■基礎の基礎

│骨│　←→骨の痛み/薬/オステオパシー

→骨膜/骨髄/骨転移/骨化

硬骨　 骨とは、脊椎動物において骨格を構成するリン酸カルシウムやコラーゲンなどに富んだ硬い組織である。ただし骨は単なる固形物ではなく、骨細胞が存在した生きた組織であり、一定のサイクルで作り変えられている。 軟骨などと明確に区別する場合には、硬骨とも呼ばれる。

軟骨　cartilage　←→関節軟骨 軟骨細胞とそれを取り囲む基質からなる結合組織 組織中には血管、神経、リンパ管が見られない。弾力性があり、脊椎動物に比較的発達している。 軟骨は、結合組織に分類され、豊富な細胞外基質と、その中に点在する軟骨細胞が特徴的である。 軟骨における細胞外基質を、軟骨基質という。軟骨基質の主成分は、コンドロイチン硫酸などのプロテオグリカンである。コンドロイチン硫酸は大量の陰電荷を持っており、ナトリウムイオンを引きつける。この時、ナトリウムの水和水が一緒に寄ってくる。このような仕組みで、軟骨は豊富な水分を含んでいる。 軟骨は、軟骨基質の成分によっていくつかの種類に分けられ、それぞれ力学的特性が異なる。 硝子軟骨　hyaline cartilage 最も一般的に見られる軟骨で、関節面を覆う関節軟骨、気管を潰れないように囲っている気管軟骨と甲状軟骨、胸郭の可動部分となる肋軟骨などがある。 均質無構造であり、半透明であり、生涯見られる軟骨であるため永久軟骨という。 哺乳類の胎児期においては、全身の骨格が硝子軟骨として現れ、これが骨に置換されていくことが知られていて、出生後も成長期においては、全身の長骨に骨端軟骨（成長軟骨）とよばれる一時軟骨の層があり、これが成長に合わせて骨に置換され続ける。このように軟骨が大まかな形をつくり、それが硬骨に置換される様式を軟骨性骨化という。 線維軟骨　fibrocartilage 椎間円板、恥骨結合、関節半月などにみられる。 通常関節でも、関節包と関節軟骨の移行部にみられる。いずれも永久軟骨である。軟骨基質にコラーゲンを多く含むのが特徴で、このため、軟骨としては固く、強い圧力に耐えることができる。 顎関節にみられる関節円板は線維軟骨組織とされることがあるが、正しくは規則性密性結合組織であって、靱帯や腱などの構造に近く、その中に軟骨成分は見られない。 弾性軟骨　elastic cartilage 耳介軟骨や、嚥下時に食物が気管に入らないように蓋をする喉頭蓋の軟骨などが該当する。いずれも永久軟骨である。 軟骨基質は、弾性線維を多く含むため、硝子軟骨や線維軟骨と比べ、柔軟でかつ弾力がある。




海綿骨　cancellous bone 骨の内側の部分で、梁（骨梁）のようになっている。（断面がスポンジのようになっている。） 海綿骨は骨梁という細い繊維状の骨が組み合わされた構造をしていて、厚紙の間に波打った紙を挟んだダンボールが軽くて丈夫なように、少ない骨の組織で効率よく強度と形を保っている。背中の骨や腰の骨、かかとの骨などは、ほとんどがこの海綿骨でできていて、その周りを硬い皮質骨が薄くとり巻くことで強度を保っている。 海綿骨は皮質骨に比べて表面積が広く、その差は10倍ほどにもなり。骨代謝を担う骨芽細胞と破骨細胞の数は、表面積の広さに比例して存在する。そのため表面積が広く、細胞の数が多く存在する海綿骨の方が、皮質骨に比べて骨代謝が活発に行われるものの、骨代謝のバランスが崩れてしまうと、海綿骨の方が皮質骨よりも早く影響を受けてしまう。つまり、骨粗鬆症が生じると、海綿骨を多く含む骨ほど早く骨量が減少し、弱くなってしまうことになる。 骨梁　bone trabeculae 海綿骨内部にみられる骨質の規則的な構造 海綿骨を構成する骨小柱は、骨内部から表面に向けて互いに直行する二つの方向に並んでいる場合が多いことが知られ、Wilhelm Roux（1850〜1924, ドイツの発生学者）が1895年に骨梁と命名した。 骨梁は骨内部の主応力線の方向を向いていることが指摘されていて、骨が最小の材料で最大の強度を達成する最適構造を取っているという考えの根拠となっている。

皮質骨 cortical bone 骨の外側の部分で、非常に固い組織 緻密骨、緻密質と呼ばれることもある。 骨の成分がびっしりと詰まり、強度は非常に高くなっている。手足の長管骨は、力を入れたり押したり蹴ったりといった動作が効率よく行えるように、皮質骨の割合が多くなっている。




骨膜 Periosteum 骨膜は骨の関節面でないところのすべて完全におおっている。 骨膜はそのまま関節面をおおう関節包となる。 繊維層 Stratum fibrosum 骨膜の外側の層 細胞層 cambium layer（骨形成層 Stratum osteogenicum） 繊維層の内側の層 繊維層の血管が太い時には、細胞層は多くの毛細血管を含む。 この内層から骨を作る能力を持つ骨芽細胞 osteoblastが生じる。 骨折 fractures が起こると、骨膜の細胞層から骨の新生が始まる。 骨膜には数多くのリンパ管ならびに神経がみられるので骨に打撃を受けた時に、痛みを感じる。 血管と神経は骨膜を貫き、栄養管を通って骨髄に達する。 少数の骨には血管の貫通路として役立つ管もある。主に静脈が通り、この静脈は導出静脈 Vena emissariaと呼ばれる。 導出静脈は頭蓋冠などの領域に見られる。





骨髄 bone marrow 骨の中に存在する柔組織である。骨髄には、大きく分けて2種類の細胞がある。血液の細胞とそれを支持する骨髄間質細胞である。 骨髄間質細胞 Marrow stromal cell：MSC　←→間質細胞/間葉系幹細胞 骨髄に存在する非血球系の間葉系細胞の総称 主に血管周囲に存在する周皮細胞や網状細胞などを指し、場合によっては骨芽細胞を含む場合もある。 骨髄中に存在し骨髄穿刺で容易に採取でき造血を支持する細胞として知られ、間葉系の細胞と同じかたちをしており、骨髄の中で細網構造をとっている。 造血系幹細胞のニッチを構成し、間葉系幹細胞を含むと考えられる。 骨髄は血液に富み、あらゆる血球系細胞（赤血球、白血球、リンパ球、血小板のもとになる巨核球など）に分化できる造血幹細胞が存在する。 マウスでは一個の造血幹細胞を移植することによって、すべての造血系細胞を再構成させることができることが証明されていて、ヒトにおいても骨髄移植は白血病など造血系の疾患の根治的治療として有効である場合がある。 免疫グロブリンを分泌する。 骨髄由来抑制細胞 Myeloid-derived suppressor cell：MDSC 顆粒球マーカーと単球/マクロファージマーカーとを同時に発現している骨髄由来細胞で、免疫反応を抑制する。 炎症時や担がん状態で、病巣部位だけでなく、循環血中においても増加することが報告されている。 がん細胞は免疫系からの攻撃を回避するために、制御性T細胞や骨髄由来抑制細胞のほかに、免疫チェックポイント分子による免疫抑制機能も積極的に活用し、免疫逃避している。 骨髄腫細胞、ミエローマ myeloma 免疫グロブリンを大量に産生する骨髄細胞の腫瘍 抗原刺激を受けた細胞と融合させることにより、モノクローナル抗体の生産にも使われる。 ハイブリドーマはB細胞とミエローマの融合細胞である。 多発性骨髄腫　Multiple Myeloma：MM 形質細胞腫瘍の一種であり、その中では最も患者数の多い難治性血液腫瘍である。 全悪性腫瘍の約1%、血液疾患全体の約10%を占める疾患である。発症者のほとんどが40歳以上と高齢者に多い疾患であり、高齢化に伴い患者数が増加していくと予想されている。 1997年以降に化学療法に変革が起き、その結果として生存率は改善している。 多発性骨髄腫を含む形質細胞性腫瘍の前段階として意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症：MGUSがある。また、症状がない段階としてくすぶり型骨髄腫：SMMが定義されており、症状のある段階は症候性骨髄腫と呼んで区別している。 多発性骨髄腫ではMGUSからSMMを経て症候性骨髄腫に至ると考えられていて、治療は症候性骨髄腫になってから始められる。





頸肋 Costa cervicalis,Costa colli,Cervical rib 頸椎にみられる過剰肋骨 通常第７頸椎と関節しているが、前方で胸骨にまで達することはない。 胎生期の下位頚椎から出ている肋骨の遺残したもの（保有率1％） 胸郭出口症候群の原因の一つ 150 AD Galenus（Galen、ルネサンス期以降の文献でClaudius Galenusがみられるが、ギリシャ語文献ではClaudiusに対応する名が見られない。P 131〜201、ローマ時代の名医）first describes the Cx rib in human dissections. 1500’s Andreas Vesalius, who is responsible for the revival of Galen’s work (which had fallen into disfavor in the Dark Ages), again describes the Cx rib in human cadavers.





頭蓋冠　calvaria（ラテン語）、skullcap（英語） 頭蓋腔を円盤状におおっている部分 頭蓋骨（頭蓋）のうち、頭部の上半分の丸い部分のこと 脳のまわりを上や横からドーム状に囲んで守る部分で、前頭骨、頭頂骨、側頭骨、後頭骨などからできている。 頭蓋冠から出る静脈は導出静脈と呼ばれる。　←→骨膜 MC3T3-E1細胞は頭蓋冠由来である。

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◇骨転移と骨吸収　←→骨転移の痛み/がんによる骨転移/モデル/BMP

骨転移 bone metastasis 転移したがん細胞は、骨組織に直接作用して骨吸収を引き起こすだけではなく、間接的にも骨吸収を促進する。 がん細胞が産生する様々なサイトカインやPGE2は破骨細胞を活性化させる作用があるので、間接的にも骨吸収を促進する。 サイトカインは破骨細胞を活性化し、炎症細胞、免疫担当細胞を引きつける。これら細胞から放出されるサイトカインによっても破骨細胞は活性化され、骨吸収が促進される。 多くの場合、破骨細胞活性化に引き続き、転移巣局所で、骨芽細胞による骨新生が同時に起きる。 X線写真上、骨に腫瘍細胞が浸潤し、局所において破骨細胞刺激因子の働きが強い場合溶骨性転移として、骨形生が上回る場合は造骨性転移として認められる。 溶骨性転移（osteolytic bone metastases） 破骨細胞刺激因子の働きが強い場合 溶骨性転移が著明ながん：乳がん、腎がん、肺がん 造骨性転移（osteoblastic bone metastases） 骨形生が上回る場合 造骨性転移が著明ながん：前立腺がん bone remodeling（骨代謝）---破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成をもとにした骨の新鮮化 骨は生体内のカルシウムの貯蔵庫である。 成人の骨は一見成長が止まっているように見えるが、骨吸収（bone resorption）と骨形成（bone formation, osteogenesis）が約3ヶ月の周期で繰り返しており、常に新鮮な骨が維持されている。 約３年で、体の中の骨が作り替えられる。 ビタミンDは骨代謝に必要なカルシウムを血中に動員するために、腎臓でのカルシウムの再吸収を促進し、腎臓からの排泄を抑制し、骨代謝を吸収側（破骨側）に傾ける副甲状腺ホルモンを抑制する。 破骨細胞 osteoclast 造血幹細胞に由来したマクロファージと近縁の細胞で、生体内で骨吸収を営む唯一の細胞 骨を形成しているカルシウムやコラーゲンを吸収する。 骨芽細胞 osteoblast コラーゲンをつくりだし、そこにカルシウムが付着して、新しい骨を形成する。 骨芽細胞は骨細胞へと分化する過程で種々のマトリックスタンパク質を分泌し、骨組織の石灰化を誘導する。 分化した骨芽細胞は、各種刺激に反応して細胞表面に RANK ligand（RANKL）を発現し、破骨細胞の持つ RANK を介したシグナルで破骨細胞の分化・活性化を促す。 ライニング細胞　lining cell 骨表面に存在する扁平の間葉系細胞で、骨リモデリングコンパートメントを覆っていると考えられる。 骨形成能を失った骨芽細胞がライニング細胞になったり、ライニング細胞が活性化され骨芽細胞として骨形成を行ったりすると考えられている。 骨吸収窩　resorption lacuna, resportion pin、ハウシップ窩　Howshipʼs lacuna 骨吸収を営む破骨細胞の直下の緩やかに陥凹している部位 破骨細胞は骨表面を封鎖して波状縁を形成し、塩酸を分泌することによって骨を吸収する。このような骨のカップ状に吸収された部位 破骨細胞は波状縁の周りの明帯と呼ばれる領域によって骨基質と密着するため、波状縁と吸収窩とで囲まれた閉鎖された空間を作り上げることができる。 骨シンチグラフィ　bone scintigraph　←→シンチグラフィ 骨に集まる放射性薬剤を静脈投与した後、放射性薬剤の集積程度を特殊なカメラ（ガンマカメラ）で撮像することにより、骨の代謝状況（骨吸収と骨形成）を調べる検査 骨転移など骨代謝の異常を生じる病態を診断したりします 骨 吸 収 破骨細胞は単球／マクロファージ系で、多核細胞で、多数の幹細胞の突起を持っている。 造血系の幹細胞に由来する単核の前破骨細胞が融合して作られる。 遊走してきた破骨細胞は、露出面に接着し、破骨細胞に分化する。 破骨細胞が骨を吸収する時、骨の中にコラーゲンやカルシウム、リン酸が遊離される。 このような骨代謝には、副甲状腺ホルモン（上皮小体ホルモン）、活性型ビタミンD2、甲状腺ホルモン、PGE2、破骨細胞活性化因子、単核細胞因子、インターロイキンI、腫瘍壊死因子（TNF）、リンホトキシン、補体、プラズマキニンなどが破骨細胞の活性化を高めて、骨吸収を促進する。 骨 形 成 骨吸収によって生じた骨吸収窩の吸収面をマクロファージが平滑にすると、骨芽細胞の接着を促す。 骨芽細胞は新たな骨形成を行い、骨吸収窩を元の状態に戻す。 骨が形成されると大部分の骨芽細胞は、骨の中に入り込んで、骨細胞になるが、一部の骨は表面を覆うlining cellになる。 骨芽細胞への分化が促進され、骨形成が促進されるのは、古典的Wntシグナルの活性化による。 スクレロスチンが古典的Wntシグナルの制御を介して、骨量の維持調節に重要な役割を果たす。 骨新生には、加重などの物理的刺激や、ホルモン、サイトカイン等、様々な要因が関与している。 骨吸収がより亢進したり、骨新生が低下すると、骨量が変化する。 オステオカルシン　osteocalcin 骨の非コラーゲン性タンパク質として25％を占めるタンパク質である。 骨芽細胞のビタミンK依存性カルボキシラーゼによって、タンパク質のγ-グルタミン残基に炭酸イオンが付加されたもの 鉱質形成やカルシウムイオンの恒常性維持に寄与していると考えられていて、骨形成の負の制御因子であるともされているが、その役割については明らかになっていない。 オステオカルシンは骨の中から血管を通じて全身に届けられ、「記憶力」「筋力」さらには「生殖力」まで若く保つ力がある?　参考1/2 スクレロスチン sclerostin 骨形成の抑制因子 骨細胞から分泌され、骨芽細胞による骨形成を抑制し、破骨細胞による骨吸収を促進する糖タンパク質 骨細胞から分泌され、Wntの骨芽細胞に対する作用を阻害する生理活性物質 古典的Wntシグナルの活性化により、骨芽細胞への分化が促進され骨形成が促進される。一方、破骨細胞誘導因子RANKLの発現抑制と共に、そのデコイ受容体 osteoprotegerin：OPGの発現が促進され、骨吸収は抑制される。また、破骨細胞に直接作用し破骨細胞分化を抑制する。 Wnt 作用は骨形成の促進に重要な役割を果たしていて、スクレロスチン作用の阻害によって骨形成が促進される。 スクレロスチンが古典的Wntシグナルの制御を介して、骨量の維持調節に重要な役割を果たすことが明らかとなり、スクレロスチン作用の阻害により、骨形成を促進しつつ骨吸収は抑制するという、これまでにない骨粗鬆症治療薬への臨床応用が進むこととなった。　→抗スクレロスチン抗体薬 オステオプロテゲリン　osteoprotegerin：OPG　←→抗スクレロスチン抗体薬 「骨の保護因子」：骨（osteo）を護る（protectする）という意味から命名されたサイトカイン 骨粗鬆症の抑制作用を持つTNF受容体スーパーファミリーのひとつであるサイトカイン RANKLに対する阻害因子 デコイ受容体としてRANKに競合してRANKLと結合し、破骨細胞分化と骨吸収機能を抑制する。 破骨細胞前駆細胞の分化を抑制し、分化した破骨細胞の機能抑制やアポトーシス誘導にも関わる。 オステオプロテゲリンが腹部大動脈瘤の拡大を抑制することが報告されている。 抗NF-κB活性化受容体リガンド　receptor activator of NF-κB ligand：RANKL 　←→NF-κB/抗ランクル抗体薬 破骨細胞の分化に関わる、骨芽細胞の細胞膜上に存在する破骨細胞分化因子 OPGのほうが先に同定されていて、OPGが細胞表面に結合する細胞から発現クローニングが試みられ、RANKLがOPGに強い結合性を示す分子として同定された。 骨芽細胞、活性型T細胞などで発現するTNFファミリーに属するサイトカイン 破骨細胞前駆細胞に発現するRANKに結合してその活性化をもたらすことにより、破骨細胞の形成を誘導する分子 RANKLは膜結合型あるいは可溶型として存在し、骨吸収を司る破骨細胞及びその前駆細胞の表面に発現する受容体であるRANKを介して破骨細胞の形成、機能及び生存を調節する必須のタンパク質である。 破骨細胞分化のトリガーとしての役割を担うのは、骨芽細胞が産生する膜結合型の分子 破骨細胞前駆細胞に発現するRANKと結合することで破骨細胞への分化を誘導する。 RANKL刺激により、IL-8の産生が誘導されることでも知られている。 RANKLは膜結合型あるいは可溶型として存在し、骨吸収を司る破骨細胞及びその前駆細胞の表面に発現する受容体であるRANKを介して破骨細胞の形成、機能及び生存を調節する必須のタンパク質である。多発性骨髄腫及び骨転移を有する固形がんの骨病変においては、RANKLによって活性化された破骨細胞が骨破壊の主要な因子である。デノスマブはRANKL-RANK経路を阻害し、破骨細胞の活性化を抑制することで骨吸収を抑制し、がんによる骨病変の進展を抑制すると考えられる。 抗NF-κB活性化受容体　receptor activator of NF-κB：RANK 破骨細胞前駆細胞に発現する受容体：RANKL受容体 NF-κB活性化受容体 →骨形成因子：TGF、成長ホルモン、BMP（骨形成タンパク質）、ソマトメジンＣなどが知られている。

◇骨化　ossification　参考1

• 生物の体内の組織に石灰が沈着して骨組織が生成される過程。成長期や骨折時における，軟骨や結合組織からの骨組織の形成など
• 発生過程において骨組織が作られることを示す。正常な骨化は膜内骨化と軟骨内骨化に分類される。
• 化骨

  膜性骨化、膜内骨化　intramembranous ossification 脊椎動物にみられる2種類の骨形成の過程の1つで、未分化間葉系細胞が骨芽細胞に分化し、直接、間葉系組織の中に骨組織を形成する骨化様式 胎生期における神経堤細胞に由来する。 未分化間葉系細胞が骨芽細胞に分化し、類骨、骨小柱（bone trabecula）を経て骨細胞となる。 骨芽細胞は複数の骨化中心で骨様組織を合成、分泌して骨様組織の無機質沈着が起きる。そしてその骨芽細胞は小腔に閉じ込められ骨細胞になる。 前頭骨、頭頂骨、後頭骨、側頭骨、頭蓋冠を構成する扁平骨、下顎骨の一部、鎖骨などがある。 頭頂骨などの扁平な骨組織の発生過程で観察される。 類骨 osteoid 骨組織の基質要素の1つ 種々の特殊なタンパク質として類骨を分泌することにより骨芽細胞 osteoblastは骨組織を形成する。類骨の骨化により隣接する骨細胞は新しい骨組織へと発展する。 類骨は骨量の50%、骨重量の25%を占める。類骨は線維と基質により構成される。主な線維はI型コラーゲンであり、類骨の90%を構成する。 基質はコンドロイチン硫酸やオステオカルシンがほとんどである。 無機質の不足あるいは骨芽細胞の機能不全があると、類骨の骨化は不完全となり蓄積する。この状態を骨軟化症と呼ぶ。骨軟化症が子供や幼若動物に存在する場合はくる病と呼ぶ。

  軟骨内骨化、内軟骨性骨化　intramembranous ossification 胎生〜思春期における硝子軟骨が骨組織に置換されることを軟骨内骨化という。 椎骨、四肢骨などがある。すなわち胎生期は軟骨で骨格が作られている。 細胞レベルで見てみると次の現象が起こっている。軟骨細胞は肥大化後、やがて細胞死する。 細胞死中の軟骨細胞は破骨細胞に取り込まれて処理される。軟骨細胞がなくなった部分には、骨芽細胞が骨基質を分泌して骨を形成する。 成長期では、軟骨細胞が破骨細胞に吸収される速さと、骨芽細胞によって石灰化していく速さが等しく、動的平衡を保っているため、身長が伸びる。ホルモン異常により、思春期を過ぎても骨化が続く場合があり、末端肥大症や、巨人症を引き起こす。

  異所性骨化　heterotopic ossification 本来骨形成の起こらない軟部組織に認められる骨形成の総称で、異所的骨形成ともいう。 骨組織以外の筋肉、腱、靭帯、臓器に骨形成が起こることは古くから知られ、実験的にも骨誘導研究が続いているが、そのメカニズムにはいまだ不明確な部分が多い。 臨床的には、脊椎の靭帯に骨化が生じ様々な症状を呈する後縦靭帯骨化症、黄色靭帯骨化症（黄色靭帯肥厚症）が多くみられ、重要視される。 この他、幼少期に発症する進行性骨化性筋炎、外傷後にみられる外傷性骨化性筋炎、関節周辺の外傷後に見られる異所性骨化、人工関節置換術後にみられる関節周辺の異所性骨化などが問題視される。また腫瘍やその類似疾患としては軟部骨肉腫 osteosarcoma of the soft part などがある。

  
  

  脊柱靭帯骨化症 前縦靭帯、後縦靭帯、黄色靭帯など、背骨を支えている靭帯（脊柱靭帯）が骨に変わってしまう難病の総称

  後縦靱帯骨化症　ossification of the posterior longitudinal ligament：OPLL 指定難病69 脊椎椎体後面を上下に走る後縦靱帯の骨化により、脊髄の通り道である脊柱管が狭くなり、神経が圧迫されて知覚障害や運動障害が症状として現れる疾患 日本での患者数は潜在的な患者も含めると100万人以上と考えられている。 50歳以上の男性で好発し（男女比2：1）、糖尿病患者や肥満症患者での発生頻度が高い。 症状の進行が年単位の長い経過をたどり、悪化せずにすむこともある。 靱帯が骨化する原因は不明である。

  黄色靭帯骨化症　ossification of the yellow ligament：OYL 指定難病68 脊椎の後方にある椎弓をつなぐ黄色靭帯にカルシウムが沈着することで骨化することにより発症する疾患 欧米人に比較して明らかに私たち日本人では高頻度に発生することが知られているが、原因は不明。

  
  

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　⇒骨転移とカルシトニン

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