□治療薬	│抗てんかん薬 antiepileptic drugs：AEDs, anticonvulsant ＝抗痙攣薬│

　←→Naチャネルブロッカー/痙攣/痙攣物質　参考1

■てんかん　→抗てんかん薬/痙攣

• 心の病気としての精神疾患ではなく、脳内の電気的な神経活動の障害を原因として起こる疾患
• てんかん有病率：100人に0.8〜1人(日本で約100万人、全世界では6000万人)
• 種々の成因によってもたらされる慢性脳疾患であって、大脳皮質ニューロンの過剰な発射に由来する反復性の発作（てんかん発作）を主徴とし、変異に富んだ臨床ならびに検査所見を伴うもの
• 大脳皮質のニューロンが突然過剰な興奮し（脳波では発作波として表れる）、短い期間に種々の脳機能が障害されて意識の低下、体部位のけいれんあるいは筋緊張の低下、異常感覚などを生じる発作をときどき繰り返して起こす脳の障害
• てんかんの焦点はSISCOMで解析できる。
  
  

  部分発作　partial epilepsy （焦点発作 focal seizure）　参考1 意識障害（consciousness/awareness）なし、運動徴候または自律神経症状が観察される。 意識がなくならないか、意識消失があっても極軽微なてんかん 発作の起源が左右いずれかの半球のある部位に限局している。 対側の脳組織にも電気放電が拡延し、2次性全般化発作となる場合もある。 てんかん焦点が大脳皮質片側の前頭葉、側頭葉、後頭葉などに存在し、部分発作を起こす。 単純部分発作　simple partial seizures 単純部分発作は焦点局在部位によって、運動徴候をともなうもの、自律神経症状をともなうもの、体性感覚症状あるいは特殊感覚症状を伴うもの、精神症状を伴うものに分類される。 一次運動野（中心前回）に発作焦点がある場合は対応する片側顔面、上枝、下肢に痙攣が生じる。間代性痙攣は筋の過剰な収縮と弛緩をある程度規則的に反復するガクガクとした痙攣である。 過剰筋収縮が持続し、肢を伸展、即ち突っ張るような、あるいは屈曲位を持続するのが強直性痙攣である。強直性痙攣から間代性痙攣に移行するのが強直間代性痙攣である。発作焦点から始まった局所的な大脳ニューロンの過剰放電が一次運動野にそって波及すると、例えば顔の片側に始まった痙攣が同側の手指から前腕、上腕と波及していくことがあるジャクソンマーチという。痙攣した後に痙攣した肢が一過性に麻痺することがありトッドの麻痺という。 前頭葉眼球運動野に発作焦点がある場合は眼球、頭部が病巣の対側に回旋するような向回発作が生じる。また補足運動野に発作焦点があると焦点と対側の上枝を伸展挙上しこれを見上げるように眼球と頭部をむける姿勢発作が起こることがある。 部分発作が発生するには電気活動の亢進による細胞レベルでの発作開始、周辺ニューロンとの同期、脳の隣接領域への伝播という3つのプロセスがある。発作開始時はある一群のニューロン内部で発作性脱分極性変位(PDS)がおこる。この脱分極は200msに及び、これが発生するとニューロンは活動電位を非常に早く連続的に発生するようになる。局所的な放電の場合、周辺抑制のため焦点に閉じ込められた放電が無症状に終わる。周辺抑制を乗り越えるにはGABA抑制作用の低下、ニューロン発火の増加による細胞外カリウム濃度の上昇、NMDAチャネルの開口などが考えられている。周辺抑制を乗り越えると同期放電が出現し症状が出現する。この時の同期放電が十分に強いと隣接領域へ同期発火が伝播する。この伝播が前兆として知覚される。そして、皮質領域を結び付けるU fiberや脳梁、視床皮質投射線維を介して全般化することがある。 周辺抑制が認められる場合は発作は起こらないと考えられている。これらの機構が破綻することにてんかんの原因があると考えられており、実際一部のてんかんではナトリウムチャネルの異常が指摘されている。 複雑部分発作　complex partial　←→脳波 複雑部分発作は意識障害を伴い、あとに健忘を残す発作である。単純部分発作ではじまり、途中から意識障害を起こす場合と最初から意識障害を伴う場合がある。精神運動発作とほぼ同義であるが一部重ならない点もある。複雑部分発作はふつうは側頭部あるいは前頭、側頭部の皮質、皮質下領域（嗅脳、辺縁系を含む）の一側性または両側性の損傷によっておこる。側頭葉てんかんとの関連が重要である。 患者は発作中に話しかけても応答することはできない。発作の持続時間は2〜3分程度である。多少なりともまとまっているものの、適切な目的性を欠く一連の動作、表情、行動などが不随意的、無意識に生じることがあり自動症とよばれる。代表的なものは、舌なめずりや舌打ち、もぐもぐと口を動かす、ごくんと飲み込むなど口部自動症である。その他、顔や身体をなでたり、こすったり、衣服をまさぐったり、手をもんだりなどの身ぶり自動症もある。自動症は複雑部分発作中あるいは発作後もうろう状態に認められ、患者本人はその記憶がないか、あっても断片的、部分的である。てんかん活動が基底核に伝播することで発作起始側と対側上肢にジストニア肢位をきたす。約80％は発作起始焦点が側頭葉にあるが、隣接部位から側頭葉へのてんかん活動の伝播でも生じる。前頭葉に起始焦点のある複雑部分発作は側頭葉起始発作と比較すると発作持続時間が短い、激しい自動症をきたす、発作頻度が多いなどの特徴がある。 側頭葉てんかんでは発作発射が側頭葉皮質、島などの皮質から辺縁系（海馬、扁桃体）にいたる投射路を限局性に侵襲すると単純部分発作、すなわち精神発作（錯覚、幻覚）などが出現する。これを外側側頭葉発作という。発射が辺縁系に広がると複雑部分発作とくに自動症を伴うことになる。これを扁桃体・海馬発作という。複雑部分発作の発作間欠期の脳波は一側性あるいは両側性の、ふつうは非同期性の焦点があり、焦点はふつうは側頭部あるいは前頭部に出現する。発作時脳波は一側性の、あるいは両側性の発射で広汎性あるいは側頭部、側頭・前頭部に焦点性に出現する。 二次性全般化強直・間代発作　secondarily generalized tonic-clonic 二次性全般化発作は部分発作から二次的に全般化した発作であり、主に現れる発作は強直間代発作である。 二次性全般化発作は単純部分発作から強直間代発作が起こる場合、複雑部分発作から強直間代発作が起こる場合、単純部分発作から複雑部分発作を経て強直間代発作となる場合の3パターンが考えられる。 単純部分発作か複雑部分発作か明確に区別できない場合もある。 側頭葉てんかん temporal lobe epilepsyの分類　←→側頭葉/HM 側頭葉の内側底部辺縁系から起始する発作 扁桃体海馬発作 amygdalohippocampal seizure→内側側頭葉てんかん medial temporal lobe epilepsy： MTLE 内側側頭葉てんかん患者の海馬において、細胞外グルタミン酸濃度が上昇することが報告されている。しかし、側頭葉てんかん患者の外科切除海馬標本を用いた解析では、グルタミン酸トランスポーターslc1a2とslc1a3の発現減少に関して統一した結果が得られていない。グルタミン酸トランスポーターの遺伝子解析では、てんかん発作を伴うエピソード性運動失調6型（Episodic ataxia with hemiplegic migraine and seizures）の患者にslc1a3の機能を障害するミスセンス変異（C186S とP290R）が見つかっている。 内側側頭葉てんかんの海馬の内向き整流性K+チャネル（Kir4.1）の発現が低下していることが報告され，海馬での細胞外K+ホメオスターシスの破綻がてんかん原性に関与することが示唆された。 側頭葉外側の新皮質から起始する発作 外側側頭葉発作　lateral temporal seizure　→外側（新皮質）側頭葉てんかん　Lateral neocortical temporal lobe epilepsy

  全般発作　generalized seizure　←→kindling/全般性 意識がなくなるてんかん 発作の起源が最初から両側半球に起源する。 脳の深部にてんかん焦点があり、そこから左右対称性の電気放電により、発作が起こる。 運動減少は両側性である。発作時脳波像は発作開始時両側性であり、これはおそらく両側半球に広汎に広がっているニューロン発射を反映している。 全般性てんかんはてんかんの国際分類では特発性で発症が年齢依存性のもの、潜在性あるいは症候性のもの、症候性のものの3つに分かれる。 てんかん発作の国際分類では全般発作は欠神発作（定型、非定型）、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作に分類できる。 欠神発作（定型、非定型）　absence seizure　←→脳波 子供に多い型で、5〜15秒の短い意識消失発作が起こる。 行動が突然中断し、眼球の短い上転を伴って、うつろな凝視が見られる発作 発作の持続時間はは数秒から30秒程度。あまり短いと周囲の人も気づかないことがある。 複雑欠神発作は意識のない間、意味のない自動運動や軽い筋肉のピクつき、脱力、突っ張りなどを伴う発作 ミオクロニー発作　myoclonic seizure　←→ミオクローヌス 短時間のぴくぴくとした骨格筋の攣縮発作 全身の場合もあれば顔面、体幹、四肢の一部に限局する場合もある。 瞬間的な症状のため、自覚することが少ない発作ですが、連続して数回起こることもある。 また、転倒したり、持っている物を投げ飛ばしてしまうほど症状が強いこともある。 光によって誘発されることもあり、寝起きや寝入りに起こりやすい傾向がある。 間代発作　clonic seizure 強直発作　tonic seizure 強直間代発作　tonic-clonic seizure　←→強直性痙攣/間代性痙攣 てんかん発作のなかでも最もよくみられるもので、大発作として知られる。 固く激しい筋の収縮により四肢がこわばった姿勢に固定される。 呼吸抑制のためにチアノーゼを呈し、しばしば眼球および頭部が側方へ偏位し、転倒を伴う。 間代発作時には、筋の間欠的な攣縮によるガクガクとした動きを示す。 脱力発作　atonic seizure

  分類不能発作　Unclassified epileptic seizure

  
  
• 痙攣発作の型

  大発作　grandmal　←→全般発作/強直性痙攣 意識消失を伴う。 10〜20秒続く全身筋肉の強直性痙攣に続く、45〜50秒続く間代性痙攣を起こす。1〜5分の昏睡期と、2〜10分の回復期を経る。

  小発作 petit mal 一過性の完全な意識消失が5〜15秒見られた後回復する単純アブサンス（absence）

  てんかん重積状態 status epilepticus 大発作てんかんや小発作てんかんなどが連続してみられるもので、身の一部に痙攣が数時間あるいは数日間連続してみられるものや、長期にさくらん状態が続くようなものもある。 特に大発作てんかんが連続してみられる場合には、生命の危険もあるので救急処置が必要であり極めて重要

  精神運動発作　psychomotor epilepsy 一般に意識障害を伴う。情動行動・病的徘徊などの種々の異常行動がみられる。

  皮膚焦点発作 focal seizure 意識障害はなく、片側の筋群の痙攣、あるいは知覚障害を特徴とする。 発作とその停止は急激であり、1分以内に回復する。

  
  

  レノックス・ガストー症候群　Lennox-Gastaut症候群　指定難病144 参考1 小児期に発症する難治性てんかんを主症状とするてんかん症候群 ①強直発作や非定型欠神発作、脱力発作を中心とした多彩なてんかん発作が出現 ②睡眠時の速律動、全般性遅棘徐波複合といった特徴的な脳波所見がある ③知的障害や失調症状、睡眠障害などを合併する。 原因：基礎疾患として脳形成異常や、低酸素性虚血性脳症、外傷後脳損傷、脳腫瘍、代謝異常、染色体異常、先天奇形症候群、遺伝子異常などがあるが、共通する病態は見出されていない。 精神発達遅滞は、90％以上に合併する。失調や睡眠障害を呈することも多い。 治療法：バルプロ酸、ベンゾジアゼピン系薬剤、ラモトリギン、トピラマート、ルフィナミドなどが使用されるが、極めて難治である。

  若年性ミオクロニーてんかん　juvenile myoclonic epilepsy：JME 8歳から20歳程度の間（思春期）で発症し、起床時に頻発するミオクロニー発作、全身性強直間代発作を特徴とする最も発症頻度の高い優性遺伝形式をとるてんかん 少なく見積もっても全てんかん患者の7〜9％を占め、特発性てんかんの20〜25％に及ぶとされている。 若年性ミオクロニーてんかんの主要な原因遺伝子と考えられるものが、遺伝的連鎖解析により第6染色体短腕部にあるとされている。 思春期に発症し、起床時に頻発するミオクロニー発作、強直間代発作などを特徴とする、最も発症頻度の高いてんかんの1つ 若年性ミオクロニーてんかんの多くは孤発例で、てんかんの家族歴をもつ例およそ約1/3である。知的に正常で、神経学的な異常はない。脳に病変がある例でもJMEの診断は可能であるが、その病変は偶発的なものと解釈される。3/4以上の例が12〜18歳に初発し、平均発症年齢は14歳である。発症が10歳以前、あるいは20歳以降の例もありうるが、そのような例では診断を精査する必要がある。発症年齢は臨床特徴や予後には影響しない。

  点頭てんかん=てんかん性スパズム　epileptic spasms, infantile spasms　＝West症候群　West syndrome ICD-10（疾病分類）ではG404 点頭てんかんは両上肢の突然の屈曲、体幹の前屈、下肢の伸展、および脳波上のヒプスアリスミアを特徴とするてんかん発作である。 「点頭」とは「うなずく」という意味であり、点頭てんかんは突然頭部を前屈（点頭）してうなずくような仕草のほか、体を折り曲げるようにお辞儀をしたり、両上肢を振り上げたりする発作が数秒続くが、意識は保たれていることがほとんどである。 点頭てんかんは数秒間持続し、1日に何度も繰り返される。発作は約5歳までに自然に消失するが、しばしば他の発作型に置き換わる。 ヒプスアリスミア hypsarrhythmia ギリシャ語で「hyps」は高い山、「arrhythmia」は律動の異常を指し、ウエスト症候群においてみられる特異な高振幅で不規則性のてんかん性異常を指す。 ウエスト症候群の原因は、周産期脳障害、結節性硬化症をはじめ多岐に及ぶ。 特徴は、点頭発作（攣縮）と呼ばれる短い発作を一群の繰り返しをして収束する、シリーズ形成性の発作。脳波では、非常に特徴的なヒプスアリスミアと呼ばれる異常を呈する。年齢依存性で、3歳未満の乳児にしかほぼ認めない。 1841年にイギリスの医師 William James West （1793〜1848）が、この疾患を発症した彼自身の息子の症例報告として初めて発表した。その後長らく注目されなかったが、20世紀に入り症候群として認識され、元のウエストの発表の記載が詳細で良質であったため、この疾患に彼の名が冠せられた。1952年にはGibbs & Gibbsにより、脳波上の特徴的異常であるヒプスアリスミアが発見され、診断力の向上に大きく貢献した。1958年には早くもACTH治療が発明され、この治療は現在でも広く行われている。 1989年の国際てんかん分類では、ウエスト症候群の診断基準として、 乳児スパスム 精神運動発達の停止 ヒプスアリスミア を挙げており、このうち2つ以上有することが定義となっている。

  
  
• 痙攣、てんかんの動物モデル

  最大電撃痙攣モデル　maximal electroshock seizure：MES ゴールドスタンダードスクリーニング 部分てんかんへの有効性指標 マウス角膜やラットの場合は耳介に通電し、誘発される前後肢の強直性伸展痙攣（tonic convulsion）を指標にする。

  皮下注射ペンチレンテトラゾールモデル最小痙攣モデル　s.c. pentylenetetrazole (PTZ) seizure tests：scPTZ ペンチレンテトラゾール誘発閾値間代性痙攣モデル ゴールドスタンダードスクリーニング 全般てんかんへの有効性指標として重視されている。 マウス皮下にけいれん発作を誘発しない低用量（通常85 mg/kg）のペンチレンテトラゾールを投与し、誘発される間代性痙攣を評価する。 全般発作への有効性指標として重視されている。 欠伸発作やミオクロニー発作モデル

  症候性てんかんの動物モデル ピロカルピン誘発重積痙攣（pilocarpine-induced status epilepticus：PILO-SE）モデル

  慢性てんかん 焦点発作：痙攣を誘発する薬剤である4-アミノピリジン（4-AP） 　→神経新生を誘発

  カイニン酸による慢性側頭葉てんかんの誘発モデル

  キンドリングモデル　kindling model　←→キンドリング 基礎てんかん学を牽引してきたモデル動物であり、一時代を築いたモデルでもある。 けいれん閾値以下の微弱な刺激の反復によってけいれん症状が徐々に増大し、キンドリング形成完成後は、けいれん症状を半永久的に維持することが古くから確かめられていて、「てんかん原性の獲得」が認められる有用なモデルの1つである。 部分発作のモデル ゴールドスタンダードと比較するとてんかんに近いモデル

  
  
• 最大電撃けいれんモデル とペンテトラゾール皮下注モデルはゴールドスタンダードスクリーニング と呼ばれる。

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■抗てんかん薬（抗痙攣薬）　→てんかん/痙攣

• 抗てんかん薬（抗痙攣薬）の種類　←→痙攣物質

  バルビツレート系	フェノバルビタール
  	メホバルビタール/メタルビタール/プリミドン
  非バルビ 　ツレート系	ヒダントイン誘導体	フェニトイン/メフェニトイン/エソトイン
  	サクシミド誘導体	エトサクシミド/メトサクシミド
  	オキサゾリジンジオン誘導体	トリメタジオン/パラメタジオン
  	ベンゾジアゼピン誘導体	ジアゼパム/クロナゼパム
  	イミノスチルベン誘導体	カルバマゼピン
  	ベンズイソキサゾール誘導体	ゾニサミド
  	フェニルトリアジン誘導体	ラモトリギン
  	Ca++チャネルα2δ Ligands	ガバペンチン/プレガバリン/ミロガバリン
  その他	バルブロ酸ナトリウム/トピラマート/（ラコサミド） 臭化物 ペランパネル

  
  ┏神経の障害部位における発作性の異常や過剰興奮を抑制
  ┃　---Naチャネルブロッカー---カルバマゼピン、ゾニサミド、ラモトリジンなど
  ┣発作の拡がりの抑制
  ┃　---フェニトインなど
  ┣GABA受容体に作用し、脳内抑制系を賦活
  ┃　---バルブロ酸ナトリウム、ジアゼパム、クロナゼパムなど
  ┗Ca⁺⁺チャネル阻害---バルブロ酸ナトリウム、ゾニサミド、ガバペンチン、プレガバリン
  ＊非競合性NMDA受容体アンタゴニストのdizocilpine（MK-801）も抗痙攣薬であるが、作用部位が多いために、臨床使用には至らなかった。
  
  

  1857年	Sir Charles Locock（1799〜1875, ロンドンの産科医）がpotassium bromide（臭化カリウム、ブロムカリ）に鎮静作用があることをロンドン王立医学・外科学会 (Royal Medical and Chirurgical Society of London) で発表した。Thomas Clouston（1840〜1915）が1868年に抗てんかん作用の確認し、薬物治療が始まった。フェノバルビタールが登場するまで、てんかんに対して臭化カリウムより優れた薬剤は存在しなかった。
  1912年	Alfred Hauptmannがフェノバルビタールの鎮静作用を期待して投与して、抗てんかん作用を認めた。最初の有機合成の抗てんかん薬として登場した。
  1908年	Heinrich Biltzがフェニトインを合成し、1938年にMerrittとPutmanがバルビタールの骨格との類似性から、抗痙攣作用を見出した。 →本邦発売---1977年
  1955年	Walter Schindler（ J.R. Geigy AG ＝現Novartisの化学者）がカルバマゼピンを開発した。 →本邦発売---1966年
  1957年	Leo Henryk Sternbach（P 1908/5/7〜2005/9/28, ポーランド 系ユダヤ人 の化学者）がベンゾジアゼピンを合成した。1957年にRanndallが筋弛緩作用、馴化作用、抗てんかん作用の発見した。
  1961年	Pierre Eymardが化学反応の溶媒として使用していたバルプロ酸の薬理作用を発見した。1963年にMeunierが抗痙攣作用の発見し、1964年にCarrazが抗てんかん作用の確認した。→本邦発売---1974年
  1973年	クロナゼパム →本邦発売---1980年
  1966年	クロバザム →本邦発売---2000年
  1972年	大日本製薬会社がゾニサミド開発した。 →本邦発売---1989年
  1973年	Warner Lambert社（現pfzer社）がガバペンチンを合成し、1993年 に英国および米国で成人におけるてんかんの部分発作に対する併用療法として承認された。　→本邦発売---2006年
  1979年	米国マクニール・ファーマシーティカル社がトピラマートを開発した。 →本邦発売---2007年

  
  
  

  ゴールドスタンダードスクリーニング　参考1 ゴールドスタンダードスクリーニングのの「最大電撃けいれん：MES」あるいは「ペンテトラゾール皮下注：PTZ」 のどちらかを抑制する低分子化合物 フェニトイン、カルバマゼピン、バルブロ酸、ベンゾジアゼピンなどの第一世代抗てんかん薬の薬効薬理学的検索研究と臨床評価から構築されてきた手法である。 第二世代抗てんかん薬として分類されている　ゾニサミド 、トピラマート 、ラモトリギンはMES あるいは PTZ のどちらかを抑制する低分子化合物であり、ヒトてんかんに対しても抑制効果を有する。 スタンダードスクリーニングは「けいれんモデル」であり，真の「てん かんモデルではない。 てんかん発作発現機序は無視して、非てんかん性誘発けいれんの発作（てんかん発作のごく一部を模倣した行動的・電気生理学的な疑似モデル）に対する抑制効果を検証する手法であるので，抗てんかん薬ではなく抗けいれん薬ではないかと言う議論が起こった。

　[除痛に使用する抗てんかん薬]

• てんかんと神経障害性疼痛の病態には、異所性発火による神経機能の変調を生じる点と興奮性アミノ酸が重要な役割を果たしているという類似点がある。
• 神経障害性疼痛の「発作性の痛み paroxysmal pain」のための鎮痛補助薬としての第1選択薬
  　shooting pain：電撃痛、走る痛み、電気が走る、
  　lancinating pain：穿刺痛、槍で突き抜かれるような痛み
  　stabbing pain：刃物で刺すような、刺すような痛み、突き刺すような痛み
  
  
• 第１世代の抗てんかん薬

  フェニトイン phenytoin：PHT（アレビアチン®、ヒダントール®、Dilantin®、Epanutin®） ＝ジフェニルヒダントイン diphenylhydantoin 非バルビツレート系、ヒダントイン誘導体の抗痙攣薬（抗てんかん薬）、鎮痛補助薬 フェノバルビタールの次に発売された抗てんかん薬 軸索や細胞体へのNa+流入および樹状突起へのCa++流入を抑制する。 Clチャネルの近傍にあるピクロトキシン結合部位にバルビツール酸誘導体やフェニトインが結合すると、Clチャネルが開口し、Cl-の流入が起こる。 抑制性ニューロンであるGABAニューロンの機能を亢進させて痙攣を抑制する。 初めてニューロパシックペインに使われた抗てんかん薬 1908年 Heinrich Biltz（P 1865/5/26〜1943/10/29 ドイツの化学者）がフェニトインを開発し、Parke-Davisから売り出されたが、すぐには使用されなかった。 1938年 H. Houston Merritt（1902〜1979, ハーバードの神経学者）とTracy Putnamがバルビタールの骨格との類似性から、フェニトインの抗痙攣作用を見出した。さらにphenobarbitalに伴われるような鎮静作用を持たずに痙攣を抑える作用を発見した。 1942年 （1853年にArmand Trousseau（アルマン・トルソー P 1801/10/14〜1867/6/27, Trousseau signで知られるフランスの内科医）が三叉神経痛を「neuralgie epileptiform」と記載していたので、）Bergouignan M（フランスの咽喉科医）がフェニトインを顔面神経痛の治療に、1951年にはフェニトインを三叉神経痛の治療に使った。* 1953年 1月FDAが承認し、てんかんの制御に使用され、Dilantin (Epanutin in Britain)として異常心拍の治療にも使用された。 鎮静作用を示すことなく小発作以外の発作を抑える。 経口投与後の最高血中濃度は12時間後。 吸収後は血漿タンパクと結合して全身に分布。 副作用：運動失調・めまい・振戦などの中枢神経症状と、歯肉肥厚・発疹・胃炎などが見られる。 てんかんの治療薬のため長期間服用することによって、フェニトイン歯肉増殖 gingival hyperplasiaが発生することがある。 チトクロームP450 ：CYP2C9、2C19、3A4等を誘導する。 フェニトイン自身はCYP2C9で代謝される。

  カルバマゼピン carbamazepine: CBZ （テグレトール®、レキシン®） カルボキサミド--カルボキサミド基（carboxamido group、アミノカルボニル基）は有機化合物において一般式が -CO-NH2 と表される1価の官能基のことで、有機化学ではカルボキサミド基を持つ化合物 Geigy 社は神経遮断薬クロルプロマジンの導入に続いて、1950 年代に精神活性薬の開発を目指した。同様の作用を持つ三環式薬の開発を目指していた Geigy 社の研究者らは、クロルプロマジン分子の硫黄を CH–CH に置換した。この置換によってイミプラミン(トフラニール) が生まれ、精神病患者で試験したところ、クロルプロマジンとは異なり、抗うつ作用を示した。神経遮断薬を見つけるためのさらなる努力として、以前に Morel が Geigy 社の研究室で合成していたイミノスチルベンの他の三環式カルバモイル化合物の研究が行われた。分子構造の変化には、カルボキサミドの5位をイミプラミンの塩基性側鎖に置換することが含まれていた。これらの化合物の一つ（G26301）は、特に最大電気ショック試験において、さらに強力な抗けいれん作用を示した。初期の動物実験および臨床試験では、抗てんかん薬としての価値が確認された。1957年、ShindlerとLattnerは、CH 2 –CH 2 をCH=CH架橋に置換し、カルバマゼピンを合成した。* 1953年 Walter Schindler（ J.R. Geigy AG ＝現Novartisの化学者）がカルバマゼピンを開発した。 1962年 カルバマゼピンは最初、三叉神経痛（当時tic douloureuxと呼ばれていた）の治療薬として発売された。Sigfrid Einar Göran Blom（1929年〜2018年, スウェーデン、オランダの神経学者）らが、三叉神経痛にカルバマゼピンが有効であることを報告した。カルバマゼピンはフェニトインよりも有効で、三叉神経痛だけではなく、他のニューロパッシックペインによる乱切り痛 lancinating painや走る痛み shooting painの治療にも使われる。 1/2 1965年から英国で、1974年から米国で抗痙攣薬として発売された。 1966年 日本では1966年3月から販売されてきた。 1971年 岡山大学の竹崎治彦、花岡正憲らが世界に先駆けて双極性障害に対する抗躁効果及び予防効果が発見した。 抗痙攣薬（抗てんかん薬）、部分発作に対する第一選択薬、鎮痛補助薬、Naチャネルブロッカー 膜安定化作用を有する抗痙攣薬 精神運動発作及び強直間代発作（全般痙攣発作、大発作）を抑制するとともに、てんかんに伴う精神障害やてんかん性格に優れた効果を示す。 三環系抗うつ薬（イミプラミン）と構造が類似している。 　三環系抗うつ薬に近似のイミノスチルベン誘導体---電位依存性Na+チャネルを阻害して発作時の反復的な脱分極を抑制する。 気分安定薬としても使われ、躁病、躁うつ病の躁状態、統合失調症の興奮状態にも処方される。 抗てんかん薬として開発されたが、てんかん患者において情動安定化作用を持つことから、双極性障害に試みられ、1970年代初頭に、日本の大熊輝男（1927〜2010年,　国立精神・神経センター名誉総長）らにより、躁状態に対する有効性が見出された。その後、病相予防効果も示唆され、気分安定薬の1つとしての地位を確立した。双極性障害における有効血中濃度は不明であるが、てんかんにおける有効濃度である5〜9μm/mlを目安として治療を行うことが多い。 局所麻酔作用：Nav1.3阻害作用がある。 アデノシン受容体への作用なども知られている。 三叉神経痛治療薬として承認されている唯一の薬剤である。 三叉神経痛が焦点性てんかんと同様なメカニズムによって起こるという考えから、三叉神経痛にも処方され始めた。 副作用：めまい、ふらつき、悪心・嘔吐 再生不良性貧血、汎血球減少、血小板減少、肝・腎障害、重篤な薬疹（Stevens-Johnson Syndrome、DIHS）、SIADH、心電図異常、悪性症候群 骨髄抑制-白血球減少、血小板減少などがあるので、放射線，化学療法の患者には慎重に投与。 開始時、数週間後、3-4ヶ月後の定期的に血液検査 カルバマゼピン自身はチトクロームP450 ：CYP3A4で代謝される。 カルバマゼピンはCYP2C9、2D6、3A4等を誘導するので、それらで代謝される三環系抗うつ薬（アミトリプチン、イミプラミン、ノルトリプチン）などの効果を減少させる。 カルバマゼピン自身はCYP3A4で代謝される。 FDAは2007年12月12日に、アジア系の祖先を持つ患者にカルバマゼピン使用前の遺伝子検査を推奨した。日本や韓国では割合は低く、1％以下であるが、中毒性表皮壊死症やStevens-Johnson Syndrome（皮膚粘膜眼症候群、皮膚や粘膜の過敏症である多型紅斑の一種）：SJSを含む重篤な皮膚疾患の有意なリスク上昇が報告されている。厚生労働省も2008年4月「使用上の注意」を改訂し、医療関係者に注意喚起した。 カルバマゼピンと化学構造が類似している三環系抗うつ薬過敏患者、重篤な血液障害患者、第II度以上の房室ブロック、高度の徐脈がある患者などには禁忌である。

  バルプロ酸ナトリウム sodium valproate, valproic acid: VPA（デパケン®、バレリン®、セレニカ®）　参考1 1882年 Beverly S. Burtonが吉草酸（valeric Acid）の類縁物質としてバルプロ酸を合成したが、当初は溶媒として使用されていた。（吉草酸はセイヨウカノコソウ Valeriana officinalis L.から最初に発見されたハーブでもあり、催眠・鎮静効果がある？） 1961年 Pierre Eymard（フランスグルノーブルのBerthier研究所の化学者）がHélène Meunier博士の指導の元に、化学反応の溶媒として使用していたバルプロ酸の薬理作用を発見した。ウサギに誘発させたペンテトラゾール痙攣をバルプロ酸が抑制することを見出し、それ以後抗てんかん薬としての研究が進められた。 1964年 Carrazが抗てんかん作用の確認した。 1967年 フランスで抗てんかん薬として承認された。 1967年 協和発酵がデパケン®の開発に着手し、臨床的にも特に全般てんかんに高い有効性が認められた。 1974年 本邦で発売開始 1974年 本邦で発売開始 1991年 徐放剤のセレニカ®が発売開始 2002年 9月29日に「躁病および躁うつ病の躁状態」の適応が追加承認された。 2010年 10月29日からデパケン®（バルプロ酸ナトリウム）が片頭痛の予防薬として保険適用となった。片頭痛患者のバルプロ酸血中濃度測定も承認された。 窒素を含まない単純な化学構造をもつ、低級脂肪酸 特異な匂いがあり、水に溶けやすい。 日本ではバルプロ酸ナトリウム、欧米ではバルプロ酸とバルプロ酸ナトリウムが1:1に配位したdivalproexが主に用いられている。 抗痙攣薬：全般強直間代発作に対する第一選択薬、鎮痛補助薬、GABAトランスアミナーゼ阻害薬、気分安定薬 欠神発作・強直間代発作（大発作）・複雑部分発作・レノックスガストー症候群に関連する若年性ミオクロニーてんかんのコントロールに用いられる。 ミオクローヌスの治療にも使用されている。 てんかん大発作、精神運動神経発作にも有効だが、主として小発作に使用される。 WHOガイドラインでは抗てんかん薬として、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピンと共に選択肢のひとつとして推奨されている（妊娠中の女性ではない場合）。日本でも、各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性など）の治療として認可されている。 気分安定薬としても使われる。躁状態に対する効果があ 躁状態：WHOガイドラインでは、双極性障害の急性躁病エピソードの管理として、リチウム、カルバマゼピン、抗精神病薬などと共に選択肢の一つとして推奨されている。日本においては、躁病および双極性障害の躁状態の治療として認可されている。 日本うつ病学会による双極性障害の診療ガイドラインは、躁病エピソードと維持期に際して、「最も推奨される」リチウムに続いて、いくつかの「推奨される」薬剤の1つである。双極性障害II型の維持期では証拠が少なく、薬物療法が考慮されるのは頻回かつ重症の躁病やI型の家族歴などが考えられケースによる。 双極性障害のうつ状態に対する効果はなく、予防効果があることが示唆されているものの、そのエビデンスは確実とはいえない。 米国では、β遮断薬、アミトリプチリンに並んで、片頭痛予防薬の第一選択薬のひとつとして記載されている。　参考1 バルプロ酸は脳内でグルタミン酸脱炭酸酵素の活性化と、GABA分解酵素であるGABAトランスアミナーゼを阻害し、抑制性シナプスでの GABA濃度を上昇させ、神経細胞の興奮性を抑制する。 T-型電位依存性 Ca++チャネル阻害 電位依存性Na+チャネル阻害 HDAC阻害薬：ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC: histone deacetylase）阻害薬として機能する（J Biol Chem 276, 36734-36741, 2001; EMBO J 20, 6969-6978, 2001） VPAはHDAC阻害と転写活性化、およびfas ligand protein（Fas-L）、interleukin-6、MMP-9を含む炎症誘発性因子発現を抑制して抗炎症効果を示すことにより、脳血管障害の脳内出血モデルにおいて神経保護を示す。 細胞レベルでは、リチウムと同様の神経保護作用、成長円錐拡大作用などが知られている。 半減期は8〜15時間、定常状態には2〜4日要する。 効果が頂点に達するまで1〜4時間かかり、痛みが緩和されるまで1〜3週間かかる。 るが、うつ状態に対する効果はなく、予防効果があることが示唆されている。 抗てんかん薬の中では、副作用が軽度であり、安全性は高いと考えられている。 副作用：眠気、ふらつき、悪心・嘔吐、体重減少、振戦、食欲増強、肝機能障害、高アンモニア血症、汎血球減少、Stevens-Johnson Syndrome、SIADH、横紋筋融解症 バルプロ酸は過量投薬のリスクが高く、治療薬物モニタリングが必要 月に一度程度、定期的に肝機能や血液の検査を受ける必要がある。 日本でも添付文書に自殺企図の既往や自殺念慮を有する場合に注意書きがある。 連用中における投与量の急激な減少ないし中止により、てんかん重積状態が生じるおそれがある。妊娠中の使用は、子孫の自閉症や自閉症スペクトラムのリスクを増加させることが判明している。 バルプロ酸の服用により、2次性カルニチン欠乏症が引き起こされる。これを補うためにカルニチンの摂取が有効となる。また、バルプロ酸摂取により引き起こされる高アンモニア血症、脳障害、肝毒性に対しても有効とされている 肝機能障害がなくても、高アンモニア血症が生じることがある。 重篤な肝障害がある場合は禁忌 成体ラット海馬由来の培養神経幹細胞をVPAで処理すると、ニューロン分化を促進する転写因子NeuroDの発現が亢進し、高効率なニューロン分化が誘導される。生体内においても、ラットへのVPA投与により、海馬に存在する神経幹細胞の増殖が抑制され、ニューロン分化が亢進される。バルプロ酸を妊娠マウスに投与した場合、出生・成長した子どもの脳ではニューロン産生能が低下してしまうため、学習・記憶が障害されること、この学習・記憶能の低下は自発的運動によって改善される。 1/ 中島欽一教授らのグループ（現九大教授、当時奈良先端大）2010年、脊髄損傷マウスに神経幹細胞を移植して、バルプロ酸を注射したところ、歩行能力のある程度の回復が認められたことを報告した。 1/2 iPSを用いた人間への応用が期待される。 自閉症や自閉症スペクトラム(ASD)のモデル動物を作成する際に用いられる。

  エトサクシミド（エトスクシミド） ethosuximide（ザロンチン®、エピレオプチマイル®） 抗てんかん薬、サクシミド誘導体 欠神発作の第一選択薬、強直発作やミオクロニー発作にも有効な場合がある。 強直間代発作（大発作）や複雑部分発作には無効 視床のニューロンにおけるT型Caチャネルをブロックする。これによって、大脳皮質の律動的な放電を生み出すペースメーカー電流を遮断する。 主な薬の副作用：胃腸障害、発疹、抗核抗体陽性、貧血、白血球減少、SLC（膠原病の一種）、食欲不振

  ジアゼパム diazepam ベンゾジアゼピン系の抗痙攣薬（抗てんかん薬）、鎮痛補助薬 　⇒ベンゾジアゼピン誘導体のジアゼパム

  クロナゼパム（リボトリール、ランドセン®） ベンゾジアゼピン系の抗痙攣薬（抗てんかん薬）、鎮痛補助薬 　⇒ベンゾジアゼピン誘導体のクロナゼパム

  
  
• 第2世代の抗てんかん薬
  第2世代の抗てんかん薬のゾニサミド 、トピラマート 、ラモトリギンは、第1世代抗てんかん薬（カルバマゼピン 、バルプロ酸 、ベンゾジアゼピン）の薬効薬理学的検索研究と臨床評価と、動物モデル：ゴールドスタンダードスクリーニングと呼ばれる、最大電撃けいれんモデル とペンテトラゾール皮下注モデルによって誘導されるけいれんに対する抑制効果を有する低分子化合物としてスクリーニングに残ったものである。

  オクスカルバゼピン oxcarbazepine（Trileptal®＞Novartis）　参考1 第二世代の抗てんかん薬 カルバマゼピンの類似体、化学名：10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b, f]azepine-5-carboxamide 膜安定化作用を有する抗痙攣薬 本邦未承認の抗てんかん薬（てんかん部分発作）、欧州では広く使われていて、2000年にFDAも承認 キッセイも糖尿病性神経障害疼痛としてKIN-493を開発していたが、2004年に開発中止 単剤としての効果は、カルバマゼピンやフェニトインとほぼ同等だが、薬物相互作用や副作用が少ないとされている。 体内で10-monohydroxy metabaolite：MHDに代謝され、抗てんかん作用を示すとされている。 経口懸濁液剤もあり、錠剤の嚥下が難しい患者も服用しやすい。

  ゾニサミド Zonisamide：ZNS（エクセグラン®、トレリーフ錠®）1/2/3 第二世代の抗てんかん薬 抗てんかん薬、合成1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide ベンズイソキサゾール誘導体：ベンズイソキサゾール構造を基本骨格に、スルファモイル基を持つが、ウレイド構造を含まないという特徴がある。 日本で開発された唯一つの抗てんかん薬。1972年に大日本製薬会社が開発したが、発売に至ったのは1989年6月 アメリカで行われた治験の結果、副作用として尿路結石が見つかり、アメリカでは承認・発売が中断された。 部分発作タイプのてんかんに対する第一選択薬の一つ 欠伸発作やミオクローヌス発作を除く全般発作および部分発作に有効である、副作用も重篤？ Na+チャネル阻害：細胞内へのNa+流入を阻害して脱分極を抑える。 T-型電位依存性 Ca2+チャネル阻害するが、L-型電位依存性 Ca2+チャネルには作用しない。 神経保護作用：フリーラディカル消去作用を有する。　→参考1 カルバマゼピン、フェニトインが持っているウレイド構造を持たないことから、カルバマゼピンで発疹が出て、使えない時に、三叉神経痛の鎮痛のために処方されることがあるそうだ。（しかしStevens-Johnson Syndromeは、ゾニサミドでも誘発されるようだ。） 2009年1月21日にパーキンソン病治療薬として、ゾニサミド（商品名：トレリーフ錠25mg）が製造承認を取得した。 パーキンソン病のうち、レボドパ含有製剤に他の抗パーキンソン病薬を使用しても十分に効果が得られなかった場合が適応であり、ゾニサミドを処方する際にはレボドパ含有製剤と併用することが定められている。 従来の薬剤とは異なる幾つかの作用機序が想定されている。:（1）レボドパ投与時に線条体細胞外液中で起こるドパミンレベルの上昇を増強させる作用、（2）MAO-B阻害作用、（3）ドパミン代謝回転の抑制作用、（4）チロシン水酸化酵素活性亢進作用――など ドーパミン神経細胞の保護作用　参考1

  クロバザム clobazam（マイスタ®）　参考1 ベンゾジアゼピン系の抗てんかん薬 1966年に開発され、日本では1979年に臨床試験が開始された。日本ではゾニサミド以来11年ぶりの2000年5月に発売された。

  トピラマート（トピラメート） Topiramate（Topamax®、トピナ® 1/2） 第二世代の抗てんかん薬 フルクトピラノース骨格にスルファマート構造を有する新規抗てんかん薬 米国McNeil Pharmaceutica社が1979年に開発した抗てんかん薬 1995年7月に英国で承認され、翌1996年に米国で承認され、2006年までに102カ国で承認されている。 日本では、1990年から協和発酵が開発を進め、1993年9月に第III相試験を終了し、2007年7月31日、「他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬との併用療法」を効能・効果として承認された。9月21日に薬価基準収載され、9月26日に発売に至った。 片頭痛予防に用いる抗てんかん薬として、バルプロ酸塩に続き、トピラマートが承認された。 電撃痙攣を抑制し、ペンチレンテトラゾール痙攣に対しては抑制作用を示さないが、大電撃痙攣を抑制する。 痙攣の閾値にはほとんど影響を与えないことから、発作波の伝播を抑制するタイプの薬物であると考えられている。 神経障害性疼痛には、治療必要数 NNTが高い*。 主な作用機序 電位依存性Na+チャネルをuse-dependentに抑制 電位依存性L型Ca++チャネル抑制作用 AMPA/カイニン酸型・グルタミン酸受容体機能抑制作用 GABA存在下におけるGABAA受容体機能増強作用 炭酸脱水酵素阻害作用 主要な副作用：傾眠と食欲不振 薬物半減期が20〜30時間と長く、タンパク結合率は薬15％と低い。排泄は腎臓が主体で、約60％を占めるが、一部はチトクロームP450 ：CYP3A4で代謝されることから、酵素誘導のあるカルマバゼピン、フェニトインとの併用でトピラマートの血中濃度が低下する可能性がある。 軽度のCPYP2C19阻害作用があることから、フェニトインの血中濃度が上昇する可能性もある。 長期服用で腎臓結石のリスクが上昇しうる。全身性の代謝性アシドーシス、クエン酸の尿排泄低下、尿pHの上昇を引き起こす可能性がある。

  ラモトリギン、ラモトリジン　lamotrigine（ラミクタール Lamictal®）：LTG　参考　review2013/ 1/2 第二世代の抗てんかん薬 抗痙攣薬（抗てんかん薬）、鎮痛補助薬、Naチャネルブロッカー、気分安定薬 膜安定化作用を有する抗痙攣薬 抗てんかん薬として開発され、後に双極性障害への効果が見いだされた。（カルバマゼピンやバルプロ酸は双極性躁病に対する効果であるが、ラモトリギンは双極性うつ病に対する効果） うつ状態の予防効果が最も確立しているが、躁状態の予防効果もあり、また、急性期のうつ状態に対する効果も示唆されている。 フェニルトリアジン誘導体、トリアジン骨格を有する抗てんかん薬 わが国で2006年にはガバペンチン（ガバペン®）、2007年にはトピラマート（トピナ®）が発売され、これらに続く新しい抗てんかん薬となるが、上記2剤が成人のみの適応であるのに対し、ラモトリギンは小児にも適応を有する点が特徴である。 様々なタイプの発作に有効とされ、特に、小児てんかんの中でも極めて難治性の「Lennox-Gastaut症候群」に適応を持つ、初めての抗てんかん薬として期待を集めている。 リチウム、ラモトリギンは、躁病エピソードおよびうつ病エピソードの両方に対する予防効果が認められているが、リチウムは躁病エピソードの予防効果が強く、ラモトリギンはうつ病エピソードの予防効果が強いという特徴がある。 活性代謝物はなく、主にグルクロン酸抱合により代謝される。バルブロ酸との併用で半減期が延長するため、注意を要する。10%は腎排泄 半減期：31~38時間 副作用：まれながら重篤な皮疹や肝障害、血小板減少などを伴うStevens-Johnson症候群がみられるが、ゆっくり増量することにより、発症の可能性をある程度減らすことができる。 Stevens-Johnson症候群に関しては、死亡例がでたことから、厚生労働省が注意喚起した。　* 用量依存的副作用：頭痛、傾眠、めまいなどがある。 催奇形性が少ないといわれる。 1950〜1960年代 抗てんかん薬治療を受けている患者さんで葉酸欠乏がみられたことなどから、1970年代に入って抗葉酸作用を持つ化合物が抗てんかん薬と成り得るとの仮説に基づき、新規抗てんかん薬を探索し、ラモトリギンが見出された。 1990年 アイルランドで成人部分てんかんに対するadd-on療法薬として承認を取得して以来、世界中で500万人以上のてんかん患者さんに投与されており、成人については104ヵ国以上で、小児については94ヵ国以上で承認を取得している。 1994年 12月27日に米国で最終的な承認を受け、抗痙攣薬とされた。双極性障害に対しては2003年にFDAの承認を得た。 2008年 12月12日 日本でラモトリギンがラモトリギン薬価収載され、発売された。 12011 日本でラモトリギンが双極性障害にも適応拡大された。 2014〜2015年 日本でラモトリギンがてんかんの単独療法にも適応拡大された。（痛みについては適応外処方） リチウムとバルプロ酸と共通する作用として、神経保護作用がある。GABA神経系の賦活作用および神経保護因子の遊離促進作用がある。 リチウム、バルプロ酸とは異なり、イノシトールの枯渇作用は示さない。 ラモトリギンは主に電位依存性Naチャネルを頻度依存的かつ電位依存的に抑制することによって神経膜を安定させ、グルタミン酸等の興奮性神経伝達物質の遊離を抑制することで抗痙攣作用を発揮する。 リチウムおよびバルプロ酸がシナプス間隙におけるグルタミン酸量を低下させ、AMPA受容体機能を抑制して抗躁作用を示すのに対して、ラモトリギンはNaチャネルを阻害することにより過剰なグルタミン酸遊離を抑制し、グルタミン酸神経毒性を軽減して躁病エピソードの再発・再燃を抑制する。 うつ病の動物モデルでは、強制水泳テストにおける無動時間を短縮させた。その作用はNa チャネルのオープナーのveratrineによって逆転したため、ナトリウムチャネルのブロッキングがLTGの抗うつ機構であると推察されているが、まだ、詳しく解明されている訳ではない。 電位依存性ナトリウムチャネルの阻害という直接作用から、BDNFの増加などを介したものと考えられる。 AMPA受容体の神経細胞膜へのtraffickingを亢進させ、AMPA受容体機能を亢進させて、うつ病エピソードの再発再燃を抑制する。 N型カルシウムチャネルを遮断し、カリウムの外向き電流を介して神経の興奮性を減衰させることで効果を発揮する。 GSK-３β阻害を間接的に阻害する。staurosporine誘発caspase-3活性やheat shock誘発caspase-3活性をGSK-３β依存的に阻害する。 ヒトの側頭葉てんかんをミミックするラットのピロカルピンモデルで、BrdUやDoublecortinの免疫組織化学的実験で海馬で神経新生が生じることが確認される。ラモトリギンはてんかんによる神経新生を抑制するが、ニューロンの分化には影響を及ぼさない。 トピラマートではなくラモトリギンはてんかん後の異所性の歯状回門での神経新生を抑制する。　参考1

  ガバペンチン Gabapentin（ガバペン®、Neurontin®）　参考 1/2 第二世代の抗てんかん薬 部分発作（二次性全般化発作を含む）を呈する難治てんかんに有効な抗痙攣薬、鎮痛補助薬 1973年 Warner Lambert社（現pfizer社）のドイツ研究所で合成された。 1993年 英国および米国で成人におけるてんかんの部分発作partial seizuresに対する併用療法として承認され、1999年以降、欧州主要各国および米国で小児の適応を取得、現在アジアを含め世界91ヵ国で抗てんかん薬として広く使用されている（海外での製品名は、Neurontin®）。 1993年 本邦で、第I相試験が開始され、国内外の臨床試験の結果、既存の抗てんかん薬では発作の抑制が不十分な部分発作に併用で有用性が認められた。 2002年 5月24日 米FDAは、帯状疱疹後神経痛を適応症として承認した。AANの帯状疱疹後神経痛の治療指針でも、帯状疱疹後神経痛に有効としている。（関連） 2003年 Warner Lambert社MRが承認外の11の適応症に効くと病院医師に宣伝し、Off-Label使用を勧めていたことを、1996年の内部告発と提訴をきっかけに、全米各地で団体訴訟が発生した。誇大宣伝等のAntitrust法違反で政府調査が実施され、この結果、ファィザー社は2003年末に427 million$以上の巨額の引当金を計上していた。これにはFDA承認を取得した「帯状疱疹後神経痛」も含む。 2006年 7月26日本邦で製造販売承認を取得。９月25日に発売を開始した。 2006年 Gabapentinを服用した患者が自殺を図ったことが問題となった。↓ 2018年 2月26日 ガバペンチンが「神経障害性疼痛」として保険審査で適応とされた。 使用例：原則として、「ガバペンチン【内服薬】」を「神経障害性疼痛」に対して「通常、成人には、ガバペンチンとして300mg〜900mgを1日3回分割経口投与」として処方した場合、当該使用事例を審査上認める。 ガバペンチンは抗てんかん薬として開発された薬物である。抗てんかん薬がしばしば神経障害性疼痛に対して有効であるため、鎮痛作用を期待して使用したところ、有効性が確認された。 FDA承認適応症は部分てんかんと帯状疱疹後神経痛だけ。しかし適応外ではあるが、慢性疼痛に対しても汎用されている。 RCTによって帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、下肢幻肢痛やオピオイドとの併用可のがん性疼痛に対する有効性が報告されている。幻肢痛については有効性が認められなかったという報告もある。 症例数が少ないRCTにおける検討であるが、ギランバレー症候群、脊髄損傷性疼痛に対する有効性も示されている。 GABA誘導体であるがGABAA受容体にもGABAB受容体にも活性がない。 既存のフェノバルビタールやジアゼパムなどの抗てんかん薬の作用部位であるGABA受容体およびGABA受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する活性がなく、さらに電位依存性ナトリウムチャネルにも結合しない抗てんかん薬。作用部位が異なるため、他の抗てんかん薬との併用により相乗効果が期待できると考えられている。 GABA神経において、脳内GABA量を増加させ、GABAトランスポーターの細胞質から膜への細胞内輸送を促進し、GABA神経系を亢進させる。 →ガバペンチンはグルタミン酸神経などの興奮性神経を抑制し、GABA神経系を亢進することにより、抗けいれん作用を発現するものと考えられる。 α2δブロッカー---Alpha2-Delta Ligands（=αガバペンチノイド　Gabapentinoid） シナプス前の電位依存性N型+P/Q型・Ca++チャネルのα2δサブユニットに高い親和性を持ち、Ca++イオンの流入を抑制して、伝達物質の放出を抑制すると考えられている[PubMed1/2]。 ガバペンチンはα2δ-1とα2δ-2に結合するが、α2δ-1により高い親和性があると報告されている。α2δ-3、α2δ-4には結合しない。 α2δサブユニットの中のα2δ-1サブユニットに結合することにより、シナプスにおける神経伝達物質の放出を制御して効果を発揮していると考えられている。 N型の特異的ブロッカーであるコノトキシン のラット髄腔内投与では鎮痛効果が得られるが、副作用として尻尾をふるわせる行動が起こることが知られているが、α2δブロッカーはこのような副作用が生じない。 神経損傷に伴い、脊髄後角やDRGでα2δサブユニットが増加するモデル（脊髄神経結紮モデル、坐骨神経絞扼性損傷モデル、糖尿病性神経症モデルなど）でガバペンチンの鎮痛効果が認められているが、α2δサブユニットが増加しないモデル（ビンクリスチンによる神経障害モデル）ではガバペンチンの鎮痛効果が無効であると報告されている。* 青斑核ニューロンを脱抑制して、下行性ノルアドレナリン神経を活性化する。 血液脳関門を通過する。 カルバマゼピンよりも副作用が少ない。 肝臓で代謝されず、チトクロームP450 ：CYPの誘導・阻害作用がないので、薬剤相互作用を起こしにくく、使用しやすい薬剤である。 ガバペンチンは腎臓で排泄されるので、腎機能障害者や腎機能が低下していることが多い高齢者に投与するときには、調整が必要である。 副作用：急性腎不全、重篤な薬疹（Stevens-Johnson Syndrome、DIHS）、肝障害 ガバペンチン・エナカルビル　gabapentin enacarbil（レグナイト®）（XP13512（ASP8825）） ゼノポート社が創製し、日本では2012年1月18日にレストレスレッグス症候群治療薬としてアステラス製薬が製造販売承認取得 ガバペンチンを透過改善型のプロドラッグ ガバペンチンの経口製剤と比較して吸収率の向上が期待できることから、より安定した臨床効果が期待されている。 ガバペンは小腸上部の薬物吸収トランスポーターから吸収されるが、トランスポーターの飽和が生じるため用量依存性の血中濃度上昇が得にくく、血中濃度の個人差が非常に大きい。一方レグナイトは、ガバペンとは異なる消化管の薬物吸収トランスポーターから取り込まれ、生体内で速やかにガバペンチンに変換されるため、用量依存的に血中濃度が上昇し、個人差が小さくなるよう製剤設計されている。 レグナイトは二層構造で速効型と徐放型部分に分かれており、１日１回夕食後投与により、ＲＬＳの症状（むずむず感や異常感覚等）が出現しやすい夜間に高い血中濃度が得られ、コンプライアンスの向上も期待できる。

  プレガバリン Pregabalin（リリカ Lyrica®）　参考1 抗てんかん薬、鎮痛補助薬 神経障害性疼痛薬物療法の第一選択薬 帯状疱疹や糖尿病等の神経性疼痛緩 2000年 12月 米国FDAでは、糖尿病性末梢神経障害や帯状疱疹を伴う神経障害性疼痛の治療薬として、また成人のてんかん患者における部分発作の補助治療薬として承認されていた。 2006年 9月18日 欧州医薬品委員会（EC）は中枢神経障害性疼痛の治療薬としても承認*。欧州で適応を認められている神経障害性疼痛の範囲が広がり、脊髄損傷や脳卒中、多発性硬化症などの病態に関連する神経痛も含まれることになった。 2007年 10月24日 線維筋痛症の治療薬として初めてFDAが承認した。 2010年 4月16日 ファイザー株式会社が「リリカRカプセル」（一般名：プレガバリン）について、帯状疱疹後神経痛の効能・効果で製造販売承認を日本において取得した。（秋には糖尿病性神経障害に伴う疼痛を含む末梢性神経障害性疼痛の適応で承認取得を見込み。）　参考1 2010年 6月22日 ファイザー株式会社が「リリカRカプセル」を帯状疱疹後神経痛治療剤として発売した。　参考1 2010年 10月27日 リリカ（プレガバリン）の適応に「末梢性神経障害性疼痛」が追加された。 2012年 6月22日 リリカ（プレガバリン）の適応に「線維筋痛症に伴う疼痛」が追加された。 2013年 2月28日 リリカ（プレガバリン）の効能・効果が「神経障害性疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛」と変更されたので、中枢性の神経障害性疼痛にも適応となった。 ガバペンチンに類似したGABAの構造類縁体で、GABAA受容体にもGABAB受容体にも活性がない。 α2δサブユニットの遮断薬 ↑：シナプス前の電位依存性Ca++チャネルのα2δサブユニットに高い親和性を持つので、Ca++イオンの流入を抑制して、伝達物質の放出を抑制すると考えられている。 青斑核ニューロンを脱抑制して、下行性ノルアドレナリン神経を活性化する。 　→脊髄後角侵害受容ニューロンのα2受容体を活性化する？ 　→脊髄後角GABAニューロンのα1受容体を活性化する？ 抗てんかん作用はガバペンチンの10倍 ガバペンチンはL-アミノ酸輸送体でしか取り込まれないのに対して、プレガバリンはどのアミノ酸輸送体でも取り込まれるので、高い血中濃度が期待でき、用量がガバペンチンの半分から３分の１ですむかもしれない。 ガバペンチンと同様、薬物相互作用を起こしにくい。 体依存性、鎮静作用、認識低下等の副作用がベンゾジアゼピングループより少ない。 動物実験ではプレガバリンは、脊髄後角のI〜II層に強く結合することが示されている。 下行性疼痛抑制系賦活化作用 副作用：食欲増加、浮腫、高揚、混乱、いらだち、注意散漫、記銘力低下、肝・腎障害

  ミロガバリン mirogabalin（タリージェ錠®） Mirogabalin besylate [(1R,5S,6S)-6-(aminomethyl)-3-ethylbicyclo(3.2.0)hept-3-en-6-yl) acetic acid] 末梢性神経障害性疼痛を緩和する第3のカルシウムチャネルα2δサブユニットリガンド 末梢性神経障害性疼痛（PNP）には糖尿病性末梢性神経障害性疼痛（DPNP）、帯状疱疹後神経痛（PHN）、三叉神経痛など多くの疾患が含まれる。 2017年 9月11日 第一三共は、α2δリガンド「ミロガバリン」の糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者を対象とした第3相臨床試験「REDUCER試験」で、主要評価項目を達成したと発表した。REDUCER試験は、糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者 約750例を対象とした日本を含むアジアでの第3相臨床試験。主要評価項目は、痛みの強さを毎日測定した疼痛スコアの1週間の平均値を示す平均疼痛スコアで、投与前ベースラインから投与開始後14週までの平均疼痛スコアの変化量(改善度)を同剤(1日総投与量20mgまたは30mg)とプラセボで比較した。 2018年 2月15日 第一三共株式会社は、α2δリガンド「ミロガバリン」について、末梢性神経障害性疼痛に係る国内製造販売承認申請を行った。 2019年 1月8日 第一三共株式会社は、疼痛治療剤「タリージェ®錠　2.5mg・5mg・10mg・15mg」（一般名：ミロガバリンベシル酸塩）について、「末梢性神経障害性疼痛」を適応として、国内製造販売承認を取得した。 2019年 2月26日 末梢性神経障害性疼痛治療薬ミロガバリンベシル酸塩（商品名タリージェ錠2.5mg、同錠5mg、同錠10mg、同錠15mg）が薬価収載された。 2022年 3月28日 タリージェ錠の効能効果が「末梢性神経障害性疼痛」から「神経障害性疼痛」に変更され、対象が広げられた。 ミロガバリンベシル酸塩：「タリージェ（Tarlige）」の名前の由来は、Targeting を由来とした“Tar”、Ligand を由来とした“Lig”を組み合わせたもの 副作用（傾眠、めまい）はタリージェのほうがリリカより低い 腎機能障害患者に本薬を投与する場合には、「クレアチニンクリアランス値により投与量及び投与間隔を調整する（詳細は添付文書参照）」。 末梢性神経障害性疼痛におけるプレガバリンからミロガバリンへの変更時のミロガバリンの安全性及び有効性に関する検討 Switching From Pregabalin to Mirogabalin in Patients With Peripheral Neuropathic Pain: A Multi-Center, Prospective, Single-Arm, Open-Label Study：MIROP Study　参考1/2

  ラコサミド lacosamide（Vimpat®） 2008年10月29日にUCB Pharma社は、17歳以上のてんかん患者の部分発作起始（partial-onset seizure）の補助治療として、Vimpat® がアメリカFDAから承認された。 2008年9月25日、ベルギーの製薬会社・UCB社は、糖尿病性末梢神経障害の治療薬としてのlacosamideの欧州承認申請の取り下げを発表した。 ラコサミドの抗てんかん作用には、電位依存性ナトリウムチャネルの緩除な不活化が関与していると考えられる。

  
  

  抗けいれん薬と自殺のリスク 抗けいれん薬 Gabapentin（Neurontin®）を服用した患者が自殺を図ったことが問題となった。2006年8月時点で米国での訴訟は300を上回るとされた。原告は自殺のリスクを開示してなかったことに対して訴えたが、承認適応症以外に大量に用いられていたことも判明した。当初ファイザーはNeurontinによる自殺に科学的根拠がないと主張していたが、2005年12月に処方情報に「自殺および自殺企図」を含むと変更した。 2005年4月米国FDAは、これらの薬と自殺率の因果関係について明確するために、米国内の抗てんかん薬を扱う医薬品メーカーに対し、臨床試験データの再度見直しを要求した。1 米国FDAは2008年1月31日に、11種の抗てんかん薬（カルバマゼピン、ガバペンチン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミドなど）とプラセボとの比較試験で、てんかん、双極性障害、片頭痛、その他の疾患患者に自殺志向が倍増することが判明、医療関係者に警告を発した。 　自殺もしくは自殺企図 suicides and suicide attemptsの傾向はプラセボを投与した患者の0.22％に比べて、抗てんかん薬を投与した患者では0.43％に増加していた。自殺志向は投与1週間から始まり、24週間まで持続して観察された。　1/2

その他の抗けいれん薬ー臭化物

臭化カリウム Potassium bromide　（臭化カリウム「ヤマゼン」）　参考1/2 小児の難治性てんかんに用いられる薬剤、催眠鎮静薬、抗不安薬 フェノバルビタールが登場する前に発見された抗てんかん薬 1857年 Sir Charles Locock（1799〜1875, ロンドンの産科医）がpotassium bromide（臭化カリウム、ブロムカリ）に鎮静作用があることをロンドン王立医学・外科学会 (Royal Medical and Chirurgical Society of London) において発表した。当時てんかんは自慰が原因であると考えられており、Locockは臭化物塩が性的興奮を鎮めることによっててんかんの発作を抑えると考えた。 1868年 Thomas Clouston（1840〜1915）が抗てんかん作用の確認し、薬物治療が始まった。 イヌに対する抗てんかん薬 アメリカ食品医薬品局 (FDA) はヒトのてんかんに対する使用を認めていない。 ヒトへの抗てんかん薬としての使用を認可しているのはドイツのみで、全身性・強直間代性、あるいは小児期の大発作や筋クローヌス性のてんかんを伴うなど、子供や青年特に重篤な症状に対してである。少年期・青年期にこの薬剤に対して陽性反応を示した場合、さらに治療が続けられる場合もある。Dibro-Be mono® の商品名で販売されている（処方のみ）。適切な症候に用いられれば、確実に効果をあらわすとされる。完全な生物学的利用能と、6週間という長い半減期を持つ。 近年になり有効な抗てんかん薬のほとんどない乳児重症ミオクロニーてんかんにおいて有効性が高いことが明らかにされ、再び注目されている。 生体内で臭素イオンとなって、大脳皮質の感覚及び運動中枢の興奮を 抑制して感覚過敏が消失し、弱い安静、倦怠感を促し、催眠を生じさせる。 副作用：食欲の減退、吐き気・催嘔性、嗜眠、日中の眠気、抑うつ、集中力や記憶力の低下、せん妄、頭痛、いわゆるブロム中毒（傾眠から昏睡に至る中枢反応、カヘキシー（悪液質）、エキシコーシス（exicosis, 体液の欠乏）、反射の消失、間代性てんかん発作、ふるえ、運動失調（歩行障害）、神経感度の減少、運動麻痺、目における乳頭状浮腫、言語障害、脳浮腫、精神錯乱 (frank delirium)、攻撃性の増加、精神病）、そしてざ瘡型の肢端皮膚炎などの皮膚疾患、肺粘膜の分泌過多が挙げられる。気管支喘息や鼻炎にかかっている場合、悪化することがある。舌障害、アフテン (aphten)、口臭、オブスティペーション（obstipation, 腸閉塞による重度の便秘）などもまれに見られる。

臭化カルシウム Calcium bromide　（ブロカル®）　参考1/2 催眠鎮静剤 効能効果：不安緊張状態の鎮静、小児の難治性てんかん 　作用部位：中枢神経系 　作用機序：生体内で愁訴イオンを遊離し、大脳皮質の知覚ならびに運動領域の興奮を抑制し、知覚過敏が消失し、弱い安静・倦怠感を促し就眠を容易にする。 副作用：発疹、紅斑、掻痒感、悪心・嘔吐、食欲不振、下痢、頭痛、めまい、ふらつき　など 塩酸ジフェンヒドラミンと配合して、アレルギー鼻炎用医薬品（レスカルミン®）に使用される。 トリガーポイント注射に用いられるネオビタカイン注にも配合されているが、メカニズムは不明。




ペランパネル perampanel（フィコンパ®）　　←→側頭葉てんかん エーザイ筑波研究所が開発したAMPAグルタミン酸受容体非競合型拮抗薬　参考1 抗てんかん薬として日本では2016年製造販売が認可された。 海外では、欧州（2012年7月)、米国（2012年10月）で承認されて以降、2015年10月までに世界29カ国で承認されている。 主に他の抗てんかん薬で効果が不十分であるような難治性の部分発作（二次性全般化発作を含む）や強直間代発作に有効とされる。 ペランパネルはAMPA受容体のCa++電流を抑制し、シナプス後膜のAMPA型受容体のグルタミン酸による活性化を阻害し、抗てんかん作用を発揮する。 東京大学郭伸先生の研究グループが2016年6月に、遺伝子改変動物を用いた研究で、ペランパネルが孤発性ALSの症状の進行を抑え、TDP-43病理に関連した運動ニューロンの細胞死の進行を抑止することを示した。Scientific Reports 7:28649,2016　参考1/2 AMPA受容体のカルシウム透過性を規定するサブユニットであるGluR2に本来生ずべきRNA編集（転写後の一塩基置換）が起こらず、未編集型GluA2が発現するためカルシウム透過性が異常に高いAMPA受容体が運動ニューロンに発現していること、加えて、GluA2が未編集となるのはRNA編集酵素であるADAR2酵素の発現低下のためであることを確かめていた。さらに、ADAR2のコンディショナルノックアウトマウス（AR2マウス）の解析から、ADAR2酵素の発現低下は、異常なカルシウム透過性AMPA受容体の発現を引き起こすことにより運動ニューロン死の直接の原因であることを証明し、孤発性ALSの運動ニューロンで起きるTDP-43の局在異常（TDP-43病理）を引き起こすことからも、この分子異常が孤発性ALSに病因的意義を持つことを示してきた。

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│痙攣物質│　←→抗痙攣薬/痙攣/GABA受容体動物モデル ピクロトキシン picrotoxin ツヅラフジ科アナミルタ Anamirta cocculusのベンジルイソキノリン型アルカロイド、種子に含まれる猛毒成分 ピクロトキサン系セスキテルペン骨格を有する。 GABAA受容体アンタゴニスト：GABAA受容体のピクロトキシン結合部位に結合し、Cl-チャネルを遮断する。 ピクロトキシンけいれんにはジアゼパムが有効 ビキュキュリン（ビククリン） bicuculline Fumariaceae/ケマンソウ科　(Papaveraceae/ケシ科)のケマンソウやタイツリソウに含まれるベンジルイソキノリン型アルカロイド GABAA受容体アンタゴニスト：GABAA受容体のβサブユニットに結合し、GABAと競合的にGABA受容体を阻害する。 ガバジン gabazine (SR-95531) 　ガバジン, 2-(3-カルボキシプロピル)-3-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)ピリダジニウム ブロミド 　Gabazine, 2-(3-Carboxypropyl)-3-amino-6-(4 methoxyphenyl)pyridazinium bromide GABAA受容体の特異的アンタゴニスト 研究使用のみ、医療には使われない。 GABAA受容体ーチャネル複合体のGABA認識部位に結合し、チャネル開放のアロステリック阻害 塩素イオンの流入を阻害することによるGABA介在シナプスを抑制し、過分極を抑制する。 phasic (synaptic) inhibitionはgabazine-sensitiveであり、tonic (extrasynaptic) inhibitionは相対的にgabazine-insensitiveである。 ペンテトラゾール　pentetrazol　＝ペンチレンテトラゾール　pentylenetetrazole：PTZ　←→動物モデル C6H10N4 痙攣誘発物質、呼吸促進薬、GABA-A受容体拮抗薬 GABA受容体のピクロトキシン結合部位に結合し、GABAの効果を弱める。 てんかんの診断に際して、脳波の賦活などに用いられる。 ストリキニーネ strychnine □痛みと鎮痛の歴史年表 → 鎮痛 2NSAIDs その他→ストリキニーネ 神経興奮薬、痙攣薬 マチン科の樹木マチン Strychnos nux-vomica （インド、スリランカ原産）の種子に含まれるモノテルペンインドールアルカロイド。イグナチウス豆にも含まれる。 マチンの種子を生薬ホミカと称し、ホミカは苦味健胃剤に配合されるが、量を誤ると全身の筋肉の強直性けいれんを起こす。ホミカの種子１個で、致死量に近いアルカロイドを含んでいる。 名称は似ているが、キニーネとは無関係。 猛獣の殺傷、殺鼠剤に用いられるほか、神経の興奮剤としても使用される。 運動ニューロンのグリシン受容体に結合して そのシナプス後抑制を遮断する。 介在ニューロンであるRenshaw細胞（脊髄のα運動ニューロンに抑制をかけている抑制性介在ニューロン）の伝達物質であるグリシンと競合して遮断する。 Renshaw細胞とα運動ニューロンのシナプスを遮断し、脱抑制により、興奮性が亢進する。 少量では脊髄に対する強力な中枢興奮作用を呈するが、大量投与では全身の筋肉の強直性痙攣を起こし死に至る。致死量は0.1〜0.03グラム。 初めに筋の緊張が上昇し、反射興奮性が増大、中毒症状が進むと呼吸困難、強直性痙攣が起こり始め、甚だしくなると全身の骨格筋が強縮を起こし、酸素欠乏で死に至る。 伸展筋の緊張が持続し、典型的な強直性痙攣、opisthotonus(弓なり緊張）を示す。心循環系、消化器系には影響を与えない。痙攣に伴い、横紋筋融解が起き、ミオグロビン尿が出る。 吸収が非常に速いので、中毒症状は30分以内、全身痙攣は15-60分で現れる。痙攣の前に筋の強直や興奮、risus sardonicus（痙笑：ひきつり笑い）が見られることがあるが、突然の痙攣で始まることもある。重症の場合は3-6時間で死亡するが、strychnineは分解も排泄も速いので、痙攣が24時間以上続くことはまずない。24時間持てば、生命に対する予後は良好。死因は痙攣による呼吸麻痺である。 ストリキニーネ中毒に対してはバルビツール酸誘導体が拮抗薬となる。 　→テバイン---痙攣作用がある。 Pain Relief