□様々な痛み

│中枢性疼痛 Central pain│　←→神経障害性疼痛ー求心路遮断痛ー神経損傷　参考1/2

脳または脊髄に障害があり、 末梢の侵害受容器からの入力がなくても、 あたかも受容器が強く刺激された時に生じるような激しい疼痛




1938年	George Riddoch*（1888〜1947、ロンドンの神経学者、Headの共同研究者）が、中枢痛を「spontaneous pain and painful overreaction to objective stimulation, resulting from lesions confined to the substance of the central nervous system, including dysesthesia of a disagreeable kind.」と定義した。
[IASP]	Pain initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the central nervous system.




○脊髄損傷性疼痛 ○脊髄空洞症 ○脊髄癆 ○脊髄損傷後疼痛 ○頸椎症性脊髄症 ○延髄空洞症 ○延髄外側症候群 ○多発性硬化症 ○脳卒中後痛

脊髄の障害による対麻痺性疼痛症 有痛性感覚脱失 医原性のニューロパシックペイン

　[臨床的特徴]

• 疼痛は神経系の障害によって生じるか、神経障害直後ではなく、しばしば時間をおいて出現する。
• 疼痛は、異常がある部位に生じることが多い。
• 疼痛は、自発性定常痛（灼熱痛）、間欠性電撃痛、誘発痛の3種類の要素に分けられる。
• 疼痛は、脊髄視床路およびその大脳皮質への投射路の機能異常と関連して出現し、時に交感神経系の機能異常を伴うことがある。
• モルヒネや従来の鎮痛薬は通常無効で、抗てんかん、抗うつ薬、バルビタール系薬剤などが有効であることがある。
• 局所麻酔薬の投与が有効なことがあり、特に誘発痛がある場合には、交感神経ブロックが有効なことがある。
• 神経ブロックが有効な部位に神経切除術などの外科的治療を加えても永続的効果は得られないが、間欠性電撃痛、誘発痛は軽減する場合がある。
• 自発性定常痛には、脳深部電気刺激療法が有効な場合がある。

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○脊髄損傷性疼痛 Spinal cord injury (SCI) Pain, Pain after spinal cord injury
　←→脊髄損傷モデル 　参考ー1/2/3

• 脊髄損傷性疼痛は代表的な中枢性疼痛ではあるが、神経障害性疼痛以外に、侵害性疼痛も含まれる。
• 脊髄損傷症例では、重度の機能障害を呈するだけでなく、しばしば脊髄障害性疼痛を伴う。全脊髄損傷患者の約2/3で疼痛を伴い、その1/3はアロディニアを伴う強い痛みであるとされる。脊髄損傷後の痛みは持続性で、経時的に増悪する傾向がある。受傷後3～6ヵ月の時点で神経障害性疼痛があると、痛みは3～5年間続く傾向があるとされる。脊髄損傷患者における疼痛は、日常生活やQOLを低下させ、さらに心理的・精神的ストレスとなる患者にとって深刻な合併症の一つである。*
• Philip J. Siddal （Royal North Shore Hospital, Sydney）や他のグループによる研究は、脊髄損傷後６ヵ月に発生した神経障害性疼痛に関する最も体系的で系統的な研究の一つである。100人の脊髄損傷者のうち、40％が筋骨格痛を訴え、36％が損傷レベルにおける神経障害性疼痛を、19％が損傷レベル以下における神経障害性疼痛を訴えている。結論的に言えば、全体の64％が何らかの痛みを抱えており、55％が神経障害性疼痛と規定しうる痛みを、そして21％が厳しい痛みを抱えている。
  
  IASPの脊髄損傷後痛の分類案
  （Siddall, P.J., Yezierski, R.P. and Loeser, J. D. (2002) Taxonomy and epidemiology of spinal cord injury pain. In: Yezierski, R.P. and Burchiel, K. (eds.) Spinal cord injury pain: assessment, mechanisms, management, Progress in Pain Research and Management, Vol. 23, IASP Press, Seattle, pp 9-23.）

  型	系統	特異的構造・病理
  侵害受容性	筋・骨格	骨、関節、筋肉の損傷または炎症 機械的不安定 筋けいれん 二次的な使いすぎ症候群
  	内臓	腎結石、腸機能障害、括約筋機能障害 異常反射性頭痛
  神経障害性	受傷レベル より上位 above-level SCI痛	圧迫性単神経障害 CRPS
  	受傷レベル at-level SCI痛	神経根圧迫（馬尾神経を含む） 脊髄空洞症 外傷性脊髄損傷/脊髄虚血
  	受傷レベルより下位 below-level SCI痛	外傷性脊髄損傷/脊髄虚血

  
  
• 脊髄損傷者の抱える痛みには様々なタイプがある。
  • 受傷した周辺が筋肉痛的に痛む。
  • 麻痺によって体位の自己調整ができなくなったため、健常者でもそうであれば当然発生するであろうような筋肉痛や関節痛が痙性麻痺によって増幅している。
  • 損傷した脊髄節の神経が支配する領域・周辺に異常疼痛がある
  • 損傷した脊髄節の神経が支配する部位以下の、感覚を失ったはずの部分から自発性の異常疼痛（しびれ、電撃痛、灼熱痛、押圧痛、乱切痛等とも表現される激痛）が発生する---求心路遮断痛
    
    
  • 通常これらが複合している場合が多い
  
  
• 脊髄損傷性疼痛の分類（Beric）

  peripheral	root pain transitional zone pain dobule lesion syndrome pain cauda equina pain
  central	central dysesthesia syndrome pain syringomyelia pain visceral pain

  
  
  
• 脊髄損傷者の多くは、麻痺だけでなく、難治性異常疼痛にも苦しんでいる｡
• 外傷、脊椎脊髄疾患、脊髄虚血、手術・医療行為（合併症）などによる脊髄組織の損傷によって発症する。
• 損傷直後に発生するケースと数ヶ月経過後に発生するケースがある。
• 多くは治療抵抗性で、慢性に経過する。
• 痛みによりリハビリテーションなどの身体機能回復治療を遅らせ、ADL自立を妨げるばかりでなく、睡眠障害、疲労、食欲不振、抑うつなど、心身への大きな障害を及ぼす。

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  脊髄損傷の評価尺度
• フランケル分類

  Ａ． Complete〔完全麻痺〕、損傷高位以下の運動知覚完全麻痺 Ｂ． Sensory only〔知覚のみ〕、運動完全麻痺で、知覚のみある程度保存 Ｃ． Motor useless〔運動不全〕、損傷高位以下の筋力は少しあるが、実用性がない。 Ｄ． Motor useful〔運動あり〕、損傷高位以下の筋力の実用性がある。 補助具の要否に関わらず歩行可能 Ｅ． Recovery〔回復〕、筋力弱化なく、知覚障害なく、括約筋障害なし、 反射の異常はあってもよい。

  
  
• ASIA機能障害尺度（ASIA：アメリカ脊髄障害協会）

  A＝完全：S4〜S5の知覚・運動ともに完全麻痺 B＝不全：S4〜S5を含む神経学的レベルより下位に知覚機能のみ残存 C＝不全：神経学的レベルより下位に運動機能は残存しているが、主要筋群の半分以上が筋力3未満 　（自家骨髄由来MSC　ステミラック治療では、Cよりも重度の患者に限ると限定されている。） D＝不全：神経学的レベルより下位に運動機能は残存しており,主要筋群の少なくとも半分以上が筋力3以上 E＝正常：運動'知覚ともに正常

　脊髄損傷の病態　*

• 脊髄損傷の病態は一次損傷と二次損傷に分けられる。
• 一次損傷は受傷時の機械的な外力による損傷であり、引き続いて生じる自己崩壊的な組織障害を二次損傷という。
• 二次損傷は超急性期、急性期、亜急性期、慢性期に大別され、各ステージによって病態は大きく変化していく。

  一次損傷：受傷時の機械的な外力による損傷

  二次損傷：自己崩壊的な組織障害 超急性期 受傷～数時間 出血、浮腫、血栓、虚血 急性期 数時間～数日間 グルタミン酸の放出、血管透過性の亢進、好中球の浸潤、ミクログリアの活性化 亜急性期 ヒト：1 ～数週間　マウス：脊髄損傷後約9日 マクロファージの浸潤、貪食、アポトーシス、脱髄 慢性期 数週間以降 グリア瘢痕、空洞形成、軸索伸長の阻害

  
  
  
• 脊髄損傷の再生治療
  →骨髄間葉系幹細胞療法＠札幌医大 　→iPS＠慶應

  ヒト（自己）骨髄由来間葉系幹細胞　ステミラック　stemirac STR01＠札幌医大　参考1/2/3/4 脊髄損傷の治療に用いる再生医療等製品 札幌医科大の本望修教授（附属フロンティア医学研究所神経再生医療学部門）らとニプロが共同開発したヒト（自己）骨髄由来間葉系幹細胞：MSC、整形外科（山下敏彦教授）が実施 2013～ 2017年 札幌医科大は医師主導治験 「脊髄損傷患者に対する自己培養骨髄間葉系幹細胞の静脈投与」を施行し、良好な運動・知覚神経麻痺の 回復を得た。脊髄損傷患者の骨髄から取り出した幹細胞を培養し、患者の静脈に投与して脊髄の神経細胞を再生させる治療法の効果や安全性を確かめる臨床試験を始めることを2014年に発表した。チームを率いる山下敏彦教授。13人中12人に身体の感覚が戻ったり手足が動いたりするなど目に見える効果がみられ、安全性も確認された。副作用もなかった。 2018/ 12/28 「再生医療等製品」として製造販売承認（条件及び期限付承認）を取得した。承認から7年間の間にその有効性と安全性を証明しなくてはならない。 2019/ 2/26 ニプロは脊髄損傷の治療に用いる再生医療等製品「ステミラック注」が同日付けで薬価収載されたと発表した。 2019/5 保険診療としてのMSCの静脈内投与による脊 髄損傷治療を開始した。 患者自身から採取した骨髄液中の間葉系幹細胞を体外で培養・増殖させ、患者の血清を含む凍結保存液に懸濁し、凍結保存した細胞、副構成体として、患者末梢血採取及び製造所への運搬時に用いる採血キット及び骨髄液採取及び製造所への運搬時に用いる骨髄採取キットから構成される再生医療等製品 患者の腰の骨から骨髄液を採取し、間葉系幹細胞を分離する。約2週間で約1万倍に培養し、約1億個の細胞が入った40ミリリットルの薬剤を静脈に点滴する。 培養して細胞製剤にした5千万〜2億個の間葉系幹細胞を、負傷から1〜2カ月以内に、静脈から点滴で身体に入れる。間葉系幹細胞が脊髄の損傷部に自然に集まり、炎症を抑えて神経の再生を促したり神経細胞に分化したりして、修復すると説明している。 安全性や有効性を確認するため、本望教授らは2013年から医師主導の治験を実施した。負傷から3〜8週間目に細胞を注射し、リハビリをした患者13人中12人で、脊髄損傷の機能障害を示す尺度（ASIA分類）が１段階以上、改善した。運動や感覚が失われた完全まひから足が動かせるようになった人もいた。 ステミラック注の使用に際しては、ASIA 機能障害尺度が A、B 又は C の患者に限る。 患者への治療は、脊髄を損傷してから２週間程度で適用するか決める。投与は１回で済む。 慢性的な患者への有効性は確認されていない。 MSCによる損傷脊髄の機能回復効果のメカニズム 投与後早期：移植されたMSCが損傷部位へ集積し（ホーミング効果）、神経栄養因子を介した神経栄養・保護作用や血液脊髄関門の安定化、抗炎症作用を惹起する。 投与後中期：脱髄した軸索の再有髄化、損傷軸索の伸長、軸索のsprouting、血管新生を促す。 投与後晩期：神経再生（神経系細胞への分化）が生じる 薬価が1回分14,957,755円と超高額であり、さらに驚くべきは１つの製剤するのに約3000万円のコストがかかっている点は、課題である。 2019年のNature（565:544-545）では、プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験が行われておらず、間葉系幹細胞の静脈内注入は肺塞栓を引き起こす可能性があり、日本の再生医療関連の製品の早期承認制度を未熟で不公正だと、批判*

  亜急性期脊髄損傷に対するiPS細胞由来神経前駆細胞を用いた再生医療　＠慶應　参考1/1/1 2021年12月、慶應義塾大学は世界で初めて、ヒトiPS細胞由来の神経前駆細胞を脊髄損傷の患者に移植する治療を始めた。 生理学の岡野栄之教授と整形外科の中村雅也教授 2019年に厚生労働省から実施許可　2020年8月31日に最終的な評価が終わり、2021年の12月8日に第1症例目の細胞移植を実施 臨床試験：脊髄損傷から2〜4週間の亜急性期、それも損傷程度の最も強い完全麻痺の患者さんを対象とし、ヒトiPS細胞由来の神経前駆細胞を約200万個、損傷脊髄の中心部に移植した。1年間かけて造腫瘍性がないことなどの安全性を確認する。 全身麻酔下に、患者はうつ伏せの状態で、背中側から損傷脊髄にアプローチし、超音波プローブで脊髄損傷中心部の位置を確認したうえで、脊髄を覆う膜を切開して損傷脊髄を露出し、約200万個（細胞懸濁液の液量として20μℓ）のヒトiPS細胞由来神経前駆細胞を損傷の中心部に移植

  生体電位駆動型ロボット HAL

　慶應大学の動物モデル

亜急性期における神経再生促進物質 LOTUS の遺伝子導入* 神経の再生を促進する Nogo 受容体-1（NgR1）アンタゴニストLOTUSをヒト iPS 細胞から樹立した神経幹細胞／前駆細胞に遺伝子導入することで、脊髄損傷に対する移植細胞による運動機能回復効果が向上する 慢性期脊髄損傷* 岡野先生の研究グループは、γ-セクレターゼ阻害剤のDAPTをヒトiPS細胞由来神経幹細胞／前駆細胞に添加することで、移植後に分化したニューロンの神経突起が伸長し、慢性期脊髄損傷モデルマウスを治療することに成功した。 γ-セクレターゼ阻害剤で前処理したヒトiPS細胞由来神経幹細胞／前駆細胞の集合体であるニューロスフェアを1つ1つを、RNA-seqで解析して全転写産物を調べ、キーとなっている遺伝子を探すための網羅的解析を行うと、GADD45G遺伝子の発現が際立って高くなっていることが明らかになった。さらに関連タンパク質の発現や、リン酸化の状態を調べていくと、このGADD45Gがp38のリン酸化を惹起し、さらにリン酸化p38がCDC25Bのリン酸化を惹起していて、最終的にはCRMP2の514番目のスレオニンの脱リン酸化を促進することで神経突起の骨組みである微小管の重合を促し、神経突起伸長を促進する。

○脊髄空洞症 Syringomyelia　参考

• 種々の原因により脊髄に空洞を形成する慢性進行性の疾患。
• ギリシャ語で細長い空洞：syrinx (=tube or pipe)+ muelos (=marrow)
  
  

  1546年	Charles Estienne（1504〜1564, パリの解剖学者）が、脊髄内に空洞形成を示す疾患の病理所見を報告した。
  1824年	Charles Prosper Ollivier d'Angers （1796〜1845, フランスの内科医）が「syringomyelia（脊髄空洞症）」の命名をした。
  1875年	Simonが中心管とは無関係に形成された空洞を「syringomyelia」と呼び、中心管が拡大して形成された空洞を「hydromyelia（水髄症）」と呼ぶよう提案した。
  1892年	Abbe R & Coley WBが脊髄空洞症の治療として、syrinx shunt短絡術をおこなった。
  1865年	Gardnerが脊髄空洞症の治療として、大後頭孔減圧術を行った。
  1898年	Arthur Van Gehuchten（P 1861〜1914、ベルギーの解剖学者）は、脊髄空洞症の症例から、痛覚と温度の線維は脊髄の前側索、位置覚を伝える線維は後索を通ることを見つけた。
  1923年	William Gibson Spiller（P 1863〜1940, フィラデルフィアの神経病理学者）が、脊髄空洞症とアロディニアについて記載した。

　[脊髄空洞症の分類]---第4脳室と空洞の交通性を重視し、交通性と非交通性に大別（Barnett, 1973)。

交通性脊髄空洞症	キアリ奇形、ダンディー・ウォーカー奇形などの先天性奇形に合併して形成される。
脊髄外傷・ 脊髄くも膜炎・ 脊髄腫瘍などに合併する空洞症	第4脳室との交通していないため非交通性空洞症に分類される。 非交通性空洞症という分類は必ずしも正しくないので、合併する基礎疾患に基づく分類が、病態を把握し治療方針を決定する上で実用的である。 先天性疾患に伴う空洞は、病理学的には脊髄中心管の拡大した空洞を伴うことが多く、基礎疾患により交通性または非交通性の空洞を形成する。 後天性疾患のうち、水頭症および大孔部・脊髄くも膜下腔における髄液循環障害をもたらす疾患は中心管の拡大を伴う空洞を形成するが、脊髄損傷や脊髄腫瘍など脊髄実質内病変では中心管とは別に空洞が形成される。

　[神経徴候]

脳神経症状	顔面知覚障害、胸鎖乳突筋萎縮、眼振、瞳孔不同、舌の筋線維束攣縮、嚥下困難、嗄声などが知られている。 眼振はしばしば認められる。これらの症状の多くは合併するキアリ奇形や延髄空洞症に起因するものである。 頸髄の空洞症によると思われる症状：顔面知覚障害（三叉神経脊髄路障害）、瞳孔不同（不全型ホルネル徴候；胸髄側角に下降する交感神経路障害）などがある。
感覚障害	古典的には両側宙吊り型知覚障害が特徴とされていますが、初期には一側性のことが多く、経過中に反対側の症状が加わる。 温痛覚障害はほとんどの患者さんにみられますが、触覚は後期まで保たれる（解離性感覚障害）。 進行すると触覚も障害されますが、これは空洞による障害が後角や後索にも及んだためと考えられる。 しばしば咳・努責・いきみなどにより自発痛が誘発されます。これは脊髄空洞症に特徴的な現象です。脊髄空洞症に伴う疼痛の頻度は高く、治療により空洞が縮小したにもかかわらず疼痛が持続し、長期にわたって患者さんを苦しめることがあります。交感神経系の関与 (reflex sympathetic dystrophy) や、脊髄後角におけるシナプス再生の異常 (deafferentation pain) などが機序として想定されている。
運動系症状	上肢の遠位筋優位の脱力・筋萎縮が特徴的。 腱反射は上肢では空洞の偏在する側で低下ないしは消失し、下肢でははじめ亢進、さらに進行すると低下する。 腹壁反射は空洞の偏在する側で低下、側弯症合併例では側弯の凸側で低下する。
その他の症状	自律神経症状として、ホルネル徴候・発汗障害・起立性低血圧などが認められます。一般に比較的初期には発汗は亢進し、脊髄髄内病変の進行した長期経過例では発汗低下する。 発汗亢進の機序として胸髄側角の交感神経細胞への刺激が想定されています。排尿障害は進行例で認められます。 シャルコー関節（Charcot joint; 神経原性関節症）とよばれる、肩・肘・手関節の無痛性腫脹がみられることがあります。 脊髄空洞症ではときに障害側の手の肥大がみられることがある。自律神経機能亢進に伴う亢進性栄養障害と説明されている。

○脊髄癆 Tabes dorsalis

• 神経梅毒：梅毒感染から10〜20年後に起こる。
• 後方型脊髄障害---脊髄後根と後索が選択的に変性する。
• 男性の症例が有意に多かったが、ペニシリン治療の普及で現在では稀。

  1817年	Sigismund Eduard Loewenhardt（1796〜1875）がそれまであいまいだった "tabes dorsalis" という概念を、脊髄疾患に限定した。
  1840年	Moritz Heinrich Romberg（P 1795〜1873、ベルリン大学の神経学者）が「神経病学書」（1840〜1846）の中で脊髄癆を記載
  1868年	Jean Martin Charcot（P,1825〜1893）が「失調患者の関節症」の中で、脊髄癆４例からシャルコー関節を記載した（Arch Physiol Norm Pathol）。
  1885年	Arthur Ignatius Conan Doyle（コナンドイル 1859/5/22〜1930/7/7）の修士号論文（1885年）：'An Essay upon the Vasomoter Changes in Tabes Dorsalis'　「脊髄癆における血管運動の変化に関する試論」
  1889年	Bernhard Naunyn（1839/9/2〜1925/7/26, ドイツの病理学者、Otto Loewiの師匠）の脊髄癆の記載。Alfred Goldscheider（P 1858〜1935, ベルリンの生理学者）は、Naunynの脊髄癆の研究に影響されて、パターン説を提唱した。↓
  1911年	野口英世（1876（明治9年）/11/9〜1928（昭和3年）/5/21）が麻痺狂及び脊髄癆患者の脳中にスピロヘータ・パリーダを発見し、進行麻痺と脊髄癆の原因が梅毒であることを提唱した。

[症状]

• 初期症状は、電撃痛あるいは乱切り痛：持続時間の短い鋭い切られるような特徴的な痛み。この痛みは感覚繊維の変性の過程での刺激症状である。疼痛の部位は特定の１点であることも、移動することもある。
• 消化器症状も特徴的である。発作性に心窩部痛、嘔吐をきたす。知覚検査では振動覚、位置覚など後索経由のか感覚が早期から侵される。内臓感覚線維も侵されるため、感覚麻痺の膀胱直腸症状も生じる
• 深部感覚と触覚が障害される。
• シャルコー関節
• 進行性痴呆、疲労感、運動失調、無反射症
• 排尿障害・Romberg徴候・Robertson瞳孔・下肢 腱反射消失。
• アーガイルロバートソン瞳孔Argyll Robertson pupil :反射性瞳孔硬直 reflektorische Pupillenstarre で、輻輳反射はあるが対光反射がない。（1869 Douglas Moray Cooper Lamb Argyll Robertson 1839-1909, スコットランドの医師）
  
  

  Goldscheiderのパターン説 Alfred Goldscheider（P 1858〜1935, ベルリンの生理学者）は、病理学的痛みの研究、特にBernhard Naunyn↑の脊髄癆の研究に影響されて、パターン説を提唱した。 脊髄癆の患者では、痛みの強度、持続時間、潜時が正常ではない。 脊髄癆の患者の皮膚に、暖めた試験管を短時間ずつ、繰り返し当てると、最初は単に温かいと感じるだけであるが、その後次第に熱く」感じるようになり、ついには、まるで皮膚が焼かれるように、患者は痛みのあまり絶叫するに至る。 皮膚に押しピンを刺すような刺激は、正常被検者では、瞬間的な鋭い痛みを起こすだけであるが、脊髄癆の患者は広い領域に持続する焼け付く痛みを訴える。 ピン刺し刺激の潜時は通常2~秒以内に痛みを感じるが、脊髄癆の患者では45秒もかかることがある。（Noordenbos, 1959） その当時の神経学の教授は、脊髄癆の患者の痛みの潜時の延長を学生の記憶にとどめるように、劇的な臨床講義を行った。公開実験の授業の終わりに、脊髄癆の患者にピンを刺した後に白衣を脱ぎ始め、背広を着て次の授業の話題や日程を知らせ、ドアの外に出て、ドアを閉める。ーーーすると、その時点で、患者が痛みのあまり大声を出す。このような観察がGoldscheiderに強力な影響を及ぼして、彼は中枢加重機構が脊髄にあって、痛み機構の理解に不可欠であるとの理解に至った。

○脳卒中後痛 Post stroke pain

脳血管障害 cerebrovascular accident：CVA　←→脳血管/アルツハイマー/MELAS/脳血管 脳梗塞と脳出血、クモ膜下出血に代表される脳の病気の総称である。 他に、もやもや病、慢性硬膜下血腫等も脳血管障害に分類される。 脳血管障害のうち急激に発症したもの 睡眠不足は心血管疾患や脳血管障害、がん、糖尿病、うつ病や認知症など多くの疾患のリスクとなることがわかっている。




脳卒中後には、	┏末梢性の痛み
	┗中枢性の痛み	の両方が生じることがある。

1. 脳卒中に関連した末梢性の痛み

• 運動障害に伴う手足の筋肉痛、骨や関節の痛みとして、拘縮に伴う痛み、肩手症候群、肩関節周囲炎などがある。
• 脳卒中などの発症後約１カ月目くらいから、麻痺した側の手指の痛みがみられる。
• 痛みに加えて、むくみのために急速に手指が曲がったまま伸びなくなり、リハビリの大きな阻害要因になる。
• 拘縮に伴う痛みは、関節を動かそうとすると痛みが強くなるのが特徴。
• 麻痺がない側の手足が過剰に使用されて痛むこともある。

2. 脳卒中に関連した中枢痛
　=視床症候群　Dejerine-Roussy症候群、Thalamic Syndrome、視床痛 thalamic pain　←→視床

1906年	Joseph Jules Dejerine (P 1849〜1918, パル大学教授）とGustave Roussy（P 1874〜1948, スイスーフランス、神経病理学者）が視床の傷害後の患者に軽度の麻痺、知覚傷害、片側性の運動失調、耐え難い神経性あるいは発作性の疼痛が共通してみられることを報告して、この疾患を「視床症候群」と命名した。
1907年	Gustave Roussy（P 1874〜1948, スイスーフランス、神経病理学者）が視床症候群の症状を詳しく記載した学位論文を発表した。 ー視床の傷害後の患者に軽度の麻痺、知覚傷害、片側性の運動失調、耐え難い神経性あるいは発作性の疼痛が共通してみられる。
1911年	Henry Head（P 1861〜1940, イギリスの神経学者）とGordon Morgan Holmes（P 1876〜1966年, ロンドン）が、視床症候群の痛みのメカニズムを説明した。脊髄を上行した痛みのインパルスは視床の外側部に達し、この部位から視床の内側部に送られて意識に上る。大脳皮質は視床外側部に抑制をかけている。視床症候群では視床が大脳皮質による抑制から解放されて痛覚過敏や自発痛が現れる。
その後、post stroke painの原因病巣が、視床だけでなく内包や視床皮質間線維などの障害でもそれまで定義された「視床痛」と同様の中枢痛が出現することが明らかになった。
視床症候群 Thalamic Syndrome　Dejerine-Roussy症候群　←→Dejerine症候群 脳内出血など視床の損傷によって起こる症候群 対側の運動麻痺、感覚障害、疼痛の３つを主症状とする。
視床痛 Thalamic pain 視床の血管障害（梗塞あるいは出血）の後に、病変とは対側の半身に発生する耐え難い持続的・発作性の疼痛。 通常、視床後腹側核などに限局した小さな視床病変で疼痛が発生することが多い。 左半身の視床痛が多いらしい。つまり、劣位半球である右視床障害例が多いらしい。 しかし、視床だけでなく、視床ー頭頂葉間（被殻、放射線冠）、脳幹などの障害で起こる同種の痛みもまとめて脳卒中後中枢性疼痛 post stroke painと呼ぶ。 「thalamic pain」と「suprathalamic pain」を分けて分類する報告があるが、両者の痛みの性質について明らかな差が認められないので、その両者含めてをthalamic painと総称する報告の方が一般的なようだ。 中枢性疼痛の共通点は痛みの求心路の遮断であり、感覚鈍麻とアロディニアを伴う痺れと痛みが特徴である。 脊髄視床路の遮断レベルよりも上位で、脊髄視床路またはその投射領域の神経活動が異常に増強していることが報告されている。 中枢痛が発症して慢性期にはいると、交感神経系が関与する疼痛、有痛性ジストニア、筋筋膜性疼痛、心因性疼痛などが複雑に混在すること少なくない。

　[症状]

• 視床の傷害部位の違いによって、症状が異なる。
• 筋緊張異常、視床手、舞踏病・アテトーゼ様異常運動、運動失調、企図振戦、視野傷害、自律神経障害などの多彩な症状を含む。
  
  感覚症状
• 触覚、圧覚、温覚、痛覚、位置覚など、表在性、深部性の感覚のすべてが傷害される。
• deafferentation pain　←→痛みの異常
  ┏Hypoesthesia：特殊な感覚を除く刺激に対する感受性の低下、感覚鈍麻
  ┣allodynia：顔面四肢のアロディニア
  ┣hyperpatia：侵害刺激によって誘発される痛みの増強
  ┗dysesthesia：不快な異常感覚を伴った疼痛
  　*感覚鈍麻があるにもかかわらず、自発痛やアロディニアが生じる。
  　*感覚異常を伴われない視床痛もある。
  

  自発痛	誘発痛の誘発因子
  血管障害では、その2〜3ヶ月後から徐々に起こることが多い。 視床病変で、VB核内に限局した場合に、疼痛が発生することが多い。 痛みは傷害側の対側半身全部あるいは一部に発生する。 顔や手に強い痛みが生じることが多い。 耐えがたい痛み、締めつけられるような痛み、電気が走るような痛み、灼熱痛。 持続痛であるが、波があり、間欠的に激痛発作が襲う。	触刺激、圧、温、冷刺激 四肢の動き ほのかな風のそよぎ、気温の変化、特に寒冷、精神的な動揺

  
  
• 視床痛は位置覚と相関があり、患者は仰臥位ではあまり痛みやしびれを感じないが、寝ている位置から起き上がったり、歩いたりすると、痛みやしびれが増悪することがある。視床枕の障害が関与する可能性がある。
  
  脳卒中後のしびれ
• しびれって？多分
  ┏感覚鈍麻あるいは感覚消失 Hypoesthesia：触覚や深部感覚の閾値の上昇
  ┣痛みや温度感覚の消失
  ┗じんじん、びりびり感
  
  有痛性ジストニア painful dystonia　←→ジストニア
• 持続的な筋緊張により、しばしば捻転性または反復性の運動や異常な姿勢をきたす病態で、発作性、律動性のものは通常痛みを伴うものが多い。
• 有痛性ジストニアの治療法
  • 薬物療法---カルバマゼピン、ジアゼパムなど
  • 手術療法---薬物療法でコントロールできなかった症例に対し、淡蒼球内節凝固療法

　[視床症候群の原因]

• 最も多いのは血管障害である。---Posterior cerebral artery 後大脳動脈の障害
  　┏脳出血 cerebral hemorrhage, encephalorrhagia
  　┗脳梗塞 brain infarction (cerebral infarction)

  脳基底核、視床の血管障害、脳出血・脳梗塞または脳占拠性病変などでは、障害側の反対側の片麻痺を起す。 視床出血では、血腫が外側へ進展すると、内包後脚障害により、片麻痺を起す。 被殻出血では内側への進展により、片麻痺を起す。 脳梗塞では、内包後脚自体に虚血巣が出現することにより、麻痺が出現する。 まれに、視床腫瘍や低位脳手術による視床の破壊でも発生する。 血管障害の小さい症例に視床痛が発生することが多い。

  
  
• 視床痛例では、視床近傍で伝導路が遮断されるため、視床感覚核刺激に対する感覚反応の変化や上位のニューロンの不規則的なburst放電の出現など異常神経活動の存在が観察される。
• このような視床感覚核出血障害病変部位、あるいは病変周囲構造の機能変化による感覚信号の異常伝導、末梢自然刺激に対する過剰反応により、疼痛が出現している可能性が考えられる。
  
• 中枢性疼痛の出現機序に関する仮説

  障害を受けた視床後外側核内の細胞、線維の2次的変化 感覚路を形成する神経細胞、神経線維の自発的興奮 求心路の分枝、再編によるシナプス部の異常活動 通常の主感覚伝導路の障害により、側副的伝導路を疼痛を疼痛のインパルスが通過するようになる 外側脊髄視床路遮断に伴う古脊髄視床路（内側視床）経由の疼痛インパルスの異常伝導 視床内反響回路による異常疼痛インパルスの増幅 疼痛インパルスの視床下部への迂回 大脳皮質の関連を重複した説 脱抑制あるいは求心路遮断に伴う神経細胞活動の亢進 正常視床に備わっている疼痛調節機能の消失 視床に対する皮質視床路の抑制障害

　[治療法]

• 決定的な治療法は確立されていない。先ず薬物療法を行い、それに抵抗する場合に、脳外科的治療を選択する。それ以外に、「電気痙攣療法」が有効な例もある。
  
  薬物療法
• 一般のNSAIDsやモルヒネは無効である。
• 抗うつ薬ー ノルアドレナリン再取り込み阻害作用の強いマプロチリンなど
• 抗痙攣薬のフェニトイン、カルママゼピンが用いられる。
• 神経遮断による異常発火を抑えるために、微量ケタミン持続点滴やチオペンタールの投与が痛みを軽減することがある。
  
  脳外科的治療
• 中枢痛に対する刺激術と破壊術とがある。

  刺激術	破壊術
  ┏脊髄硬膜外刺激法: ESCS ┣視床痛覚中継核刺激術 ┣内包後脚部刺激 ┣大脳皮質運動野刺激法 ┗経頭蓋磁気刺激法: ECT< ┗電気痙攣療法: ECT	Vim-tomy, Vim-VCpc-tomy 　ーガンマナイフ

  
  
• 刺激法では、侵襲の少ない方法から選択する。「脊髄硬膜外刺激法」→「大脳皮質運動野刺激法」→「深部脳刺激療法」。
• 手術直後は有効であっても、破壊法は非可逆であるので、非侵襲的治療で、治療できない症例？。
  
  

  脊髄硬膜外刺激法	脊髄硬膜外刺激法は、末梢性の求心路遮断痛に有効である。中枢痛に対しても有効例もあるが、末梢性のものよりも有効例は少ない。 激しい疼痛の部位が片側四肢に限局している症例では、疼痛部にparestesiaを誘発することにより、疼痛を軽減することができる症例がある。
  大脳皮質運動野刺激法	視床痛で、鎮痛効果が明らかとされている。 疼痛部位にmotor twitchを誘発部位に正確に電極を留置することが重要 残存する運動機能がMMTのIV-Vの症例に有効例が多い。
  深部脳刺激法	振戦を伴う視床痛には、有効例が報告されている。
  電気痙攣療法	視床病変のない症例ほど治療効果が得られるとされている。

○脳外科手術によるニューロパシックペイン iatrogenic neuropathic pain
　←→医原性のニューロパシックペイン

脊髄	コルドトミー
脳幹	外側脊髄視床路遮断術

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●痛み以外　→運動ニューロン疾患　motor neuron disease：MND　←→運動神経/神経変性疾患

• 上位運動ニューロンと下位運動ニューロンを障害する進行性の疾患
• 筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、シャルコー・マリー・トゥース病といったいわゆる「前角細胞病」という用語は日本語ではあまり使われず、球脊髄性筋萎縮症（SBMA、ケネディ病）と合わせて運動ニューロン病と呼ぶことが多い。
• 1997年から2004年にEmory大学に運動ニューロン疾患として登録された。
• 皮質脊髄路、前角ニューロン、延髄運動核、またはこれらが複合的に，着実に間断なく進行性に変性することである。
• 症状の重症度は様々であり、筋力低下、筋萎縮、線維束性収縮、情緒不安定、呼吸筋筋力低下などがある。
• 診断は神経伝導検査、筋電図検査、ならびにMRIおよび臨床検査による他疾患の除外に基づき行う。

○筋萎縮性側索硬化症 Amyotrophic lateral sclerosis：ALS　←→モデルマウス/神経変性疾患
　Lou Gehrig病↓、シャルコー症候群　参考1

• 重篤な筋萎縮と筋力低下をきたす神経変性疾患
• ICD-10ではG12.21　日本国内では1974年に特定疾患に認定された指定難病
• 1年間に人口10万人当たり1〜2人程度が発症する。好発年齢は40代から60代で、男性が女性の2倍ほどを占める。
• わが国には9000人弱の患者が存在するが、根治療法はない。
• 病態の進展は比較的速く、人工呼吸器を用いなければ通常は2〜5年で死亡することが多い。
• ALSの多くは孤発性であるが、10％程度は家族性に発症する。
• ALSは2014年のアイス・バケツ・チャレンジの広まりによって、再注目された。
• 三浦春馬さん主演の『僕のいた時間』（フジテレビ制作　2014/1/8〜3/月19まで）で、澤田拓人はALSを発症したが、医学部進学を目指した。　参考1
  
  
• 末梢神経系だけでなく中枢神経系も侵す、最も頻度の高い運動ニューロン疾患
• 上位運動ニューロンと下位運動ニューロンが選択的にかつ進行性に変性・消失していく原因不明の疾患
• 一次運動野、脳幹、および脊髄の運動ニューロン変性を特徴とする進行性疾患
• 上位運動ニューロンでは中心前回のBetz巨細胞、球麻痺症状と関連する延髄舌下神経を含む脳幹部運動神経諸核の変性脱落と錐体路変性を認める。
• TDP-43免疫染色ではBetz巨細胞だけでなく中型、小型の錐体細胞に陽性所見を認める。またグリア細胞にもTDP-43陽性の封入体が形成される。
• 下位運動ニューロンの細胞脱落とグリオーシス、残存する細胞内にBunina小体の出現とユビキチン免疫染色に陽性を示す線維状のskein-like inclusionsあるいは球状のround inclusionsよばれる構造物がみられ、SLIやRIはTDP-43に陽性を示す。

  ブニナ小体 Bunina小体　Bunina bodies 残存運動ニューロンの細胞質に存在する好酸性の微小な円形封入体 1961年 Van Reethのグループがピック痴呆の前角と ALS患者に封入対を発見した。 1962年 Tat'yana Bunina（ロシアの神経病理学者）が家族性ALSの２家系の脊髄と脳幹から特徴的な封入体を報告した。 通常、ブニナ小体は孤発性ALSの特徴として認められるが、TDP-43変異を有する遺伝性ALSでも高頻度に出現する。 シスタチンC、トランスフェリン、およびペリフェリンに対する免疫組織染色で陽性を示すことから、これらのタンパク質が構成因子であると考えられているが、現在までのところALSの病態におけるブニナ小体の意義は不明である。 好酸性で抗シスタチン抗体に陽性 ALSにほぼ選択的に認められ、かつALSで障害される運動ニューロンで認められることが多いことから、ALSの発症と細胞死とに密接に関連した所見と考えられる。

  スケイン様封入体　skein-like inclusions：SLI ALSに特徴的な運動神経の線維状の細胞質内封入体 抗TDP-43抗体に陽性 ALSの脊髄前角細胞でみられるユビキチン陽性封入体

  球状封入体　round inclusions：RI ALSに特徴的な球状の封入体 抗TDP-43抗体に陽性であるLewy小体様封入体

  
  
• 中年期以後に発症するケースが多く、いったん発症するとその進行は早く、多くは数年で呼吸不全にいたる。
• ALSの4大陰性徴候：感覚障害、眼球運動障害、膀胱直腸障害および褥瘡などの症状がみられずない。
• ALSでは膀胱直腸障害がみられないのに呼応して、第2仙髄前角腹側部のOnufrowicz核（Onuf 核）の神経細胞はよく保たれている。
• ALSでは障害の度合いによるが、振幅の高い反復F波が認められることがある。
• 症状は、筋萎縮と筋力低下が主体であり、進行すると上肢の機能障害、歩行障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害などが生じる。
• 知覚障害はない。一般に感覚障害や排尿障害、眼球運動障害はみられないが、人工呼吸器による長期生存例などでは、認められることもある。

  上肢の機能障害

  歩行障害

  構音障害 球麻痺の症状の1つで、舌やのどの筋肉の力が弱まるため、言葉を発しにくくなったり、ろれつが回らなくなったりすること

  嚥下障害 球麻痺の一症状 舌やのどの筋肉が弱くなるために、食べ物や唾液を飲み込みにくくなり、むせることが多くなる。

  呼吸障害

  
  
• 原因不明なため、治癒のための有効な治療法は現在確立されていない。

  リルゾール グルタミン酸過剰説に基づいて開発された。 日本では1999年にALS治療薬として保険収載された。

  エダラボン（ラジカット®） 急性脳梗塞などの治療薬として使われるフリーラジカルスカベンジャー 2015年6月に「筋萎縮性側索硬化症における機能障害の進行抑制」として効能・効果の承認を受けた。

  Xミノサイクリン SOD1マウスモデルにおいては、カスパーゼおよび炎症酵素の活性化を抑制し、病態の進行を遅延させることが報告されたが、第 II 相臨床試験ではミノサイクリンは有意に悪化させることが判明し、追加の試験は中止された。 悪化は用量依存性ではなく、機序は不明とされる。

  ペランパネル　↓

  
  
• ALSを発症した有名人

  “ルー”ヘンリー・ルイス・ゲーリッグ Henry Louis "Lou" Gehrig　1903/6/19〜1941/6/2 米国のメジャーリーグのプロ野球選手（内野手） 1925年から1939年の14年間に渡り、当時の世界記録となる2130試合連続出場を果たした。1939年、体調異変を感じて自ら欠場を申し入れ、記録は途切れた。 ゲーリッグは毎日プレーを厭わないその頑丈さから鉄の馬　Iron Horseと呼ばれた。 ルーリッグが発症したのは筋萎縮性側索硬化症であったことから、ALSは「ルー・ゲ「ルー・ゲーリッグ病 　Lou Gehrig's disease」とも呼ばれる。

  スティーヴン・ウィリアム・ホーキング　Stephen William Hawking 1942/1/8〜 英国の理論物理学者、宇宙理学者、「車椅子の物理学者」、大英帝国勲章 CBE受勲 一般相対性理論と関わる分野で理論的研究を前進させ、1963年にブラックホールの特異点定理を発表し世界的に名を知られた。 60年代、学生の頃にALSを発症したとされているが、発症から50年以上たっても健在でいる。 現在は意思伝達のために重度障害者用意思伝達装置を使って、スピーチや会話ではコンピュータープログラムによる合成音声を利用している。

  
  
  
• ALSには家族性ALSと孤発性ALSとがある。

  家族性筋萎縮側索硬化症、家族性ALS　familial ALS：FALS 　≒遺伝性筋萎縮側索硬化症 血縁者の中に複数の筋萎縮性側索硬化症発症者がみられるALS ALS患者さんの約5〜10％を占めるとされている。 遺伝的な原因によることが多いが、遺伝ではなく環境要因による場合も含む。 家族性ALSの約2割では、フリーラジカルを処理する酵素であるCu/Zn superoxide dismutase (SOD1) 遺伝子の変異が報告されている（ALS1）。 古典的家族性ALSの原因遺伝子としては、superoxide dismutase 1遺伝子（SOD1）、angiogeninをコードするANG、transactive response（TAR）DNA-binding protein TDP-43 をコードするTARDP、fused in sarcoma/translated in liposarcoma遺伝子（FUS/TLS）などが知られているが、これら遺伝子異常の発現はFALS患者の約20〜30％にしか認められず、FALSを引き起こす遺伝子変異の大部分は不明のままである。 米マサチューセッツ総合病院のロバート・ブラウン博士らが、家族性ALSの家系の遺伝子を詳細に調べた。その結果、13家系でいずれも、21番染色体のDNAのうちSOD遺伝子に突然変異があることが確認された。 この遺伝子異常を導入したマウスおよびラットが確立され、広く病態研究に用いられている。 angiogenin, vesicle-associated membrane protein/synaptobrevin-associated membrane protein B (VAPB), TAR DNA-binding protein (TDP-43), fused in sarcoma (FUS), valosin-containing protein (VCP), ubiquilin 2, C9ORF72, SQSTM1, TUBA4A遺伝子などに異常が次々に報告されている。 徳永文稔教授（大阪市大分子病態学）、濡木理教授（東大）、伊東秀文教授（和歌山医大神経内科）らの研究チームが2010年に、細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たすNF-κBを制御するオプチニューリン遺伝子が新たな原因遺伝子であることを報告した。オプチニューリン変異に起因するALS患者の運動ニューロンでは、直鎖状ユビキチン鎖や活性化NF-kBが蓄積し、神経細胞死を引き起こしていることが明らかになった。　参考1/23/4 家族性ALSには番号が付けられいて、その名称と責任遺伝子（括弧内）を示す。ALS1、ALS6、ALS10の順に多く、家族性ALSの1/4〜1/2はこの3型が占める。 ALS1（SOD1） 1993年にSOD1遺伝子の変異が家族性ALSの原因であることが報告された。 ALS2（SALSIN） :劣性遺伝形式をとる アラブ諸国にみられ、25歳以前に発病し、緩徐進行性である。 稀な ALS2 の原因遺伝子：guanine-nucleotide exchange factor 日本の研究者が報告した。 ALS４（SETX） ALS5:劣性遺伝形式をとる ALS6 (FUS/TLS）:劣性遺伝形式のものもある ALS8 (VAPB) ALS9 (ANG) ALS10 (TARDBP) ALS11 (FIG4) ALS12(OPTN)：劣性遺伝形式のものもある

  孤発性ALS　sporadic amyotrophic lateral sclerosis：SALS 他の血縁者に発症者がない筋萎縮性側索硬化症 ALSの約90％を占めるとされている。この中には、ALSの原因遺伝子の異常をもつ患者さんも含まれるが、何らかの原因で遺伝が伝わらなかったり、突然変異 による遺伝子異常であったりする場合がある。 孤発性ALSの病態としてはフリーラジカルの関与やグルタミン酸毒性、なかでもグルタミン酸受容体のサブタイプである AMPA受容体を介したグルタミン酸により神経障害をきたすという仮説が有力である。 ヒトALS運動ニューロンではAMPA受容体のサブユニットであるGluR2 Q/R部位のRNA編集率が低下していて、孤発性ALSの病態に重要な役割を果たしていることが報告されている。 孤発性ALSの多数症例を用いてゲノムワイドに疾患感受性遺伝子を探索する研究も進行中である。 2006年にTDP-43（RNA結合タンパク質）が変性したニューロンの細胞質の封入体においてユビキチン化、異常なリン酸化、断片化などの修飾を受けて蓄積していることが発見され、これを契機に、筋萎縮性側索硬化症の研究は大きく進展した。 東京大学の郭伸 Shin Kwak先生1/2/3の研究グループが2016年6月に、遺伝子改変動物を用いた研究で、ペランパネルが孤発性ALSの症状の進行を抑え、TDP-43病理に関連した運動ニューロンの細胞死の進行を抑止することを示した。Scientific Reports 7:28649,2016 RNA編集酵素であるADAR2を、運動ニューロン選択的にノックアウトするAR2マウスは、GluA2のRNA編集異常により発現する異常なCa++透過性AMPA受容体を介した機構で、運動ニューロンにおいてTDP-43病理をともなう進行性のALS症状を示す。したがって、AMPA受容体アンタゴニストにより増加したCa++流入を改善することで、ALSの治療法になる可能性がある。 選択的な非競合性AMPA受容体アンタゴニストであるペランパネルをAR2マウスに経口投与すると、ALS症状の進行を抑え、TDP-43病理に関連した運動ニューロンの細胞死の進行を抑止したことを示す。ペランパネルは承認済みの薬剤であることから、ペランパネルは臨床試験を行う価値のある有力なALS治療薬の候補である。@1/

  認知症を伴うALS　 Amyotrophic lateral sclerosis with dementia, ALS with dementia：ALS-D, ALS/MND-D ←→認知症　参考1 ALS は運動系以外の症状を呈さないと考えられていたが典型的 ALS 症状にピック病に似た前頭側頭型認知症（fronto-temporal dementia：FTD） を合併することは，我が国の湯浅ら、三山らにより早くから注目されていた。 1964年 湯浅が「認知症を伴うALSの一例」の報告をした。 三山が本邦における認知症を伴うALS症例を臨床病理学的にまとめ、一つの疾患である可能性を提唱した。これらは認知症を伴うALS (ALS with dementia) あるいは湯浅・三山型として知られてきた。 1992年 岡本らは、認知症を伴うALSの症例で前頭葉と側頭葉の小型神経細胞や海馬歯状回顆粒細胞内にユビキチン陽性タウ陰性の封入体がみられることを報告した。 1994年 スウェーデンのLundのグループと英国のManchesterのグループは、FTDあるいは前頭側頭葉変性症(frontotemporal lobar degeneration：FTLD)を前頭葉変性型変性症(frontal lobe degeneration type：FLD)、Pick型、および運動ニューロン疾患型の３型に分類し、前頭側頭型認知症には運動ニューロン疾患を伴う一亜型が存在することを記載した。 ALS患者は運動神経の症状出現前にしばしば軽度の前頭側頭型認知症を示すこと、画像所見、PET（およびSPECT）、あるいは神経心理などの広い分野からのアプローチで、ALSと前頭側頭型認知症（FTLD）がしばしば併存すること、ALS患者の約30〜50％は経過中に前頭葉機能障害で特徴づけられる認知機能障害を示すことなどから、ALSに認知症が伴うことは以前のように稀ではないことが分かり、認知症を伴うALSはALSの一亜型であるとみなされている。 ALSに伴う認知症の特徴は、日常生活での遂行機能（銀行に行って手順よくお金をおろすなど）障害、行動異常（問題行動）および言語障害などの症状を核とする前頭側頭型であり、病変分布から前方型認知症とも呼ばれる。前頭側頭型認知症は、記憶障害、記銘力障害、視空間認知障害および被害妄想などで特徴づけられ、病変分布が頭頂葉およびその連合野に存在する後方型認知症であるアルツハイマー病の症状とは明らかに異なっている。

  
  
• その他に運動ニューロン死の機序としては、ウイルス感染、慢性炎症、慢性虚血など様々の仮説が提唱されている。

○多系統タンパク質症　Smultisystem proteinopathy：MSP

• 筋萎縮性側索硬化症：ALS、前頭側頭型認知症、封入体・ミオパチー、あるいは骨パジェット病といった異なる疾患を組み合わせた形で発症する遺伝性疾患
• 同じ家系内であっても患者ごとに発症する疾患の組み合わせが異なる場合がある点が特徴である。
• 近年までに5つの原因遺伝子が明らかとなっている。
• hnRNPA1遺伝子に変異が生じると多系統タンパク質症3型の原因となる。
• Matrin-3

○球脊髄性筋萎縮症　Spinal and Bulbar Muscular Atrophy: SBMA
　＝ケネディ病　Kennedy-Alter-Sung症候群

• 脊髄の運動ニューロンの障害により、会話したり、飲み込む時に使う筋肉や舌の筋肉、さらには手足の筋肉が萎縮する疾患
• 髄運動ニューロンの変性により手足や顔・舌の筋肉が徐々に萎縮し、筋力が低下していく病気である。
• X連鎖劣性遺伝病で男性のみにおこる。アンドロゲン受容体遺伝子の第1エクソンにあるCAGリピートが増大することで引き起こされるトリップレットリピート病である。リピートがコードするポリグルタミンの伸張により、異常タンパク質の凝集体が生じ、神経細胞の死滅につながると考えられている。

Pain Relief