■治療薬	│ペプチド関連薬│　　←→ポリペプチド

●CGRP受容体関連薬　←→ CGRP/CGRP受容体

• 脳血管周囲にはCGRPやSPなどの血管作動性ペプチドを含有する感覚神経が多く存在する。
• トリプタン製剤に次ぐ次世代の片頭痛急性期治療薬としてCGRP受容体拮抗薬の開発治験が進みつつある。
• CGRP受容体拮抗薬は三叉神経終末から放出されるCGRPによって誘発される血漿タンパク漏出、神経性炎症および血管拡張を抑制させ、単独では血管収縮作用を惹起しない。
• セロトニン1B/1D受容体作動薬と異なり、脳血管以外の心血管系への作用軽減が期待できる治療薬である。
  
  

  human CGRP8-37 CGRP1受容体のフラグメントであり、CGRP1受容体遮断薬 VTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe

  
  
• CGRP受容体拮抗薬（ゲパント系薬剤 gepant）にはolcegepant、telcagepant、MS-694153が開発されている。

  オルセゲパント olcegepant（BIBN4096BS） Boehringer Ingelheimが最初に開発したgepant系のCGRP受容体拮抗薬 副作用（肝障害）が確認され、治験ストップした。

  テルカゲパント telcagepant（MK-0974） Merck社の片頭痛発作に対する新規治療薬、経口拮抗薬 telcagepantの有効性が臨床第III相試験で確認されたと、欧州と米国の共同研究グループが発表した（Ho TW, et al. Lancet 2008; 372: 2115-2123.）。 トリプタン製剤に反応しない片頭痛の治療や併用療法が期待されている。 telcagepant 300mgの有効性はゾルミトリプタン5mgと同等で副作用が少なく、片頭痛の急性期治療に効果があると報告されている。 2011年に米国で使用可能予定?　重篤な肝機能障害のため試験中止を余儀なくされた?

  副作用のみられないubrogepant（MK-1602）等数種類のgepant系薬剤の治験が進められている。

  ベンゾジアゼピンCGRP受容体拮抗物質　参考1

  リメゲパント　Rimegepant Sulfate Hydrate（ナルティーク®） 経口CGRP受容体拮抗薬、急性期治療および予防薬 日本で初めて「片頭痛発作の急性期治療」と「発症抑制（予防）」の両方に使用できる経口CGRP受容体拮抗薬 2025年12月16日に発売 薬価・規格：2923.2円（75mg1錠）

  アトゲパント水和物　Atogepant Hydrate（アクイプタ錠®） 経口CGRP受容体拮抗薬、片頭痛発作治療薬 2026年2月19日に製造販売が承認された 適応は「片頭痛発作の発症抑制」用法用量は「成人に1日1回60mgを経口投与する」 リメゲパントが隔日投与（発症抑制目的の場合）であるのに対し、アトゲパントは1日1回投与と投与間隔が異なり、服薬方法の選択肢が広まる。 アトゲパントは、リメゲパントでは投与を避けることが望ましいとされる末期腎不全患者に対して、減量して投与することが可能である。 アトゲパントはリメゲパントとは異なり、片頭痛発作の発症抑制のみが適応である。

  
  
  
• CGRP抗体療法　Gepant系薬剤に代わるものとして、CGRP機能阻害を目的として登場した。ただしこれらは片頭痛急性期ではなく、予防治療薬としての効果が期待されている。CGRPモノクローナル抗体製剤とCGRP受容体抗体薬とがある。
  
  

  ヒト化抗CGRPモノクローナル抗体製剤　Anti-CGRP maonoclonal antibodies　←→モノクローナル抗体医薬品 ガルカネズマブ galcanezumab（エムガルティ®）　参考1 CGRPに特異的に結合し、CGRP受容体への結合を阻害するよう設計された新規作用機序のヒト化モノクローナル抗体 片頭痛の発作抑制薬としては国内初の抗体医薬 片頭痛の予防を適応として2018年9月、米国において承認を取得され、日本では2021年4月26日に発売された。 1回の注射で有効性が1カ月間持続し、海外では3カ月間と長期の有効性が得られる製剤が発売されている」と説明。また、既存薬との違いについて：高分子化合物で血液脳関門をほとんど通過しないため、眠気を初めとする中枢神経系の副作用が生じにくい。 片頭痛の「予防薬」　従来の予防薬の「回数減少」「発作時の痛み軽減」を両方兼ね備えた「いいとこどり」が期待できる。 CGRPの働きをブロックすることで、発作を減らし、また、発作を軽いものにする。 エレヌマブ （アイモビーグ®） フレマネズマブ fremanezumab （アジョビ®、Ajovy®） 抗CGRP抗体薬、抗片頭痛薬 2021年6月23日承認 eptinezumab （®） 米国で成人の片頭痛予防治療薬として承認されており、日本でも臨床試験が予定されている。 eptinezumabは静脈内投与のため速やかに薬効を発現し、投与終了後30分で最大血中濃度に達する。同薬の片頭痛予防試験では、投与後1日目から効果を示し、12週（投与間隔）まで持続することが報告されている。

  抗CGRP受容体抗体薬　Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist　←→モノクローナル抗体医薬品 エレヌマブ erenumab（AMG334）（アイモビーグ®） ヒト抗CGRP受容体モノクローナル抗体製剤、遺伝子組換え ヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）1型受容体に対する遺伝子組換えヒトIgG2モノクローナル抗体 2021年6月23日承認、2021年8月12日発売 チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞で組換えDNA技術を使用して産生される。 エレヌマブは，456 個のアミノ酸残基からなるH 鎖（γ2 鎖）2 本及び216 個のアミノ酸残基からなるL 鎖（λ 鎖）2 本で構成される糖タンパク質（分子量：約149,000）である．

●NK-1受容体拮抗薬　←→P物質/NK1受容体

アプレピタント aprepitant（イメンド Emend®）　参考1 FDAに承認された世界初の選択的NK1受容体拮抗薬 がん化学療法による悪心・嘔吐の予防薬（制吐薬） 2009年10月16日、制吐薬のアプレピタント（商品名：イメンドカプセル125mg、同80mg、同セット）が製造承認を取得した。適応は「抗悪性腫瘍薬（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）で遅発期を含む」であり、他の制吐薬と併用することが前提となる。 シスプラチンのように催吐作用の強い抗がん剤により誘発される悪心・嘔吐の予防に対し、ステロイドおよび選択的セロトニン5-HT3受容体拮抗薬と併用する経口剤として発売された。 オンダンセトロンやグラニセトロンに代表される5-HT3受容体拮抗薬は化学療法によって引き起こされる「急性悪心・嘔吐」（CINV=chemotherapy-induced nauseaの急性症状）にしか有効でないのに対し、アプレピタントは急性・遅発性双方に有効。　 イメンドは肺がん、頭頸部がん、一部の女性がんなどの治療に用いる化学療法薬に起因する嘔気の抑制に期待される。 肝薬物代謝酵素CYP3A4により代謝される薬剤であることから、CYP3A4により代謝をうけるほかの薬剤、特にドセタキセルなどの抗悪性腫瘍薬との相互作用に、十分な注意が必要である。



• TA-5538：選択的NK-1（サブスタンスP）受容体拮抗薬。欧州でフェーズⅡ試験実施中。

ペプチド　peptide
　←→ペプチド性神経伝達物質/ペプチドホルモン/ペプチド関連薬/アミノ酸/抗微生物ペプチド

2	ジ	キョートルフィン
→オリゴペプチド
3	トリ	グルタチオン
5	ペンタ	Leu-エンケファリン/ Met-エンケファリン/ エンドモルフィン-1/ エンドモルフィン-2/ SQ20475（BPP5a）
6	ヘキサ	アンギオテンシンIII/ ルビスコリン
7	ヘプタ	デルモルフィン/デルトルフィン
8	オクタ	アンギオテンシンII
9	ノナ	ブラジキニン/ バソプレッシン/ オキシトシン/ テプロタイド/ デルタ睡眠誘発ペプチド
10	デカ	アンギオテンシンI/ カリジン
11		P物質/ サイクロスポリン
13		ニューロテンシン
14		ボンベシン/ ソマトスタチン/ マストパラン/ crotalphine
17		ダイノルフィン/ ノシセプチン ノシスタチン
ポリペプチド：オリゴペプチドよりも大きいペプチド
21		エンドセリン/ テルティアピン
22		MCD
26		メリチン
27		PACAP27
28		VIP/ オレキシンB/ アパミン/ MCD/グレリン
29		ガラニン
31		βエンドルフィン
32		カルシトニン
33		CCK/ オレキシンA
36		ニューロペプチド Y
37		CGRP/カリブドトキシン
38		pacap38
41		CRF
70		ソマトメジンC（インスリン様成長因子1）
63		クルトキシン
84		パラソルモン
199		プロラクチン




オリゴペプチド　oligopeptide オリゴ：「少数個」を意味する。　→オリゴデンドロサイト タンパク質の分解過程で生成されるアミノ酸が2～10個結合したもの タンパク質は20種類のアミノ酸が多数結合した巨大分子で、食物として摂取したタンパク質は消化器中で消化されてアミノ酸に分解され、腸管から血中に吸収されるとされていたが、オリゴペプチドも腸管から吸収されることがわかった。 →ディフェンシン

オリゴマータンパク質　oligomeric protein 　←→オリゴマー ２本以上のポリペプチド鎖（その各々をサブユニット、またはプロトマーという）が集まってできているタンパク質分子




環状ペプチド　 cyclic peptide アミノ末端とカルボキシル末端とがペプチド結合で結ばれ環状となったポリペプチド鎖 数多くの環状ペプチドが天然から発見されていて、構成アミノ酸の数は数個から数百個までに及ぶ。 シクロスポリンAといったホモデティック環状ペプチドは、環が通常のペプチド結合（ある残基のαカルボキシルともう一つの残基のαアミンとの間）で主に構成されている。

　 アミノ酸 Amino acid　←→ポリペプチド/タンパク
　→グルタミン/セリン/トリプトファン/オルニチン/キヌレニン/キヌレン酸

グルタミン glutamine：Gln あるいは Q 　＝2-アミノ-4-カルバモイル酪酸（2-アミノ-4-カルバモイルブタン酸）　←→グルタミン酸 NH2CO(CH2)2CH(NH2)COOH アミノ酸の一種 側鎖にアミドを有し、グルタミン酸のヒドロキシ基をアミノ基に置き換えた構造を持つ。酸加水分解によりグルタミン酸となる。 極性無電荷側鎖アミノ酸、中性極性側鎖アミノ酸に分類される。タンパク質構成アミノ酸のひとつ。非必須アミノ酸であるが、代謝性ストレスなど異化機能の亢進により、体内での生合成量では不足する場合もあり、準必須アミノ酸として扱われる場合もある。 1883年Ernst August Schulze（1840〜1912, ドイツの化学者）とE. Bosshardがテンサイ汁の中から発見した。 RNAのコドン CAA および CAG によってコードされる。窒素代謝においても重要であり、窒素固定で生成したアンモニアはグルタミン酸をグルタミンに変換することによって有機化合物として同化される。この変換酵素はグルタミンシンテターゼ（グルタミン酸アンモニアリガーゼ） グルタミンは多くの化合物の生合成において窒素源として用いられ、これにはプリンやピリミジンなど、他のアミノ酸も含まれる。 L-グルタミン　L-glutamine 細胞培養において、細胞の主栄養源となる培地成分として用いられる。 テンサイの汁の中に見出され、多くの植物の生長の盛んな組織中に存在する。テンサイの汁から分離するか、L-グルタミン酸-γ-ヒドラジドの接触還元によって得られる。タンパク質の加水分解では得られない。 D融点 184〜185℃ li>生体内ではアミノトランスフェラーゼの基質となる。 D-グルタミン　D-glutamine DL-トルエンスルホニルピロリドンカルボン酸のブルシンによるラセミ分割で得られる。 D融点 186〜188℃




セリン serine：Ser アミノ酸の1つで、アミノ酸の構造の側鎖がヒドロキシメチル基（–CH2OH）になった構造を持つ。 Ser あるいは S の略号で表され、IUPAC命名法に従うと 2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオン酸である。 セリシン（絹糸に含まれるタンパク質の一種）の加水分解物から1865年に初めて単離され、ラテン語で絹を意味する sericum からこの名がついた。構造は1902年に明らかになった。 極性無電荷側鎖アミノ酸に分類され、　グリシンなどから作り出せるため非必須アミノ酸である。 糖原性を持つ。酵素の活性中心において、求核試薬として機能している場合がある。 L-セリン 多くの生物において生合成されタンパク質を構成する要素のひとつでもある。 D-セリン　D-serine　　DL異性体　参考 1 D-セリンは、細菌・真菌、カイコ・ミミズなどの無脊椎動物の組織に含まれていることは知られていたが、哺乳類の組織には恒常的に存在しないと考えられていた。しかし1990年代初頭、西川らが統合失調症の研究を進める過程で、遊離D-セリンが他の神経伝達物質と比較し得るほどの高濃度で恒常的にラット脳に存在することを発見し、その定説を覆した。 D-セリンはNMDAグルタミン酸受容体のグリシン結合部位に作用して受容体機能を促進する選択的アゴニストであるため、グルタミン酸／D-セリン系の異常が精神神経疾患の病態と関連している可能性がある。 D-セリンはNMDA受容体と酷似した脳内分布を示し、前脳部組織においてD-セリンを選択的に除去するとNMDA受容体機能が低下することから、少なくとも前脳部ではD-セリンがNMDA受容体を介するシナプス伝達に中心的な役割を果たすと考えられている。 統合失調症死後脳の大脳皮質においてNMDA受容体グリシン調節部位の増加が検出され、グルタミン酸／D-セリン系機能低下に対する代償的変化である可能性が考えられている。 Chumakovらが同定した遺伝子G72は、D-セリン分解能をもつD-アミノ酸酸化酵素（D-amino acid oxidase; DAAO）を活性化する分子をコードするが、この遺伝子が統合失調症と関連することが示された。DAAOの発現増加や、D-セリン合成能をもつセリンラセマーゼの発現減少の報告もあるが、研究者間で一致した結果ではなく今後の検討が待たれる。 1998年にはD-セリンの陽性症状・陰性症状・認知機能障害に対する効果が報告された。しかしこれらの薬剤は脳内移行性が低いため高用量を要し、また腎毒性を持つ可能性が問題となった。これに対し、D-サイクロセリンは細胞壁ペプチドグリカン生合成阻害作用を持ち、抗結核薬として40年以上使用されてきており、安全性に関する臨床データが蓄積されている。現在我々の研究室では、統合失調症患者に対し、抗結核薬として用いる500mg/日の10分の１である50mg/日のD-サイクロセリンを抗精神病薬と併用し、効果を検証する臨床研究を行っている。一方、外部からのD-セリンやD-サイクロセリンの投与により治療効果を期待するより、脳内在性アミノ酸であるD-セリンやグリシンを調節する薬剤の開発の方が、NMDA受容体グリシン調節部位を刺激する長期的な治療戦略としてはるかに合理性を持つという考え方がある。 アストロサイトの情報伝達物質受容体：グリオトランスミッター




オルニチン ornithine：Orn 分子式は C5H12N2O2、IUPAC命名法では 2,5-ジアミノペンタン酸（2,5-diaminopentanoic acid） アミノ酸の1種で、有害なアンモニアを尿素に変換する尿素回路を構成する物質の1つである。 アルギニンの分解によって生成する。 分子量は 132.16。2番炭素がキラル中心であるため、1対の鏡像異性体を持つ。 これらのうち天然型は L体（S体）で、CAS登録番号は [70-26-8] である。なお、D体（R体）のCAS登録番号は 348-66-3、ラセミ体（S体とR体の等量混合物）のCAS登録番号は [616-07-9] である。 ポリ-L-オルニチン poly-L-ornithine プラスにチャージした合成アミノ酸鎖 培養器材の表面への細胞の吸着や接着を促進するコート剤として広く使用されている。 神経細胞の接着、分化や増殖の研究に適している。フィブロネクチンやラミニンと組み合わせてコート剤として利用されている。




トリプトファン tryptophan：Trp 2-アミノ-3-（インドリル）プロピオン酸 必須アミノ酸 1901年 Frederick Gowland Hopkins （1861/6/20〜1947/5/16, イギリスの生化学者、グルタチオン、ビタミンの発見者、1929年のノーベル生理学・医学賞受賞者）がトリプトファンを発見した。 側鎖にインドール環を持ち、芳香族アミノ酸に分類される。 糖原性・ケト原性を持つ。 多くのタンパク質中に見出されるが、含量は低い。 トリプトファンの代謝系には２つある。トリプトファンはセロトニンとキヌレニンに変換される. セロトニン経路 摂取されたトリプトファン多くは中枢神経系においてセロトニンやメラトニンとなる。 キヌレニン経路 完全分解されるかニコチン酸に代謝される。その代謝経路の途中にキヌレン酸がある。キヌレニン経路はビタミンB6酵素が多く関与している。トリプトファン代謝のキヌレニン経路で、キヌレニンから二種の神経細胞毒[3-ハイドロキシキヌレニン（3-HK)とキノリン酸（QA)]が生成される一方、キヌレニンは神経細胞保護作用を有するキヌレン酸に変換する。 生体内には、NAD（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）をはじめ、セロトニン・メラトニン、キヌレニンなどがある。 植物において重要な成長ホルモンであるインドール酢酸の前駆体、インドールアルカロイド（トリプタミン類）などの前駆体として重要

キヌレニン kynurenine　参考1 2-アミノ-3-（インドリル）プロピオン酸 1931年 1925年頃から古武弥四郎（こたけ やしろう、1879/7/12〜 1968/5/30日, 京都帝国大学→大阪帝国大学→和歌山県立医科大学の生化学、医化学者）が犬や家兎を用い大量のトリプトファン（これを準備するのも一大仕事である）を経口または皮下投与し、その尿から代謝物キヌレニンらしきものを単離した。キヌとユレはそれぞれラテン語の犬、尿に相当することばである。しかしこの実験は再現性が悪く、1931年に古武、岩尾がホッペザイラー生理化学誌(Hoppe-Seylers Zeitschrift fur Physiologische Chemie) に発表した。 ナイアシンの生合成に使われるトリプトファンの代謝中間体である。 最初、犬の尿から分離された。 トリプトファン代謝では、アリールホルムアミダーゼによってN'-ホルミルキヌレニンから合成され、キヌレニン-3-オキシゲナーゼによって3-ヒドロキシキヌレニンに変換される。 トリプトファンは健常者では主にセロトニンに変換されるが、線維筋痛症患者ではトリプトファンがキヌレニンに変換されるために、脳内セロトニンが減少する。 うつ病や統合失調症や Cell, online 25 September 2014 参考1/1 　筋肉を鍛えると、キヌレニンが脳へ到達する前にKATによって無害なキヌレン酸に変化するために、うつにならない。 キヌレン酸の前駆物質 L-キヌレニン：サクラマスの性フェロモン、排卵メス尿に含まれる。

キヌレン酸 kynurenic acid：KYN L-トリプトファンの代謝産物：キヌレニンからそのアミノ基転移反応で生 じる。 1853年にJustus von Liebig（1803/5/12〜1873/4/18, ドイツの化学者）が犬の尿から発見した。 内在性のNMDA受容体拮抗物質（特にグリシン結合部位を遮断する） 顔面けいれんに関連を持つ。 統合失調症のキヌレン酸仮説（Kynurenic acid hypothesis）：統合失調症患者の死後脳や脳脊髄液ではキヌレン酸が増加→NMDA受容体機能低下

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