■治療薬	│ヒスタミン受容体関連薬│

　←→ヒスタミン/受容体/神経系/炎症メディエーター/血管作動物質

→抗ヒスタミン薬
→H2ブロッカー

●抗ヒスタミン薬 H1 antihistamine ＝H1ブロッカー H1 antagonist　←→H1受容体

• 抗ヒスタミン薬は、受容体の部位でヒスタミンと競合的に拮抗し、その作用を特異的に遮断する薬で、H1ブロッカーとH2ブロッカーとがあるが、一般にH1ブロッカーを抗ヒスタミン薬と呼ぶことが多い。
• 1933年に始めて登場して以後、総合感冒剤、種々のアレルギー性疾患（じんま疹、アレルギー性鼻炎、花粉症。結膜炎）、痒みの緩和や酔い止めなどによく使われている。
• 副作用を逆手にとって、睡眠改善薬と利用される。

　[末梢作用]

• アレルギーの中でI型（アナフィラキシー型）は、抗原 + IgE抗体が肥満細胞等のIgE受容体に作用し、ヒスタミン、セロトニン、ロイコトリエン等を放出させるのが契機となって起る。ヒスタミンには血管拡張作用があり、この作用によりアレルギーの症状である、くしゃみ、鼻水などが発生する。風邪のアレルギー症状も同一の機序による。
• 肥満細胞のH1受容体に作用し、脱顆粒を抑制して、アレルギー反応を抑える。
• 好酸球の活性化抑制、IgE産生抑制、Th2サイトカイン産生抑制によって、反応を抑える。

　[中枢作用]

• 第一世代抗ヒスタミン薬には中枢神経を抑制し、鎮静や催眠作用などの副作用をもたらす。
• この副作用を利用して睡眠薬や乗り物酔いの薬として利用するケースもある。
• ヒドロキシジン（アタラックスP®）は、古くからこの目的で使用されてきたほか、ジフェンヒドラミン（ドリエル®）は2003年に睡眠改善薬として初めて市販が認可された。
• 子供の風邪などのために、鎮静させて、睡眠を取らせるために、あえて古い世代の→抗アレルギー薬や抗ヒスタミン薬を用いることがある。
• 抗ヒスタミン薬は、覚醒中枢（後部視床下部ー結節乳頭核：TM核）を抑制する形で眠気を生じさせる。
  （ベンゾジアゼピン系の睡眠薬は、睡眠中枢に作用する。）

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• メジャートランキライザー等向精神薬の副作用を軽減する。ある種の抗ヒスタミン薬にある抗パーキンソン作用を利用するものである。強力な睡眠薬の一つであるベゲタミンの中には抗ヒスタミン作用を持つ物質（塩酸プロメタジン）が混合されている。主成分である塩酸クロルプロマジンの副作用を軽減する目的で添加されている。また、プロメタジン（ピレチア、ヒベルナ）などを副作用を軽減する目的で出す場合もある。

　[副作用]

眠気 眠気などの鎮静作用は、脳内に移行したH1ブロッカーが、脳賦活作用を持つヒスタミンとH1受容体との結合を競合的に阻害するために起こるものと考えられている。

インペアード・パフォーマンス impaired performance 患者さんの自覚に関わらず集中力・判断力・作業能率が低下した状態 眠気を自覚しなくても、作業効率の低下など中枢神経機能の抑制による認知機能の障害 インペアード・パフォーマンスは、薬剤の脳内H1受容体占有率と相関する。 第三世代の抗ヒスタミン薬の塩酸フェキソフェナジン等は、PETを用いて脳への移行性を検討した結果、脳内H1受容体占有率が比較的低く、ワープロ入力試験に及ぼす影響は、第一世代の抗ヒスタミン薬に比べて有意に小さく、プラセボと同様であった。

抗コリン作用 口渇や胸やけなど 第一世代抗ヒスタミン薬の副作用。第二世代抗ヒスタミン薬では少ない。 第一世代抗ヒスタミン薬は、抗コリン作用があらわれやすいことから、緑内障患者や、前立腺肥大等、下部尿路に閉塞性疾患のある患者は服用を避けるべきである。

　[第一世代ヒスタミン薬 first-generation antihistamines]＝古典的抗ヒスタミン薬

1933年

Ernest Fourneau（1872〜1949）とDaniel Bovet（1907〜1992, スイス生まれのイタリア人スイス、パスツール研究所の薬学者）はアレルギーの治療薬としてヒスタミンの作用を阻害するとしてpiperoxanを開発した。これが最初の抗ヒスタミン薬であり、これらの功績によりBovetは1957年にノーベル医学生理学賞を受賞した。



• 中枢神経副作用のある抗アレルギー薬
• H1受容体へのヒスタミンの作用に拮抗して、抗ヒスタミン作用を示す。
• 第一世代は脂溶性が高いため血液脳関門を容易に通過し、中枢神経系、特に視床下部に作用して眠気や鎮静作用を引き起こすと考えられている。
• 緑内障、前立腺肥大症の患者には、使用禁忌。
  

  エタノールアミン系（ベナ®、レスタミンコーワ®、ドラマミン®など） 鎮静作用が強いため夜に服薬させるなど工夫が必要である。 抗めまい薬としても使われる（ジメンヒドリナート---ドラマミン®）。 エタノールアミン系はさらに、ジフェンヒドラミン系、ジフェニルピラリン系、その他に分けられる。 ジフェンヒドラミン系 塩酸ジフェンヒドラミン Diphenhydramine hydrochloride （レスタミン restamin®、ベナ®、ドリエル®、ナイトール nytol®）　参考1 古典的（第一世代）H1拮抗薬 1943年にGeorge Rieveschl（1916/1/9〜2007/11/27, Cincinnati大学→Parke-Davisの化学者）が合成し、1946年にFDAにより承認された。 1952年には軟膏剤レスタミンコーワ軟膏（レスタミンコーワクリーム）が発売されている。 末梢及び中枢のヒスタミンと競合的に拮抗することにより炎症、気道分泌の抑制、鎮静作用がある。 制吐薬用でもある（イヌやネコでも乗り物酔いの予防薬として使用される。）。 塩酸ジフェンヒドラミンは主に風邪薬や鼻炎薬など、抗ヒスタミン剤として用いられるが、顕著な催眠の副作用が問題視されていた。 ヒスタミン受容体への競合以外に抗コリン作用があり、口渇などの副作用が生じることがある。 H1拮抗薬の副作用を逆にとって、睡眠改善薬が開発された。 ドリエル®は2003年にエスエス製薬から発売された睡眠改善薬。日本で最初の、一般用医薬品（OTC）の睡眠改善薬 ナイトール®は、2007年3月1日に発売されたOTC薬の睡眠改善薬 リドカインと構造式が似ているので、局所麻酔作用がある。 1960年代にジフェンヒドラミンがセロトニンの再取り込みを阻害することが発見され、この発見をきっかけに類似の構造を持ちながら副作用が少ない抗うつ薬の探索が行われた結果、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であるフルオキセチン（プロザック®）の発見につながった。

  プロピルアミン系（アレルギン、ポララミンなど） 鎮静作用が少ないため第一世代の中では昼間の投与に適していると考えられる。 蕁麻疹の治療で用いられるクロール・トリメトンもここに含まれる。

  フェノチアジン系 phenothiazines 局所麻酔作用がある。 プロメタジン promethazine（ピレチア®など） フェノチアジン系の抗ヒスタミン薬、抗パーキンソン薬、抗精神薬 1950年代にはプロメタジンがバルビツール酸誘導体による睡眠時間を著しく延長することがわかり、激しく興奮する患者の治療に応用された。Henri Laborit（1914〜1995, フランスの外科医、生化学者）は、これを臨床上の麻酔強化剤として用いた。←→クロルプロマジン

  ピペラジン系（ヒドロキシジン（アタラックスP®）など） ピペラジン：C原子4つとN原子2つをもつ飽和六員環化合物 鎮静薬、制吐薬としての使われ方が多い。 ヒドロキシジン（アタラックス®、アタラックスＰ®、アラモン®、ピゾン®） 1958年発売 第一世代抗ヒスタミン薬、抗アレルギー性緩和精神安定剤、非ベンゾジアゼピン系抗不安薬 本来はかゆみ止めであるが、睡眠導入薬としても使用される。 2005年3月まではドラッグストア等で広く販売されたが、続発する自殺未遂を未然に防ぐために、4月から処方せん医薬品に指定された。

その他の抗ヒスタミン薬
　→シプロへプタジン

• 食欲亢進、体重増加作用がある。

　[第二世代の抗ヒスタミン薬]ー[第三世代の抗ヒスタミン薬]

• 1983年以降に発売されたもので、第一世代抗ヒスタミン薬と比較して、眠気などの中枢神経抑制作用や、口渇や胸やけなどの抗コリン作用などの副作用の少ない抗ヒスタミン薬

  塩基性抗アレルギー薬（ザジテン、アゼプチン、セルテクト、ニポラジン、トリルダン、アレジオン） 抗ヒスタミン作用あり 一般に蕁麻疹の抑制・止痒効果は強いが、眠気も強い。 第二世代の中でも、水溶性で、血液脳関門を通過しにくい薬物は、中枢抑制作用の極めて少ないので、特に眠気、などの副作用が特にあらわれにくい。 　＝第三世代の抗ヒスタミン薬＝中枢神経副作用の少ない抗アレルギー薬 　・塩酸エピナスチン（アレジオン） 　・エバスチン（エバステル） 　・塩酸セチジリン（ジルテック） 　・塩酸フェキソフェナジン（アレグラ） 　・塩酸オロパタジン（アレロック）等 脳内占有率が少なく、インペアード・パフォーマンスが低い。

  酸性抗アレルギー剤＝非塩基性抗アレルギー剤（インタール®、リザベン®） 抗ヒスタミン作用がないので、抗ヒスタミン薬に分類されていない。ケミカルメディエーター（化学物質）遊離抑制薬と分類されている。 一般に蕁麻疹の抑制・止痒効果は弱く、眠気も弱い。 この中でもトリニラストは肥厚性瘢痕、ケロイドに対する効果がある。 トラニラスト　tranilast（リザベン®） 日本では1982年6月に気管支喘息、1985年8月にアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、1993年10月にケロイド、肥厚性瘢痕、1995年9月にアレルギー性結膜炎の承認を取得した。 内服または点眼でアレルギー性疾患の治療に用いられるほか、内服薬はケロイドや肥厚性瘢痕の治療にも用いられる。 肥満細胞や炎症細胞からの様々な化学伝達物質の遊離を抑制してI型アレルギー反応を抑えるほか、TGF-β1の遊離抑制作用等で線維芽細胞のコラーゲン合成を抑制し、ケロイド形成を抑えることができる。ナンテン配糖体（ナンジノシド）の研究を基にキッセイ薬品工業が開発した。 [作用機序] トラニラストは末梢血白血球からのヒスタミン遊離を濃度依存的に抑制する他、抗原刺激による肺組織からのロイコトリエンB4、C4、D4の遊離を抑制する。 また、腹腔・胸腔液中への血小板活性化因子(PAF)の遊離を濃度依存的に抑制するうえ、ヒトの単球やマクロファージでのプロスタグランジンE2産生やTGF-β1産生・放出を濃度依存的に抑制する。 さらに、好中球での活性酸素産生を抑制する。 血管内皮でのIL-6生成を阻害する。 線維芽細胞でのコラーゲン合成を阻害して、神経線維腫細胞の成長を妨げる。

●H2受容体拮抗剤：H2-blocker　←→H2受容体

• 抗消化性潰瘍薬
• シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン、ラフチジンなど
• 主に胃の壁細胞に存在するH2受容体に作用して、強力に胃酸分泌を阻害するので胃潰瘍、胃炎の治療薬として使用されている。
• H2拮抗薬は、ヒスタミンだけでなく、ガストリン、アセチルコリンによる胃酸分泌も抑制する。
• H2受容体拮抗剤が臨床で使用されてから、胃潰瘍の外科手術は激減した。
• H2受容体拮抗剤は、胃壁内にあるアルコールを分解する酵素（ガストリックアルコールデビロゲナーゼ）の働きを阻害し、血液中のアルコール濃度を上げるので、濃度が上がると酔いが強くなり、悪酔いすることにつながります。

  シメチジン cimetidine（タガメット®） 世界初のH2受容体拮抗薬 Sir James Whyte Blackはシメチジンなどの開発により1988年ノーベル賞受賞 日本では昭和56年９月に承認された。 H2受容体と拮抗することにより胃酸分泌を抑制することから胃酸抑制薬として使用される。 未確認の薬効として、血管内皮細胞の管腔形成を阻害するため、腫瘍血管の新生を阻害し、がん組織の増殖を抑える可能性があり転移の予防を示唆する、との臨床的な見地がある。 シメチジンはチトクロームP450：CYPと結合を形成するので、CYPの分子種を問わず、CYP450酵素で阻害される薬物を非特異的に阻害する。 シメチジンはCYP3Aに対する阻害作用が最も強いので、ニフェジピンを初めとする多くの薬物、CYP2/a>D6を阻害するので多くの抗うつ薬の分解を阻害する。 シメチジンの併用時には、CYPで代謝されるテオフィリン、リドカイン、フェニトイン、ワーファリンなどの血中濃度の上昇にも注意が必要。 薬物の相互作用や副作用の面で使用しにくく、その後に発売されたファモチジン等の薬剤の登場で、今や胃潰瘍等の治療にはあまり使用されなくなっている。 シメチジンに特異的な重大な副作用：房室ブロックなど

  塩酸ラニチジン ranitidine（ザンタック®） ヒスタミン受容体拮抗薬の1つ 日本では昭和59年７月に承認された。

  ファモチジン famotidine（ガスター®、ファモチジンＤ錠®） ヒスタミン受容体拮抗薬の1つ 日本では昭和60年１月に承認された。 壁細胞のH2受容体を遮断することにより胃酸分泌を抑制するため、胃酸抑制薬として使用される。 ファモチジンＤ錠は口腔内崩壊錠で、口に含むと約10秒程度で崩壊し、唾液とともに飲み込むことができる。賦形剤としての糖の溶解度が崩壊性と強度に影響するので、糖類の選択が検討され、乳糖及びＤ−マンニト−ルが使われる。 腎排泄型の薬剤 ファモチジンに特異的な重大な副作用：筋肉痛，脱力感，血中・尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症、QT延長、間質性肺炎

  塩酸ロキサチジンアセタート roxatidine acetate hydrochloride（アルタット®、ルタット®） ヒスタミン受容体拮抗薬の 日本では昭和61年７月に承認された。

  ニザチジン nizatidine（アシノン®） ヒスタミン受容体拮抗薬 ニザチジンは米Eli Lilly社が1979年に開発し、日本では平成２年６月に承認された。 ゼリア新薬工業は、H2受容体拮抗薬「ニザチジン」（一般名）の初のスイッチOTC（医療用医薬品として販売されていた成分を処方不要の一般用医薬品とした製品）として、「アシノンＺ」を2005年６月13日に発売した。

  ラフチジン lafutidine（プロテカジン®、ストガー®） 抗潰瘍薬：胃・十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎の急性憎悪期、麻酔前の処置 従来のH2ブロッカーと異なり 6 員環構造を持ち，H2受容体拮抗作用のほかに胃粘液産生亢進作用、胃粘膜保護作用を持っている。 胃ムチンを構成するアミノ糖の 1 種である3H-グルコサミンの胃粘液物質（ムチン）への取り込み量を，濃度依存的に増加させいる。 胃粘膜保護作用にはTRPV1が関与する可能性がある。TRPチャネルには結合しないが、TRPチャネル遮断薬であるルテニウムレッドによって阻害される。 2019年にはFDA及びEMAより、ラニチジン塩酸塩の製剤及び原薬から発がん性物質のN-ニトロソジメチルアミン（NDMA）が検出されたことが報告された。 ラニチジンにおけるNDMAの生成経路は、温度とラニチジン自身の構造によるとものと考えられている。ラニチジンはNDMAの元となるN-ジメチル構造と、ニトロ基を有している。 NDMAは通常の保管条件でも増加することが確認されていて、第三者機関による評価においても、130℃の温度条件下でラニチジン自身が反応してNDMAが生成されることが、実験的にも示唆されている。これを踏まえ、国内においても、厚生労働省からラニチジン塩酸塩又はラニチジンと類似の化学構造を有するニザチジンについて、NDMAの管理指標が設定された。

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●プロトンポンプ阻害薬：PPI

オメプラゾール/ランソプラゾール/ラベプラゾール

• 胃の壁細胞のプロトンポンプに作用し、胃酸の分泌を抑制する薬
• 胃酸分泌抑制作用を持つ薬剤には他にH2ブロッカーあるが、プロトンポンプ阻害薬：PPIはH2ブロッカーよりも強力な胃酸分泌抑制作用を持ち、分泌抑制作用は用量に依存する。抑制作用がもより長時間持続する。
• 日本で実際に内服のPPI使用が認められている疾患：胃食道逆流症、胃・十二指腸潰瘍、胃・十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリ除菌　など
• 機能性ディスペプシアなどにも有効
• PPI は肝薬物代謝酵素チトクロームP450のCYP2C19 とCYP3A4 によって代謝されるが、CYP2C19 は遺伝子多型によって代謝速度に個人差があることが知られている。
• PPI の代謝が速い群（EM：extensive metabolizer）は、代謝が遅い群（PM：poor metabolizer）に比べ、胃酸分泌抑制効果が短く除菌率が低くなることが考えられる。
• 薬物対処酵素薬剤代謝酵素チトクローム：CYP450のCYP2C19 に依存している度合はPPI の種類により異なり、オメプラゾール＞ランソプラゾール＞ラベプラゾールの順とされている。
  
  

  オメプラゾール omeprazole：OPZ（オメプラール®・オメプラゾン®） プロトンポンプ阻害薬に属する胃酸抑制薬 胃の壁細胞に存在するプロトンポンプを直接抑制することによりH+の放出を阻害し、胃酸の産生を抑制する。 消化性潰瘍の治療に使用される。 チトクロームP 450のCYP2C19で代謝され、CYP2C19の働きも阻害する。

  ランソプラゾール lansoprazole：LPZ（タケプロン®、Prevacid®、Helicid®、Zoton®、Inhibitol®） プロトンポンプ阻害薬に属する胃酸抑制薬 アメリカ食品医薬品局は1995年にランソプラゾールを最初に認可した。 日本で初めてタケプロン®（武田薬品工業）が上市され、後発品も多数販売されている。 ヘリコバクター・ピロリ除菌にも有用で、日本では一次除菌・二次除菌に認可されている。胃潰瘍・十二指腸潰瘍の他、胃食道逆流症にも日本では認可されている。上部消化管出血には注射剤も上市されている。 チトクロームP 450のCYP2C19で代謝され、CYP2C19の働きも阻害する。

  ラベプラゾールナトリウム rabeprazole：RPZ（パリエット®） プロトンポンプ阻害薬に属する胃酸抑制薬

Pain Relief