痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief　ー睡眠

■反応	│睡眠 sleep│

○睡眠周期 sleep cycle

1924年	Hans Berger（P 1873〜1941, イエナ大学精神科教授）がヒトに頭皮上から脳波の記録に成功した。
1937年	Alfred Loomis, E. Newton Harvey, and Garret Hobartらがヒトの覚醒から睡眠までの脳波を記載した。---ステージI〜V
1953年	Nathaniel KleitmanとEugene Aserinsky（シカゴ大学）がヒトのレム睡眠↓を発見した。以後睡眠研究は飛躍的な発展を遂げ、1958年にDement（シカゴ大学）、1959年に Jouvet（フランス）、1960年に島薗らのイヌやネコでのレム睡眠の発見へと続いた。

[Rechtschaffen & Kales 睡眠段階分類の国際基準]　←→睡眠ポリグラフ検査

一夜の睡眠の経過中に約90分周期の変動（睡眠周期）が観察される。この周期が一夜に4〜5回繰り返される。
ヒトの睡眠は、脳波と眼球運動のパターンで分類される。
睡眠周期はレム睡眠とノンレム睡眠が交互に出現することで形成される。
睡眠の前半はノンレム睡眠が優性であり、後半はレム睡眠が優性となる。
さらにノンレム睡眠期をステージI〜IVの4段階に分ける。
睡眠はステージIから順にステージIVまで進み、一度ステージIIに戻ってからレム睡眠が出現する。

睡眠周期はサーカディアンリズムと睡眠覚醒リズムの内的同調の程度や先行する睡眠や覚醒の内容の影響を受ける。

覚醒期	ステージW			α波と低振幅速波　→覚醒		脱同期化
ノンレム睡眠	ステージI	入眠期		4〜8Hz α波〜θ波	低振幅、種々の周波数の波が混在、α波は50％以下、後半期には瘤波の混入を見ることがある。遅い眼球運動、筋緊張やや低下。	同期化
	ステージII	軽睡眠期		8〜15Hz θ波, 瘤波,紡錘波 k-complexes	瘤波、紡錘波、K-複合出現、低振幅不規則のθ波〜δ波、高振幅徐波は存在しない。
	ステージIII	中等度睡眠期	徐波睡眠	2〜4Hz θ波〜δ波	低周波のδ波が増える。２Hz以下75μV以上の徐波20〜50% 、紡錘波は周波数が遅くなり、より広範囲に出現する。
	ステージIV	深睡眠時	徐波睡眠	0.5〜2Hz θ波〜δ波	δ波が50%以上。2Hz以下75μV以上の徐波50%以上、紡錘波
レム睡眠	ステージV			> 12Hz β波	高周波・低振幅の脳波。急速眼球運動と明らかな筋緊張低下。	脱同期化

脳波の同期化 synchronization

入眠時に隣接するニューロンが低周波で同期化して活動する。
低振幅速波から高振幅徐波に変化する。

脳波の脱同期化 desynchronization　＝賦活化 activation←→β波の賦活

レム睡眠や覚醒時には、高周波・低振幅（低振幅速波）の脳波を示し、ニューロンは早い周期で非同調的に発火している。
脚橋被蓋核/脚橋被蓋核のコリン作動性神経は、上行性に投射して脳波の脱同期に関与する。

レム睡眠 REM sleep ↑/↓/中枢/レム睡眠行動障害

1953年	Nathaniel Kleitman*とEugene Aserinsky（シカゴ大学）がレム睡眠の存在を発見した。新生児の睡眠の研究をとおして、脳波はステージIに類似し急速な眼球運動を伴う特殊な時期があることを発見した。
Dement WCは「賦活睡眠 activated sleep」、Hubel DHは「深睡眠 deep sleep」と呼んだ。Michel Jouvetは脳波が覚醒時に近い波型を示すのに覚醒閾値が高いことは逆説的であるということから、「逆説睡眠期 paradoxical sleep」と命名していた。

急速眼球運動 Rapid Eye Movementのみられる睡眠
身体は寝ているのに脳は起きているという、覚醒とノンレム睡眠の中間の状態
レム睡眠や覚醒時には、高周波・低振幅の脳波を示し、ニューロンは早い周期で非同調的に発火している。→脱同期化
脳波は比較的早いθ波が主体となる。
筋緊張の消失がみられる。その他血圧や心拍数の変動など、自律神経系を介する大きな相動的変動が現れる。
脳が覚醒期に近い状態にあるのに反して、体の筋肉の緊張状態が低下しており深い眠りの状態である。このため、レム睡眠は逆説睡眠とも呼ばれている。
レム睡眠の出現量は主としてサーカディアンリズムに支配されている。また、前夜のレム睡眠が抑制されると、反跳して出現量が増える。
レム睡眠中に覚醒した場合、夢の内容を覚えていることが多い。
レム睡眠中の脳活動は覚醒時と似ていて、エネルギー消費率も覚醒時とほぼ同等である。
急速眼球運動だけが起こるのは、眼筋以外を制御する運動ニューロンの働きが抑制されているためである。
人間では、6〜8時間の睡眠のうち、1時間半〜2時間をレム睡眠が占める。
レム睡眠は朝方に向けて増加し、早朝の1時間では20％以上を占めるようになる。
レム睡眠は短期記憶から長期記憶への固定にも関与するという説もあるが、支持しない証拠も多い。
アセチルコリンはレム睡眠を誘導する分子であり、M1アセチルコリン受容体の遺伝子：Chrm1はレム睡眠に必須の遺伝子　*

山中章弘先生のグループはマウスを用いた実験で、視床下部に少数存在するMCH神経がレム睡眠中に活動し、記憶を消去する役割があることを発見した。

PGO波

動物のレム睡眠の特徴のひとつとされている。
PGO波とは、橋 Pons、外側膝状体 lateral Geniculate body、後頭皮質 Occipital cortexの大文字部分をとって名付けられた一種の脳波である。
ネコのレム睡眠中に橋、外側膝状体、後頭皮質から記録される電気活動で、その鋭い棘状の波形の特徴から、棘波とも呼ばれている。 *

ノンレム睡眠 non-REM sleep ：NREM ↑/↓/中枢/メモリーリプレイ

ステージI〜 IVをノンレム睡眠と呼ぶ。
ノンレム睡眠時の脳波には、高振幅徐波がみられる。
記憶の固定化に重要な役割を果たすSWRもみられる。
覚醒状態では脳内の各ニューロンは独立して活動しているが、ノンレム睡眠中は隣接するニューロンが低周波で同期して活動する。
徐波睡眠SWS↑は入眠後の 2〜3時間に集中して出現し、朝方はほとんど出なくなる。
ノンレム睡眠の量は先行する覚醒の長さや内容によって影響される。ノンレム睡眠量が多いとレム睡眠が抑制される。
ノンレム睡眠は、睡眠誘発物質（デルタ睡眠誘発ペプチド、ウリジン、ムラミルペプチド、プロスタグランジンD2など）が覚醒系を抑制し、延髄網様体から前脳基底部に至るノンレム睡眠関連部位を活動させることによって発現するとされている。
ノンレム睡眠時にglymphatic systemの活動が盛んになり、効率的に老廃物やアミロイドβとタウタンパクなども排出される。
快感や報酬に関わるとされるドーパミン神経が存在する脳の中脳領域の腹側被蓋野：VTAのGABA作動性神経(抑制性の伝達物質であるGABAを遊離する神経：VTA-GABA神経)が、ノンレム睡眠を調節している。　参考1/2
- VTA-GABA 神経の活動を光で測定するファイバーフォトメトリーによって、VTA-GABA神経がノンレム睡眠中に活性化することが確認された。VTA-GABA 神経の生理的役割の解明を目的として、GABA作動性神経だけに遺伝子発現を誘導するために、GAD67を発現する神経に DNA組換え酵素である Creリコンビナーゼを発現する遺伝子改変マウスを用いて、Creリコンビナーゼに依存して遺伝子を発現するウイルスベクターを VTAに局所注入し、VTA-GABA 神経だけに遺伝子を発現させると、マウスのノンレム睡眠時間が増加した。光遺伝学を適用して VTA-GABA 神経を抑制すると、ノンレム睡眠から直ちに覚醒した。VTA-GABA 神経活動と生理的な睡眠覚醒状態変化について、さらに解析するために細胞内のカルシウム濃度変化により蛍光強度を変化させるタンパク質である GCaMP6 を VTA-GABA 神経に特異的に発現させた。
- VTA-GABA 神経は、視床下部のオレキシン神経を抑制することでノンレム睡眠を誘導する。

睡眠は単なる活動停止の時間ではなくて、高度の生理機能に支えられた適応行動であり、生体防御反応である。

身体の眠り：レム睡眠↑/中枢

レム睡眠は魚類、両生類、爬虫類にも共通している。意識水準を落とすだけでなく、骨格筋の緊張を解いて体を弛緩させる。活動が減少することにより、体温は下がり、エネルギーの節約になる。
鳥類や哺乳類のような恒温動物になって大脳が大きく発達すると、レム睡眠だけでは充分ではない。

脳の眠り：ノンレム睡眠↑/中枢

ノンレム睡眠は高等動物の脳が開発した合目的性の強い高次機能である。
レム睡眠はエネルギーを使わないための原始的な睡眠、ノンレム睡眠はそれに加えて発達した大脳を休めるための進化した睡眠である。
ノンレム睡眠は進化の過程、また、個体が成体になる過程の上でも、レム睡眠に欠けている機能をカバーする。
ラットは大脳皮質が完成していない状態で生まれるが、新生仔はレム睡眠だけで、ノンレム睡眠がない。出生後急速に大脳皮質が成熟していくとともにノンレム睡眠が増えていく。

「眠る脳」（大脳・前脳基底部・間脳）と「眠らせる脳」（中脳、小脳・橋・延髄）とが分化した。
身体的な疲労感は、眠ったり静かにしていると回復する。
精神的な疲労感は大脳の疲れが反映された感情である。
眠気や無気力感は、生物時計の発信する概日リズムに依存するものかもしれない。
不安感、不快感、イライラ感などは、脳細胞の過剰な興奮であり、エネルギーを消耗させる。睡眠をとることで、過熱状態にあるニューロンを休息させ、リフレッシュさせることができる。

○睡眠中枢　←→覚醒中枢

動物で大脳皮質をとり去っても，睡眠と覚醒が規則正しくくりかえされ、身体のねむりを引き起こす。

1925年	Constantin Alexander von Economo（P 1876〜1931, ウィーン大学の神経科医）が嗜眠性脳炎患者の脳を剖検した。視床下部の後部から中脳にかけて病変が広がっていることが明らかになった。　←→視床下部-結節乳頭核：TM
1932年	Walter Rudolf Hess（P 1881〜1973, スイスの生理学者、1949年にノーベル賞受賞）らがネコの視床下部の電気刺激によって睡眠を誘発することに成功した。←→sham rage
1939年	Stephen Walter Ranson（P 1880〜1942, アメリカの解剖学者）は、視床下部を交流で刺激すると動物は目ざめ、破壊すると眠ることを確認し、視床下部には、覚醒と睡眠の中枢があると考えた。
1946年	Walle J. H. Nauta（P 1916〜1994/3/24, アメリカの神経解剖学者）は破壊実験によって、視床下部の後部に覚醒中枢があり、視床下部の前部に睡眠中枢があって、相互に影響し合あうという仮説を唱えた。
1949年	Giuseppe Moruzzi（P 1910〜1986）とHorace Winchell Magoun（P 1907〜1991）が覚醒の神経機構である上行性網様体賦活系を提唱した。覚醒の維持には、脳幹網様体の興奮が視床を介して大脳全体を興奮させることが必須であると考えた。

睡眠の脳波と同様の周波数成分を示すバースト状の神経発火は、単離した大脳皮質スライスにおいても再現できる。
アセチルコリン作動性アゴニストを大脳皮質スライスに投与すると、覚醒時のような高周波の発火パターンに変化する。
これらの実験結果は、脳波は記録電極近傍の皮質神経細胞の発火パターンにより形成されることを示唆する。
しかし、薬理的な刺激などを用いない限り、大脳皮質のみでは自発的に睡眠脳波から覚醒脳波へ変化しないので、大脳皮質以外の部位に睡眠中枢が存在していると考えられる。
睡眠は、視索前野と延髄網様体からの出力が中脳網様体の活動を抑制し、視床－皮質間に視床の内在性活動に基づく同期現象が生じ睡眠に入る。

状態依存的活性の神経活動 state-dependent excitability
	Sニューロン	Ps-on 　ニューロン	W/P 　ニューロン	Wニューロン＝Ps-offニューロン
ノンレム睡眠↓ （徐波睡眠）	持続発火	発火減少	発火減少	発火減少
レム睡眠↓ paradoxical sleep	発火減少	最も高い発火	発火上昇	発火停止
覚醒→	発火減少	活動停止	発火上昇	持続発火

橋		PPT(Ach) LDT(Ach)		青斑核(Na)
中脳		PPT(Ach) LDT(Ach)		背側縫線核(5HT)
視床下部	前部ー視索前野 (GABA)		後部ーTM核(HA)
視床下部	前部ー視索前野 (GABA)			外側部ーLHA(Orx)
前脳基底部			マイネルト基底核（ACh）
W：waking,　Ps：paradoxical sleep,　S：sleep or slow

レム睡眠↑/

覚醒の終了、レム睡眠の開始には、睡眠ニューロンよりも覚醒ニューロンの活動低下（脱促通）が直接関与する。
青斑核 LCのPs-offニューロンの活動が停止し、覚醒ニューロンに対する抑制を減弱させることによって、レム睡眠を誘発する。
外背側被蓋核 LDT/脚橋被蓋核 PPT（Ach）のPs-onニューロンは、大脳皮質へ直接、あるいは視床膝状体や視床下部などを経由して間接的に投射し、レム睡眠を誘発する。
前脳基底部の一マイネルト基底核のACh神経は基本的には、覚醒関連部位であるが、Ps-onニューロンも存在する。

ノンレム睡眠↑

ノンレム睡眠の発現には、より広範囲な神経回路が関与する。
視床下部前部の腹外側視索前野：VLPOのGABA やガラニン神経系は、視床下部後部の結節乳頭核：TM核（覚醒ニューロン）の活動を抑制し、覚醒レベルを低下させて睡眠を誘発する。←→覚醒
VLPOニューロンの活性化には、睡眠物質のPGD2/アデノシンが関与する。

松果体

睡眠は一日を単位とするリズム現象であり、脳内に存在する「生物時計」に管理されている。
睡眠にはメラトニンが関わっている。
松果体でメラトニンを生成するには起床中に2500ルクス以上の光を浴びる必要がある。
入眠ニューロンは体温の上昇によって活動が亢進するため、入眠前の入浴や入眠時に寝室を暖かくすることが有効である。

○睡眠誘発物質 sleep promoting substance

動物の脳・血液中の濃度が上昇することで、生理的な睡眠をもたらし、あるいは睡眠を持続させると考えられる生理的物質の総称。従ってベンゾジアゼピン系睡眠導入薬などの人工化合物は睡眠物質には含まれない。

1907年	Legendre and Pieron（フランス）が断眠イヌsleep-deprived dogsの血清から睡眠毒素を抽出し、「hypnotoxin」と名づけた。1913年にPieronは「Le Probleme Physiologique du Sommeil」を出版した。　←→hypnotoxin
1909年	Kuniomi Ishimori（石森国臣、愛知県立医学専門学校、現・名古屋大学の教授）が睡眠物質の存在を報告した。Pieronらの報告は1913年であるので、睡眠物質の最初の報告である。長時間断眠させたイヌの脳脊髄液を別のイヌの脳内に投与すると、投与されたイヌが眠ることを発見し、断眠中に脳内に蓄積する睡眠物質の存在を予言した。（Ishimori, K., 1909. True cause of sleep: a hypnogenic substance as evidenced in the brain of sleep-deprived animals. Tokyo Igakkai Zasshi 23, pp. 429–459.）*
1982年	早石修らがプロスタグランジンD2について自然な眠りを調節する「睡眠ホルモン」として働いていることをラットの実験で確かめた。
1983年	井上昌次郎らが断眠させたネズミの脳幹から抽出した物質のウリジンや酸化型グルタチオンを睡眠物質として同定した。

成長ホルモン放出ホルモン GHRH

視床下部弓状核から放出されるホルモン。
入眠直後の徐波睡眠に一致して成長ホルモンの分泌がみられる。
GHRHは下垂体に作用して成長ホルモンを放出させるだけではなく、睡眠物質として深いノンレム睡眠を誘発させる役割も演じている。
熟睡期に放出され、生体は熟睡状態を利用して、自己の保守点検や成長を定期的に実行させる。

ウリジン/酸化型グルタチオン

井上昌次郎（元東京医科歯科大学教授）らのチームが、睡眠を遮断したラットの脳から、抽出した睡眠を促進する物質として、1983年にウリジン、1990年に酸化型グルタチオンを抽出した。
ウリジンは鎮静系の神経活動を強め、酸化型グルタチオンは興奮系の神経活動を抑制する。

ウリジン uridine

RNAの構成成分の一つである。
ピリミジンヌクレオシドの1つでウラシルがリボース環にβ-N1-グリコシド結合で接続した構造をもつ物質。
入眠直後に一過性に増加する。
GABA作動性ニューロンの神経伝達活動をシナプスレベルで促進することによって睡眠を誘導する。

酸化型グルタチオン Glutathione disulfide：GSSG　←→グルタチオン

グルタチオンはスーパーオキサイドと反応して、安定なグルタチオンラジカルを形成し、2量体化して酸化型グルタチオンに変化する。
動物の睡眠を阻害すると、脳内のスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）活性や還元型グルタチオン量が減少し、酸化型グルタチオン量が増加する。グルタチオンは覚醒時に増える。
酸化型グルタチオンは、脳の神経細胞の興奮を抑制し、睡眠を促進する作用があります。
グルタメート作動性ニューロンの神経伝達活動をシナプスレベルで抑制する。
ノンレム睡眠を促進する。

ムラミルペプチド muramyl peptide

細菌感染は細菌の細胞壁を構成するペプチドグリカンが、体内のマクロファージによって分解されると、ムラミルペプチドが出現して、これが引き金になって睡眠が変化する。
ムラミドペプチドは、サイトカインの放出を促進することで睡眠と発熱を誘発させる。
細菌の細胞壁には、ペプチドグリカンのほか、リポ多糖類が含まれる。
リポ多糖類のエンドトキシンも、ムラミルペプチドと同じように、サイトカインを介して睡眠と発熱を誘発させる。
風邪をひくと、発熱と共に眠気が感じられ、眠れば深いノンレム睡眠が出現し、レムは抑制される。インフルエンザーウイルスや細菌が、ヒトや他の動物の体内で分解され生じた物質が、発熱とノンレム睡眠を誘発したり、他の睡眠物質の生産を刺激したりする。

プロスタグランジンD2←→PG　参考1

早石修らが1982年に睡眠物質としてプロスタグランジンD2を発見した。ラットやサルの脳室内投与により睡眠を誘発する。
PGD2 のラット脳脊髄液内濃度は、覚醒時よりも睡眠時に高く、断眠による睡眠要求の高まりと共に増加する。さらに、中枢神経系における PGD2 の生合成反応を担うリポカリン型 PGD 合成酵素(L-PGDS)の阻害剤（四価セレニウム化合物）をラット脳室内に投与すると、ラットの睡眠は強力に阻害され、ほぼ完全な不眠状態に陥る。
脳や、粘膜などの肥満細胞に多くみられる物質で、睡眠誘導やアレルギー炎症などの原因物質。
PGD2 誘発睡眠の情報伝達機構は、古典的シナプス（Wiring transmission）ではなく、「睡眠が脳内において産生され脳脊髄液に分泌されるホルモン様の物質（睡眠物質）により調節される」という液性調節（volume transmission）の概念に合致するものである。
クモ膜と脳室内の脈絡叢で活発に産生された後、脳脊髄液に分泌されて、睡眠ホルモンとして脳内を循環する。
前脳基底部のクモ膜に局在するPGD2受容体に作用して睡眠中枢を活性化し、ノンレム睡眠を誘発する。
PGD2受容体に伝達されて、別の睡眠物質であるアデノシン↓に変換される。アデノシンがVLPOのアデノシンA2A受容体を活性化すると、VLPOニューロンから放出されるGABAやガラニンがTM核の活動を抑制し、最終的には脳全体を睡眠状態に導くと考えられる。
「眠る脳」は脳の実質であり、「眠らせる脳」は膜組織と脳室やクモ膜下腔のような脳の周りを包む空間とそれを満たしている脳脊髄液である。
PGD2 は自然睡眠と区別できない睡眠を誘発する。PGD2 投与により眠らせた動物は、自然睡眠中の動物と同様、音や接触による刺激で容易に覚醒させることができる。さらに、睡眠脳波の周波数分布も自然睡眠と区別できない。
生理活性を示す覚醒ホルモンであるPGE2やオレキシンはPGD2と相反する。

アデノシン　←→アデノシン/アデノシン受容体

アデノシンはPGD2↑の睡眠情報を脳内に伝える第2の睡眠物質である。
長期化覚醒中に前脳基底部のアデノシンの濃度が高くなり、この後続く回復睡眠中にまたアデノシンレベルが低下する。
アデノシン受容体P1A2アゴニストを中枢に投与すると睡眠は促進され、カフェインや（メチルキサンチン誘導体：P1A2受容体アンタゴニスト）は覚醒を亢進する。
P1A2受容体アゴニストの中枢投与により睡眠が亢進され、腹外側視索前野：VLPOのニューロンが活性化される。

デルタ睡眠誘発ペプチド delta sleep inducing peptide：DSIP

アミノ酸9個からなるノナペプチド
ウサギの視床を電気刺激し，睡眠を誘発した後に採取した静脈血から抽出される。睡眠中に分泌される。
ウサギの中脳水道に注入すると紡錘波やδ波が誘発された。
ヒトに注入しても同様の効果が見られる。
副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンの分泌を抑制し、成長ホルモンの分泌を促進する。

その他の睡眠と関連のある物質

メラトニン

メラトニンは松果体から分泌されるホルモン
入眠直前に一過性に増加する。

セロトニン

Parachlorophenylananineを注射すると不眠が生じる。
tryptophan/5- hydroxy-tryptophan/serotoninという一連の合成を支配する酵素tryptophan hydroxilaseの阻害剤。
脳内のセロトニンの不足が不眠を引き起こしたと考えられる。
麻酔と睡眠は似て非なるものと考えられていたが、GABA作動性麻酔薬のバルビツレート、プロポフールや、α2作動性の麻酔薬のデクスメデトミジンの意識消失は生理的な睡眠に関わる神経系に作用することが報告されている。
オレキシンを投与すると、バルビツレート（チオペンタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール）の麻酔時間が短くなる。
イソフルラン麻酔中のラットの脳波がオレキシンによって覚醒方向に変化する。
ケタミンもオレキシンI型受容体を介して麻酔時間を短くする。

○睡眠障害 Sleep Disturbance, sleep problems、不眠症 insomnia

睡眠不足は心血管疾患や脳血管障害、がん、糖尿病、うつ病や認知症など多くの疾患のリスクとなることがわかっている。
慢性痛（線維筋痛症など）、うつ、不安で睡眠障害
慢性疼痛患者の67%〜88% が睡眠障害と不眠症を経験していて、不眠症患者の少なくとも 50% が慢性疼痛を報告している。　参考1
痛覚変調性疼痛でも睡眠障害
近年睡眠不足が腸内細菌叢の破綻を誘導し、腸内細菌叢の破綻は疾患リスクの亢進に関与することが示されていた。

北大のグループが、睡眠時間が短いほどαディフェンシン分泌量が低いことをつきとめた。睡眠不足における腸内細菌叢の破綻と免疫系の機能に重要な菌代謝産物である酢酸や酪酸など短鎖脂肪酸の低下に関与することを明らかにした。睡眠時間が短いほど小腸パネト細胞のαディフェンシン分泌量が低く、睡眠不足がHD5分泌の減少を介した腸内細菌叢の破綻や短鎖脂肪酸の低下と相関がある。　参考1/2

→ナルコレプシー /睡眠時無呼吸症 /レストレッグス症候群
（嗜眠性脳炎/ヒトアフリカトリパノソーマ症）

[分類]

入眠障害　difficulty falling asleep

入眠までに時間のかかるタイプである。寝つきが悪くてなかなか眠れないが（30分〜1時間以上）、いったん眠ると朝まで眠れる。
睡眠薬は原則として超短時間作用型を用いる。
[合併症]　痛み、COPD、更年期障害、アトピー性皮膚炎、周期性四肢運動障害、レストレッグス症候群：RLS、精神生理性不眠症：PPI、睡眠相後退症候群：DSPS

中途覚醒 difficulty staying asleep, arousal during sleep

睡眠中に何回か覚醒し再入眠しにくいタイプで。寝つきは悪くないが、翌朝起きるまで何度も目が覚めてしまう。加齢により生理的変化として増加する。
睡眠薬は原則として短時間作用型あるいは中間型を用いる。
[合併症]　痛み、睡眠時無呼吸症：SAS、COPD、更年期障害、アトピー性皮膚炎、周期性四肢運動障害、RLS、うつ病、精神生理性不眠症、アルコール摂取、夜間の頻尿等

早朝覚醒 waking up too early in the morning, early-morning awakening

朝早く（希望時刻の1〜2時間以上前）に目覚めてしまい、その後眠れない。
[合併症]　うつ病、アルコール依存睡眠障害、睡眠相前進症候群：ASPS

熟眠障害 un-refreshing sleep, a sense of deep sleep

眠りが浅く、不十分なタイプで。睡眠時間は十分なのに、眠りが浅い、目覚めたときに熟睡感がない状態。
睡眠薬は原則として超短時間作用型あるいは短時間型を用いる。
[合併症]　周期性四肢運動障害、SAS

睡眠時随伴症　パラソムニア　parasomnia

睡眠覚醒障害のなかで、睡眠中に異常行動をとる症状
睡眠中に起こる異常な行動や体験を特徴とし、どの睡眠段階から生じるかにより分類されている。

睡眠に関連する運動・行動異常（sleep related movement and behavior disorders; SRMBD）は、睡眠関連疾患国際分類第3版（International Classification of Sleep Disorders, 3rd; ICSD3）の中でパラソムニア（睡眠随伴症）および睡眠関連運動異常症としてまとめられている

レム睡眠行動障害　REM sleep behavior disorder：RBD, REM parasomnia

レム睡眠期に生じるパラソムニア
レム期では筋緊張が抑制状態にあるが、その抑制が効かなくなり夢で生じている内容をそのまま現実のものとして行動をするという症状が前景となる疾患
睡眠中に突然、大声の寝言や奇声を発したり、暴力的な行動を特徴とする。時には、ベッドから転落したり隣で寝ている人を叩いたりして、本人や周囲の人が怪我を負うこともある。声をかけると比較的容易に覚醒し、夢の内容を明晰に思い出すことができるのも特徴である。レム睡眠中は筋肉の緊張を低下させる神経調節が働くため、夢の中で行動しても、実際には身体は動かない。レム睡眠行動障害は、この筋肉の緊張を下げる神経調節システムが障害されることにより、夢の中での行動がそのまま寝言や体動として現れる。
レム睡眠行動障害は、50歳以降の男性に多く、加齢に伴い増加する。
この症状は脚橋被蓋核を中心としたレムおよびノンレム睡眠をコントロールする細胞や、レム睡眠時の脊髄運動ニューロン抑制系の変性が原因であることが知られている。
この神経変性はα-シヌクレインンの凝集が原因となることが多く、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症などのシヌクレイノパチーの前駆期症状としても注目されている。
診断は問診が重要であり、質問紙票も開発されているが、ノンレムパラソムニアや睡眠時無呼吸症候群などとの鑑別は難しく、確定診断にはビデオ睡眠ポリグラフが必要である。

レム睡眠から生じる睡眠時随伴症

レム睡眠から生じる睡眠時随伴症の中では、悪夢障害やレム睡眠行動障害がよく知られている。

ノンレムパラソムニア、ノンレム睡眠から生じる睡眠時随伴症

ノンレムパラソムニアには小児期に多い錯乱性覚醒、睡眠時遊行症、睡眠時驚愕症、成人女性に多い睡眠関連摂食異常症が含まれる。
睡眠中に突然叫び声を上げたり泣き出したりする夜驚症、寝床を出て歩き回り、時には走り出すこともある睡眠時遊行症が代表的である。物を調理し食べるといった動作を特徴とする睡眠関連摂食障害（SRED）もここに含まれる。また、ベンゾジアゼピン系睡眠薬などの副作用としてノンレム睡眠から生じる覚醒障害が出現することもある。
これらの睡眠時随伴症では、周囲が覚醒させることは難しく、患者は実際に何が起こったかを思い出せず、夢見の体験は伴わない。こうした特徴から、これらはノンレム睡眠（特に深睡眠）から不完全に覚醒した状態（寝ぼけ）と考えられている
錯乱性覚醒、睡眠時遊行症、睡眠時驚愕症は小児期に最初のエピソードが出現し、小児期に多く、成人では少ない。
多くは小児期に始まり思春期早期に自然に治りるが、まれに成人期まで持続することがあります。治療の対象となることはまれだが、本人や周囲の人に危険が及ぶ場合には治療を必要とする。寝室の安全性を高め、睡眠時に施錠する等の対策を講じたうえで、必要に応じ薬物療法が行われる。
徐波睡眠からの覚醒で出現しやすいため、徐波睡眠の多い夜間睡眠の最初の1/3-1/2に発現する。
遺伝性が高く、小児のノンレムパラソムニアの有病率は両親の有病率と関連することが報告されている。
睡眠不足、不規則な睡眠習慣、ストレス、閉塞性睡眠時無呼吸、アルコール、カフェイン、発熱疾患が誘因となりうる。
近年、注意欠如・多動症児にノンレムパラソムニアが多いとの報告がある。

悪夢障害

悪夢はほぼ誰もが経験しますが、これが頻繁に生じることで、眠りを妨げ、日常生活に支障を来す場合には、悪夢障害の可能性が考えられます。悪夢障害は、悪夢の内容を鮮明に想起できる点で、夜驚症と異なる。
悪夢障害は小児期によくみられ、多くは成長とともに自然におさまる。
成人にみられる悪夢障害の多くは、心的外傷後ストレス障害（PTSD）やうつ病に合併して出現する。PTSDでは、悪夢の内容が外傷的出来事の再現となることも多く、しばしば著しい苦痛をもたらす。

ナルコレプシー narcolepsy---オレキシン欠乏症候群

「narco」（＝ narcwsiv 傾眠）＋「lepsy」（＝lapdanein 発作）

1672年	Thomas Willis（P 1621〜1675, ロンドンの開業医でチャールズ２世の侍医、解剖学者）がナルコレプシーについて記述した。
1880年	Jean Baptiste Edouard Gelineau（1828〜1906, パリの神経科医）が睡眠脱力発作を起こす2例を報告し、Narcolepsieと命名した。
1999年	ナルコレプシー犬でオレキシン2受容体：OX2Rの遺伝子Hcrtr2の変異が犬にナルコレプシーを引き起こすことを発見された。↓

日中に、場所や状況を選ばずに生じる強い眠気の発作を主な症状とする神経疾患（睡眠障害）である。
日本では「居眠り病」「過眠症」とも呼ばれているが、一般への知名度が低いうえ、専門医が非常に少ないため、罹患者に対する正しい診断・治療が受けられないことや、まわりの人間からの理解が得られにくいなど、罹患者には大きな負担がかかっているのが現状である。
入眠時もしくは起床時の金縛り・幻覚・幻聴の経験がある人も多い。
夜間は頻回の中途覚醒や、幻覚や金縛りを体験するなど、むしろ不眠となる。
1日の睡眠時間の合計は健常者とほとんど変わらない。

笑い、喜び、怒りなどの感情が誘因となる情動脱力発作（カタプレキシー）を伴う人が多い。

カタプレキシー（情動脱力発作） cataplexy

喜怒哀楽、恐れや羞恥といった過度の情動刺激により発生する脱力発作症状
ナルコレプシーの患者が併発する副症状
通常、喜びや驚愕、恐怖など情動刺激は、大脳辺縁系や視床下部から脳幹への投射系を介して情動行動を誘発します。通常、情動刺激は筋緊張の亢進や逃走・逃避行動などを誘発するが、ナルコレプシーでは「レム睡眠様のカタプレキシー」を誘発する。
激しい情動を契機にレム睡眠の時と同様の「筋トーヌス消失」が起こる。
なかでも喜びや幸福感、愛情といった「陽性の情動」によって引き起こされやすい。症状の程度はわずかに脱力感を覚えるほどの軽微なものから、崩れ落ちるように転倒してしまうといった重度な症状まで様々だが、長くても数分以内に収まる場合がほとんどである。
ただし発作を抑えようと緊張することで断続的に発作が起こり、20〜30分もの間身動きが取れない状況（重積状態）に陥るケースもある。
発作の最中でも聴覚や意識等ははっきりしており、患者は周囲で何が起こったかを明晰に覚えている。

オレキシン（ヒポクレチン）は覚醒調節に関与していることが判明した。オレキシンあるいはその受容体の欠損は、ナルコレプシーを引きおこす。
ナルコレプシー患者では、髄液中のオレキシン濃度が測定できないほど低下している。
Emmanuel Mignot（スタンフォード大学）のグループが、オレキシン２受容体の遺伝子Hcrtr2の変異が犬にナルコレプシーを引き起こすことを発見した。Hcrtr2遺伝子のDNA配列と染色体上の位置が決定された。[Cell 98:365-376, 1999]1
柳沢らのグループは、オレキシンの遺伝子欠損マウスがナルコレプシー様の睡眠覚醒障害を呈することを発見した。
de Lecea

・睡眠時無呼吸症 Sleep Apnea Syndrome：SAS　参考1/2

1976年にGuilleminantらによってSASの名称が提唱され疾患概念が確立された。
Guilleminantらによる睡眠時無呼吸の定義は、睡眠時における10秒以上の換気停止（無呼吸）である。SASについては、7時間の睡眠中に無呼吸がレム睡眠とノンレム睡眠のいずれにおいても、少なくとも30回以上、あるいは、1時間あたり5回以上、かつ反復する無呼吸がノンレム睡眠でも認められるものとされている。
十分に睡眠がとれず、日中の眠気、集中力、活力に欠ける、居眠りがちになる、居眠り運転で事故や重大事故などを起こしやすくなる。
一晩（7時間）の睡眠中に10秒以上の無呼吸が30回以上おこる。
または、睡眠1時間あたりの無呼吸数や低呼吸数が5回以上おこる。
睡眠無呼吸症候群は男性の4%、女性2%にみられる。
厚生省では睡眠１時間あたりの低呼吸数が20回以上おこる場合では、5年後の生存は84％（5年後の死亡率は16％）と報告した。
SAS患者では、肥満、高血圧、耐糖能異常、高トリグリセライド血症が合併している。これらの冠動脈疾患リスクファクターは狭心症や心筋梗塞になりやすい重症の生活習慣病：metabolic syndromeである。

Henri Gastaut（1915〜1995/7/15, マルセイユの神経学者、てんかんの研究者）は、ピックウィック症候群が睡眠時無呼吸症候群であることを示し、睡眠時無呼吸を閉塞型、混合型、中枢型と区別した。

閉塞性睡眠時無呼吸 Obstructive sleep apnea syndromes：OSAHS

最も一般的なタイプで、上気道が閉塞すると無呼吸となる。
米国では、中高年の男性の約4〜6％、女性の1〜2％がこの睡眠障害をもっている。
閉塞性睡眠時無呼吸はあお向けに寝る肥満の人に最も起こりやすく、これはおそらく肥満と組織の老化などが組み合わさって、上気道が閉塞する結果と思われる。
喫煙と過度の飲酒は、閉塞性睡眠時無呼吸を悪化させる原因になる。また気腫などの肺の病気があると、すぐに酸素不足になる。
のどや上気道の狭さは、家族に共通してみられる傾向があり、睡眠時無呼吸のリスクを増大させる。
小児では、扁桃やアデノイドの肥大が閉塞性睡眠時無呼吸を引き起こる。
閉塞性睡眠時無呼吸の最も一般的な症状はいびきで、ゼイゼイと息苦しそうにしたり、ときどき呼吸が止まったり、突然目を覚ましたりする。
閉塞性睡眠時無呼吸が重症になると、睡眠中に上気道がふさがって窒息状態を繰り返すため、日中に居眠りが出るようになる。最終的には、居眠りで日中の仕事に支障が出るようになり、生活の質も落ちてしまう。記憶力が悪くなったり、性衝動が減少したり、さらには人格まで変わってしまうこともある。
閉塞性睡眠時無呼吸の人は脳卒中、心臓発作、高血圧などのリスクが高くなる。閉塞性睡眠時無呼吸の発作が1時間に20回以上起こる場合は、死亡のリスクが増大する。

中枢性睡眠時無呼吸 Central sleep apnea syndromes

まれなタイプで、呼吸を調節している脳幹の機能障害によって発症します。脳幹は、正常であれば血液中の二酸化炭素量の変化に非常に敏感に反応します。二酸化炭素量が増えると、脳幹は呼吸筋に信号を送って、もっと強く速く呼吸して二酸化炭素を外へ吐き出すように指令を出します。逆の場合も同じ。ところが、中枢性睡眠時無呼吸では、二酸化炭素量の変化に対する脳幹の感受性が鈍くなっている。血液中の二酸化炭素の増加に対する反応が遅いため、体が過剰反応して過換気になり、その状態が長びいてしまいます。同様に血液中の二酸化炭素の除去に対する脳幹の反応が遅いため、一時的な呼吸停止が長びいてしまう。
中枢性睡眠時無呼吸をもたらす脳幹の機能障害の原因には脳腫瘍が考えられます。心不全患者にも中枢性睡眠時無呼吸が起こる。中枢性睡眠時無呼吸の1種である「オンディーヌの呪い」と呼ばれるタイプでは、はっきりと目が覚めているとき以外は十分に、あるいはまったく呼吸ができない。
中枢性睡眠時無呼吸は、肥満には関係ない。
中枢性睡眠時無呼吸の人は、通常はいびきをかかないが、呼吸パターンが異常：チェーン‐ストークス呼吸になる。呼吸は徐々に速くなった後に次第に遅くなり、短時間止まってから再び呼吸しはじめるというサイクルを繰り返す。1回のサイクルは、30秒から2分間続く。

混合型睡眠時無呼吸

閉塞性と中枢性の両方の特徴をもっています。
たとえば閉塞性睡眠時無呼吸によって血液中の酸素量が減少して二酸化炭素量が増加し、その状態が長びいて脳幹の機能不全が起こると、中枢性睡眠時無呼吸が起こる。

ピックウィック症候群 Pickwickian syndrome
＝肥満低換気症候群 obesity hypoventilation syndrome：OHS
＝睡眠低換気症候群 sleep hypoventilation syndrome：SHVS

高度の肥満、昼間の居眠り、夜間の呼吸中断が基本的な症状で、睡眠時無呼吸症候群の代表的な症状を持つ。
1956年にBurwellら、日中の強い眠気、心不全、呼吸性アシドーシスを持った肥満の患者について報告した。（Burwell CS, Robin ED, Whaley RD, Bicklemann AG (1956). "Extreme obesity associated with alveolar hypoventilation; a Pickwickian syndrome". Am. J. Med. 21 (5): 811-8.---5フィート5インチで、260ポンド(118 kg)、51歳）
Charles John Huffam Dickensの小説｢The Posthumous Papers of the Pickwick Club ピックウィック・クラブ」(1836〜1837)の高度の肥満少年Joeに因んで名づけられた。
少年Joeは高度の肥満でいつも昼間からウトウトし、激しいいびきをかいて眠る。
Henri Gastaut↑（1915〜1995/7/15, マルセイユの神経学者、てんかんの研究者）は、ピックウィック症候群が睡眠時無呼吸症候群であることを示した。
閉塞型睡眠時無呼吸症候群では眠っているときに換気障害がみられるが、肥満低換気症候群では覚醒時にも換気障害がみられ、二酸化炭素が体内に蓄積する傾向にある。また、低酸素と高炭酸ガスにより呼吸中枢の機能が低下するため、日中にも呼吸が障害されることがある。
主な症状：呼吸困難、昼間の眠気、起床時の頭痛、チアノーゼなど。右心不全がある場合には頸静脈の怒張、下肢の浮腫がみられる。

レストレスレッグス症候群、下肢静止不能症候群、むずむず足症候群 Restless Legs Syndrome：RLS　←→アカシジア　参考1/2/3

入眠障害の合併症および、中途覚醒の合併症
下肢を中心に不快な異常感覚が、特に夕方から深夜にかけて出現する疾患。かゆくなったり、痛くなったり、あるいは虫が這うような不快感を感じ、脚を動かしたいという強い欲求が起こるために不眠の原因となる。
　「むずむずする」・「じっとしていられない」・「痒い」だけでなく、「ピンでなぞられているような」・「針で刺すような」・「火照るような」・「蟻やミミズなどの虫が這っているような」などの異様な感覚が現われ、時には「振動」を感じる場合もある。

このような疾患はヨーロッパでは17世紀から報告されていた。

1667年 1672年	Thomas Willis（P 1621〜1675, ロンドンの開業医でチャールズ２世の侍医、解剖学者）が「眠ろうとすると腕や下肢が動き出し、安静を保てない、その苦痛のために眠れない。」と記載した。
1923年	Hermann Oppenheim（1858〜1919, ベルリンの神経学者, オッペンハイム反射、ジストニーも命名）がこのような症状を神経的疾患の一つとして記述した。
1944年	Karl Axel Ekbom（P 1907/11/23〜1977/3/15、スウェーデンの神経内科医）は「睡眠時ミオクローヌス」の病状を詳しく解説し、翌年の1945年にRestless Legs Syndromeと名づけた。（Ekbom Syndrome, Wittmaack-Ekbom syndromとも呼ばれる。）
1997年	日本睡眠学会に米国から現状調査の依頼があり、日本国内でも注目されるようになった。

国際レストレスレッグス症候群評価尺度（International RLS Rating Scale）で重症度を決める。

原因からの分類

特発性（一次性）---特定の原因がない

ドパミン作動性神経の機能低下
鉄代謝とドパミンの関連
遺伝的要因

症候性（二次性）---他の疾患または薬剤が原因
　鉄欠乏性貧血、妊娠、慢性腎不全（特に透析中）、うっ血性心不全、胃切除後、パーキンソン病、関節リウマチ、脊髄疾患、多発性神経炎、ビタミンB欠乏、葉酸欠乏、カフェイン、バルビタール系薬剤の離脱期、三環系抗うつ薬

自覚症状はさまざまであり、専門以外の医師にはあまり認識されていないため、患者の訴えからRLSと診断されない患者も多いと考えられる。
米国における有病率は10％前後と推定されており、RLSの発症年齢は、20歳以下の若年層における初発が全体の45％近くにおよび，その後加齢とともに漸減する傾向がみられる。一方、51歳以上69歳以下の層でも15％以上と高い値を示し、二峰性を示す。
従来は欧米に多く存在すると考えられていたが、現在は日本でも人口の2〜5%程度入るとも推定されている。（実際に治療を受けている人は2万人程度）
40代以降に好発し、女性に多い（男性の1.2〜1.4倍）。
30歳未満の症例では約1/3が多くの家族が複数罹患していて、常染色体優性遺伝の形態を示す可能性がある。
鉄欠乏と腎不全でRLSを生じるので、鉄代謝異常が二次性RLSの原因の１つとされている。
鉄はドーパミン合成の律速酵素であるチロシンヒドロキシラーゼの補因子であるため、鉄とドーパミンの相互作用がRLSに関与している可能性もある。
欧米での中等度〜重度の患者には、非麦角系ドーパミン作動薬（プラミペキソールやロビニロールなど）が処方される。ドーパミン製剤（レボドパ）なども有効とされている。
日本ではプラミペキソールが2010年1月に「中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群」の治療薬として承認され、ガバペンチン・エナカルビル（ガバペンチンのプロドラッグ）が2012年1月18日に承認された。
クロナゼパムなどが処方されることもある。

○終夜睡眠ポリグラフ検査、ポリソムノグラフィ polysomnography：PSG　←→ ポリグラフ

「脳の休息」を意味する睡眠の判定には、脳波や筋電位記録を含む複数の生理検査を終夜同時に連続的に記録して、一夜の睡眠の状態を客観的に調べる検査

脳波	脳波電極で記録される電気活動は、大脳神経細胞の集合電位の総和であり、客観的に睡眠の深さを判定する。
眼球の動き	夢を見ているレム睡眠を判定するために必要。
筋電図	身体の全体的な筋肉の緊張度を見たり、睡眠中に足が勝手に動いて睡眠が妨げられる病気ではないかを調べる。
呼吸運動	無呼吸や呼吸の乱れが起こっていないかを調べる。
心電図	不整脈について調べる。
経皮的動脈血酸素飽和度	無呼吸の結果起こる酸素不足の程度を調べる。

睡眠時無呼吸症候群などの睡眠障害の診断

○眠気 drowsiness, sleepiness

麻薬性鎮痛薬の副作用の一つ

□薬物療法

│睡眠導入薬 sleep-inducing drug, hypnotic、催眠鎮静薬 sedative-hypnotic drug│

　←→睡眠/睡眠物質　参考1

睡眠導入剤は、不眠状態や睡眠が必要な状態に用いられる薬物の総称。睡眠時の緊張や不安を取り除き、寝付きを良くする作用をするものが多い。一般には「睡眠薬」と呼ばれることが多い。
睡眠導入剤は化学構造によりベンゾジアゼピン系、チエノジアゼピン系、バルビツール酸系、シクロピロロン系や抗ヒスタミン薬やメラトニン受容体作動薬などに分類される↓。
作用時間による分類↓としては、超短時間作用型、短時間作用型、中時間作用型、長時間作用型などがある。
以前はバルビツール酸系の薬剤がよく用いられていたが、依存傾向が強く、耐性が（2・3日から1カ月ぐらいの間に）生じやすい問題があるため、現在では比較的安全なベンゾジアゼピン系の薬剤が多く用いられる傾向にある。副作用としては依存形成のほかには一過性の健忘、覚醒後の眠気、悪夢などがみられることがある。
ベンゾジアゼピン系の睡眠薬は抗不安薬として使われるケースも多い。
逆に抗不安薬（マイナートランキライザー）や抗精神病薬（メジャートランキライザー）を睡眠導入剤として利用するケースもある。
バルビツール酸系薬はレム睡眠を抑制するが、ベンゾジアゼピン系薬はその抑制が少ないことが特徴である。
ベンゾジアゼピン系薬は視床下部、大脳皮質に作用し、バルビツール酸系薬は脳幹網様体に作用する。睡眠中枢に作用する。
ベンゾジアゼピン系の睡眠導入薬によって誘発される脳波は、睡眠脳波からδ波領域の成分が減弱し、ベンゾジアゼピン速波と呼ばれる 15∼20 Hz にピークを持つ異常な脳波が観察される。ベンゾジアゼピン系の睡眠導入薬による睡眠脳波は、入眠後の覚醒は困難であり、薬物の過剰摂取は昏睡を引き起こす。従って、睡眠導入薬による睡眠は「軽度の昏睡」と表現できる。
抗ヒスタミンの睡眠導入薬は、覚醒中枢を抑制する形で眠気を生じさせる。

半減期による分類　←→抗不安薬の分類

超短時間作用型↓	A ultrashort-acting ---半減期6時間以内。入眠困難による不眠症が適応。
短時間作用型↓	A short-acting ---半減期6〜12時間以内。
短-中時間作用型↓	A short-intermediate acting
中時間作用型↓	A intermediate acting ---半減期12〜24時間以内。
長時間作用型↓	A long-acting ---半減期24時間以上のものをいう。持ち越し効果が出やすいが、昼間にも抗不安作用が続いているので昼間の不安症状が強い患者に適している。

	ベンゾジアゼピン系	バルビツール酸系	チエノジアゼピン系	その他
超短時間作用型↑	トリアゾラム（ハルシオンなど®)			ベンゾジアゼピンω1受容体アゴニストゾピクロン（アモバン®：シクロピロロン系）酒石酸ゾルピデム（マイスリー®：イミダゾピリジン系）
短時間作用型↑	ロルメタゼパム（エバミール®、ロラメット®）		エチゾラム（デパス®、エチカーム®など）ブロチゾラム（レンドルミン®など）	ブロムワレリル尿素（ブロバリン®：有機臭素化合物）
短 - 中時間作用型↑	塩酸リルマザホン（リスミー®など）	ペントバルビタール（ラボナ®、ネンブタール®など）
中時間作用型↑	フルニトラゼパム（サイレース®、ロヒプノール®など）ニトラゼパム（ベンザリン®、ネルボン®など）ニメタゼパム（エリミン®）エスタゾラム（ユーロジン®など）クアゼパム（ドラール®）	アモバルビタール（イソミタール®）		抱水クロラール（エスクレ®：抱水クロラール系）
長時間作用型↑	フルラゼパム（ダルメート®、ベノジール®など）ハロキサゾラム（ソメリン®）	フェノバルビタール（フェノバール®）		臭化物
その他	第一世代の抗ヒスタミン薬ベゲタミンA/B®＝塩酸クロルプロマジン、塩酸プロメタジン、フェノバルビタールメラトニン受容体作動薬：ラメルテオンオレキシン受容体拮抗薬：スボレキサントサリドマイド/スラミン（ガンマヒドロキシ酪酸）

トリアゾラム triazolam（ハルシオン Halcion®、アサシオン®）

ベンゾジアゼピン系、超短時間作用型の睡眠薬、抗不安薬、麻酔前投薬、第3種向精神薬
米国UpJohn 社（現在ファイザー）が開発した。米国で1976年に新薬申請され、1982年に承認された。承認に時間がかかったのは記憶喪失、筋肉運動失調症、混乱などの副作用が多く、繰り返し服用で効果減少、中止でリバウンドが出るなどの問題が指摘されたからである。
商品名の「ハルシオン」はギリシャ神話に登場する風波を静めるという伝説の鳥、Halcyonに由来する。
服用後、約15分で入眠効果が現れる。最高血中濃度到達時間は約1時間、半減期は約2.9時間、作用時間は約2時間
他のベンゾジアゼピン類と比較して依存性が高い。さらに、連用中止により反跳性不眠(rebound insomnia)が生じる。
添付文書上の「警告」：服用後に、もうろう状態が現れることがある。また、入眠までの、あるいは中途覚醒時の出来事を記憶していないことがあるので注意すること。
薬物誘発性健忘症を誘発する。

フルニトラゼパム flunitrazepam（サイレース®、ロヒプノール®など）

化学名5-(2-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロ-1-メチル-7-ニトロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(5-(2- fluorophenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one)
ベンゾジアゼピン系、中時間作用型の睡眠薬
1972年にRocheが開発し、1975年にヨーロッパで販売が開始された。
本邦では1984年3月から販売が開始された。
米国では麻薬指定されていて、承認されていない。アルコールや麻薬との併用により、副作用として健忘効果が強く現われるために犯罪に悪用されやすいと言う欠点があるものの、有用性は高い。
他のベンゾジアゼピン系よりも睡眠作用は強い。鎮静、抗不安、抗痙攣および筋弛緩作用も、他の多くのベンゾジアゼピン系薬剤と同様に有する。鎮静作用ではジアゼパムのおよそ7〜10倍強力であるとされる。
経口投与時の効果発現はおよそ15〜20分後で、1時間後に血中濃度が最高に達し、投与後12時間目までの半減期はおよそ7時間、消失半減期はおよそ9〜25時間、作用持続時間は6〜8時間
フルニトラゼパムに過敏症の既往歴のある患者、急性狭隅角緑内障、重症筋無力症の患者には禁忌、呼吸機能が高度に低下している患者には原則禁忌である。

ニトラゼパム nitrazepam：NZP（ベンザリン benzarin®、ネルボン®、alodorm®、mogadon®、nitredon®、nilandron® など）

ベンゾジアゼピン系中間型の睡眠導入剤
1967年に塩野義製薬が商品名ベンザリンとして開発・発売した。

塩酸リルマザホン rilmazafone（リスミー®など）

ベンゾジアゼピン系のプロドラッグ、短-中時間作用型の睡眠薬、麻酔前投薬
ベンゾジアゼピン基本骨格を開環させた構造をしたプロドラッグ
ベンゾジアゼピン骨格にある7角形の部分がない。５角形の右下に、CH2NHCO〜という長い構造がくっついている。
小腸で吸収される際にCH2NH〜という長い構造が分解されて、ベンゾジアゼピン構造となる。
副作用の軽減のためにプロドラッグ化された。
後部視床下部の抑制を介して大脳辺縁系の活動を低下させることで、鎮静・催眠作用を発揮する。
服用後30分〜１時間で睡眠に入る。

酒石酸ゾルピデム zolpidem（マイスリー®）
（マイスリー MYSLEEの名称の由来：「MY SLEEP （私の眠り）」から命名された。）

非ベンゾジアゼピン系、超短時間作用型の睡眠薬、催眠鎮静剤、抗不安薬
1992年にフランスのサンテラボ社（後のサノフィ・サンテラボ社）が開発し、日本では2000年12月に販売開始
ベンゾジアゼピンω1受容体アゴニスト、イミダゾピリジン誘導体
ω1には作用するが、ω2には作用しないため鎮静作用はあるが、抗不安作用、抗けいれん作用、筋弛緩作用は弱くなっている。反跳性不眠や依存性もほぼなく、離脱症状も生じないため安全性がかなり高い。
血中濃度が最高値に達するまでの時間が非常に短く、また消失半減期も非常に短いので、即効性短期作用型の、いわゆる「睡眠導入剤」として使われる。
精神症状や一過性前行性健忘等を「重大な副作用」に、就寝直前に服用することを「重要な基本的注意」に記載して注意喚起されてきたが、2007年に米国が睡眠剤による睡眠随伴症状等の副作用の一層の注意喚起を図るため、添付文書の全般的改訂を行ったことや、日本でも「もうろう状態、睡眠随伴症状」の直近３年間の副作用報告が、酒石酸ゾルピデムで12例、ゾピクロンで４例あったことから、睡眠随伴症状の「警告」欄を新設し、注意喚起を行った。（厚生労働省は「医薬品・医療機器等安全性情報」（第２３８号））
女性では、男性と比較し、ゾルピデムの代謝クリアランスの減少および朝の血中濃度の上昇が影響していると推定され、女性に対するゾルピデム就寝前投与は、昼間の鎮静リスクを上昇させ、運転技能の低下を来すことを示すので、FDAは、女性へのゾルピデム推奨投与量を、男性の50％まで減量するよう指示している。

ゾピクロン zopiclone（アモバン®）

シクロピロロン系の超短時間作用型睡眠導入剤
フランス国有（当時）の化学・製薬会社、ローヌ・プーラン（Rhône-Poulenc）（当時）が創薬した。
GABA受容体に作用し効果を示す点ではベンゾジアゼピン系睡眠導入剤と薬理作用は似ているが、筋弛緩や依存性などの点で副作用が少ないとされ、フランスでは1987年に「Imovane」の商品名で、日本では1989年から「アモバン」（当時は中外製薬と吉富製薬が提携販売）の商品名で発売されている。
深い眠り（徐波睡眠、ステージ3・4）を増加させ、レム睡眠に対する影響は少ないとされている。
ω1受容体への親和性が高い。
副作用：依存性、呼吸抑制、一過性前向性健忘、口渇、めまい、ふらつきなどがある。また口の中に苦味を感じるようになるため、苦味が酷い場合はうがいを行うと良い。

ラメルテオン ramelteon（Rozerem）　←→メラトニン　　参考1/2

メラトニン受容体作動薬、入眠障害を特徴とする不眠症の治療薬
武田薬品工業が1996年に開発した。
Takeda Global Research & Development Center, Inc.（武田薬品工業の100％子会社であるakeda Pharmaceuticals North America, Inc.の子会社、米国イリノイ州）は、2005年7月23日、米国食品医薬品局（FDA）から、ROZEREM™（TAK-375、一般名：ラメルテオン）8mg錠について不眠症治療薬としての販売許可を取得した。ROZEREMは米国司法省麻薬取締局（DEA）による規制を受けない初めての不眠症治療薬となった。
2008年2月29日、武田薬品工業は日本における製造販売承認申請を行った。
ロゼレムは、視交叉上核に存在するメラトニン(MT1/MT2)受容体に特異的に作用し、自然に近い生理的睡眠を誘導するという、既存の不眠症治療薬とは異なる新しい作用機序を持つ薬剤
GABA受容体に作用する酒石酸ゾルピデムやベンゾジアゼピン系睡眠薬とは異なり、習慣性や耐性を生じない。

スボレキサント suvorexant（ベルソムラ®）

オレキシン受容体拮抗薬
2014年に世界に先駆けて、まず日本で発売された。
覚醒の維持に重要な物質であるオレキシンの働きをブロックすることで、睡眠状態を促す。
中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害に使われることが多い。
アルツハイマー型認知症の予防に有用である可能性を示唆する予備的な臨床試験の結果がこのほど明らかになった。就寝前に服用した参加者では、アミロイドβやタウのリン酸化レベルが低下する*

デエビゴ（レンボレキサント®）

オレキシン受容体拮抗薬
2020年発売

ガンマヒドロキシ酪酸（γ－アミノ酪酸） Gamma-hydroxybutyric acid：GHB　参考1

「麻薬及び向精神薬取締法」指定薬物、2001年までは合法ドラッグ？、脱法ドラッグとして使用されていた。
麻酔薬として開発されたが、睡眠薬、レクリエーションドラッグ等として使用されるようになった。アルコール中毒症/禁断症状、アヘン常用癖/禁断症状の治療等に使用されていた。

オランダで人気のあるparty drugで、睡眠薬としても使用され、ナルコレプシーの治療にも用いられる。

1874年	Alexander Zaytsevが合成した。
1960年代	Dr. Henri Laboritが研究していた。
1990年	米国では、GHBやGBLを健康補助食品として乱用した前例があるが、FDAは1990年にGHBの製造販売を禁止した。
米国では既に死亡例が3例ある。2000年9月インターネット上で販売されていたGHBを、大量に服用した甲賀郡の女子高生の死亡が報告されている。司法解剖の結果、死因は急性肺水腫
2001年平成13	厚生労働省は10月22日に麻薬及び向精神薬取締法施行令の一部を改正し、翌月11月25日以降は麻薬扱いとなった。「麻薬及び向精神薬取締法」により、輸入、輸出、製造、製剤、小分け、譲り受け、譲り渡し、所持、施用がすべて禁止された。

化学合成できるが、脳にも存在する内因性の短鎖脂肪酸でもある。
標準的な中毒スクリーニングでは検出されない。重要な中毒起因物質として認識されている。
GABAと密接な関係、脳内のGHB 受容体に結合する。
薬効薬理：GHBは脳を抑制するように作用し、催眠/筋弛緩を引き起こす。また、成長ホルモンの分泌を促進させる働きがある。
催眠や鎮静効果の他、高揚感を惹起する作用もあり、乱用すると不安感や手の振戦等の禁断症状が発現する
摂取により嘔吐、低呼吸、徐脈、妄想、意識消失、昏睡等の症状が見られる。
オピオイドやカンナビノイドと同様に中脳辺縁系におけるドーパミン（DA)ニューロンど脱抑制することによって、薬物依存を引き起こす。
ガンマブチルラクトン（GBL：ペンキや落書き消しに使われる有機溶剤の一種）も摂取すると、体内でGHBに転換される。GBLも麻薬指定。

□様々な痛み

│慢性疲労症候群 Chronic Fatigue Syndrome：CFS│

　　←→線維筋痛症候群/低髄液圧症候群/中枢神経感作症候群　参考→1/2/3

原因不明の強度の疲労が長期間（一般的に6ヶ月以上）に及び継続する病気である。

　[厚生省診断基準案]

大クライテリア（大基準）

生活が著しく損なわれるような強い疲労を主症状とし、少なくとも6ヵ月以上の期間持続ないし再発を繰り返す（50%以上の期間認められること）。
病歴、身体所見、検査所見で別表に挙けられている疾患を除外する。

小クライテリア（小基準）

症状クライテリア（症状基準）-（以下の症状が6ヵ月以上にわたり持続または繰り返し生ずること）
1. 徴熱（腋窩温37.2〜38.3℃）ないし悪寒
2. 咽頭痛
3. 頚部あるいは腋窩リンパ節の腫張
4. 原因不明の筋力低下
5. 筋肉痛ないし不快感
6. 軽い労作後に24時間以上続く全身倦怠感
7. 頭痛
8. 腫脹や発赤を伴わない移動性関節痛
9. 精神神経症状（いずれか1つ以上）: 光過敏、一過性暗点、物忘れ、易刺激性、混乱、思考力低下、集中力低下、抑うつ
10. 睡眠障害（過眠、不眠）
11. 発症時、主たる症状が数時間から数日の間に出現
身体所見クライテリア（身体所見基準） - （少なくとも1ヵ月以上の間隔をおいて2回以上医師が確認）
1. 微熱
2. 非浸出性咽頭炎
3. リンパ節の腫大（頚部、腋窩リンパ節）または圧痛

CFSと診断する場合
　大基準2項目に加えて、小基準の「症状基準8項目」以上か、「症状基準6項目＋身体基準2項目」以上を満たす
CFS疑いとする場合
　大基準2項目に該当するが、小基準で診断基準を満たさない
感染後CFS
　上記基準で診断されたCFS（「疑い」は除く）のうち、感染症が確診された後、それに続発して症状が発現した例

Pain Relief