やホルモンの分泌や細胞の成長、障害、死までの様々な減少に係わっている。 高閾値活性型 -Ca2+チャネルが、痛覚過敏やアロディニアの発生に関与 [脊髄後角−１次ニューロン終末] 終末にインパルスが到達し、電位依存性N型およびP/Q型Ca2+チャネルが活性化されてCa2+が流入すると、神経伝達物質が放出される。Ca2+の流入は、NOにより促進され、オピオイドにより抑制される。 [脊髄後角2次ニューロン] non-NMDA受容体やNK1受容体の活性化により、脱分極が起こると、VSCCを介して Ca2+が流入し、NMDA受容体が活性化され、さらに大きな脱分極が生じる。 Ca2+の内向き電流は、直接膜の脱分極に関与する。 　→wind upの発生 　→K+チャネルなどの他のチャネルの活性 　→PGの合成 　→NOの産生 　→各種酵素の制御や遺伝子発現などを通じて、短期および長期に神経細胞機能に影響を及ぼしている。 α1サブユニットの構造の違いから、チャネルのコンダクタンス、イオン選択性、活性化・不活性化反応の時間、薬物に対する特異性が異なる。 電気生理学 的分類 α1サブ ユニット 阻害剤 発現 部位 　 低閾値 　活性型 　(LVA)↑ T 型 Cav3.1 (α1G) kurtoxin amiloride 低濃度Ni2+ ethosuximide zonisamide mibefradil 脳 心臓 T型：transient型 小さな脱分極によって活性化される。 活性化電位閾値が低く、不活性化速度が速い。 L型Ca2+チャネルに比して、わずかな膜電位変化により活性化される。 触覚に関与？ 急性疼痛、神経障害性疼痛に関与？ Cav3.2 (α1H) 心筋 Cav3.3 (α1I) 脳 Cav2.3 (α1E) 　 高閾値 　活性型 　(HVA)↑ Ｌ 型 Cav1.1 (α1S) ジヒドロビリジン/ ベンゾチアゼピン 骨格筋 Ｌ型：long-lasting型 活性化電位閾値が高く、不活性化速度が遅い。 カルシウム拮抗薬（降圧薬）は、L型Ca2+チャネルのα1サブユニットに結合し、血管平滑筋へのCa2+流入を阻害し、血管平滑筋収縮抑制により、降圧効果を現わす。 深部組織や内臓からの急性疼痛およびある種の炎症時における中枢性感作に関与 神経では神経終末ではなく神経細胞内に存在し、神経では神経終末ではなく、神経細胞内に存在する。 ラットの足蹠へのホルマリン注入による痛覚過敏反応に対し、L型Ca拮抗薬は無効であった。 L型Ca拮抗薬の硬膜外投与での非侵害効果や麻薬性鎮痛薬との併用における鎮痛作用増強効果などが報告されているが、単独投与では抗侵害効果が認められないという報告もある。 比較的抗侵害作用は弱いと考えられている。 CaCav1.2 (α1C) フェニル -アルキルアミン/ ニフェジピン 脳 心筋 平滑筋 Cav1.3 (α1D) ω-conotoxin 　GVIA(D) 脳 膵臓 Cav1.4 (α1F) 　 網膜 N 型 Cav2.2 (α1B) ω-conotoxin 　GVIA 　（SNX-124） ω-conotoxin 　MVII 　(SNX-111) 　(ziconotide) ω-conotoxin 　CVIA-D ω-conotoxin 　CNVIIA ONO -2921 脳 神経 N型：neutral型 活性化電位閾値が高く、不活性化速度は中等度 神経細胞に存在し、神経終末での神経伝達物質の放出に関与する。そのためN型Ca2+チャンネルを阻害するCa拮抗薬では交感神経末端からのノルアドレナリンの放出を抑制して頻脈を起こりにくくする効果が期待できる。→シルニジピン 急性疼痛炎症時における中枢性および神経障害性疼痛の確立や維持に深く関与 後根神経節や神経終末、交感神経終末に局在し、神経伝達物質の放出を調節する。 ラットの足蹠へのホルマリン注入による痛覚過敏反応に対し、N型Ca拮抗薬は有意に抑制。 神経損傷の種類によって抗侵害作用が異なるという報告がある。 くも膜下へのCa拮抗薬の投与は、用量依存性に抗侵害効果を示したという報告がある。 SNX-111は、脊髄内神経線維終末部のN型Ca2+チャネルと選択的に遮断するが、神経筋接合部にはほとんど影響しない。 P 型 Cav2.1 (α1A) ω-agatoxin 　IVA ω-conotoxin 　MVIIC FTX-3.3 ω-agatoxinn 　TK 脳 神経 P型：Purkinje型 P/Q 型カルシウムチャネルはPIP2により活性が維持されている。 炎症時における中枢性感作の確立に関与 Q 型 R 型 Cav2.3 (α1E) SNX-482 低濃度Ni2+ 脳 神経 中程度の脱分極によって活性化される。 炎症性疼痛に関与 N, P/Q, R型は神経細胞にだけみられ、神経伝達物質放出に関与している。 ω-conotoxinは、イモガイ科のConus magnus, C. geographis, C. striatusが餌になる魚を捕らえるときに出す毒で、魚の神経筋接合部の興奮性伝達を遮断して、筋肉を麻痺させる。 agatoxinは、アメリカ・タナグモAgelenopsis apertaの毒 　参考-1/ 2/ 3/ ギャバペンチン（抗てんかん薬、神経障害性疼痛）は、Ca2+チャネルのα2δに対する高親和性リガンドである。 lanthanum chloride (LaCl3) ：電位依存性Ca2+チャネルブロッカー

  
  
  

  ○Na+チャネル ┳電位依存性Na+チャネル ┣5-HT3受容体（リガンド依存性チャネル） ┣non-NMDA受容体（リガンド依存性チャネル） ┣ニコチン受容体（リガンド依存性チャネル） ┗上皮型ナトリウムチャネル（アミロライド感受性チャネル） ・電位依存性Na+チャネル 　voltage-dependent sodium channel, voltage-gated sodium channel 　←→チャネルブロッカー/局所麻酔薬/抗不整脈薬/抗痙攣薬　→参考1 電位依存性Na+チャネルは、膜電位の変化に応じて開閉するチャネル。 電位依存性Na+チャネルは、 ┳活動電位の発生 ┗活動電位の伝導　の両方に関わっている。 細胞膜の脱分極に伴って、電位依存性のNa+チャネルが活性化されてチャネルが開き、細胞内にNa+イオンが流入し（内向き電流）、活動電位をが発生する。 発生した活動電位は、神経線維を伝導する。この伝導にもNa+チャネルが関わっている。 従来は活動電位の上昇相を担っていると考えられていたが、閾下の興奮の制御や細胞外Na+イオン濃度の調節など、様々な細胞機能に関わっている。 Na+チャネルは、釣り鐘型の形状をしていて、その内部に2種類の空洞がある。 　中心部に貫通する太い空洞であるが、出入り口は細胞の内外にそれぞれ4つの小さい孔が開口して、Na+の通路と考えられている。 　もう一つの空洞は、周辺部の4隅にあり、親水性の構造から、活性化ゲート（S4セグメント）の移動に関与すると考えられている。 Na+チャネルの大部分を担うαサブユニットといくつかのβサブユニットで構成される。 αサブユニット　=主要構成要素 βサブユニット　=修飾的 約260 kDaの大きなサブユニット 巨大な糖タンパクで、約2000個のアミノ酸 相同性のある４つのドメインが繋がっている。 各ドメインは6つの膜貫通型のセグメントから構成されている。 ＝6回膜貫通のドメインが４つ繰り返される。 ＝6カ所の膜貫通領域を持つドメインI〜IVからなる。 αサブユニットよりやや小さい。 β1とβ3は非共有結合的にαサブユニットと結合するが、β2とβ4はジスルフィド結合を形成する。 チャネルのゲートの調節機能に加えて、ナトリウムイオンのβサブユニットはチャネルの発現の調節や、アンキリンやスペクトリンを介した細胞骨格との連結の形成も行う。 βサブユニットの一部は細胞外マトリックスの分子とも相互作用する。 電位変化を感知する部分がある。 Na+イオンが通過するチャネルポアはS5セグメントとS6セグメントで形成され、この連結部位がイオン選択フィルターの役割を果たす。 TTXはチャネルポアの入り口付近に結合し、局所麻酔薬はチャネルポアの内部に結合する。 S4セグメントが膜電位の変化を感知する電位センサー。 PKAあるいはPKCでリン酸化される部位があり、この部位がリン酸化されることで、電位依存性Naチャネルの機能は変化する。 αサブユニットの細胞内輸送やチャネル機能の調節などに関わっている。 F3やF11の名でも知られるコンタクチンは、β1と結合することが共免疫沈降によって示されている。テネイシンCとテネイシンRのフィブロネクチン様リピートはβ2に結合するが、上皮成長因子（EGF）様リピートはβ2と反発する。ディスインテグリンとメタロプロテイナーゼADAM10はβ2の細胞外ドメインを切断し、おそらく神経突起の伸長を誘導する。β3とβ1は、成長中の神経細胞のランヴィエ絞輪のニューロファシンに結合する。 てんかん（GEFS+）、ブルガダ症候群などに関与する。 ラットの脳のナトリウムチャンネルは、α,β1, β2 の各サブユニットで三量体を形成しているが、骨格筋ではαとβ1で構成される。 αサブユニットは、10種類のアイソフォームががクローニングされている。比較的ホモロジーが高く、Naxという特殊なアイソフォームを別にすれば、唯一のサブファミリーNavからなる。各サブタイプのアミノ酸配列の相同性はかなり大きな幅がある。 アコニチンは、αサブユニットに結合し、ナトリウムチャンネルの不活性化を抑制する。過度の脱分極を持続させ、興奮性の低下、伝達物質の遊離を抑える。 Na+電流は、フグ毒テトロドトキシン(TTX)に対する感受性によって、分類される。　参考   ┏ TTX感受性　TTX-sensitive (TTX-s)   ┗ TTX抵抗性　TTX-resistant (TTX-r)　に大別され、それを薬理学的性質から再分類される。 侵害受容器は、TTXsとTTXrの両方を持つので、TTX-rは痛みに深く関わっていると考えられる。 活動電位の発生は、２種類のNa+チャネルが支えている。 細胞膜の脱分極が閾値に達すると、TTX-sとTTX-rの両方の電位依存性Naチャネルが活性化されて開き、活動電位を発生させる。 開放されたNaチャネルはすぐに閉じ、不活性化されてしまう。不活性化の原因は活動電位による大きな脱分極である。 　 TTX-sensitive sodium channel TTX感受性Na+チャネル：TTX-s TTX-insensitive sodium channels TTX-resistant sodium channels TTX抵抗性Na+チャネル：TTX-r↓ 活性化の閾値 低い TTX-rNa+のほうが高い。 Na+チャネルの半数が活性化される脱分極の大きさ 9〜16mV 25〜40mV 速いNa+チャネル 遅いNa+チャネル 活動電位が発生するとき、まずTTX-sNa+チャネルが開き、遅れてTTXrNa+チャネルが開く。 侵害受容器はTTX-sNa+チャネルとTT-rNa+チャネルの両方を持つので、 活動電位の持続時間は、TTX-sNa+チャネルだけをもつ非侵害受容器よりも、侵害受容器のほうが長い。 膜電位を固定して、電位依存性Na+チャネルの50%が不活性化される膜電位を測定すると、 TTX-sNa+チャネル：-65mV　TTX-rNaチャネル：-39mV 静止電位の正常値は約-70mVだから、膜電位のわずかな変化が、不活性状態から回復して活動電位の発生に再び寄与できるTTX-sNa+チャネルの数、さらにTTXsNa+電流とTTX-rNa+電流の比に大きく影響する。この比がニューロンの興奮に影響を及ぼす。 　---不活性状態からの回復はTTXrNa+チャネルでより早く起こる。 炎症によって産生されたNGFに誘導されて、TTX-rNa+チャネルの割合が高くなる。そのため、侵害刺激による脱分極が続いたとき、活動電位の列をより長く発生できるようになる。 ☆痛み関連Na+チャネルに、TTX抵抗性のチャネルが含まれている。 ラットの培養DRG 大型細胞 TTX-s 急速に興奮し、不活性化する。 小型細胞 TTX-sとTTX-r ブラジキニンによるCGRPの放出は、テトロドトキシンで全く阻害されない。 C線維の活性化を介した後角細胞の脱分極の誘導はTTXで全く阻害されない。 　---痛覚情報伝達に関与！ TTX抵抗性Na+チャネル: TTXr　↑ 　TTX-resistant sodium channels、TTX-insensitive sodium channels マイクロモル濃度のTTXでもチャネル活性が阻害されることない。 低い単一チャネルコンダクタンスと遅い活性化および不活性化過程を持つ。 他のNa+ チャネルに比べてより脱分極側の活性化閾値を示し活性化閾値が高い。 1978年 松田好弘先生と吉田繁先生らが哺乳動物のナトリウムチャネルにフグ毒テトロドトキシン抵抗性のものがあることを発見した。（S. Yoshida, Y. Matsuda and A. Samejima, Tetrodotoxin-resistant sodium and calcium components of action potentials in dorsal root ganglion cells of the adult mouse, Journal of Neurophysiology, 41, 1096-1106, 1978.） 1981年 Platon Grigorovich KostyukらがDRGニューロンがTTX-sのNa+電流とTTX-rのNa+電流を発生することを報告した。 1996年 John Woodらが小径C線維性体感覚神経に特異的に発現するTTX非感受性Na+ チャネルをクローニングし、SNS↓（Sensory Neuron Specific）と名付け、Lakshmi Sangameswaran（Palo Alto (Roche)）らは同じ遺伝子をPN3と名付けた。（SNSとラットの心筋のTTX-rNa+チャネルとは、アミノ酸レベルで65%の相同性を有する。） 1997年 John C. Hunter（Palo Alto (Roche)）とGail Mandel（New York州立大学）らがそれぞれ別々にPN1↓（Peripheral sodium channel 1）をクローニングした。これらはDRGや上頸神経節など末梢神経にのみ発現していて、脳、骨格筋、心筋などの発現は見られない（しかしJohn Hunterの報告では、RT-PCRによる検索で脳や心臓でも発現していた。）（PN1は、ヒトのhNE-Na(human neuroendocrine Na channel）やウサギのNaS Na+channel (rabbit Schwann cell Na channel) とアミノ酸レベルで93%の相同性を有している。ラット脳のtype I〜IIIのものとは70%代の相同性しかない。PN1によるNa+電流はTTXによりブロックされ、そのIC50は約4nMで、TTX感受性であり、ラット脳のNa channelや骨格筋のものとほぼ同様であるが、PN3/SNSに比較すると非常に感受性が高いと言える。PN1は、全てのDRGニューロンに発現している。 1998年 Stephen G. Waxmanらのグループが、DRGの小径細胞に発現する新たなTTX非感受性Na+チャネルを同定し、NaNと名付けた。Clifford J. WoolfらのグループもNaNと同じ遺伝子を報告し、SNS2と名付けた。1 Na+の名称は統一されていなかったが、2000年に命名法の統一が提唱された。 新規名 従来の慣用名 遺伝子名 ゲノム配座 ホモロジー TTX感受性 発現部位 DRGの局在 ゲート開閉 Nav1.1 type I, rat I, Scn1a HBSCI, GPBI SCN1A M: 2 H: 2q24 87 +(nM) 中枢神経・末梢神経 + 速い(数ms) Nav1.2 type II, rat II, HBSCII, HBA SCN2A M: 2 H: 2q23-24 100 +(nM) 中枢神経 + 速い(数ms) Nav1.3↓ type III, rat III SCN3A M: 2 H: 2q24 87 +(nM) 中枢神経（胎児型） axotomy後 　に発現 速い(数ms) Nav1.4 SkM1, μ1 SCN4A M: 11 H: 17q23-25 69 +(nM) 骨格筋 - 速い(数ms) Nav1.5 SkM2, rH1, H1 SCN5A M: 9 H: 3q21 61 -(μM) 心筋 - 速い(数ms) Nav1.6 typeIV, Na6, Nach6, PN4, Scn8a, CerIII SCN8A M: 15 H: 12q13 75 +(nM) 中枢神経・末梢神経・ランヴィエ絞輪・グリア細胞 +++ 速い(数ms) Nav1.7↑/↓ PN1, hNE, Nas SCN9A M: 2 H: 2q24 75 +(nM) DRG(nociceptive)、交感神経・シュワン細胞 +++ 速い(数ms) Nav1.8↑ SNS, PN3, NaNG SCN10A↓ M: 9 H: 3p22-24 55 - 末梢神経（感覚ニューロン特異的）（心筋↓） +++ 遅い(数ms) Nav1.9 SNS2, NaN, NaT, SCN12A SCN11A M: 9 H: 3p21-24 51 - 末梢神経 +++ 著しく遅い(数100ms) Nax Nav2.1, Nav.2.2, Nav2.3, CL11, NaG SCN11A M: 2 H: 2q21-23 48 - 心筋・子宮・平滑筋・末梢神経・グリア細胞 + 電位非依存性 痛み情報の伝達には、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8が関与している。Nav1.8がC線維の神経伝導に関与する。 神経損傷などの動物モデルでは、Nav1.9が減少し、その代わりにNav1.3が出現する。従って、神経損傷時の異所性自発放電は、TTXで消失する。 アミトリプチリンやカルバマゼピンに、axotomy後に発現するNav1.3↑阻害作用がある。 去痰薬のアンブロキソールはNav1.8↑の活性を有するので、痛みの治療薬としても期待が持たれている。 炎症によりNGFの産生が増加され、DRGのTTXrNaチャネルmRNAの増加し、Nav1.9が増加する。 炎症によって局所に遊離されるプロスタグランジン、アデノシン、セロトニンは、TTXrNa+チャネルをリン酸化して、このチャネルを流れるNa+電流を増加させる。それに伴って活動電位を発生させる脱分極の閾値の低下、Na+チャネルの活性化と不活性化の速度上昇が起こる。モルヒネ様作用をもつμオピオイドはTTXrNa電流の増加に拮抗する。 カラゲニンモデルラットで、SNS-1のmRNA、フロインドアジュバントラットで、SNS-2mRNAが増加する。 Nav1.7↑遺伝子　Nav1.7 voltage-gated sodium ion channelの変異 Nav1.7タンパク質は、末梢の感覚神経に分布する電位依存性ナトリウムチャネル Nav1.7の遺伝子：SCN9A 末梢神経終末では、Nav1.7はSCN3Bによってコードされるβ3 サブユニットと複合体を形成する。 機能喪失変異：SCN9A channelopathy：無痛症、特発性小径線維ニューロパチー（idiopathic small-fiber neuropathy：SFN） 機能獲得変異：肢端紅痛症---Naチャネルの閾値が低下し、不活性化機能が減弱し、持続的なNaイオンの流入が起きる。 発作性激痛症/SUNCT A Neanderthal Sodium Channel Increases Pain Sensitivity in Present-Day Humans: Current Biology　Curr Biol. 2020 Sep 7;30(17):3465-3469.e4 スヴァンテ・ペーボ（Svante Pääbo, 1955/4/20〜　ライプチヒのマックス・プランク進化人類学研究所の遺伝学部門のスウェーデン人遺伝学者、沖縄科学技術大学院大学：OIST教授兼任）博士は絶滅したネアンデルタール人（Homo neanderthalensis）の細胞核のＤＮＡを解読したほか、近縁の「デニソワ人（Denisovan）」を発見したことで、2022年のノーベル生理学医学賞を受賞した。 ネアンデルタール人は約40万年前から3万年前までヨーロッパから西アジアにかけて住んでいた旧人類。成人の平均身長約155cm。旧人とも呼ばれる。石器や火を使い、壁画を残すなど知能も高かった。 デニソワ人（Denisovan）：64万年前にネアンデルタール人から分岐したと考えられている化石人類。2008年にロシア南部アルタイ山脈の「デニソワ洞穴（Denisova Cave）」で見つかった。 ネアンデルタール人と現生人類：ホモ・サピエンス・サピエンス（Homo sapiens sapiens）は、共通の祖先をもつが、30万年前から8万年前の間に枝分かれした。 おもにユーラシア大陸に住んでいたネアンデルタール人の集団とデニソワ人の集団は、約50万年間に、現生人類と遺伝的に混ざり合うことなく進化したため、これらの集団に固有の遺伝的変異が蓄積された。しかし現生人類がアフリカを出て世界中に移動した結果、37万年前から10万年前の間にネアンデルタール人またはデニソワ人との交雑が起こり、その結果、現生人類のDNAにはネアンデルタール人やデニソワ人から継承された遺伝子配列が存在する可能性がある。現生人類はネアンデルタール人のDNAの1〜5%のを保有していると言われている。 ネアンデルタール人は現生人類よりも、痛みのインパルスを引き起こす閾値が低く、痛みに弱い現代人はネアンデルタール人の遺伝子を継承している可能性がある。 ネアンデルタール人のNav1.7のゲノムは現代人と比較して、アミノ酸置換（ミスセンス置換）が3ヶ所（M932L、V991L、D1908G）確認されている。これらの置換はタンパク質の形状を変えるので、SCN9Aの機能喪失型変異は無痛症の原因となり、機能獲得型変異では痛みに敏感となり、慢性的な痛みにかかりやすくする可能性がある。 ペーボ氏らは現代人とネアンデルタール人の Nav1.7 をコードする遺伝子を合成し、in vitro で転写し、mRNA をアフリカツメガエルの卵母細胞に注入した。β3サブユニットが卵母細胞でNav1.7とともに発現すると、ネアンデルタール人のイオンチャネルの不活性化曲線は、現生人類のチャネルと比較して負の値が小さい方向に約6.1 mVシフトした。これにより、活性化のためのナトリウムチャネルの利用可能性が高まり、ナトリウムチャネルが活性化されると長時間開いたままになる可能性が高くなり、活動電位の生成の閾値が低下すると予想される。 単一のアミノ酸置換はイオンチャネルの不活性化に影響を与えない。V991L・D1908Gの組み合わせは、トリプルバリアントと同様に、不活性化に影響を与えた。 ネアンデルタール人の置換の効果が哺乳動物細胞でもみられるかどうかをテストするために、HEK細胞に、現生人類および Nav1.7 のネアンデルタール人変異体と β3 サブユニットをコードする mRNA を発現するベクターをトランスフェクトすると、卵母細胞と同様にNav1.7 のネアンデルタール人バリアントの不活化における脱分極シフトが観察された。 1000 Genomes データベースの 2,535 のゲノムを調べて、これらのバリアントのいずれかが現生人類の DNA にみられるかどうかの調査した。これらのバリアントはいずれもアフリカ（507人）とヨーロッパ（505人）では見つからなかったが、M932LとV991Lを有する個体は、アジアの各集団では0.9～7.8%、アメリカ大陸の各集団では0.5～23.8%ほど確認された。D1908Gバリアントはアジアの各集団では0～17.1%、アメリカ大陸の各集団では0.5～52.9%ほど確認され、M932L・V991Lと連鎖不平衡になる傾向がある。 Nav1.8↑遺伝子の変異 感覚神経にだけ発現していると思われていたNav1.8が、心筋細胞にも発現している。 SCN10A：sodium channel, voltage-gated, type X, alpha subunit イギリス在住のインド系アジア人の心電図異常とSNP解析の結果から、Nav1.8をコードしているSCN10Aにおけるnonsynonymous SNP, rs6795970がPR異常と深い関係にあることがわかった。心房から心室への伝導に異常が認められ、不整脈発症リスクが上昇する。 Nav1.8ノックアウトマウスではPR間隔が有意に短縮している。 PCRでは心臓由来のサンプルでNav1.8mRNAが増幅されることがマウス、ヒトで確認された。[PubMed]

  上皮型ナトリウムチャネル epithelial Na＋ channel：ENaC アミロライド感受性のNa＋透過性チャネル アミロライドに感受性のあるNa＋チャネルとして特徴付けられている。 内皮細胞でのナトリウム能動輸送を担うイオンチャネルとして、 Ussingらが報告した。 1993年から1994年にかけて、ラット大腸からα，β，γの3種類のサブユニット遺伝子がクローニングされて、ENaC（epithelial Na＋ channel）と名づけられた。 腎臓、膀胱、腸、肺などの上皮細胞、汗腺、唾液腺、さらには味細胞（塩味）にあり、身体の電解質と水の代謝に重要な役割を演じる。 脊椎動物が海から陸へ進出するようになってから、上皮においてナトリウムイオンの吸収という機能を担うようになったとされている。 腎遠位尿細管上皮細胞に存在するENaCは、ナトリウム再吸収量を制御することにより、血圧や体液量を決定する重要な因子である体内ナトリウム量を調節している。 肺呼吸上皮に存在するENaCは、ナトリウム輸送制御を介して、呼吸上皮におけるガス交換および肺上皮細胞防御の観点から、肺腔内液量を最適に調節する重要な役割を担っている。 各々のサブユニットは膜2回貫通型の膜タンパク質で、二つのαサブユニット、一つのβと一つのγサブユニットが四量体を形成してイオンチャネルとして機能しており、αサブユニットがチャネルポアを形成すると考えられている。 線虫 Caenorhabditis elegansの機械刺激受容に必須のタンパク質であるdegenerinと高い相同性を持つので、Deg/ENaCスーパーファミリーと呼ばれている。

  
  
  

  ○K+チャネル　←→薬　参考1 　┏電位依存性K+チャネル 　┣内向き整流性カリウム 　┗リガンド依存性チャネル---5-HT3受容体 Roderick MacKinnon（1956/2/19日〜, アメリカの分子生物学者、生物物理学者）はカリウムチャネルの構造とメカニズムの研究により、2003年のノーベル化学賞を受賞した。  クラスと構造 サブクラス 機能 ブロッカー 電位依存性 6T & 1P hERG (Kv11.1) KvLQT1 (Kv7.1) 活動電位の再分極 活動電位の頻度を調節 テトラエチルアンモニウム 4-アミノピリジン デンドロトキシン カルシウム依存性 6T & 1P BKチャネル SKチャネル 細胞内カルシウムを増加させる刺激後の抑制 アパミン カリブドトキシン 内向き整流 2T & 1P GIRKチャネル 多くのGPCRを抑制 GPCRアンタゴニスト （直接作用しない） ATP依存型 ATPが減少すると開き、インスリン分泌量が減る （間接的） グリベンクラミド 直列ポアドメイン 4T & 2P TWIK TRAAK TREK TASK 静止電位を調節する なし *　T ：transmembrane 膜貫通の数 *　P ：pore ポアの数 サブユニットの一次構造による分類 Kv 膜6回貫通型の電位依存性K+チャネル（膜貫通領域S1〜S6） 　膜電位ではなく細胞内Ca2+によって活性化される。 Kir 膜2回貫通型の内向き整流制依存性K+ チャネル（膜貫通領域M1, M2） 　Gタンパク質共役型：Kir3.1〜3.4） 　KATPチャネル（ATP感受性）：Kir6.1〜6.2) 　古典的 Kir チャネル：Kir2.1-2.4 　カリウム輸送：Kir1.1、Kir4.1-4.2、Kir5.1、Kir7.1 K2p 膜4回貫通型の内向き整流制依存性K+チャネル（膜貫通領域M1〜M4） K+チャネル阻害薬 Cs+ テトラエチルアンモニウム　Tetraethylammonium：TEA K+チャネル阻害 4-アミノピリジン　4-Aminopyridine：4-AP Kvチャネル阻害薬 焦点発作の動物モデル 4アミノピリジン製剤 dalfampridine：進行型の多発性硬化症の歩行障害改に欧米で認可されている。軸索の細胞膜上のKvチャネルをブロックすることによって、シナプス伝達を増大させ、シグナル伝導を高める作用を持っている。 単シナプス性の投射の証明には、TTXによるシナプス後電流消失に加え、さらに4-APを加えて終末脱分極を生じさせた際に生じる非同期的放出の誘導も必要である。　＠加藤先生1/1 グリベンクラミド ATPチャネル（ATP感受性 K＋チャネル）阻害薬 Ba2+ 非選択的K+チャネル阻害薬 デンドロトキシン（Dendrotoxin）

  電位依存性K+チャネル Voltage-gated potassium channel：Kv 　←→K+イオン K+は、唯一細胞内に多い陽イオンであり（細胞内150mM, 細胞外5mM）、その開口は深い静止膜電位の形成や活動電位の再分極に関与。 αサブユニット　=主要構成要素 　4つのαサブユニットが集まって、poreを形成する。 βサブユニット　=修飾的 　αサブユニットを修飾する。 K+チャネルの多くの遺伝子が発見されていて、さらに異なる数種のサブユニットがporeを形成することから、構造的には数百種類を越える組み合わせがある可能性がある。 電位依存性K+電流 　IA：transient fact inactivating current 　ID：transient slow inactivating current 　IK：non-inactivating delayed rectifer current DRGで確認されているサブタイプ 　Kv1.1, Kv1.2, Kv1.3, Kv1.4, Kv1.6, Kv2.1 阻害薬：Vaughan-WilliamsのIII群抗不整脈薬（アミオダロン）が代表的である。その他、テトラエチルアンモニウム、4-アミノピリジン、デンドロトキシンなど カルシウム依存性K+チャネル：Kca 　＝calcium-actlvated potassium channel 　＝calcium-dependent potassim channel 細胞内のカルシウムの濃度上昇に伴って開口するチャネル チャネルが開口すると、カリウムイオンが流出し、膜の電位差を元に戻す。 機能的には単一チャネルのユニットコンダクタンスによってBK(100-200pS)、IK(20-85pS)、SK(2-20pS)の3種に分類される。 BK：Big-conductance K+ channels IK：Intermediate-conductance K+ channels SK：Small-conductance K+ channels 阻害薬：アパミン、カリブドトキシン 直列ポアドメイン K+チャネル Tandem pore domain potassium channel：K2p 高等生物の各種臓器に発現する膜4回貫通型で、2つポアを持つK+チャネル もともと開いているか、もしくは「静止カリウムチャネル」のような高い基礎活性を持っていて、ニューロンの膜電位を負に保つ働きをしている。 イオン依存性カリウムチャネルとは構造的に異なる。 TWIK：tandem pore domain weak inward rectifier K channel TREK：TWIK-related K channel 揮発性の麻酔薬（ハロタン、エーテル、クロロホルムなど）はこれらのチャネル、特にTREKを刺激し、神経の活動を低下させる。 TASK：TWIK-related acid-sensitive K channel 　酸感受性バックグランドカリウムチャンネル ナトリウムチャネルを標的とする局所麻酔薬（リドカイン、ブピバカイン、メピバカインなど）は、TASKチャネルも活性化する。 TRAAK：TWIK-related arachidonic acid-sensitive K channel 中枢神経系に広く分布し、アラキドン酸やその他の不飽和脂肪酸の標的としている。

  内向き整流性カリウム Inwardly rectifying K＋ channel：Kir 細胞の内側方向にカリウムイオンを通過させやすく、細胞外方向には比較的通しにくい特性を持つ2回膜貫通型のK+チャネル。 Sir Bernard Katz（1911/5/26〜2003/4/20, ユダヤ系イギリスの生物物理学者、1970年ノーベル生理学・医学賞受賞）が命名した。細胞内のカリウムイオン濃度が細胞外のカリウムイオン濃度よりもずっと高いことから予想されるのとは逆という意味で、電位依存性K+チャネルと対比させる意味で名づけられた。 1949年にKatzがカエル骨格筋において記載し、1970年代に電気的性質が調べられ、1993年に初めてクローン化されて、現在高等動物では少なくとも13種類がクローニングされている。 細胞内を（+）に保つことから、活動電位の維持作用を持つと考えられている。 Kirは2つの細胞膜貫通領域と1つのイオン選択性フィルターを持っている。 サブユニットがホモあるいはヘテロ4量体を形成し、機能的なKirチャネルを構成する。 Kirチャネルは、現時点で16種類の分子が知られていて、それらは4つのサブファミリーに大別されている。 内側側頭葉てんかんの海馬の内向き整流性K+チャネル（Kir4.1）の発現が低下していることが報告され，海馬での細胞外K+ホメオスターシスの破綻がてんかん原性に関与することが示唆された。 Kir2.x/IRKx 深い静止膜電位を形成している。 Kir3.x/GIRKx 3量体G蛋白質によって活性が制御され、神経伝達物質依存的に細胞興奮を抑制する。 Kir6.x/KATP スルフォニルウレア受容体（SUR）と共役し、ATP感受性Kirチャネルを形成する。細胞内代謝活動に対応し、細胞の興奮性を制御する。 Kir1.1/Kir4.x/Kir5.1 電気化学的ポテンシャルに基づき、エネルギーを消費せずにカリウムイオンの輸送を行っている。 Gタンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネル G protein-coupled inwardly rectifying potassium channel：GIRKチャネル 　←Gタンパク質Gi　参考1/2/3 内向き整流性K+チャネル：Kir3.1〜3.4 Gタンパク質はセカンドメッセンジャーによらず、直接イオンチャネルを開閉させることができる。 GIRKチャネルとGタンパク質共役型受容体Giは共役していて、細胞外へカリウムイオンを流出させるため、細胞膜電位を過分極させる。 GIRKチャネルは、脳と心臓に多く存在し、神経細胞の興奮や心拍数を抑制的に調節する重要な分子である。 GIRKチャネルは、4個のサブユニットが合わさって4量体の状態で機能する。サブユニットの種類としては、GIRK1、GIRK2、GIRK3およびGIRK4の4種類がある。 脳ではGIRK1、GIRK2およびGIRK3サブユニットが強く発現し、主にGIRK1およびGIRK2サブユニットの組合せによるGIRK1/2タイプのGIRKチャネルが機能する。 膠様質にはGIRK1、GIRK2が発現している。 心臓ではGIRK1およびGIRK4サブユニットが強く発現し、主にGIRK1/4タイプが機能する。 ムスカリン性カリウムチャネル：2つのGIRK1と2つのGIRK4で構成されたヘテロ4量体である。 GIRKチャネルは、エタノールやモルヒネによって引き起こされる快情動の発現に関与しているので、GIRKチャネルに関連した新しい鎮痛薬が探索されている。 GIRKチャネル遮断薬：テルティアピン（＝bee venom peptide） ATP感受性カリウムチャネル ATP-sensitive potassium channel：KATP 　←ATP受容体/ATP ATP感受性Kチャネル：P2X受容体がイオンチャネル型受容体である。 内向き整流性K+チャネル（Kir6.2）とスルフォニルウレア(SUR)受容体から構成され, 細胞の代謝と電気的活性を関連させている。 ABCタンパクファミリーに属するスルフォニルウレア受容体（SUR）と共役し、膜2回貫通型のKir6.xからなる、異種八量体（hetero-octamer）構造をとっている。 種々のK+チャネル開口薬、阻害薬、あるいは細胞内のヌクレオチドによって、その活性が制御される。これらは全てSURサブユニットに作用点をもっており、SURのサブタイプにより反応が異なる。 膜2回貫通型で、3分子が会合して、非選択性陽イオンチャネルを形成する。 細胞内代謝活動に対応し、細胞の興奮性を制御する。 細胞内ATPが豊富にあると閉鎖していて、虚血、低血糖、低酸素の状態で、細胞内ATPが欠乏すると開く。 ATP濃度が増加し、Kirチャネルが閉じると脱分極が生じ、これが電位依存性Caチャネルを開き、Ca2+が流入する。 アデノシンは、ATP感受性K+チャネルを開かせる。 多くのイミダゾール誘導体はKirに結合してKATPを抑制する。（エトミデートとミダゾラムはイミダゾール基を有する。） 阻害薬：グリベンクラミド

●リガンド依存性イオンチャネル ligand-gated ion channel: LGIC

→ニコチン受容体　→5-HT3受容体　→NMDA受容体　→GABAA受容体　→グリシン受容体
→酸感受性イオンチャネル　→ATP感受性イオンチャネル　→バニロイド感受性チャネル


• リガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーは、それ自体にチャネル構造を有していて、細胞外からリガンドがチャネルのリガンド結合部位に結合すると、コンフォメーションが変化する。
• このコンフォメーションの変化により、チャネルが開口し、リガンドが結合している間、チャネルの開口と閉口が複数回起こることがある。
  酸感受性イオンチャネル acid-sensing ion channel (ASIC)
  　dorsal root acid sensing ion channel (DRASIC)
  • 電位非依存性チャネルで、酸感受性、機械刺激受容、侵害受容などに関与するチャネル。
  • プロトン感受性 proton-activatedチャネル
  • 線虫 Caenorhabditis elegansの機械受容に関連するチャネルDEG/ENaC遺伝子ファミリーに属し、人においても機械刺激の受容分子の候補として注目されている。
  • ASIC1, ASIC2 ASIC3, ASIC4
  • 炎症性疼痛における低pHがASICを活性化させて炎症を増強、痛みを増強させる。

    （ASI1a） ASIC3	別名：DRASIC DRGの小型ならびに中型の細胞に発現していることから、組織障害に伴う酸性化による痛みに関連していると考えられている。 2回膜貫通カチオンチャネル：2カ所の膜貫通領域を持ち、amiloride-sensitive Na+ channel/degenerin familyに属するイオンチャネル。 激しい炎症や虚血では、細胞外液のpHは2程度に低下し、狭心症による胸痛などは、このpH低下を心臓の感覚神経のASIC3が伝えている可能性がある。 ASIC3遺伝子ノックアウトマウスでは、結腸のバルーン伸展に対する感覚神経の興奮性と痛覚が原弱視、炎症性メディエーターを投与したときに通常みられる内臓への感作がみられない。 しかし、ASIC3遺伝子ノックアウトマウスでは痛みに対する感受性がむしろ高まっているので、このファミリーの中には痛みを和らげるように働いている可能性もある。
    ASIC2↓	別名：BNCL, MDEG, BNaCl 触覚を伝える機械受容変換器の候補 2回膜貫通カチオンチャネル

  TRPチャネル
  　バニロイドvanilloid感受性チャネル 　　←TRPV1受容体=VR1受容体

●機械受容性イオンチャネル　←→高閾値機械受容器/機械刺激

ピエゾ Piezo　←→参考1/2 触覚や固有感覚を担う受容体 ギリシャ語で「押す」という意味 Piezo1とPiezo2は、機械感受性イオンチャネルのsiRNAベースのスクリーニングを使用して2010年にクローン化された。 Ardem Patapoutian（スクリプス研究所）が2010年に機械刺激の受容体Piezo1とPiezo2を報告し、TRPV1をクローニングしたDavid Juliusと共に、2021年にノーベル医学生理学賞を受賞した。 動物から植物、原生動物の間で保存されている大型の膜貫通タンパク質 細胞膜を30数回も貫通する巨大なイオンチャネルで、物理的な力でタンパク質の立体構造が変わるとチャネルが開き細胞内外のイオン交換が起こると考えられている。 Ca2+透過性カチオンチャネル 肝臓や皮膚にはPiezo1、後根神経節などにはPiezo2、肺や膀胱や大腸ではPiezo1/2の両方が多く発現している。 3枚の羽根を持つ扇風機のような形をしており、皮膚や臓器が変形すると一緒に変形して中央にあるチャネルが開く。陽イオンが流れ込んで細胞の活動電位が上がり、その信号が脊髄から脳へと伝わって、機械刺激を検知する。 キイロショウジョウバエのピエゾタンパク質が、ヒト胎児腎臓細胞で機械刺激によって活性化されてカチオン電流を生じる。（Costa） ピエゾがショウジョウバエで侵害性機械刺激に反応（Kim）　←→参考1/2/3 Piezo1 ヒトではPiezo1遺伝子によってコードされる機械感受性イオンチャネルタンパク質 Piezo1とPiezo2は互いに47％の同一性を共有している。 Piezo1チャネルは、3枚羽根のプロペラのような構造とレバーのような機械機構であると想定されている。 細胞内の張力変化に応じて開口し、細胞内にカチオンを流入させ、情報を伝える。 2-[5-[[(2,6-Dichlorophenyl)methyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]pyrazine（Yoda1）によって活性化される。 Piezo1は肺、膀胱、皮膚に発現し、機械感覚が重要な生物学的役割を果たしている。 Piezo1は感覚ニューロンには発現していない。 肺の体積変化を検知して、呼吸のパターンを制御する。 血管内の血液の流れに沿って、内皮細胞の向きを整える。リンパ管の内部に，必要な弁を形成する。 血管内皮細胞のPiezo1が血管の形づくりに関わっている。 piezo2 ヒトではPIEZO2遺伝子によってコードされるタンパク質 ホモ三量体構造で、3つのブレードが直径28ナノメートルのナノドームに湾曲している。 Piezo2は感覚後根神経節で高度に発現している。 Piezo2は2800残基を超える大型のイオンチャネルで、機械刺激によって活性化され、触覚や呼吸などの多くの生理的役割に関わっている。 骨格筋のPiezo2が姿勢の維持に必要であることがわかっている。 メルケル細胞にPiezo2が発現 仲谷正史先生*のグループはメルケル細胞でPiezo2遺伝子の転写産物が発現していることを確認した。同時期に、Patapoutian博士らはPiezo2をもたないメルケル細胞が機械刺激に応答しなくなることを見出していた。2つの成果を合わせて、メルケル細胞はPiezo2を介して機械刺激を細胞内の電位変化につないでいることを明らかにできたのである。これとまったく同時に、シンシナティ大学（現アラバマ大学）のJianguo Gu博士の研究グループは、池田亮博士*らと共同でラットのヒゲの根元にあるメルケル細胞がやはり機械受容チャネルを有していて、siRNA利用した実験によりそれがPiezo2チャネルであることを突き止めた。*

機械受容チャネル stretch activated channels: SA 最も一般的なSAチャネルは約40pSのコンダクタンスを有するCa2＋透過性のチャネル SAチャネルのブロッカー（非選択性カチオンチャネルブロッカー）：ガドリニウム(Gd3+)

degenerin/epithelial Na+ channel：DEG/ENaC degenerin：DEG degenerin：線虫 Caenorhabditis elegansの機械刺激受容に必須のタンパク質、遺伝子操作によるスクリーニングから見つかった。 哺乳動物の上皮細胞ナトリウムチャンネル：ENaCおよび脳ナトリウムチャンネル（BNC）-1aと高い相同性を持つので、Deg/ENaCスーパーファミリーと呼ばれている。

ASIC2（別名：BNCL, MDEG, BNaCl）　←→ASIC ほ乳類の機械受容変換器の候補。 DRGの大型の細胞に発現していいる。 DEG/ENaC遺伝子ファミリー ASIC2遺伝子ノックアウトマウスは、触覚を司る神経線維の反応が低下している。 機械刺激の変換メカニズムとして、イオンチャネルが細胞外基質と細胞骨格分子の両方に結びつけられていて、細胞膜の伸展、移動によって機械的にチャネルが開くというモデルが考えられていて、ほ乳類ではstomatinという分子の関与が示唆されている。 そのほか、機械刺激の変換に関与する可能性が示唆されている分子には、T型Ca2+チャネルCav3.2、Gタンパク共役型P2Y受容体、TRPV4などがあげられる。

TRPM7　←→TRP　参考1 細胞容積調節に関与するメカノセンサーチャネル Mg2+やGd3+に感受性を示す。 動物細胞はたとえ異常浸透圧環境下におかれて収縮・膨張を強いられたとしても、速やかに正常容積へと復帰する能力を持っている。浸透圧性膨張後の容積調節はRegulatory volume decrease (RVD)と呼ばれる。RVDは，細胞膨張後に細胞内Ca2+濃度上昇が起き，それに引き続きKClの流出とそれに伴う水の流出によって達成される。

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非選択性カチオンチャネルブロッカー

アミロライド

ガドリニウムイオン　Gd3+ 非選択性カチオンチャネルブロッカー 代謝型グルタミン酸受容体はGd3+ 感受性 ガドリニウムイオン錯体がMRI造影剤として臨床医療で用いられている。 ガドリニウム Gadolinium：Gd 原子番号64の元素、希土類元素の一つ 3価のランタノイド 銀白色の柔らかい金属 Jean Charles Galissard de Marignac（ジャン・マリニャック ）が1880年に発見した。 元素名ガドリニウムは、イットリア鉱石の主成分イットリウムの発見者であるJohan Gadolin（ヨハン・ガドリン　フィンランドの鉱物学者）の功績をたたえて、Paul Émile Lecoq de Boisbaudran（フランスの化学者）が命名した。 ガドリニウムキレート剤　←→キレート剤 陽性造影剤 ガドペンテト酸メグルミン；常磁性体金属イオンであるGd3+にDTPAをキレートした化合物 T1短縮効果により造影効果 Gd3+に配位した水分子から強いMR信号が生じるため画像コントラストを高める。つまり、Gd3+への水分子の配位数を制御することで、MR信号を強めたり弱めたり変化させることができると考えられる。 Gd3+錯体は静脈内注射後、細胞内に入ることなく速やかに腎臓から尿中に排泄される。

flufenamate

SKF96365

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アクアポリン aquaporin、AQP　参考1

1992年

Peter Agre（1949/1/30〜, アメリカ人の医学博士、分子生物学者）はアクアポリンを発見し、2003年のノーベル化学賞を受賞した。Agre博士らはアフリカツメガエルの卵母細胞にAQPタンパク質を発現させると、細胞膜の水透過性が非常に高くなることを証明し，AQPが水を選択的に透過させることを証明した。

• 細胞膜に存在する細孔（pore）を持ったタンパク質
• 水チャネル water channel：水分子のみを選択的に通過させることができるため、細胞への水の取り込みに関係している。
• 水透過性の高い組織である赤血球や腎臓に存在する28kDa の膜タンパクとして発見され、後にこれが水チャネルとして機能することが明らかとなった（Science256, 385-387, 1992）
• MIP（major intrinsic proteins）ファミリーに属する主要膜タンパク質の一種
• 300前後のアミノ酸からなる比較的小さな膜タンパク
• 膜6回貫通タンパクで、前半と後半の繰り返し構造になっている。3回膜貫通のタンパクの遺伝子が重複重合してできたと考えられる。
• 前半部分のほうがより変異している。
• 後半部分は水の通り道（pore）を規定している。
• アスパラギン（N）、プロリン（P）、アラニン（A）からなるNPA ボックスが配列中に2回存在する。
• NPA ボックスは疎水領域であり、膜にめり込んでporeを形成する。
• 細胞膜に4量体を形成して、それぞれの単体にporeが存在する。

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• サブタイプ
  　ヒト：13のメンバーが同定されている（AQP0〜AQP12）
  　センチュウ：11
  　ショウジョウバエ：8
  　シロイヌナズナ：35
• 脳にはAQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP8、AQP9と多種類発現している。
• 水チャネルの機能の多様性も明らかになりつつあり、気体（CO、CO２、NO、NH３）やイオン（Na、Cl、ホウ酸、亜ヒ酸、硝酸、アンチモン）を通すものが報告されている．
• AQP1については３オングストロームのレベルでの構造解析が行われ、それによると６個の膜貫通αヘリックスで囲まれた孔の中心部に向かってNPAボックスを有する細胞外ループ（2番目と5番目）が入り込んで、真ん中で最狭部を形成している。膜を挟んで細胞内と外から対称であり、中心部分が狭く、ちょうど砂時計の形に似ている。この最狭部の孔の径が水分子径（約3オングストローム）に近く、水に対する高い選択性を規定している。NPAボックスの2つのアラニンは水通過路に沿って並び、水のみの通過そしてHイオンの非通過を決定している。
• アクアポリン遺伝子の異常によって起こる病気が存在する。

  アクアポリン4　aquaporin4：AQP4 AQP4は脳に特に豊富に発現し、AQP1とは異なり水銀非感受性の異なる分子として同定され、AgreとVerkmanのグループがそれぞれ1994年に単離し、報告したタンパク質 AQP4は髄腔に接する上衣細胞や血液脳関門を構成するアストロサイトの足突起に発現していることが明らかとなり、また、脳室周囲器官と呼ばれる髄腔に接する視床下部や下垂体、脈絡叢周囲などに豊富に発現し、脳内ホルモンの分泌や髄液産生にも積極的に関与していることが示唆されている。 アストロサイトの足突起に発現しているアクアポリン4（AQP4）は、glymphatic systemに関与している。glymphatic systemは老廃物の処理にも関与し、glymphatic systemの機能不全がアルツハイマー型認知症等の神経変性疾患の発症に深く関わっている可能性がある。 五苓散はアクアポリン水チャネルAQP4阻害薬 *

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キレート chelate

• キレートとはギリシア語で「蟹のハサミ」(ラテン語 chēla、ギリシャ語 chēlē)の意味である。
• 化学においてキレートとは、複数の配位座を持つ配位子（多座配位子）による金属イオンへの結合（配位）をいう。分子の立体構造によって生じた隙間に金属を挟む姿から、「蟹のハサミ」を意味する「chela」と呼ばれるようになった。
• キレート化合物は多座配位子が中心原子に配位した化合物で、エチレンジアミンのように金属原子をはさみ込むような形で配位する二座配位子の配位した化合物に用いられた名称であったが、現在では，広く多座配位子の場合にも用いられている。
• このようにしてできている錯体をキレート錯体と呼ぶ。キレート錯体は配位子が複数の配位座を持っているために、配位している物質から分離しにくい。これをキレート効果という。
  

  キレート剤 chelator, chelating agents 　→ガドリニウムキレート剤/カルシウムキレート剤 溶液中で金属イオンと結合する非金属のリガンドで、リガンド分子内の複数の配位原子で1つの金属イオンと結合し、その金属イオンの活性を低下させる。金属イオンとキレート剤が反応してできた化合物をキレート錯体、またその反応をキレート化という。 キレート錯体はリガンドが金属イオンと複数の配位座で結合しているため、個々の配位結合の親和性が弱くても全体としては安定し、金属イオンが分離しにくい。キレート化した金属イオンは沈殿を生成せず溶液中に存在し続けるものの、その活性は無効化または低減される。生物学実験においては、金属イオンが不可欠な酵素反応の停止や、遊離金属イオンの濃度調節、キレート滴定法による遊離金属イオンの定量に用いられる。 金属イオン　metal ion 金属元素が電子を失った状態 カチオンの代表的なもの カルシウムキレート剤 calcium chelator 　←→カルシウムシグナリング/カルシウムイメージング/カルシウム指示薬/カルシウムセンサー 溶液中でカルシウムイオン（Ca2+）に選択的に結合して、その活性を消失させる非金属リガンド分子である。Ca2+は細胞内シグナル伝達を担う代表的なセカンドメッセンジャーであり、神経細胞の分化、突起の伸展、神経伝達物質放出、シナプス可塑性、神経細胞死などさまざまな細胞機能に関与している。 細胞のカルシウム依存性機能の研究において、カルシウムキレート剤は必須のツールである。また低分子カルシウム指示薬は、カルシウムキレート剤をもとに化学合成されたものである。代表的なカルシウムキレート剤としてEGTAとBAPTAがあげられる。 グリコールエーテルジアミン四酢酸、別名：エチレングリコール四酢酸、ethylene glycol tetraacetic acid：EGTA 金属キレーション剤の1種 二価および三価の金属イオンと反応し錯体を形成する。 EGTAはポリアミノカルボン酸の一種であり、同種のよく知られるキレート剤にはEDTAがある。EGTAはEDTAに比べキレート生成定数が低いが、金属イオンに対する特異性が異なり、Mg2+ に比べ、Ca2+や Cd2+に対し選択的に働く。この性質から、カルシウムとマグネシウムの混合液のカルシウム選択滴定をすることができる。ほかには、酵素活性、生体膜、筋肉等における Ca2+の生理機能解析にも応用される。 生細胞内では通常、Ca2+の濃度は Mg2+に比べて少なくとも千倍は低い。よって生細胞内の環境に近い緩衝液を作るときにEGTAが用いられる。四塩基性のEGTAがCa2+に結合したときのpKaは11.00である。このときプロトン化したEGTAは結合にほとんど寄与しないために、pH 7.0では見かけ上のpKaが6.91となる エチレンジアミン四酢酸 thylenediaminetetraacetic acid：EDTA 金属キレーション剤の1種 日本薬局方ではエデト酸ナトリウムである。 　：BAPTA 化学名：O,O'-Bis(2-aminophenyl)ethyleneglycol-N,N,N',N'-tetraacetic acid, tetrapotassium salt, hydrate Mg2+よりもCa2+に高い選択性をもつキレート剤 EGTAの誘導体 Tsienらは脂肪族アミンに代えて芳香族アミンを用いたキレート剤、BAPTAを合成した。 キレート剤であるEGTAの酸素と窒素間の炭素鎖がベンゼン環に置換された誘導体で、EGTAよりもCa2+に対する選択性が高く、pHによる影響を受けにくい特徴がある。 キレート反応もEGTAより速く、その速度の違いを利用してニューロンにおけるCa2+チャネルとCa2+センサーとの距離の推定が可能であることが報告されている。 細胞膜非透過性である一方、エステル化されたBAPTA-AMは細胞膜透過性である。細胞内でエステラーゼによる加水分解を受けて細胞内のCa2+をキレートすることができる。 BAPTA、BAPTA-Na4およびBAPTA-AMは細胞シグナリングにおけるカルシウムの役割の研究に有用です。

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