□治療薬	│抗うつ薬 Antidepressants│

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• 1949年にリチウムが躁うつ病に有効であることが報告され、1952年以来結核治療薬とし使われていたイプロニアジド（MAO阻害薬）が抗うつ薬として全米に広がり、続いて抗ヒスタミン薬やドーパミン受容体遮断薬が化学改良されて使われ、1957年に三環系抗うつ薬のイミプラミンが登場し、さらに副作用の少ない様々な抗うつ薬が開発された。
• 現在開発されている抗うつ薬は、うつ病のモノアミン仮説に基づいたものであるが、その作用機序を考える上で単純に説明できないような矛盾点をもある。
• 抗うつ薬の中には、鎮痛効果が確認されているものがあり、慢性疼痛にも投与される。
• 慢性の神経障害性疼痛に対して第一選択薬として推奨されている。特に灼熱痛などの持続性の痛みやアロディニアに有効とされる。
• がん性疼痛では、WHO3段階徐痛ラダーに従って、NSAIDsやステロイド性抗炎症薬などと併用して、鎮痛補助薬として投与するのが原則である。神経ブロックとも併用されている。

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  抗うつ薬の分類 一般名（商品名） 第１世代 三環系 imipramine（トフラニール®） amitriptyline（トリプタノール®） (tramadol（トラマドール®）) clomipramine（アナフラニール®） trimipramine（スルモンチール®） nortriptyline（ノリトレン®） lofepramine（アンブリット®） 第2世代 amoxapine（アモキサン®） dosulepin（プロチアデン®） 四環系 maprotiline（ルジオミール®） mianserin（テトラミド®） setiphiline（テシプール®） 二環系 trazodone（レスリン®） 第3世代 SSRI fluvoxamine（ルボックス®） paroxetine（パキシル®） sertralin（ゾロフト®） fluoxetine（プロザック®） 第4世代 SNRI milnacipran（トレドミン®） duloxetine（サインバルタ®） venlafaxine（イフェクサー®） 次世代？ NaSSA 　 NARI 　 その他 　 sulpiride（ドグマチール®） MAO-A阻害薬/RIMA （methyphenidateリタリン®）

  作用 5HT 再取り込み阻害薬 5HT・NA 再取り込み阻害薬 NA 再取り込み阻害薬 選択的 SSRI fluvoxamine paroxetine SNRI milnacipran(0.96) 　 非選択的 clomipramine mianserin（?) trazodone imipramine(0.80) amitriptlyne amoxapine maprotiline nortriptyline 　(S/N比) 副作用 発生頻度が高い 発生頻度が低い 三環系↓ 全身倦怠感、便秘、口渇、眠気、起立性低血圧、頻脈、発汗 悪心、嘔吐、排尿困難、錐体外路症状、発疹 四環系 眠気、口渇、めまい 便秘、脱力感 二環系 動悸、低血圧 興奮、便秘、せん妄 SSRI 悪心、嘔吐、口渇 便秘、眠気、めまい、倦怠感 SNRI 悪心、嘔吐、口渇、頻脈 便秘、眠気、めまい、排尿困難

  
  

  三環系抗うつ薬 tricyclic antidepressants: TCA ベンゼン環を両端に含む環状構造が3つある第一世代の抗うつ薬 （抗精神病薬のchlorpromazineもベンゼン環を3つを持つ） 鎮痛効果もあることが確認されている。 3級アミン tertiary amines imipramine、amitriptyline、clomipramineなど 側鎖の窒素元素に2つのメチル基を持つ。 セロトニンの再取り込み阻害作用が強い。 2級アミン secondary amines 3級アミンの薬物の活性代謝物 desipramine、nortriptyline、desmethylclomipramineなど 側鎖の窒素元素に1つのメチル基を持つ。 ノルアドレナリンの再取り込み阻害作用が強い。 3級アミンよりも認容性に優れ、鎮痛効果は同等である。 三環系抗うつ薬を投与すると、生体内においては、セロトニンとノルアドレナリンの両者の再取り込み阻害作用がもたらされる。 効果が出るのに3〜4週かかる。その間、思考力や集中力の低下をきたす。 imipramine、amitriptyline、nortriptylineなどが鎮痛効果も強い。 ムスカリン性アセチルコリン受容体、アドレナリン受容体、ヒスタミン受容体に対する阻害効果もあるので、↓ 三環系や四環系抗うつ薬では、セロトニンとノルアドレナリン以外の作用が副作用↑となる。 抗コリン作用----口渇、便秘、目のかすみ、排尿困難など。 アドレナリンα1受容体遮断作用----起立性低血圧（たちくらみ）−ふらつき、めまい、転倒の原因になる。 抗ヒスタミン作用による眠気については、これを逆手にとって（抗ヒスタミン作用の強い抗うつ薬を就寝前投与することによって）、不眠を改善するのに利用することもある。 急性隅角緑内障や前立腺肥大症には禁忌であり、キニジン様作用による心毒性のため過量服用で致命的となる可能性がある。 塩酸イミプラミン imipramine hydrochloride（トフラニール®、イミドール、クリテミン） イプロニアジドの次に開発された抗うつ薬、最初の三環系抗うつ薬、第1世代、第3級アミン モノアミン（ノルアドレナリン・セロトニン）再取り込み阻害薬 1957年 Roland Kuhn（P 1912〜2005、スイスの精神科医）はchlorpromazine（ドーパミン受容体遮断薬、フェノチアジン系の定型抗精神病薬）と同じ側鎖をもつimipramineが、統合失調症には効果がないが、うつ病に著効を示すことを発見した。 1959年 本邦で認可（トフラニール・藤沢） 1963年 Julius Axelrod（P 1912/5/30〜2004/12/29アメリカの生化学者ノーベル受賞受賞者）がイミプラミンにセロトニンの再取り込みをブロックする効果があることを発見した。 承認されている効能・効果：精神科領域におけるうつ様・うつ状態、遺尿症（昼・夜） 厚生労働省は平成21年9月15日に、「原則として、「イミプラミン塩酸塩【内服薬】」を「慢性疼痛におけるうつ病・うつ状態」に対し処方した場合、当該使用事例を審査上認める。」という通達を出した。* 日本ペインクリニック学会が編集した「神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン*」の「神経障害性疼痛薬物療法アルゴリズム」によれば、三叉神経痛を除く、神経障害性疼痛の第一選択薬として、三環系抗うつ薬（ノリトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン）またはカルシウムチャネルα2リガンドがあげられている。 ←→ノリトリプチリンは発がん性物質が検出され、アミトリプチリンは出荷量減少により製品限定出荷されているので、イミプラミンの使用が増加するか？ パニック障害、全般性不安障害、恐怖症、慢性疼痛などに対する有効性もある。 気分爽快作用が強く、時に不眠を来す。 アミトリプチリン amitriptyline（トリプタノール®、アデプレス®、ラントロン®） 第1世代の三環系抗うつ薬、第3級アミン 萬有製薬株式会社（現 MSD）から、1961年6月1日「トリプタノール錠 25」、1962年4月11日に「トリプタノール錠 10」が販売された。2010年11月6日、萬有製薬株式会社から日医工株式会社に製造販売承認が承継された。 1963年に開発されていたアミトリプチリンに、抗うつ作用と独立して、鎮痛効果があることが確認された。 厚生労働省は平成21年（2009年）9月15日に、「原則として、「アミトリプチリン塩酸塩【内服薬】」を「慢性疼痛におけるうつ病・うつ状態」に対し処方した場合、当該使用事例を審査上認める。」という通達を出した。 「末梢性神経障害性疼痛」の適応については、日本ペインクリニック学会及び厚生労働省がん性疼痛 H21‐3次がん‐一般‐011 研究班から適応追加の要望書が提出され、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」及び「薬事・食品衛生審議会」で検討、評価された結果、「末梢性神経障害性疼痛」に対する有効性や安全性が医学薬学上公知であると認められ、公知申請により2016年2月29日に「末梢性神経障害性疼痛」に対する効能・効果及び用法・用量が追加承認された。 2023年4月　恒常的な出荷量減少により、製品限定出荷　---　アミトリプチリンに代わる薬は、クロミプラミン（アナフラニール）か、イミプラミン（トフラニール）？？？ 承認されている効能・効果：精神領域におけるうつ病・うつ状態・夜尿症 鎮痛作用が強い。催眠作用、抗コリン作用も強い。 慢性頭痛予防効果が認められている。*：薬物乱用頭痛や群発頭痛の予防効果 局所麻酔作用：Nav1.3阻害作用がある。 鎮静作用が強いため、高齢者ではふらつき、傾眠などのため使用しにくい。 高齢者の場合、使用は低用量から開始し、伸張に使用すべきである。 アミトリプチンはチトクロームP 450のCYP2D6によって代謝される。同じCYP2D6によって代謝されるチオリダジンなどの併用により競合的な代謝阻害を示し、両剤の血中濃度が上昇し、QT延長、心室不整脈などを起こすことがある。 MAO-A阻害剤のセレギリンの併用により、発汗、不穏、全身痙攣、異常高温、昏睡などが現れることがある、 ロフェプラミン lofepramine（アンプリット®）　参考1 第2世代の三環系抗うつ薬、イミプラミン系 イミプラミンやアミトリプチリンと同様に抗レセルピン作用、メタンフェタミン増強作用等抗うつ薬としての行動薬理学的特性を示すが、中枢性抗コリン作用がないので副作用が少ない。鎮静作用、睡眠増強作用、筋弛緩作用、運動失調作用は極めて弱く、痙攣増強作用は認められていない。 クロミプラミン clomipramine（アナフラニール®） 第１世代の三環系抗うつ薬、第3級アミン 1960年代にスイスのガイギー社（現・ノバルティス）によって開発された。 意欲亢進作用が強く、効果発現も速い。 鎮静作用などが強くないため、高齢者でも使用しやすい。 クロミプラミンには静注用製剤があるため、即効性を期待するときにはこれを使う。 塩酸デシプラミン desipramine（=Desmethyl Imipramine Pertfran®、Norpramine®、Aventis®） イミプラミン・ロフェプラミンの代謝産物で、抗うつ効果はイミプラミンによく似ている。 第２級アミン セールス上の理由で日本・EUでは1997年に発売中止? ノルトリプチリン nortriptyline（ノリトレン®） 第１世代の三環系抗うつ薬、第２級アミン 1961年にデンマークのLundbeck社が開発した。 アミトリプチリンより抗コリン作用が少なくので、臨床的に使いやすい。 三環系抗うつ薬では比較的心臓に対する毒性が弱いとされている。 ノルアドレナリン再取り込み作用が比較的強く、抑制効果が目立つ。 アモキサピンに続いて、ノリトレン錠からも発がん性物質が検出され、自主回収となった。厚生労働省は、2023年06月7日に開催された医薬品等安全対策部会の調査会で、ノリトレン錠から、ニトロソアミン類のN－ニトロソノルトリプチリンが検出されたと報告された。厚労省によると、60ロットを測定したところ、Ｎ－ニトロソノルトリプチリンが平均1.646ppm検出された。がん原性試験などのデータがなく、動物における発がん性の有無は不明だが、医薬品規制当局と製薬業界のメンバーで構成する医薬品規制調和国際会議（ICH）のガイドラインで許容される「約10万人に１人の増加」のリスクを上回っている。 アモキサピン amoxapine（アモキサン Amoxan®、Asendin®） 第2世代の三環系抗うつ薬、第3級アミン、我が国では1980年に認可された。 「アモキサンカプセル」「アモキサン細粒」にて、「発がん性の恐れがある物質」であるN-ニトロアモキサピン（ニトロソアミン類）が混入していることが明らかとなり、処方薬の切り替え期間を設けたうえで、2023年2月に出荷停止・自主回収が行われることになった。 三環構造から側鎖が出ていて、その先にもう一つの環構造があり、欧米では四環系抗うつ薬と分類されている。 血中半減期が短く速効性があるとされている？ うつ病、パニック障害、過食症などの治療に用いられる。 効果発現には数週間を要するが、抗うつ作用はSSRIやSNRIと比較して強力 ノルアドレナリン、セロトニンの取り込みを阻害する作用、ドーパミンD2受容体阻害作用を持つ。 抗コリン作用は弱いが、ドーパミン遮断作用があるため錐体外路系の副作用を起こすことがある。 抗ドーパミンD2受容体作用があるので、長期投与により遅発性ジスキネジアを引き起こす可能性がある。 30年もの間、慢性疼痛に苦しんだ柳澤桂子先生は、アモキサピンとクロナゼパム（抗痙攣薬）、その１週間後に投与されたイミプラミンが奏効して、日常生活を回復された。 ドスレピン塩酸塩 dosulepin hydrochloride（＝ドチエピン dothiepin）（プロチアデン®）　参考1 第2世代の三環系抗うつ薬 ドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリンの再取り込み阻害抑制作用 効果はアミトリプチンと同等 抗コリン作用などによる副作用が軽減されている。 イプリンドール iprindole 取り込み阻害作用のない三環系抗うつ薬 本邦未発売 ジベンゼピン塩酸塩 dibenzepine（Noveril ノベリル®） （精神作用のある）三環系抗うつ薬　第3級アミン クロザピンはジベンゼピンと関連物質を研究していた研究者が合成した。 ノルアドレナリン再取り込み阻害作用、抗ヒスタミン作用、抗コリン作用がある。 Dibenzodiazepin誘導体に属し、その構造からイミプラミンやアミトリプチリンに比べて作用が温和である。 ヨーロッパでは1964年頃から、抗うつ薬としてかなり広く用いられていた。 1961年に認可 →tramadol オピオイドの作用と三環系抗うつ薬の作用を併せ持った鎮痛薬。

  
  
  

  四環系抗うつ薬 tetracyclic antidepressants　(heterocyclic antidepressants) 第2世代抗うつ薬 分子構造中に連なった環状構造が4つあることに由来している。 脳内神経終末のシナプス前にあるα2受容体を遮断することによりノルアドレナリンの放出を増加させる薬剤と、ノルアドレナリン再取り込み阻害作用により細胞外のノルアドレナリン濃度を増加させる薬剤とがある。 セロトニン再取り込み阻害作用はない。 有効スペクトルが広い。不安、不眠、食欲不振に有効。 心毒性が弱く、抗コリン作用や抗ドーパミン作用も低いので比較的安全性は高い。 抗ヒスタミン作用、抗アドレナリン作用による副作用は三環系抗うつ薬と同じ。 maprotiline マプロチリン（ルジオミール®） 最初の四環系抗うつ薬 1964（昭和39）年にスイス Ciba-Geigy社で合成された (Ciba 34.276 Ba) 。 選択的なノルアドレナリン再取り込み阻害薬。 鎮静や抗コリン作用などの有害作用が比較的軽い。 鎮痛作用の評価が定まっていない。 不眠が強い場合有効 mianserin ミアンセリン（テトラミド®） 第2世代の四環系抗うつ薬 1966年にオランダのオルガノン社（現シェリング・プラウ）がミアンセリン塩酸塩を開発し、日本では1983年に上市された。 シナプス前終末のα2受容体に拮抗し、ノルアドレナリンの遊離を促進する。 セロトニン受容体5HD1Dアンタゴニスト 抗ヒスタミン作用が強い。 催眠、鎮静効果が比較的強い。鎮痛作用も弱い。 線虫（Caenorhabditis elegans）の寿命を3週間延長作用がある。　参考1 Linda Buck（Howard Hughes Medical Institute、2004年ノーベル生理学・医学賞受賞者）博士率いる研究チームは、寿命の研究でよく使用される短命の線虫（Caenorhabditis elegans）に、8万 8000種類の化学物質を投与し、どの物質が線虫の寿命を延ばすか調査した。その結果、ミアンセリンが線虫の寿命を30％延長させた。抗うつ薬が脂肪を生成する神経伝達物質octopamineの吸収を防ぐことも確認され、低カロリーの食習慣で育てた実験動物は長生きするというこれまでの研究結果を裏付けるものとなった。同様にセロトニンに作用するミルタザピン、シプロへプタジンなどの物質でも同じ効果が確認された。 setiphiline セチプチリン（テシプール®） 第2世代の四環系抗うつ薬 ミアンセリンを改良した薬物 ミアンセリンと同様、シナプス前α2受容体阻害により、ノルアドレナリンの放出を促進する。

  
  
  

  二環系抗うつ薬 bicyclic antidepressants 第二世代抗うつ薬 副作用：動悸、低血圧 trazodone hydrochloride 塩酸トラゾドン（レスリン®、デジレル®） 第2世代の二環系抗うつ薬、フェニルピペラジン系抗うつ薬 副作用が少なく速効性である。 抗うつ作用よりも抗不安、鎮静作用が強いとされている。 セロトニン5-HT2受容体拮抗作用と同様にセロトニンの再取り込み阻害する作用がある。 三環系、四環系抗うつ剤と比べると口の渇き、便秘、頻脈などの抗コリン作用、低血圧、性機能障害などの交感神経遮断作用といった重篤な副作用の発現率が低く安全性に優れている。 SSRIと相乗作用があり、SSRIによって誘発される不眠に対して補助的に有効とされる。 鎮痛作用は弱い。

  
  
  

  SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）　Selective Serotonin Reuptake Inhibitor 　←→セロトニントランスポーター 第3世代薬、single action の抗うつ薬 1980年代になると米国を中心に、TCAにみられるような抗ムスカリン（コリン）作用、α1アドレナリン拮抗作用、H1抗ヒスタミン作用などを持たないSSRIが次々に開発され、抗うつ薬療法の中心的地位を占めるようになった。 最初に発売されたSSRIのzimelidineは、まれに起こる副作用のために臨床使用が中止された。 その次に世界的に発売されたSSRIは、オランダのDuphar社が開発した fluvoxamineで、1983年から臨床に応用された。ついで1988年にfluoxetine、1990年にsertralinとparoxetin、1995年にcitalopram（本邦未承認）、1998年にescitalopramが開発された。 わが国においては、1999年にfluoxetine、2000年にparoxetin、2006年sertralinが認可された。 三環系抗うつ薬に匹敵する効果を持つが、一方では重症例やNE系障害が目立つ症例には効果が不充分である。 2005年度におけるわが国の抗うつ薬および気分安定薬のシェアは、SSRI+SNRIが80％以上を占めていた。 SSRIは循環器系への影響が少ないため抗うつ薬としては第一選択薬であるが、慢性疼痛の緩和に関しては三環系抗うつ薬のほうが有効なようである。 セロトニントランスポーターに選択的に作用し、再取り込みを阻害することにより、シナプス間隙のセロトニン量を増やす。 SSRIとモノアミン酸化酵素阻害薬やリチウムなどセロトニン作用薬との併用は避けるべきである。 肝臓のcytochrome P450 （CYP）系酵素を阻害する。（錯乱、発熱、ミオクローヌス、筋硬直など）が生じることがある。 [副作用] 消化器症状 従来の抗うつ薬と比較して、SSRIによる消化器症状が多いことが報告されている。 投与開始1週間に副作用の出現することが多いが、効果発現とともに減少していくことが多い。（2〜3週間かけて激減する。） 増加した5-HTが脳幹や消化管における 5-HT3 受容体を刺激するためと考えられている。 患者が服薬を中止してしまうので、スルピリド（ドグマチール®）、ドンペリドン（ナウゼリン®）、メトクロプラミド（プリンペラン®）などの予防的な投与も考慮する必要がある。 初期刺激症状 Activation syndrome 不安、焦燥感などを特徴とする中枢神経系の有害事象が投与初期（投与開始直後から 1〜2週間）に現れる。 希死念慮、攻撃性、アカシジア、躁状態など。重篤な場合は焦燥、不安、自殺衝動が起こることがある。 原因薬剤を減量・中止する。しかし急速な断薬は離脱症候群を惹起する危険性があるので注意！ SSRIの離脱症候群 withdrawal syndorome　←→離脱症候群 SSRIを急激に中断したり、減量した場合、気分の悪化、激越、神経過敏、易疲労性、頭痛、めまい、ふらつき、入眠困難などの中断症状が現れることがある。 一般的には一過性で軽症であるが、稀に重症となることがある。 セロトニン作用に対するリバウンド、ムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗作用、力価の高さなどが関与していると考察されている。 性機能障害 前頭葉類似症候群 frontal lobe-like syndrome 長期に使用した場合に無気力状態（anti-depressant associated ashenia）が出現する。 正常気分であるが、無関心で動機付けが起こらず、疲労感があり、精神的に鈍い感じが残る状態。 前頭葉や脳幹のノルアドレナリンやドーパミン活性が低下し起こると考えられている。 マレイン酸フルボキサミン Fluvoxamine maleate（ルボックス Luvox®、デプロメール Depromel®） 世界で最初（1983年）に認可されたSSRI ルボックス（アステラス製薬、発売当時は藤沢薬品工業）は1999年に初めてのSSRIとして認可がおりた。プロザックに似た化学式を持つ。 従来の抗うつ薬に多い、口渇や便秘、心毒性などの副作用が軽減されている。 薬が効き始めるまでに一週間ほどかかる。 焦燥・不安感の強いうつ病に有効。統合失調症の強迫症状に対しては抗精神病薬と併用する。 統合失調症の認知機能障害や陰性症状の治療に有効。 セロトニンの再取り込み阻害作用以外に、脳内のσ1 受容体に親和性を示す。 σ受容体に対する作用は、不安性障害、不眠、精神病性うつ病、妄想性うつ病に対する有効性が説明できる。 フルボキサミンはチトクロームP450のCYP2C19で代謝され、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4を阻害する。 CYP1A2で代謝されるチザニジンと併用すると、チザニジンの代謝が阻害されて、著しい血圧低下、傾眠、めまい及び精神運動能力の低下させる可能性がある。 塩酸パロキセチン paroxetine（パキシル®） イギリスのグラクソ・スミスクライン社（旧 スミスクライン・ビーチャム）で開発されたSSRI 2000年に国内2番目発売されたSSRI 不安の強いうつ病や不眠の患者に好まれる。 従来の抗うつ薬に多い口の乾きや便秘、心毒性などの副作用が軽減されているが、弱い抗コリン作用を持つので、抗不安作用、催眠作用が即効性である。 体重増加や性機能障害が強い。 離脱症状が現れやすい。英国NHSの報告によると、パロキセチンはフルボキサミンの 1倍、セルトラリンの7倍以上の離脱症状が発現していた。 パロキセチンはCYP2D6（cytochrome P450 2D6）の強力な阻害作用を持つため、CYP2D6で代謝される薬剤を併用すると、併用した薬剤の代謝を阻害するため、副作用が発現しやすくなる。 うつ病によりパロキセチンを服用している場合、うつ病が治ってからもしばらくの間は少量のパロキセチンを服用し続けることが必要である。急に薬を止めると、気分や体調が悪くなったり、何らかの拍子にフラッシュバックのようにうつ状態が再発する可能性がある。 神経障害性疼痛を抑制する。←→エコファーマ？？？ パロキセチンはP2X4受容体を阻害することによっても、鎮痛効果をもたらす。 塩酸セルトラリン sertraline hydrochloride（ゾロフト zoloft®、ジェイゾロフト®）　参考1 FDAが1991年に承認。国内3番目発売されたSSRI。ジェイゾロフトの商標で2006年7月7日より薬価収載された。 セロトニン再吸収抑制効果以外に、軽いドーパミンの再吸収抑制効果もある。 強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前症候群、パニック障害、躁うつ病にも用いられる。 精神運動抑制の強い双極性うつ病、非定型うつ病に有効 過眠や過食を伴うような非定型うつ病に対する第一選択薬 パニック発作には他の SSRI より不向き セルトラリンは、CYP2D6（cytochrome P450 2D6）に対する阻害作用はあるものの弱いため、薬物間相互作用が比較的生じにくいと考えられている。 プロラクチンへの影響が少ないので、少女・青年女性に対して好まれる。 副作用：不眠症、胃腸障害、振戦、混乱、無気力、めまいなどがある。また患者の0.5%に躁病や軽躁病を誘発することがありうる。 他害行為と抗うつ剤との因果関係が否定できない症例が確認されたことから、2009年5月に厚生労働省より添付文書の改定を指示され、［重要な基本的注意］「自殺企図」の中に「攻撃性」のリスクが明示された。 フルオキセチン Fluoxetine HCl（prozac®、sarafem®） 1960年代に第一世代のH1拮抗薬のジフェンヒドラミンがセロトニンの再取り込みを阻害することが発見され、この発見をきっかけに類似の構造を持ちながら副作用が少ない抗うつ薬の探索が行われた結果、フルオキセチンの発見につながった。 主として、うつ病、依存症、摂食障害等に有効とされている。 PROZACは1988年にEli Lilly社がアメリカで発売して以来、新世代の抗うつ剤、奇跡の薬、ハッピードラッグとも言われ、大変な人気を博したが、その後自殺を誘発させる可能性もあるという副作用に関する説も出ている。 日本では、未承認薬 Sarafemは、月経前症候群にも有効な薬として販売されている。 ジメリジン zimelidine Arvid Carlsson（1923/1/25〜, スウェーデンGoteborg大学の神経精神薬理学者、2000年のノーベル生理学・医学賞受賞者）が1980年に開発した。 わが国で最初に試験されたSSRIはジメリジンで、比較試験ではイミプラミンと同等の効果を示したが、副作用としてギラン・バレ－症候群を起こすことが明らかになったため開発は中止された。 シタロプラム citalopram（セレクサ celexa®） 日本での開発が中止されたSSRI 1989年にデンマークのLundbeck A/S社が開発したが、2003年に特許が切れている。ヨーロッパ64カ国で承認され、ヨーロッパでは40%のシェアー占有率 欠点がないプロザックと評されている。 1998年7月に米国FDAの承認を受けたが、米国での適応はうつ病だけで、 パニック障害、強迫性障害、社会不安障害の適応はない。 糖尿病性ニューロパシーにも有効とされている。 アドレナリン受容体、ドーパミン受容体、ヒスタミン受容体およびムスカリン様コリン受容体を含む他の多くの神経伝達物質受容体に対する親和性がほとんどないか全くないと言われている。 臨床上、心臓作用、体重、精神運動機能に対して、問題となる影響は特に報告されていない。 シタロプラムを突然中止しても禁断症状は出現せず、高齢患者および医学的に複雑な患者でも服用できるとされている。 一般的に、SSRIは大量服用の際の死亡の危険がほとんど無いと言われるが、シタロプラムに関しては、数例の大量服薬による死亡例が報告されている。 多くの抗うつ剤はダウンレギュレーションを起こすが、セレクサとトレドミンはダウンレギュレーションを起こさないといわれる。 シタロプラムはラセミ体で、薬効を示すS体だけのものがエスシタロプラム エシタロプラム escitalopram（レクサプロ Lexapro®、シプラレックス Ciprale®） 2001年12月にデンマークのLundbeck A/S社が創製し、2002年1月にスイスでうつ病の治療について承認された。『Cipralex®（米国）／Lexapro®（欧州）』として欧米で発売され、世界90か国以上で販売されている。 持田製薬が2002年にLundbeckと契約し、2010年に臨床試験を進めてきた。2011年４月に承認を取得し、８月22日に発売した。 シタロプラム（ラセミ体）のS-エナンチオマー（光学異性体）のL体

  
  
  

  SNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤）　Serotonin Noradorenaline Reuptake Inhibitor 　←→セロトニントランスポーター/アドレナリントランスポーター 第４世代薬。dual action の抗うつ薬 SSRIのセロトニン再取り込み阻害作用に加えて、ノルアドレナリンの再取り込みも阻害し、両モノアミン濃度をバランス良く増加させる薬剤であり、うつ病治療の第１選択薬となった。 三環系抗うつ薬にみられる副作用もなく、慢性疼痛に対しても有効である。 cytochrome P450 (CYP) による代謝をほとんど受けず、CYPの酵素活性を阻害しないので、薬物相互作用に基づく副作用を引き起こす可能性が少ない。 SSRIの作用に加え、やる気を引き起こす作用もある。 前頭葉皮質で細胞外ドーパミン濃度を上昇させる作用もある。 抗うつ効果はSSRIよりも強く、5-HT1Aの脱感作が速いために、より速効性である。 アセチルコチン受容体、アドレナリンα1受容体、ヒスタミンH1受容体などの各種受容体を遮断しないことから、3、4環系抗うつ薬などで問題となっている副作用が少ない。 Lithiumや他のセロトニン作用薬との併用によりセロトニン症候群 （錯乱、発熱、ミオクローヌス、筋硬直など）が生じることがある。 反復投与によってセロトニン受容体やアドレナリンβ受容体のダウンレギュレーションは起こらないが、縫線核の5-HT1A受容体が脱感作することが明らかにとなっている。（←縫線核細胞体の5-HT1A受容が作用しないので、縫線核は抑制されず、終末からセロトニンの放出量が増加する。＝下行性疼痛抑制系の活性化） ミルナシプラン milnacipran（トレドミン®） フランスのピエールファーブル社にて開発されたSNRIであり、フランスでは1997年に発売された。 2000年6月5日に日本で最初に認可されたSNRI抗うつ薬。 ┏再取り込み阻害作用 ┗縫線核5-HT1A受容体の脱感作→セロトニン放出量増加→下行性疼痛抑制系 心毒性となるキニジン様作用を有さない。 肝薬物代謝におけるチトクロームP450 (CYP)の阻害作用を持たないため、代謝機能が低下した剤を併用している高齢者などにも使用しやすい。 （トレドミン Toledomin：Tolerance is dominant（耐性（忍容性）が優れている）ということから、命名された。） デュロキセチン塩酸塩 duloxetine（サインバルタ® Cymbalta） べーリンガーインゲルハイムとイーライリリーが共同で開発したSNRI 2004 年4月に米国で承認され、2010年現在、日本をはじめ95カ国で抗うつ薬 糖尿病性末梢神経障害への適応：米国では2004年に、英国では2005年に承認され、2011年10月時点では98カ国で承認されていた。日本でも2012年2月に効能・効果の追加が承認された。 腹圧性尿失禁治療薬としては30カ国以上で承認されている。 三環系抗うつ薬と同程度の効果が認められ、また三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬などを服用した場合に多く発現する口渇、便秘などの抗コリン作用に基づく自律神経系の副作用が少ない。 ノルアドレナリン再取り込み阻害によりアドレナリンβ1/2受容体を活性化し、PKA活性を強る。それによってP2Y12受容体を介するp38の働きを阻害する。 P2X4受容体を阻害することによっても、鎮痛効果をもたらす。 CYP1A2とCYP2D6で代謝され、各酸化的代謝にはCYP1A2が中程度に親和性を示し、特に5-hydroxy体と4-hydroxy体の酸化的代謝にはCYP2D6が強く親和性を示す。 中程度にCYP2D6を阻害する。 ベンラファキシン venlafaxine（イフェクサー®、MHRA®） 低用量ではセロトニンのみ、高用量でセロトニンとノルアドレナリンの再取り込み阻害作用を発揮する。 1993年に米国でワイス（現ファイザー）が発売した。うつ病（MDD）、全般性不安障害、パニック障害、社交不安障害の治療に用いられる。 日本では2015年に、うつ病・うつ状態の適応が下りた。 体内でデスベンラファキシン（O-デスメチルベンラファキシン）に代謝される。デスベンラファキシンにも抗うつ効果があり、米国で市販されている。 糖尿病性神経障害に有効という報告がある。 英国での後ろ向きの解析では、死亡率が高いと報告された。自殺リスクの高い患者に処方されていたが、SSRIより高いが、三環系抗うつ剤より低かった。 →タペンタドール

次世代？の抗うつ薬

ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬 Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant：NaSSA SNRI系の抗うつ薬と同様にノルアドレナリンとセロトニンの両方に対応するが、ノルアドレナリン抑制阻害とセロトニン放出推進＋受容体ブロック ミルタザピン mirtazapine（レメロン remeron®、リフレックス®） 1994年にオランダで発売され、８0ヶ国以上で販売されている。 2007年7月に日本オルガノ社（大阪市）と明治製菓（東京都中央区）は、製造販売を厚労省に承認申請した。 シナプス前膜のアドレナリンα2自己受容体を遮断することでノルアドレナリンのフィードバック抑制を阻害してノルアドレナリン放出を継続させる。 セロトニン神経系のアドレナリンヘテロα2受容体を阻害してセロトニンの放出を促進させる作用をもつ。 5HT1A以外のセロトニン（5HT2、5HT3）受容体に結合することで、5HT1A受容体にセロトニンを集中させて5HT1A受容体の機能を亢進させる。 5HT1A受容体により誘起される代謝は精神の安定に関係するとされる。 ノルアドレナリンとセロトニンの放出促進、及び5HT1A受容体へのアゴニスト集中作用により抗うつ効果を発現すると考えられる。 抗うつ効果の発現が早く、また、セロトニン受容体の賦活化が関連する副作用が少ない。

選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤　selective norepinephrine reuptake inhibitor：NARI 選択的ノルアドレナリントランスポーター阻害剤　selective inhibitor of noradrenaline transporter（：NET）　←→ NET レボキセチン Reboxetine（エドロナックス Edronax®） 本邦未発売の大うつ病治療薬 1990年代にドイツ・英国などで承認されたが、米国は2001年に承認を拒んだ。 2010年には、レボキセチンのうつ病に対する治療効果の出版バイアスの影響を調査し、4098人のうち74%にあたる3033人分の未公開データを含めると、プラセボと有効性が等しいが、薬には副作用があるため潜在的に有害であると結論された（ BMJ 2010;341:c4737） セロトニン再取込み阻害活性はわずかであり、ドーパミン再取込み阻害活性はない。 実質的にモノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害活性をもたない。 パニック障害やADHD（注意欠陥・多動性障害）にも有効 ニソキセチン Nisoxetine Hydrochloride 富士フイルム和光純薬株式会社(wako)の試験研究用試薬

その他の抗うつ薬

→スルピリド Sulpiride---ドーパミン阻害薬である抗うつ薬

抗うつ効果のあるMAO阻害薬　←→MAO-B阻害薬/MAO →非選択的MAO阻害薬 →MAO-A阻害薬 →可逆的モノアミン酵素タイプA阻害薬 非選択的MAO阻害薬 1950年代、MAO阻害剤が初の抗うつ薬として全米に広がった。 MAO阻害剤は生体内のMAOと不可逆的に結合し、特に抗うつ効果と血圧調整に関連するMAO-A受容体を阻害し、シナプスにおけるカテコラミンの濃度を上昇させ、抗うつ効果を発揮する。 脳以外の臓器でもMAO受容体を阻害するため、チラミン含有食物（チーズなど）を摂取すると、致命的な高血圧が生じたり（チーズ効果）、著明な肝障害が問題となることがあるので、抗つつ薬としてはほとんど使用されなかった。 イプロニアジド iproniazide phosphate （Marsilid®, Iprozid®, Ipronid®, Rivivol®, Propilniazida®） イソニアジドの誘導体 抗菌剤として開発され、1950年代には結核治療薬として使われていた。 最初に開発された第1世代の抗うつ薬、MAO阻害薬：イプロニアジドに抗うつ作用が発見されたことから、うつ病の薬物療法の歴史は始まった。 肝障害など重篤な副作用が多く、現在では発売中止。 1951年 Herbert FoxとJohn Gibs（Hoffman-la-Roche laboratories in Nutley, New Jersey）がイソニアジドからイプロニアジドを合成し、結核に有効であることを確認した。 1952年 Ivan SelikoffとJean Delay↑（P 1907/11/4〜1987/5/29, パリSaint-Anne’s hospital の精神科医）らはイプロニアジドで治療された結核患者の気分を高揚する興奮作用があることを報告した。 1952年 Zeller（抗結核薬にドーパミンを抑制する傾向を確認していた）らがイプロニアジドにMAOの抑制効果を確認した。 1955年 抗結核剤からはずされたが、MAO阻害効果があることが判明した。ラットへのイプロニアジドの前投与は、レセルピンによる活動性低下を抑制し、活動を亢進させることが発見された。 1957年 Nathan S. Kline（P 1916〜1982, ニューヨークの精神科医、精神薬理学薬研究のパイオニア）がイプロニアジドを抗うつ薬としての使用を示唆した。 1958年 Brodie, B. B.（アメリカ）らは、イプロニアジドの興奮作用は動物にレセルピンを投与した例に特に著しいことを示した。 1950年代にはイプロニアジドをうつ病患者に投与して著しい効果を挙げ、イプロニアジドはうつ病の最初の薬になった。Klineはイプロニアジトの抗うつ作用を解明しようとしたが、黄疸の副作用のあることがわかり、メーカーが市場から回収した。 1960年代になりイプロニアジドに、カテコラミンやセロトニンなどの分解を阻害する作用があることがわかった。 イソニアジド（イソニコチン酸ヒドラジド） isoniazid：INH（イスコチン Iscotin®） 結核の予防や治療の第一選択薬である。 1912年 プラハのGerman Charles Universityの大学院生のHans MeyerとJosef Mallyが博士論文のための研究でイソニアジドを発見した。 1951年 米国のHoffmann-La Roche社と E. R. Squibb & Sons社、それから西ドイツのBayer社がそれぞれ、イソニアジドが結核に対して効果を持つことを発見した。 1951年 Irving SelikoffとEdward Robitzek（Sea View Hospital on Staten Islandの内科医）がHoffman-LaRocheの抗結核薬を臨床使用したが、副作用も報告された。 1952年 Max Lurie（Cincinnatiの精神科医）は副作用を考慮して、使用した。2年後に彼とLurieとHarry Salzerはイソニアジドが3分の2の患者がうつを改善したことを報告し、イソニアジドを抗うつ薬と位置づけた。Jean Delay↑（P 1907/11/4〜1987/5/29, パリSaint-Anne’s hospital の精神科医）とレジデントのJean-Francois Buissonも同様の報告をした。 1955年 抗結核剤からはずされたが、MAO阻害作用が発見された。しかし毒性の強いのであまり使われない。 1961年 致命的な肝毒性が報告され、回収された。 結核病棟において昼食後に、数人の患者さんが頭痛、顔面紅潮、蕁麻疹の発現が報告された。原因はその日の病院食に、ヒスタミンを含有したと考えられる魚の刺身を食べたことと、症状があらわれた患者さんが共通して、イソニアジドの内服を行っていた。 イソニアジドはプロドラッグであり、細菌のカタラーゼによって活性化される必要がある。 イソニアジドはヒスタミン代謝に関与するMAO、DAOの阻害作用を有するため、体内でのヒスタミン蓄積がおこりヒスタミン中毒が発現する。そのため顔面紅潮・頭痛・全身脱力・発疹・吐き気・嘔吐などの中毒症状が発現する。 イソニアジドはチラミン含有飲食物であるチーズ、ワイン、ビール、コーヒー、ソラマメ、イチジク、ニシン、タラコ、スジコと、ヒドロキシトリプトファン含有植物のバナナ、パイナップルさらにモノアミン含有量の多いレバー、酵母などと一緒に内服すると、血圧上昇、動悸、頭痛などのアミン中毒症状が出現する。→チーズ効果 ヒスチジン（魚に含まれる）の代謝を阻害するため、体内にヒスタミンが蓄積し、ヒスタミン中毒症状（顔面紅潮・頭痛・全身脱力・発疹・吐き気・嘔吐など）がでることがある。 トリプトファンからニコチン酸への代謝を阻害するため、副作用としてニコチン酸不足によりペラグラを生じることがある。 イソニアジドはチトクロームP450：CYPと結合を形成するので、CYPの分子種を問わず、CYPで阻害される薬物を非特異的に阻害する。 塩酸サフラジン safrazine hydrochlorid 非選択的MAO阻害薬 肝障害や薬物相互作用を起こしやすいので、1997年に国内製造が中止となった。 フェネルジン phenelzine（ナーディル Nardil®） 非選択的MAO阻害薬 本邦では未認可 Libby Zion事件（1984年、医療事故？）：メペリジンとフェネルジンによるセロトニン症候群　⇒詳細 ERX　第17話でもニーラが病歴薬歴が届く前に、大腿骨骨折の鎮痛にデメロールを打った後、フェネルジンを服用していたため、セロトニン症候群となった。 トラニルサイプロミン tranylcypromine（パルネート parnate®） イソカルボキサジド isocarboxazid（マルブラン marplan®） MAO-A阻害薬 MAO-A阻害薬には強力な抗うつ作用があるが、効果が非可逆的であったり、副作用があることから、第二世代MAO阻害剤として開発されつつある。 　↓

可逆的モノアミン酵素タイプA阻害薬 Reversible Inhibitors of Monoamine oxidase type A：RIMA MAO阻害薬を進化させた新世代の抗うつ薬 brofaromine、moclobemide、toloxatone、toloxatoneなどのRIMAが開発された。 従来のMAO-阻害薬と比較して、MAOとの結合が可逆的。従来のMAO-阻害薬存在下では、酵素活性を回復するために新しいMAOの産生を待つ必要があるが、RIMAでは大量のノルアドレナリンが存在する場合、RIMAがMAOから引き離され、MAOにより安全にアミンが代謝されるため、チーズ効果などの副作用が生じない。 モクロベミド Moclobemide（オーロリックス Aurorix®---イギリス、マネリックス Manerix--カナダ） ROCHE社が開発したRIMA、抗うつ薬 カナダでは1992年から使用が開始された。本邦未販売。 MAO-Aを優先的に阻害することにより、セロトニン等の代謝を減少させ、細胞外にある神経伝達物質の濃度を増加させる。 トリマは、うつ病、社会恐怖症、慢性疲労症候群、パニック障害などの治療に用いられている。 →気分安定薬 うつ病の薬物療法では、三環系あるいは四環系抗うつ剤とともに、気分安定剤が再発防止および気分安定作用を期待して併用される。 ⇒カルバマゼピン（テグレトール®） ⇒バルプロ酸ナトリウム（デパケン®、バレリン®） ⇒ベンゾジアゼピン誘導体のクロナゼパム（ランドセン®・リボトリール®）

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危険!

セント・ジョンズ・ワート St. John's wort 学名：Hypericum perforatum、和名：セイヨウオトギリソウ 主にヨーロッパから中央アジアにかけて分布しているオトギリソウ科に属する多年草の植物 抑うつ症、不安、無感動、睡眠障害、不眠症、食欲不振、自信喪失等多くの精神的症状に効果があるとされる健康食品中が流通している。 聖ヨハネの日(6月24日)の頃までに花が咲き、伝統的にその日に収穫されたためその名が付いた。 健康食品やハーブティーとして用いられているが、20以上の国では毒草としてリストされている。 古代ギリシアの時代から医療に用いられていて、ネイティブアメリカンも人工妊娠中絶薬 抗炎症剤、収斂剤 消毒剤として使用してきた。 インターネット通販などでも流通しているセント・ジョーンズ・ワートの抽出物はうつ病や不安障害の一般的な処置として用いられている。 セントジョンズワートの成分：ヒペリシン、ヒペルフォリン 薬物代謝酵素であるチトクロームP-450、特にサブタイプであるCYP3A4及びCYP1A2を誘導し、薬物の代謝を速めるため、CYP3A4が関係した多くの薬物の代謝が亢進し、その薬理効果が減弱するので、要注意！ CYP1で代謝される薬物：テオフィリン（気管支拡張薬）など CYP3A4で代謝される薬物：シクロスポリン（免疫抑制薬）、ワーファリン（血液凝固防止薬など）、カルバマゼピン、ジゴキシン（強心薬）、インジナビル（抗HIV薬）など

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　[うつ病に対する抗うつ薬の効果]　←→うつを伴う慢性痛

かつて、うつ病にはオピオイドやアルコールの服用によって治療が試みられていた。 モノアミンを枯渇させる薬剤であるレセルピンがうつ病を引き起こす。 イプロニアジドには、ノルアドレナリンやセロトニンの分解を抑制するモノアミン酸化酵素(MAO)を阻害する作用がある。 　　　　　↓ イプロニアジドで治療された結核患者の中に気分高揚、上機嫌がみられることが知られていた。 Kline↑ら（1957年）は、イプロニアジドを抑うつを伴う精神病の治療に用い、効果があることを見いだした。 Roland Kuhn（P 1912〜2005、スイスの精神科医）が、1957年にimipramineの抗うつ作用を発見した。imipramineにはMAO阻害作用はなかったが、その後ノルアドレナリン、セロトニンのシナプス前への再取り込みを抑制することがわかった。 　---第１世代の抗うつ薬：三環系抗うつ薬 さらに副作用の少ない四環系抗うつ薬やSSRIなども開発された。

　[抗うつ効果]

抗うつ薬が効果を表すのは、セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンなどのモノアミンの再取り込みを阻害して、シナプス間隙のモノアミンを増加させる。 抗うつ薬のモノアミン再取り込み阻害は、薬剤が目的のモノアミントランスポーターに到達すればすぐに生じる。 実際に抗うつ薬を末梢に投薬すると、30分後にモノアミン濃度は上昇する。 しかし、臨床的な効果発現までに2〜4週間の服用が必要なのは、受容体の脱感作↓やダウンレギュレーション↓が関与している。 縫線核の5-HT1A受容体の脱感作 縫線核ニューロンは終末から5-HTを放出するだけではなく、側枝は細胞体とシナプスしていて、細胞体に放出される5-HTは、オートレセプターとして作用する。 抗うつ薬の急性投与でシナプス5-HT量が上昇する結果、5-HTが縫線核5-HT1A受容体を活性化し、細胞の発火活動が抑制され、5-HTの合成と神経終末からの5-HT放出が減少する。 SSRIを２〜４週間の反復与薬をすると、縫線核5-HT1A受容体が脱感作し、投射先での5-HTの遊離量が増強され、5-HTとNE系のバランスを変化させる可能性がある。 SNRIでは、5-HT1A受容体のダウンレギュレーションがSSRIに比べると早く起こるために、セロトニンの放出が早期から増加するという可能性がある。 セロトニントランスポーターのダウンレギュレーション 5-HT受容体やアドレナリンβ受容体のダウンレギュレーション 抗うつ薬を反復与薬すると脳内の5-HT受容体とβ受容体の数が減少臨床的な抗うつ効果発現時期と時間的に一致 受容体の刺激以降のGタンパク、セカンドメッセンジャー系、遺伝子発現など

　[慢性疼痛に対する抗うつ薬の効果]

• うつ状態にあって疼痛を有する患者に、三環系抗うつ薬を投与したところ、疼痛の改善が認められたので、
  　　　　　↓
  疼痛の治療にも抗うつ薬が使われ始められた。
  
• 抗うつ薬の鎮痛効果は、まだ明らかではないが、

  うつ状態の改善？（慢性疼痛患者にみられる不眠、抑うつ感情などを改善？） 　←慢性疼痛患者はうつ状態に陥ることが少なくない。 　←うつ状態やうつ病患者は、痛みを主症状とすることが多い。 　→抗うつ薬の効果が、結果的に痛みの改善をもたらすだろう。 しかし、抗うつ薬による鎮痛作用は、抗うつ作用との直接の関連性は少ない。 　←抗うつ作用を発揮する量よりもはるかに少ない用量で鎮痛効果が発揮される。 　←鎮痛効果は、患者のうつ状態の有無では差がなく、気分改善作用と相関しない。 　←抗うつ効果が出るのは、投与開始から1〜4週間を要するが、1週以内に鎮痛効果が出現する。 ノルアドレナリンやセロトニンによる疼痛抑制系を活性化させる。

  
  
• 抗うつ薬の適応となる疾患

  侵害受容性の急性疼痛に対する鎮痛効果は明確ではない。 慢性疼痛、がん性疼痛や神経障害性疼痛のための鎮痛補助薬として、選択される。 がん性疼痛の中でも、神経障害性疼痛が関与している場合は、有効とされている。 神経障害性疼痛の「異常感覚を伴う持続性の痛み」の第1選択薬 糖尿病性ニューロパチー 帯状疱疹痛 がん性疼痛 慢性関節炎、腰背部痛 頭痛：片頭痛、筋緊張性頭痛 中枢疼痛 うつを伴う慢性疼痛（疼痛性障害）の一部、鎮痛薬依存からの離脱、などなど

  
  
• 抗うつ薬の鎮痛作用は、灼熱感や持続性の痛み、アロディニアなどに有効であるが、痛みの性質では有効な差はないという報告がある。
  
  
• 副作用
  鎮痛目的で投与される抗うつ薬の投与は、その投与量が少ないので、うつ病治療時にみられるような副作用は少ないが、
  1. 抗コリン作用
     　口渇感、動機、頻脈、視力障害、便秘、起立性低血圧、緑内障憎悪、尿閉、麻痺性イレウスなどが起こりうる。高齢者ではリスクが高い。
  2. アレルギー性反応
     　黄疸、皮疹、無顆粒症。頻度は高くない。
  3. α受容体遮断作用、キニジン様作用 　起立性低血圧、心伝導系障害など
  4. 中枢神経作用
     　眠気、振戦、（刺激作用の強い薬剤による）不眠。

  抗うつ薬は、抗不安薬やオピオイドとともに投与されることが多いので、併用による副作用を充分考える必要がある。

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│気分安定薬 mood-stabilizers│抗そう薬 Antimanic drugs│←→抗うつ薬/気分障害　参考1

気分安定薬 mood stabilizer, mood-stabilizing anticonvulsants リチウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、バルブロ酸、クロナゼパムなど てんかんでそう病を発症した患者が、抗てんかん薬で躁症状が改善したことから用いられるようになった。 mood stabilizerという用語の起源は、Cadeによる「mood normalizer（気分正常化薬）」にさかのぼる 「抗躁薬」という名称は、日本において抗精神病薬と抗躁薬にしか薬の分類が発達していなかった時代の名残で、一般に気分安定薬の語が用いられる。 双極性障害の薬物療法の基本は、気分安定薬による再発予防である。 そう病相だけでなく、うつ病相もある程度予防することが知られている。 抗てんかん作用に比べて、抗躁作用は発現までに時間がかかるので、抗てんかん作用とは、作用機作が異なると考えられている。 躁病エピソードとうつ病エピソードに対する急性期の効果と予防効果を持つ薬剤である。 リチウム、ラモトリギンは、躁病エピソードとうつ病エピソードの両方に対する予防効果が認められているが、リチウムは躁病エピソードの予防効果が強く、ラモトリギンはうつ病エピソードの予防効果が強いという特徴がある。 バルブロ酸とカルバマゼピンは双極性躁病に対する効果であるが、予防効果に関するエビデンスは十分ではない。 非定型抗精神病薬のうち、オランザピン、クエチアピンについては、躁状態、うつ状態の両方に対する予防効果が示されており、アリピプラゾールについては、躁状態に対する予防効果が示されている。 予防効果のみを指標とした場合には、むしろ非定型抗精神病薬の効果の方が気分安定薬の基準を満たしているが、「双極性障害に対する再発予防効果が（不十分なエビデンスであっても）示唆されている薬剤のうち、抗精神病薬でない薬剤」として、リチウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、バルブロ酸の4剤が気分安定薬と呼ばれることが多い。




• 気分安定薬の効果　参考
  　気分を落ちつける抗躁効果
  　気分を持ち上げる抗うつ効果
  　気分の波を小さくする再発予防効果
  
  　気分の波の振れ幅を小さくする(うつ症状と躁症状を小さくする）
  　気分の波を少なくする（再発を減らす）

  	リチウム	バルブロ酸	カルバマゼピン	ラモトリギン
  抗躁効果	中程度	中程度〜やや強い	やや強い	弱い
  抗うつ効果	中程度	弱い	弱い	やや強い
  再発予防効果	強い （躁病エピソード）	中程度〜やや強い （両方）	中程度 （両方）	中程度〜やや強い （うつ病エピソード）
  デメリット	リチウム中毒に注意 振戦や頻尿が多い 甲状腺機能低下症・副甲状腺機能亢進症などに注意 催奇形性がある	抗うつ効果が弱い 錠剤が大きい 肝機能障害・高アンモニア血症に注意 眠気がやや多い 催奇形性がある	抗うつ効果が弱い 全体的に副作用が多い 重篤な副作用のリスクがある 聴覚変化がある 他剤の分解を早める相互作用が多い	抗躁効果が弱い 増量に時間がかかって効果が遅い バルブロ酸や カルバマゼピンとの併用に注意が必要 重症薬疹に注意が必要

  
  
  

  炭酸リチウム Lithium carbonate Li2CO3（リーマス®）　参考1 気分安定薬、群発頭痛の予防薬 2C Soranus Ephesus（98〜138　小アジアのエフェソス出身のソラヌス、ギリシャの医師、産科医）は躁と鬱の両方の患者に、エフェソスのリチウム塩を高濃度に含むアルカリ水を処方していた。 1817年 Johan August Arfwedson（1792/1/12〜1841/10/28日, スウェーデンの化学者）がリチウム元素（金属元素）を単離した。「Lithium」の名前は「石」を意味するギリシャ語「lithos」に由来する。 1843年 リチウムが膀胱結石の溶剤として用いられた。A. Ure and Aschenbrennenが尿酸を溶かすために膀胱に直接リチウムを注入した。 1859年 Alfred Baring Garrod（P 1819 〜1907, 英国の内科医）がリチウムを痛風の治療薬と用いた。Garrodは精神病の治療にもリチウムを推奨し、痛風は躁やうつなどの気分障害の原因であるという仮説を立てた。 1870年 Silas Weir Mitchell（P 1829/2/15〜914/1/4, 米, 内科医）は抗てんかん薬や睡眠薬としてリチウムを推奨した。後に臭化リチウムを神経症全般に使用した。 1871年 William Alexander Hammond（1828/8/8〜1900/1/5, 南北戦争時US Armyの軍医、ニューヨークのBellevue Hospitalの神経科医、前公衆衛生局医務長官）が躁病の治療にリチウムを勧めた。 1881年 Carl Lange（1834〜1900, デンマークの心理学者、ジェームズ・ランゲ説）が周期性うつ病の徴候をリウマチ性症状と呼び、リチウムによる予防を推奨した。 1892年 Alexander Meigs Haigが周期性うつ病は尿酸排泄の増加と関連しているとの仮説をもとにリチウムを用いた。 1920年代 リチウムのブロム塩が催眠薬として用いられた。 1929年 炭酸飲料のセブンアップには、クエン酸リチウムが配合されていた。当時減塩療法として塩化リチウムが食塩の代わりに用いられていたが、リチウムの過剰摂取による死者が出たため、1950年代にセブンアップにリチウムは配合されなくなった。 1949年 Frederick Joseph Cade（P 1912/1/18日〜1980/11/16日, オーストラリアの軍医、精神科医）は躁うつ病患者の尿には体内から躁うつ病の原因物質が含まれているのではないかと考え、モルモットに患者の尿を打つ実験を始めた。尿酸に効果があるのではないかと考えたが、尿酸単体では水溶性に乏しいので、たまたま水に対する溶解性に優れたリチウム塩として、モルモットに与えてみる実験を行ったところ、鎮静効果があることはすぐにわかったが、確認実験として別のリチウム塩を与えたところ、これも鎮静効果を示し、結局尿酸ではなく、リチウムイオンに鎮静効果があることが判明した。早速躁病相患者、統合失調症、重症うつ病を対象にリチウムを投与したところ、躁病相患者全例10名において有効な効果を認めた。 1940年代 減塩療法として塩化リチウムが食塩の代わりに用いられ、多数のリチウム中毒者を生じたことから毒性の強い物質との概念が広がりリチウムの臨床応用はいったん中断された。 1954年 Mogens Schou（1918/11/24〜1918/9/29, デンマークの精神科医）がリチウムの効果の安全性について研究し、再び注目されることになった。* 1970年 米国FDAがリチウムを急性躁病薬として認可した。 1980年 2月に大正製薬が「リーマス®」として発売した。Lithium Manic Depressive Psycosis から｢Limas｣と名づけられた。 日本では炭酸リチウムが用いられているが、海外ではクエン酸リチウム等、他の塩も用いられている。 リチウムは副作用が強いが、抗うつ効果もあり、双極性障害の第一選択薬とされている。 抗躁効果、抗うつ効果、躁病エピソードおよびうつ病エピソードへの病相予防効果のすべてを持ち、双極性障害治療の基本となる薬剤である。 パニック障害や統合失調症の治療にも用いられる。 リチウムを用いた維持治療は、manicの繰返しを防いだり、弱めたり、あるいは depression の範囲を小さくしたりという予防的な観点から重要である。 効果の発現はやや遅く、2〜3週間ぐらいかかると言われる。 群発頭痛、睡眠時頭痛の治療薬 　作用機序 リチウムはナトリウムとよく似た性質を持っているので、細胞膜ナトリウムチャネルを介して細胞内に取り込まれる。従って膜受容体ではなく、細胞内情報伝達系に直接作用する。 リチウムのイオン半径はマグネシウムに近く、マグネシウムを活性基質とした様々な酵素に対し影響を与えている。 リチウムはリン酸化イノシトールの脱リン酸化酵素：イノシトールモノファターゼ:IMPaseを失活させる。　参考1/2 イノシトール枯渇仮説　The lnositol Depletion hypothesis 1989年に、Michael J Berridge博士（英国Cambrigeのベリッジ）が提唱した、リチウムの作用のメカニズムを分子レベルで説明するための仮説 リチウムがリン酸化されたイノシトールを脱リン酸化するIMPaseの働きを妨げることで、細胞内のイノシトールを減少させ、イノシトールをもとに作られる細胞膜の成分と、そこから刺激に反応して生み出される二次メッセンジャーと呼ばれる細胞の中で情報のやりとりに関わる分子の量を減少させることで、細胞の興奮性を抑制することが重要であるとした。 中枢神経系でのPI代謝回転抑制を通じて抗躁作用を発揮する。PI代謝回転を抑制することで、Ca++濃度を低下させて神経伝達物質の放出を妨げる。 　リン酸化されたイノシトールであるIP3が小胞体上のゲートを開き、細胞内Ca++濃度を上昇させる。ほとんどの細胞は血漿からイノシトールを取得するが、イノシトールは血液脳関門を通れないために、中枢神経系の神経細胞はIP3 を脱リン酸化して自前でイノシトールを確保する。リチウムはリン酸化イノシトールの脱リン酸化酵素：IMPaseを失活させるので、IP3の産生が抑制され、細胞内Ca++ 濃度が上昇せず、最終的に神経伝達物質の放出が滞る。 ノルアドレナリンの遊離抑制とセロトニンの合成及び再取り込みを促進する。 リチウムの標的酵素としては、GSK3βが最も有力である。 リチウムはニューロン新生を促進する。リチウムはWntシグナル経路およびイノシトール3リン酸経路の要として抑制性に働くGSK3βを阻害する。 多くの神経細胞に対する作用が報告されていて、成長円錐の拡大作用、神経新生の促進、神経保護作用　*、BDNF増加、小胞体ストレスに対する作用などがあるものの、これらもIMPase阻害作用やGSK3β阻害作用を介すると推測されている。 CCIモデルラットに対するリチウムの効果＠阪大柴田グループの研究→Pain 85:59-64,2000 リチウム塩は腎臓のアデニル酸シクラーゼを阻害し、ADHの作用を抑制するから、低比重の尿が大量に排泄され、尿崩症 diabetes insipidus を招くことがある。

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│神経保護剤 Neuroprotective drug│

神経保護作用 neuroprotection　参考1 神経保護作用って、なんだろう？ 神経細胞障害に対する阻害作用？ ニューロトロフィン、神経新生、アポトーシスの制御、神経伝達物質、炎症、酸化ストレス、ニトロソ化ストレス、ミトコンドリアの機能障害、コルチゾールとHPA axisの関与、およびエピジェネティックなどの関与が推測される。

↑↓神経進行性変化 neuroprogression 双極性障害などの再発を繰り返す精神疾患は中枢神経系における進行性の変化が関与している。 再発に伴う認知機能障害や心理社会機能の悪化はリチウムや認知行動療法に対する治療反応性の低下もneuroprogressionsの結果と考えられる。 neuroprogressionの結果、脳の形態学的変化、すなわち、脳の容積の減少や脳室の拡大などを示す。 脳の形態学的変化は、統合失調症以外のうつ病や双極性障害でも示されている。




• 精神神経疾患に対して神経保護作用を有すると推測される物質  参考1/2
  

  気分安定薬 リチウム バルプロ酸 ラモトリギン

  抗てんかん薬 ラモトリギン ゾニサミド

  ドーパミン受容体関連薬 塩酸アマンタジン・・・ドーパミン放出促進薬 セレギリン・・・MAO-B阻害薬、パーキンソン病治療薬 アポモルヒネ・・・ドーパミン作動薬、D1/D2受容体アゴニスト

  α2アドレナリン受容体作動薬 デキサメデトミジン

  NMDA受容体関連 MK-801＝ジゾシルピン 塩酸アマンタジン・・・ドーパミン放出促進薬 メマンチン ケタミン フェンサイクリジン グルタミン酸関連薬 リルゾール

  非定型抗精神病薬

  アスピリン

  ミノサイクリン

  イブジラスト：非選択的PDE3阻害薬

  スタチン

  N-アセチルシステイン

  レプチン

  メラトニン

  ビタミンE トコトリエノール

  P7C3　参考1/2/3 老化マウスの学習を改善する化合物 海馬歯状回における新生ニューロンを保護し、記憶のパターン分離を促進

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│中枢神経刺激薬 central nervous system stimulant│

• 中枢神経系に作用し、その機能を活発化させる薬物の総称である。
• 狭義にはそれらの薬物のうち日本薬局方に収められている薬物を指す。
• またその作用から覚醒剤と呼ばれることもある。　←→アンフェタミン

  塩酸メチルフェニデート methylphenidate hydrochloride：MPH（リタリン Ritalin®、コンサータ Concerta®）　参考 中枢神経刺激薬、第1種向精神薬指定薬物 1954年 Ciba Pharmaceutical Company（現Novartis）によってに特許が取得された。 1958年 輸入が承認され、1961年に薬価基準に載りリタリンの商品名で発売された（抗鬱・抗鬱神経症適応）。リタリンは60ヵ国以上で販売されているが、うつ病患者への使用を適応症として認めているのは日本だけであった。 1995年 軽症例が適応から除外され、1998年３月の薬効見直しでは、「症状が悪化する可能性がある」と、重症のうつ病患者への処方を禁じていますから、リタリンの適応となるうつ病は、「軽症でも重症でもないが、難治性または遷延性」のものに限られた。 2007年 10月に塩酸メチルフェルデートから「うつ病」への適応が削除された。 2008年 1月1日から第三者委員会に登録され対し・医療機関および薬局だけが取り扱い可能となった。 2007年 10月に、注意欠陥多動性障害（Attention Deficit Hyperactivity Disorder：ADHD）の小児用治療薬として、厚生労働省が国内で初めて「コンサータ」を承認した。 薬理作用からは覚せい剤、アンフェタミン類に分類されるが、医療薬として処方される薬物であり、法律上も覚せい剤ではなく、向精神薬として扱われている。 DSM-IV(1994)でも、物質関連障害の章のアンフェタミン様物質にメチルフェニデートが含まれることが明記されている。 アメリカでは、医療用途は認められるが、濫用の可能性の高い薬物を示すスケジュール II の規制物質に分類されている。国際的には向精神薬条約（Convention on Psychotropic Substances）でスケジュール II の薬剤である。 中枢神経興奮作用はメタンフェタミンとカフェインの中間であるとされている。 モノアミン（ドーパミンとノルアドレナリン）の放出作用と再取り込み阻害作用があり、脳の一部の機能をかっせかするため、一時的に爽快感が得られるために、うつ病が改善されたと誤解される可能性がある。長期間の投与により、耐性や依存性が生じる。 長期大量投与により耐性耐性や依存性が生じる。この耐性には、コカインやアンフェタミンとの交叉性がある。 食欲抑制作用があることから「やせ薬」として使用されることがあり、乱用依存につながる原因になっている。乱用によって覚せい剤乱用と同様の幻覚妄想などの副作用をひきおこる。 日本での適応症：注意欠陥多動性障害（Attention Deficit Hyperactivity Disorder：ADHD）やナルコレプシーのみである。 ADHDの小児用治療薬として2007年10月に、厚生労働省が国内で初めて承認した「コンサータ」の適応症は18歳未満のADHDのみである。 健常人では興奮作用を示すが、ADHD患者では多動を抑制する逆説的な効果を持つことから、治療薬として使われている。 メチルフェニデートによるADHDの症状改善の作用機序は詳しくは知られていない。ADHDは脳内のドーパミンの不均衡によって起こると考えられている。メチルフェニデートはドーパミンの再吸収阻害剤として働くとされる。すなわち、シナプス間隙からドーパミンを神経細胞内に再取り込みするトランスポーターをブロックすることにより、シナプス間隙のドーパミンの量を増加させる。 長期連用により依存を生じたり、不眠などの副作用を伴うこともあり、現在ではマスコミなどから安易な投与を危惧する声もあがっている。 がん性疼痛患者のモルヒネ投与による鎮静効果の軽減と傾眠傾向を改善する。

  安息香酸ナトリウムカフェイン剤 caffeine and sodium benzoate（アンナカ®） 　←→カフェイン 強心・医療用覚せい剤（中枢神経刺激薬） 大脳皮質に作用し感覚受容能や精神機能を高めて眠気を除去し、また、利尿作用や、脳血管抵抗の増大と脳血流量低下に伴う脳脊髄圧の低下により、頭痛を和らげる。 通常、ねむけ、倦怠感、血管拡張性および脳圧亢進性の頭痛（片頭痛、高血圧性頭痛、カフェイン禁断性頭痛など）の改善に用いられる。

Pain Relief