痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief　ーアミン神経系

` 痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief　ーアミン神経系

│解剖-脳内アミン神経系1←→2│　　←→抑制系/薬　参考ーシステム神経生理学

A1〜A7	ノルアドレナリン神経系
C1〜C3	アドレナリン神経系
A8〜A15	ドーパミン神経系
B1〜B9	セロトニン神経系
→ヒスタミン神経系
→コリン神経系

→カテコールアミン
→モノアミン
→ポリアミン

モノアミン monoamine　←→MAO/トランスポーター

モノアミンとは1個のアミノ基を持つアミン化合物
一般にRCH2NH2であるが、Rがカテコール核であるカテコールアミンや、5-ヒドロキシインドール核であるセロトニンを指すことが多い。

狭義には、Rがイミダゾール核のヒスタミンや直鎖のアセチルコリンは含まれない。

生体モノアミン	生体内に存在して生理的に重要な役割を果たしているモノアミン
脳内モノアミン	中枢神経系に存在するモノアミン神経伝達物質など
モノアミンニューロン	モノアミンを含有するニューロン

モノアミン系神経伝達物質：ノルアドレナリン、アドレナリン、ドーパミン、セロトニンなど
モノアミン系では wiring と volume の二種類の神経伝達のメカニズムが存在する。wiring transmissionはシナプス伝達に代表される細胞間情報伝達であり、一方volume transmissionは細胞外液における三次元的な信号の拡散である。
チラミンなどもモノアミンである。

カテコールアミン（カテコラミン） catecholamine

脳、副腎髄質および交感神経に存在する生体アミンの総称
カテコール核とアミンを含む側鎖を持つ化合物
モノアミンの中で、ノルアドレナリン、アドレナリン、ドーパミンはカテコール基をもつので、カテコールアミンと呼ばれる。
チロシン（アミノ酸）から、チロシン3－モノオキシゲナーゼによりDOPAを経てドーパミンとなり、ノルアドレナリン、さらにアドレナリンに生合成され、神経終末で神経細胞内のシナプス小胞よりエキソサイトーシスの機構により分泌される。
L体が生理活性を持つ。

ポリアミン polyamine

第一級アミノ基が3つ以上結合した直鎖脂肪族炭化水素の総称。2つ結合したジアミンを含める場合もある。　←→モノアミン
ウイルスからヒトまで、あらゆる生体中に含まれ、細胞分裂やタンパク合成などの活動に関与している成長因子である。
ヒトの生体の場合、20種以上のポリアミンが含まれるといわれるが、主なものは、スペルミン、スペルミジン、プトレシン (putrescine, PUT)など。
スペルミンやスペルミジンはNMDA受容体のアゴニスト。

●ノルアドレナリン神経系；NA神経
　←→ノルアドレナリン/受容体/アドレナリン神経系

　NA神経：A1〜A7 の７つの集団に分類される

1964年にAnnica Dahlstrom（Goteborg University) とKjell Fuxe（Karolinskaの神経科学者）がラットの脳幹内に、モノアミンのNA神経系を明らかにした。[PubMed1/2]
NA神経系は、脳内のアラームシステムであり、内外環境からの突発的で不快な刺激を監視して、覚醒や注意などの緊張状態や、不安や恐怖などの情動性ストレス状態を演出する役割を担っている。
NA神経と5-HT神経はともに、オートレセプターを備えて、興奮が続くと、その活動が抑制に逆転することがある。
室傍核のCRF細胞に働きかけて、HPA系を介するストレス反応を誘発する。
ノルアドレナリン含有神経の細胞群は主に橋・延髄に存在する。
チロシンヒドロキシラーゼ（TH）、芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ（AADC）、ドーパミン-β-ヒドロキシラーゼ（DBH）の活性は認められる。

NA神経系は投射様式から2つに大別される｡

青斑核NA神経系 A4, A6	背側被蓋（NA）束を上行し､内側前脳束を通って、視床､視床下部､中隔､海馬､扁桃体などに軸索側枝を出しつつ､大脳皮質の全域に終末を送る｡さらに、別の経路を通って小脳および脊髄へも投射する。この投射先の違いに対応して、青斑核NA神経の細胞構築にも違いがある。
外側被蓋NA神経系 A1, A2, A3, A5, A7	中心被蓋束（腹側NA束）を介して上行し､視床､視床下部､前脳基底部などへ投射する｡延髄NA神経系（A1, A2）からは75％が視床下部へ投射し、大脳皮質への投射はない。

A1	延髄の外側網様核を囲むニューロン群　---網様体ー視床下部系　外側網様体、迷走神経核近傍の細胞から中脳被蓋路の腹側束を経て内側前脳束を通って、視床下部、中脳へ分布する。
A2	孤束核の近傍のニューロン群　---延髄ー脊髄系　脊髄後角、側角、前角へ投射する。
A3	延髄の下オリーブ核の背方のニューロン群
A4	第四脳室の直下で上小脳脚に沿うニューロン群　---脳室周囲系　脳室周囲および中心灰白質を通る系で、視床、視床下部および中核の脳質周囲層へ分布する。
A5	顔面神経核と上オリーブ核を囲むニューロン群　---延髄ー脊髄系？　脊髄後角、側角、前角へ投射する。
A6	橋青斑核　---青斑核ー皮質系、---延髄ー脊髄系　青斑は第四脳室底の直下にあり、肉眼的にも青黒色に区別できる。青斑核は約155のノルアドレナリン含有神経が密集する最大の細胞群である。　中脳被蓋路の背側を経て、内包、内側前脳束を通って大脳皮質、海馬へ分布する系である。　脊髄後角、側角、前角へ投射する。　→下行性疼痛抑制系
A7	橋の吻側レベルの網様体外側部　橋中脳背外側被蓋 DLPT

●アドレナリン神経系
　←→アドレナリン/ノルアドレナリン受容体/(ノル)アドレナリン神経系
　NA神経：C1〜C3 の3つの集団に分類される

C1	下オリーブ核と外側網様体の間
C2	孤束核
C3	背側縫線核

C系神経は、驚きや、恐怖に関与するアドレナリンが分泌される。

●ドーパミン神経系
　←→ドーパミン/受容体/トランスポーター/ドーパミン関連薬/薬物依存/DAT-SPECT

A8〜A15の8つの集団に分類される。
ドーパミン含有神経細胞群は中脳に一部は視床下部に存在する。

チロシンヒドロキシラーゼ（TH）、芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ（AADC）の活性は認められるが、ドーパミン-β-ヒドロキシラーゼ（DBH）の活性化は認められない。

A 8	赤核後核：辺縁系に投射する。　---中脳辺縁系ドーパミン作動性
A 9	黒質緻密部　←→黒質　：線条体（被殻と尾状核）に投射する。　---黒質線条体系 nigrostriatal system 線条体へ入ったドーパミン神経は多数の神経終末に分岐し、全脳ドーパミン量の80%が含まれる。黒質線条体系は錐体外路系の一部で、この部位のD2受容体遮断に関連した運動系の副作用は、錐体外路症状 extrapyramidal symptoms：EPS とも呼ばれる。パーキンソン病の患者さんでは、黒質緻密部にあるドーパミンニューロンの変成により、線条体で放出されるドーパミンが減少して、無動、固縮 rigidity、振戦などの運動症状が生じる。黒質線条体系のD2受容体が遮断されると、パーキンソン病と非常によく似た運動障害を生じる。これは薬物誘発性パーキンソン病と呼ばれている。パーキンソン病に対するドーパミン補充療法は、黒質線条体系を刺激してその運動症状を改善するが、同時に中脳皮質辺縁系も刺激することになる。したがって理論的にはドーパミン作動薬による薬物依存や離脱症状が生じる可能性がある。黒質線条体ドーパミン経路のD2受容体が長期に遮断されると、遅発性ジスキネジアなどの運動障害を引き起こすと考えられている。---悪性症候群
A10	中脳腹側被蓋野　ventral tegmental area: VTA　　←→辺縁系中脳皮質辺縁系　┏中脳ー皮質系---不安で活性化される回路　┗中脳ー辺縁系---報酬系や正の強化に関わる快の情動回路腹側被蓋野から側坐核に投射するが、側坐核を含む腹側線条体だけでなく、前頭眼窩野、前帯状回、扁桃体、海馬、前頭前野へも投射している。動物の行動および情動に関与すると言われ、統合失調症との関連も予想される。動物ではドーパミン性投射を電気的に刺激すると、食物などの報酬を得たかのように振る舞い、この電気刺激を報酬として種々の行動を学習することができる。　←→情動行動と動機づけコカイン、アンフェタミン、オピエート、ニコチンなどの嗜癖性薬物は、この系を活性化する。コカインやアンフェタミンのような中脳皮質辺縁系を刺激する薬剤では薬物依存や離脱症状が生じることが知られている。コカインは、腹側被蓋野のドーパミントランスポーターに直接結合する。 A10にある介在ニューロンは、GABAにより抑制されている。βエンドルフィンは、中脳腹側被蓋野のGABA含有ニューロンのμ受容体に作動すると、GABAニューロンが抑制され、A10神経は、GABAの脱抑制により、ドーパミン遊離を促進さして、多幸感となる。脱抑制により、A10神経が脱抑制されると、脳内報酬系を賦活化される。賦活化が持続すると、精神依存を引き起こす。抗精神病薬の治療作用は、特に中脳辺縁系ドーパミン経路でのD2受容体の遮断により、この経路における過活動を抑制することにより生じている。過活動は精神病の陽性症状と関係していると考えられている。しかし、抗精神病薬は、脳全体に影響を及ぼすため、中脳辺縁系のD2受容体の遮断だけでなく、中脳皮質ドーパミン経路でもD2受容体の遮断が生じ、陰性症状や認知症状を引き起こしたり、増悪したりする。
A11	間脳後部　---視床下部脊髄路　参考1 The A11 nucleus sits close to the third ventricle and is distributed along the rostrocaudal axis, in the periventricular posterior region of the hypothalamus and the periventricular gray of the caudal thalamus (Dahlstrom and Fuxe, 1964 --Acta Physiol Scand Suppl 232:1–55.). CGRP含有ニューロンやドーパミンとCGRPが共存するニューロンもある。 A11はA13, A14 とともに視床下部に投射する。脊髄側角にも投射する。脊髄後角/三叉神経脊髄路核の侵害受容ニューロンに対する抑制に関与する可能性がある。片頭痛を制御している可能性もあるようだ。レストレスレッグス症候群でA11の機能が低下している可能性
A12	弓状核　---漏斗下垂体系（隆起ー漏斗系、隆起ー下垂体系）視床下部弓状核（漏斗核）および脳質周囲核(A13）から下垂体間葉および正中隆起、下垂体中間葉、後葉へ投射し、下垂体ホルモン分泌を調節している。中脳DA系が上位脳の広領域に長い軸索を送るのに対し、漏斗DA系の細胞は短い軸索を正中隆起に限局して送る。漏斗DA路の神経終末からは下垂体門脈の血液中にDAが分泌されるが、DAの標的細胞は遠隔にあり、下垂体門脈の下流に位置する下垂体前葉のプロラクチン産生細胞（Lactotroph）である。弓状核に細胞体があるDA系の大きな役割は、プロラクチンの分泌抑制である。定型抗精神病薬が漏斗下垂体系に作用した副作用に、高プロラクチン血症がある。
A13 A14	不確帯　---不確帯視床下部ドーパミン作動性不確帯 (A13 とA14）はA11 の一部とともに視床下部に投射する。
A15	嗅球

抗精神病作用は中脳辺縁系に関わるドーパミンの過剰活動を抑えているらしいことがわかり、黒質線条体系のドーパミン活性の抑制によって錐体外路症状やパーキンソン症候群が起こり、視床下部下垂体系のドーパミンの抑制によって、高プロラクチン血症の起こることがわかってきた。

Pain Relief