■構造と機能

│終脳 Telencephalon│　←→伝導路/脳の基礎　参考1

• 終脳は神経管の最も吻側に形成される脳である。
• 発生途中の胚の背側において、脊索からの誘導を受けて外胚葉から神経板が形成され、つづいて神経板の正中に生じる神経溝に沿って神経板は内側に陥入し、神経板の左右が癒着して神経管が形成される。
• 初期の脳の形成では、神経管の前方において3箇所が膨らみ、前脳胞、中脳胞、菱脳胞の3つの脳胞とそれに続く神経管から構成される（3脳胞期）その後、前脳胞は終脳胞と間脳胞に、菱脳胞は後脳胞と髄脳胞に分かれ、尾方の神経管は脊髄となる(5脳胞期)。
• 最も吻側の終脳胞は前脳胞が左右に膨らみ、ヒトでは更に背側から後方に膨らみ、最終的に弧状に回転して腹側から前方に伸展する。この終脳胞は最終的に大脳を形成することから、終脳は大脳と同等の意味を持つ。
• 大脳皮質の発生過程では、神経細胞は誕生した部位からダイナミックな細胞移動を経て最終配置部位に到達し、新皮質においては6層構造が形成される。大脳皮質を構成する神経細胞は興奮性神経細胞と抑制性神経細胞に大別され、興奮性神経細胞は主に終脳背側部の外套（広義の大脳皮質）と呼ばれる部位の脳室面にある脳室帯及び脳室下帯から産生され、後者は主に抑制性神経細胞の基底核原基と呼ばれる部位の脳室面から産生される。
  
  

  	（外側系）感覚的	（内側系）情動・認知的
  大脳皮質	体性感覚野（s1/s2/s3）	前頭前野ー前頭眼窩野/腹外側前頭前野/楔前部 前部帯状回/後部帯状回/島皮質/扁桃体/分界条床核/側坐核
  大脳辺縁系
  大脳基底核	扁桃体/分界条床核/線条体（被殻と尾状核）/視床下核/レンズ核（被殻と淡蒼球）/黒質/前脳基底部（マイネルト基底核/内側前脳束）

  
  

  →運動野/海馬/嗅球/上衣下層

  →脳室/脳梁/ブレグマ

  
  
  
• 脳葉 cerebral lobe
  　　→前頭葉　→側頭葉　→頭頂葉　→後頭葉　→辺縁葉
  

  前頭葉 frontal lobe　←→前頭側頭型認知症 随意運動と計画の立案 運動に関わる領域（一次運動野、前頭前野、前頭眼野）、発話に関わる領域（ブローカ野）、計画などに関わる領域（前頭前野） 嗅球は前頭葉の吻側に位置する長円形の小さな構造 上前頭回　superior frontal gyrus、gyrus frontalis superior 中前頭回　middle frontal gyrus、gyrus frontalis medius 下前頭回　inferior frontal gyrus、gyrus frontalis inferior 下前頭回の上端は下前頭溝、下端は外側溝、後端は中心前溝下部である。 下前頭回の領域の上には中前頭回、後ろには中心前回が存在する。 ミラーニューロン 弁蓋部　pars opercularis 中心前溝下部と外側溝上行枝の領域 弁蓋部という名前は後部帯状回/島皮質を覆うようにして存在するためにつけられた。 弁蓋部は三角部とともにブローカ野を形成している。 三角部　pars triangularis 眼窩部

  側頭葉 tempral lobe　←→側頭葉てんかん 脳の側面、外側溝の下に存在 言聴覚、視覚認識、言語認識、記憶に関わる 聴覚に関わる領域（一次聴覚野、ウェルニッケ野）、視覚中の対象の情報（腹側皮質視覚路） 内側側頭葉 medial temporal lobe: MTL　←→HM 側頭葉の内側の広い領域 扁桃体、海馬およびそれらの周辺の大脳皮質を含む 海馬を含む内側側頭葉の切除手術を受けたH.M.が宣言記憶の障害を示すという報告以来、齧歯類を対象とした海馬損傷研究が盛んに行われた。 内側側頭葉記憶システム The medial temporal lobe memory system 内側側頭葉は記憶の固定において一時的な役割を担うが、充分に長い期間の後、皮質領域から直接想起される際には必要ではない。古い記憶は、さまざまな皮質領域に保存されている。 構成要素：嗅内皮質、嗅周皮質、海馬傍回皮質、海馬台、歯状回、海馬（CA3, CA1） ワーキングメモリーには必要でない。 エピドード記憶と意味記憶（＠宣言的記憶）の両方に重要な役割を果たす。 高次視覚領域　TE野 area TE 下側頭葉の中下部 (central inferotemopral, CIT)、前下部 (anterior inferotemporal, AIT) TE野は物体情報を処理する視覚腹側路の最終段階にあたり、オブジェクト情報をコードする。 TE野からの視覚情報は嗅周野へ出力される。 扁桃体の内側基底核はTE野の腹側域とのみ、外側核はTE野全体と各々結びついている。 紡錘状回 fusiform gyrus 側頭葉の脳回。紡錘状回は後頭側頭回 (occipitotemporal gyrus)と呼ばれることもある。また、後頭側頭回の上、海馬傍回の下の脳回を紡錘状回とする文献もある。 機能に関しては、まだ論争が存在するが、以下の5つに関しては比較的合意が成されている。 色情報の処理 顔と身体の認知　紡錘状顔領域　fusiform face area:FFA 単語認知 数字認知 抽象化

  頭頂葉 parietal lobe 体表面感覚と空間認知 体性感覚に関わる領域（体性感覚野）、視覚中の対象の位置情報（背側皮質視覚路） 味覚野：味覚情報の受取 頭頂連合野 ：視覚・感覚・言語の情報統合、空間・時間の認識・判断 上頭頂小葉　superior parietal lobule 下頭頂小葉　inferior parietal lobule 頭頂間溝の水平部分の下、中心後溝下部の後部に位置する。 下頭頂小葉は前方から後方にかけて2つの脳回に分けられる。 角回：言語理解、連想記憶部分 縁上回：音韻のワーキングメモリー ミラーニューロン

  後頭葉 occipital-lobe 視覚に関わる領域（視覚野）

  島葉 島

  →辺縁葉 limbic lobe 情動に関わる領域、記憶に関わる領域（海馬）

  
  
  

●大脳皮質　←→ブロードマン/6層構造/分類/刺激/切除/

• 痛みの認知に大脳皮質の関与があるかどうかの議論があった。

  	古くから、中心後回の損傷で、皮膚感覚や深部感覚に異常が起こることが知られていた。
  1874年	Roberts Bartholow（P 1831〜1904, アメリカの神経学者）の患者は、開頭して電極を刺入しても、痛みを生じないと申告した。中心後回を感応電流で刺激すると、対側の手足の収縮と不快な異常感覚が生じることを報告した。"Experimental investigations into the functions of the human brain"(Mary Rafferty)
  1897年	Henri Verge（1873-1930）は、中心溝周囲の病巣では要素的な感覚が保たれていても、立体覚などの複雑な感覚の障害が起こる事を示した。
  1900年	Eduard Hitzig（P 1838〜1907, 運動野 の発見者の一人）は、痛みの中枢が皮質下にあって、大脳皮質は痛みに関与しないと考えた。
  1906年	Risien RussellとSir Victor Alexander Haden Horsley（P 1857〜1916, イギリスの生理学者）は、深さ2mmに達する中心溝後壁の切除後、痛覚と温度感覚が消失した症例を経験したところから、大脳皮質の中心後回が痛みの発現に関与すると主張した。
  1909年	Harvey Williams Cushing (P 1869〜1939, アメリカの脳外科医)は、局所麻酔薬で開頭した患者の頭頂葉を電気刺激して、どのような感覚体験が起こるかを系統的調べた。
  1911年	Henry Head（P 1861〜1940, イギリスの神経学者）とGordon Morgan Holmes（P 1876〜1966年, ロン ドン）が、中心後回病巣患者の剖検報告をし、体性感覚は基本的に保たれているが、その強さ、部位、大きさ、空間的関係、立体感覚がわからなくなることを発表した。 大脳皮質が損傷された患者のすべてが痛覚鈍麻や消失を示さなかったという臨床体験から、すべての体性感覚情報はいったん視床の外側部に達した後、二手に分かれると考えた。位置感覚と弁別的な皮膚感覚は直接大脳皮質に送られるが、痛覚、温覚、冷覚および粗大な触覚は視床内の外側部に達し、ここから視床の内側部に送られた後、そこから意識に上る。←大脳皮質は痛みに関与しない。
  1937年	Wilder Graves Penfield（P 1891〜1976）とEdwin Boldrey（P 1906〜1988）は163人の脳手術 患者（主として、てんかん患者）の中心前回と中心後回に電気刺激を加えると、のべ800回以上の感覚応答を引き出すことができたが、そのうち痛みが報告されたのはわずか11回であり、大脳皮質が痛覚の発現に本質的な役割を演じないと結論した。postcentral gyrus (SI)を刺激しても痛みの申告はなかった。（しかし、11回 は痛みが誘発されていたわけである。痛覚投射野は中心後回の前方部、すなわち中心溝の後壁であり、大脳皮質の外表に刺激電極を当てる方法では、刺激されなかった可能性がある。）
  	Marshallは、サルの体表を触刺激して、誘発電位を記録した。Marshall, Woolsey & Bardは、サルとネコの中心後回の感覚図を作製した。正中線に近い部位：後肢、外側に向かって順次、体幹、肩、肘、前足、首、耳、顔、唇および鼻が再現されることを確認。
  1941年	Edgar Douglas Adrian（P 1889〜1977, ロンドンの電気生理学者）は、ネコ頭部の体性感覚野の後方に第2次体性感覚野(somatic sensory area II, SII)があることも確認した。
  	二次体性感覚野は、サル(Woolsey 1957; Friedman, Jones & Burton 1980)やヒト(Penfield & Jasper 1954; Woolsey, Erickson & Gilson 1979)でも見つけられた。
  1950年代	Vernon B. Mountcastleは、ネコやサルの一次体性感覚野の個々のニューロン活動が特定の種類の刺激によって興奮すること、そのスパイク発射が皮膚の興奮性受容野を取り巻く部位を刺激すると抑制されることを確認し、さらに円柱構成（columnar organization)を見つけた。
  1954年	Wilder Penfield（P 1891〜1976）とHerbert Henri Jasperはてんかん患者のprecentral gyrusを刺激すると感覚が生じることを報告し、さらに切除すると灼熱痛が緩和されることを報告した。
  1970年代	微小電極を用いた研究により、一次および二次体性感覚野に、複数の感覚地図があることが確認された。
  	Hosobuchiらは、体性感覚野の皮質下に刺激電極を埋め込み、がん性疼痛の治療を行った。

体性感覚野　←→体性感覚

一次体性感覚野 　SI 　←→運動野	視床腹側基底核群（後内側腹側核固有部 VPMと後外側腹側核 VPL)から投射 視床特殊核からの入力は第 IV—III層及び I 層に終止する。 視床非特殊核からの皮質投射線維は第I 層に終末する。 BA3-1-2野　ヒトでは、中心後回と中心旁小葉後部にある。 3野--中心溝の後壁（中心溝に埋没）　2野--中心溝の前壁　第1野--中心回の表面露出部 1912年　Oskar Vogt & Cécile Vogt-Mugnier 　サルの3野を3a、3bに分けた。 3a--中心溝の底野　3b--中心溝の後壁 1984年　Mountcastle 3a は視床腹側中間核よりの入力がある。 3b, 1, 2 野は視床体性感覚中継核より入力を受ける。 3b, 1 野は皮膚触圧覚 2野は関節などの深部機械感覚 3a野は主に筋紡錘からのgroup I線維からの深部感覚が入るが、VPLからの侵害情報も入る。 ヒトのsomatotopic reorganization：上内側から下外側へ向かって、足、脚、大腿、体幹、肩、腕、手、顔 SIの侵害受容ニューロン Mountcastle & Powell 1959　サルのSIの侵害受容ニューロンの数が極端に少ないので、SIは痛覚の発現に本質的な役割を果たさないと主張した。 ラット(Lamour, Willer & Guilbaud 1983; Lanour, Guilbaud & Willer 1983) サル(Kesholo & Isensee 1983) 3bと1野に、NSニューロンやWDRニューロンを見つけた。
二次体性感覚野 　SII	頭頂葉　一次体性感覚野の腹側部、頭頂葉弁蓋 parietal perculum の島に向かう部分、シルヴィウス溝（Sylvian fissure＝外側溝）内　BA40野と43野の一部 視床腹側基底核群（後内側腹側核固有部 VPMと後外側腹側核 VPL)から投射。SIと異なって、両側の対象な部位からの入力がある。 ヒト　SIの腹側で、外側溝の上縁に沿って存在し、頭頂葉の中へ広がっている。 ヒトのsomatotopic reorganization：SIと反対で、上から顔、腕、脚の順に並ぶ。 サル　SIの下端の延長で、7b野、後部島皮質および顆粒性島皮質に囲まれ ている。 SIIの侵害受容ニューロン ネコのSIIは前部と後部に分けられ、後部には広い末梢受容野を持つ侵害受容ニューロンが分布する。視床後核群（posterior nucleus complex, PO）から 投射を受けるとされていた。 サル　7b野外側部から侵害受容ニューロンが見つかったが、広い受容野を持 ち、刺激に順応する。
三次体性感覚野 　SIII	Wilder Graves Penfield& Herbert Henri Jasperが1954年に、SIの後部に隣接するBA5野を電気刺激すると、体性感覚が誘発されることから、補足感覚野と呼んだ。 Ian Darian-Smith（メルボルンの生理学者 1927〜）, Isbiser, Mork & Yokota 1966　誘発電位および単一ニューロン記録により、皮膚の触刺激に反応するニューロンがあって、somatotopic reorganizationがみられるので、SIIIと名付けた。　参考

前頭前皮質 prefrontal cortex：PFC、前頭前野 prefrontal area
前頭連合野、前頭顆粒皮質　←→ロボトミー　　参考1/2

• 前頭葉に位置する連合野は前頭前野と呼ばれ、前頭前野そのものを前頭葉と呼ぶこともある。
• 前頭葉の前側の領域で、一次運動野と前運動野の前に存在する。
• 細胞構築学的観点から、Ⅳ層の内顆粒層が存在する領域として定義される。
• ヒトをヒトたらしめ、思考や創造性を担う脳の最高中枢であると考えられている。
• 系統発生的にヒトで最もよく発達した脳部位であるとともに、個体発生的には最も遅く成熟する脳部位である。
• 一方老化に伴って最も早く機能低下が起こる部位の一つでもある。
• この脳部位はワーキングメモリーー、反応抑制、行動の切り替え、プラニング、推論などの認知・実行機能を担っている。また、高次な情動・動機づけ機能とそれに基づく意思決定過程も担っている。さらに社会的行動、葛藤の解決や報酬に基づく選択など、多様な機能に関係している。
• 前頭前野は腹側被蓋野からのドーパミン作動性ニューロンの主要な投射先である (Seamans and Yang, 2004)。
• 前頭前野には ドパミンD1受容体、D2受容体が存在し、両者とも錐体細胞、GABAニューロン上にある。前頭前野での主要なドーパミン受容体は D1受容体で、錐体細胞の樹状突起先端部の AMPA/CA野1のNMDA受容体 近傍に存在するが、ドーパミン作動性ニューロンとはシナプスを形成していないという。機能的には、D1受容体はグルタミン酸の放出量を減少させる一方、GABA ニューロンの興奮性を高めるとされる。一方、D2受容体は GABA の放出量を増加させることで、錐体細胞の IPSC を増加させる(Seamans and Yang, 2004)。
• ラット前頭前野に GABAA 受容体拮抗薬、bicucullineを直接投与すると線条体での ドーパミン放出量が増加する一方、前頭前野に bicuculline、腹側被蓋野に活動電位の発生 を抑制する TTXを同時投与すると線条体でのドーパミン放出量増加が抑制されることなどから、前頭前野の GABA ニューロンはドーパミン放出のフィードバック機構の一部を担っていると考えられている(Karreman and Moghaddam, 1996)。
  
  
• 前頭前野の活性化がプラセボによる鎮痛効果に関与し、プラセボ鎮痛による中脳中心灰白質の活性化は、背外側前頭前野の活性化と相関する。
  
  
• 前頭前野は様々な分類方法でいくつかの下位領域に分けられるが、代表的な分け方として以下の3領域に分類するものがある。
  ┏前頭眼窩野：OFCと腹内側前頭前野：vmPFC
  ┣背外側前頭前野：dlPFC
  ┗前部、及び腹側帯状皮質
  前頭前野腹外側部：vl-PFC、前頭前野内側部：m-PFC、前頭前野前部：a-PFC
  
  
• 機能別にみた前頭前野と皮質下核を結ぶ神経回路

  背外側前頭前野→尾状核（背外側）→淡蒼球（背側）/黒質→視床（前腹側、背内側）→背外側前頭前野

  眼窩前頭皮質→尾状核（背外側）→淡蒼球（背側）/黒質→視床（前腹側、背内側）→眼窩前頭皮質

  前帯状回→側坐核（腹側線状体）→淡蒼球（背側）/黒質→視床（背内側）→前帯状回

  
  

  背外側前頭前野、前頭前野背外側部 dorsolateral prefrontal cortex：DLPFC 前頭葉の外側面　BA9野、46野 前頭前野の背外側部と腹内側部・眼窩部は拮抗的にはたらく。背外側前頭前野は痛みを制御するtop-down-controllerとして苦痛を和らげる方向に働くのに対し、内側前頭前野あるいは眼窩前頭前野ー側坐核ー内側視床ネットワークは痛みの情動的側面に関与する。 意思決定や危険の回避、目的にあった行動の選択、ワーキングメモリーなどの認知機能の中枢として重要な働きをしている。 空間記憶が求められた場合や眼球運動と関連している。 ワーキングメモリーや注意に関与する。 ワーキングメモリーの機能が著しくそこなわれるうつ病患者では、前頭前野の機能不全のため、長期報酬課題である認知行動療法の課題がうまくできない。 サルの背外側前頭前野では、GABA細胞の約25%がパルブアルブミンを発現する介在ニューロンである。他のカルシウム結合タンパク質は、カルレチニン（背外側前頭前野では50%）やカルビンディンである。介在ニューロン自体も発現する神経ペプチド（ソマトスタチン、コレシストキニン）によって分類される。 Apkar Vania Apkarian et al.（2004）：voxel-based morphometry、 両側背外側前頭前野と視床灰白質の萎縮　参考

  腹外側前頭前野、前頭前野腹外側部　ventrolateral prefrontal cortex：vl-PFC、VLPFC 衝動性の制御に関与する。 物体情報に関するワーキングメモリーに関与 意味記憶には側頭葉を主体とするネットワークに存在するが、意味記憶の随意的な想起には左腹外側前頭前野の役割が重要である。

  前頭眼窩野、前頭眼窩皮質、眼窩前頭皮質 orbitofrontal cortex: OFC 　　参考1 BA （10 ?）、11、 12、（47 ?） 前頭葉の腹側面（下部）に位置する。 視覚、聴覚、体性感覚とともに味覚、嗅覚情報も収束している。 梨状皮質（PPC）→大脳皮質嗅覚野：前頭眼窩皮質　←→嗅覚一次中枢：嗅球 視床経由嗅覚伝導路 梨状皮質→視床背内側核→眼窩前頭皮質中央後部（centro-posterior orbito-frontal area：CPOF） 視床非経由嗅覚伝導路 前梨状皮質→視床下部の外側部にある無名質→眼窩前頭皮質外側後部（latero-posterior orbito-frontal area：LPOF） 扁桃体→LPOF 前頭眼窩野の損傷患者や破壊ザルにおいては情動反応と動機づけ行動に異常が見られる。 学習 行動の消去が困難になるとともに、消去学習に障害が生じる。 逆転学習 にも関与する。 意欲や報酬系に関与する。 報酬や嫌悪刺激の価値の評価に関わるとともに、それらの予測、期待にも関係している。 情動・動機づけに基づく意思決定に重要な役割を果たしているので、前頭眼窩野の損傷患者や破壊ザルにおいては情動反応と動機づけ行動に異常がみられる。 痛みの情動および認知的側面を担う最も重要な領域である。 前頭前野の背外側部と腹内側部・眼窩部は拮抗的にはたらく。背外側前頭前野は痛みを制御するtop-down-controllerとして苦痛を和らげる方向に働くのに対し、内側前頭前野あるいは眼窩前頭前野ー側坐核ー内側視床ネットワークは痛みの情動的側面に関与する。 背内側視床、側頭皮質、腹側被蓋野、嗅覚系、扁桃体から直接入力を受けている。すべての外界環境情報を脳内に再現し、それに基づいて生物学的な行動戦略を形成するこ とに関与する。 帯状回、海馬体、側頭皮質、外側視床下部、扁桃体などに出力し、さまざまな行動的、生理的反応を引き起こすことを許可する。 ヒトの前頭眼窩野の機能に関しては、現在のところ3つの見解がある。ソマティック・マーカー仮説、刺激や反応の報酬の評価に関する見解、および心の理論に関連した説明である。 前頭眼窩野の破壊は、攻撃性の消失、逃走傾向を起こす。 前頭眼窩野を損傷した患者は、自分の行動の結果に無感心になり、有害な刺激に 敏感ではあるが、感情的反応がなくなる。　←→ロボトミー Phineas Gageは、1848年に前頭眼窩皮質の破壊で、情動の障害により、別人のようになった。まじめで勤勉で精力的であったのに、子供っぽく、責任感と思いやりのない人となった。気まぐれで移り気が多くなり、彼は計画を立てたり、実行することができなくなった。　⇒詳細 この領域の細胞は、嗅覚刺激、味覚刺激、報酬に反応する。 手掛かり刺激によって異なる報酬や嫌悪刺激が与えられるとき、手掛かり刺激呈示の時期にその刺激が意味する報酬や嫌悪刺激に依存した活動を示す。 Apkar Vania Apkarian et al.（2001）は、慢性疼痛患者で、前頭前野の活動が増加していることを報告した[PubMed]。 慢性疼痛患者における前頭前野の機能低下は、意欲の低下、記銘力の低下に関与する。 Grachevらは慢性の腰痛患者で前頭前野の容積が減少していることを報告している[PubMed]。

  内側前頭前野、前頭前皮質内側部　medial prefrontal cortex：m-PFC 前帯状回は内側前頭野の一部と見なされることもある。 前帯状回との連絡によって情動の調整を行う。 細胞構築学的には、げっ歯類 mPFC は霊長類 ACC と同様、第IV層を欠いている (Seamans et al, 2008)。 他者との交流・自己・意識といった様々な高次精神機能に関与　参考1 Marwan Baliki et al.（2006）：慢性腰痛：CBP患者において、自発的に生じる疼痛変動時の脳活動を計測し、痛みの強さに応じて活動する脳領域として：内側前頭前野の活性化 参考 　←→ペインマトリックス うつ病患者の脳機能の画像診断で、mPFCの血流とグルコース代謝が減少しているという報告がある。 mPFC にはグルココルチコイド受容体が豊富に存在していて(Ahima and Harlan, 1990: Patel et al: 2000)、mPFCは海馬とともにストレス応答系であるHPA axisの制御に関与していると考えられている。 急性の高所ストレスや慢性軽度ストレス負荷で、 mPFC錐体細胞の長期増強が起こらなくなることが報告されている(Cerqueira et al, 2007a: Jay et al, 2004: Mailliet et al, 2008: Maroun and Richter-Levin, 2003)。 背内側前頭前野　dorsomedial prefrontal cortex：dm-PFC, DMPFC 恐怖条件付けと関連 　参考1 前辺縁皮質 prelimbic: PL　←→infralimbic: IL DMPFCの腹側部、VMPFCのinfralimbicの背側部：BA32野 Seamans らは細胞構築学的な知見などから、げっ歯類 mPFC のうち、ACC、前辺縁 皮質(PL: prelimbic cortex)、IL が、霊長類の ACC および ACC と線維連絡のある dlPFC を合わせた機能を持っているとしている(Seamans et al, 2008)。 prelimbicに投射する扁桃体基底外側核ニューロンは恐怖時に活動 prelimbicのBDNFは恐怖記憶の獲得や消去には寄与しないが、固定、想起過程に必要 　参考1 PLのニューロンから視床室傍核に高密度の投射があり、学習から長時間経過後に記憶を想起すると、視床室傍核に投射する前辺縁皮質ニューロンが活性化した。オプトジェネティクス的手法を用いて、これらの投射ニューロンを抑制すると長時間経過後の記憶想起が阻害されるが、短時間経過後の想起は阻害されない。 これとは対照的に、前辺縁皮質から扁桃体基底外側部への入力をオプトジェネティクスにより抑制すると短時間経過後の記憶想起が阻害されるが、長時間経過後の想起は阻害されない。記憶想起を司る神経回路は時間に応じて変化する。 PLは恐怖ｰ回避モデルにもかかわり、痛みが起こることへの恐怖・不安から体を動かさないことで痛みがより強まることを示している。痛みに対する恐怖が扁桃体の過剰興奮を引き起こし、また扁桃体から前辺縁皮質 PLへのグルタミン酸作動性の投射はPL内のGABAニューロンを興奮させ、それがPLの錐体細胞を抑制する。 PLからグルタミン酸作動性の投射は側坐核に至り、鎮痛に働くが、恐怖がある時にはPLが抑制されるので痛みが強まる。 ラットに慢性的なストレスを加えたところ、mPFC(ACC、 PL)の体積が減尐、または錐体細胞の樹状突起先端部の萎縮および分枝の数が減尐 したとの報告が多数なされている(Cook and Wellman, 2004; Radley et al, 2004; Brown et al, 2005; Cerqueira et al, 2007a; Cerqueira et al, 2007b)。 腹内側前頭前野、前頭皮質腹内側部 ventromedial prefrontal cortex：vmPFC, VMPFC 恐怖条件付けの消去と関連 　参考1 下辺縁皮質 infralimbic: IL　←→prelimbic: PL VMPFCの背側部、DMPFCのprelimbicの腹側部：BA25野 オレキシン受容体が存在する。 infralimbicに投射する扁桃体基底外側核ニューロンは恐怖の消去中に活性化 infralimbicは扁桃体を抑制することによって恐怖の表出を抑制している。 ラットのinfralimbicを破壊し、無条件刺激として電気ショック、条件刺激として音刺激を加え、恐怖条件付けテストを行うと、infralimbic損傷ラットはコントロール群と比較し、有意にフリージング行動が減少する。　参考1 　→腹側前帯状回

  主溝領域　principal sulcus：PS　←→空間記憶/サル用WCST 前頭葉前部にある、脳溝の壁に位置する大脳皮質領域 物体の空間位置のワーキングメモリーを保持する機能を持つことが知られていた。

  
  
  

  前頭極 frontal pole, frontopolar cortex 前頭葉の一番前方の部分にあたる。 細胞構築学的な分類では BA10野 背外側前頭前野や眼窩前頭前野の機能を補佐する役割を担っている。 プランニング いくつかの処理を並行的に行う、関係性の統合を行うなど、ワーキングメモリー負荷の高い条件で推論を行うときに重要な役割を果たしていると考えられる。 気分障害患者の死後脳の研究では、前頭極灰白質のオリゴデンドロサイト系譜細胞が減少 　参考1/2

連合野

• 連合野は、中心溝を境として前連合野 anterior association areaと後連合野 posterior association area に分けられる。
• 前連合野には前頭連合野 frontal association area がある。
• 後連合野には後頭連合野 occipital association area、頭頂連合野 parietal association area、側頭葉連合野 temporal association area がある。

  前頭連合野 frontal association cortex　↓ 前頭葉で運動野よりも前の部分 行動計画に必要な情報を側頭連合野や頭頂連合野から受け取り、複雑な行動計画を組み立て、その実行の判断を行う。

  頭頂連合野 parietal association cortex, parietal association area 頭頂連合野は中心溝後部に位置する一次体性感覚野を除いたその後方の頭頂葉領域をさす。 ヒトでは中心溝とほぼ並行に走る中心後溝の後方領域に相当する。頭頂連合野は更に頭頂間溝により上下に2分され、上方を上頭頂小葉、下方を下頭頂小葉という。 ヒトでは上頭頂小葉はブロードマンの脳地図の5野と7野、下頭頂小葉は39野（角回）と40野（縁上回）から構成される。 マカクサルのブロードマンの脳地図では、上頭頂小葉が5野、下頭頂小葉が7野とされており、ヒトとの不整合があるので注意を要する。 BA7b野 頭頂連合野は後頭葉の前方、背側で体性感覚野の後方の領域 サルの7b野の7.5%のニューロンが侵害受容刺激に応答。 侵害刺激のみ、あるいは侵害刺激と触刺激の応答する。 受容野は広く、順応が速いものが多い。---痛み強度、刺激部位の情報には係わっていない。 サル　熱刺激に対するtolerance-avoidance task 　サル　7b野の9%熱刺激に特異的に反応するニューロンと、熱痛刺激と非侵害性機械刺激に反応するものがある。 角回　angular gyrus　BA39野 下頭頂小葉の領域のひとつ、頭頂葉の外側面にある脳回 角回は側頭葉の上端付近に位置し、縁上回の後端と接する。縁上回と合わせて下頭頂小葉を構成する。角回の下部と縁上回の下部、そして上側頭回の後部は、あわせて側頭頭頂接合部として扱われる。 角回は言語、認知などに関連する多数の処理に関わっているとされている。 優位半球（ほとんど左）の角回から縁上回の障害でゲルストマン症候群が出る。 縁上回　supramarginal gyrus　BA40野 下頭頂小葉にある脳回のひとつ 外側溝の上行枝の末端部を囲むように存在し、角回とともに下頭頂小葉を構成する。 音韻のワーキングメモリーに間如する。音韻の系列処理に大切な役割を果たしている。 機能的分類であるウェルニッケ野の一部は縁上回にあたる。 細胞構築学的な分類であるブロードマンの脳地図における40野と多くの重なりを持つ。 優位半球（ほとんど左）の角回から縁上回の障害でゲルストマン症候群が出る。

  
  

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■辺縁系 limbic system 　　←→情動/cingulotomy　参考1/2

＝旧哺乳類脳 paleomammalian brain　←Paul Donald MacLean（P 1913〜2007, 米国の生理学者）による三位一体脳説

┏大脳辺縁系：前帯状回/島皮質/扁桃体/側坐核
┗中脳辺縁系：中脳腹側被蓋野＝A10


• 情動や動機付けにもっとも関係の深い脳領域は、大脳辺縁系と視床下部である。
• 食欲、性欲のような本能的行動とともに快・不快、喜怒哀楽のような情動として表出されるような心の働きを司る。
• Paul Donald MacLean↑（P 1913〜2007, 米国の生理学者）は、恒温動物の脳は３層のヒエラルキーがあり、情動と関連する領域を辺縁系（旧哺乳類脳）としてまとめた。
• 大脳皮質は新皮質と辺縁皮質に分けられ、 辺縁皮質および辺縁皮質と解剖学的にも機能的にも密接に関連する領域を辺縁系と呼ぶ。
• 辺縁皮質は古皮質 および原皮質および新皮質の移行部である中間皮質に分けられる。また、辺縁皮質は発生学的にも古く、新皮質とは異なった層構造を持っている。→基礎
• 辺縁系とは、辺縁葉とそれに関連する皮質下核を含んだ包括的概念である。
  • 辺縁葉：左右の大脳皮質をつなぐ脳梁を取り囲むように広がる領域で、脳梁の上部にある海馬傍回および海馬体、帯状回、梨状葉のような大脳皮質が含まれる。
  • 辺縁葉に関連する皮質下核：扁桃体、中隔核、視床下部、視床核などが含まれる。
  
  

  古皮質 梨状前野 扁桃体 原皮質 海馬体 中間皮質 帯状回 海馬傍回 中間核

  固有辺縁系 limbic structures 　 proper 海馬・海馬采・歯状回・海馬鈎・海馬傍回・前部帯状回・扁桃体・梨状皮質・梨状葉前野（前梨状葉）・中隔部・脳梁灰白層・対角帯とその床核・嗅結節・梁下野（旁嗅領）・前有孔質・終板傍回（梁下回） 旁辺縁系領域 paralimbic area 後眼窩回（BA13）・島皮質・前障・側坐核・後部帯状回・視床前核・視床髄板内核・視床枕核・手綱核、・脚間核・視床下部（とくに乳頭体）・視床旁下部・中脳辺縁系（Nauta）・背側被蓋核および腹側被蓋核・（Gudden）・上側頭回・側頭葉極部・楔前部

  
  
• 大脳辺縁系は、生命の大原則にとって好ましいものか好ましくないものかを判断する。好ましいと判断したときには快の情動を発生し、好ましくないと判断したときには不快の情動を発生する。
• 辺縁系は前頭連合野によって制御されている。辺縁系の障害により自律機能の障害が起こる。
• 動物が高等になるほど脳全体で新皮質の占める割合が大きくなって、辺縁系は脳の底面や内部に押しやられている。霊長類では、新皮質の内側面に位置し、視床下部を含む脳幹の頭端部を環状に取り巻く皮質領域である。
  
  
• 辺縁系は、痛みの弁別（感覚的側面）とは無関係に、情動的側面に関与している。→帯状回

　[辺縁系の障害ーKlüver-Bucy症 候群]

• 扁桃体を中心とした感覚情報処理経路における離断症候群
• 扁桃体は、辺縁系の中で視床下部ともっとも強い直接の解剖学的および機能的連絡を持ち、大脳皮質と視床下部の中間に位置して視床下部機構を調節している。
• 扁桃体の働きは、外部からの各種の感覚性入力を受容し、記憶情報に基づいて、生物学的な評価（快・不快など）を行うので、破壊されると、刺激の生物学 的評価ができなくなる。
• Heinrich Klüver（P 1897/5/25〜1979/2/8 シカゴ大学心理学者）は、メスカリン（サボテンに含まれるアルカロイド）の幻覚作用に興味を持ち、メスカリンが大脳の海馬の働きを撹乱して幻覚を起こすのであろうという仮説に到達した。そこで、この仮説を検証するために、Paul Bucy（P 1904/11/13〜1993 シカゴ大学の脳外科医）に、アカゲザルの海馬切断を依頼した。Bucyは熟練の手技を見せ、両側の海馬を含んだ側頭葉前部を切除した。しかしKlüverの思惑ははずれ、メスカリンの幻覚作用に変化がみられなかった。ところが手術を受けたオスザルの行動に目立った行動の異常が認められた。それが今「Klüver-Bucy症候群」と呼ばれる症候群で、1937年に報告した。
  
  

  口唇化傾向 oral tendency (hyperorality) 手の届くところにあるいろいろな物体を、手当たり次第口に持って行き、食べようとする。

  性行動の亢進 hypersexuality 雌、雄ともに性欲の亢進が起こる。 同性または異種の動物に対しても性行動を行おうとする。

  穏和化または情動反応の低下 tameness 穏和になり、たとえばサルでは破壊前には強いおそれ反応を示したヘビやイヌを近づけても、何ら驚きの様子を示さない。また、敵に対しても何の反応もなく近 づいていき、攻撃され、傷つく。 このような動物を群れの中に放つと、群れの一員として振る舞うことができず、集団生活ができなくなる。

  視覚失認あるいは精神盲 Visual Agnosia, psychic blindness　←→視覚 正常動物では、一度ものを手にとって調べた後は、二度とそれを繰り返さないのが普通であるが、破壊動物では同じものを何度も取って調べ回す。 これらの症状は、扁桃体の部分破壊では起こらず、両側扁桃体全体を破壊すると起こる。扁桃体を残して、側頭葉から扁桃体に至る経路の切断または側頭葉の広範な切除により、種々の視覚識別異常が起こる。 最近、視床下部外側野（摂食中枢）、扁桃体、下側頭野やニューロン応答様式の解析から、食物と非食物の識別に関する視覚情報の処理は、大脳皮質→下側頭皮質（形、大きさ、色などの物理的性状の区別） →扁桃体（過去の経験や記憶との照合による対象物体の持つ生物学的意味の認知）→摂食中枢（食物と非食物の識別）の順で行われることが示唆されている。 下側頭皮質と扁桃体間の視覚情報処理機構の障害により、対象物体の生物学的意味づけができないために起こると考えられる。 他の特殊感覚や体性感覚についても、各種の連合野と扁桃体間の情報処理機構が傷害されると、それらの感覚種に基づく外界刺激の生物学的意味づけもできなくなる。

□大脳辺縁系 limbic system, limbic system cerebrum　←→中脳辺縁系

1878年	Pierre-Paul Broca（P 1824〜1880, フランスの内科医)は、ほ乳類の脳に共通する脳幹を取り巻く皮質領域（:帯状回、海馬傍回、梁下回、海馬）を大脳辺縁葉 le grande lobe limbiqueと呼んだ。
1949年	Paul Donald MacLeanは、Broca↑の辺縁皮質およびそれと神経結合している皮質下組織を辺縁系 limbic systemと呼び、情動および内臓機能に関与する１つの機能系とする概念を提唱した。　 ⇒ 詳細
1973年	Paul Donald MacLean↑が、三位一体脳説 a hierarchy of three brains in one—a triune brain」（1973年）：恒温動物の脳に３型のシステムから構成される階層性があると考えた。　⇒詳細





帯状回 Cingulate gyrus：CG、帯状皮質 Cingulate cortex：CC 大脳の内側面において、脳梁の背側を取り囲む前後に長い脳回 下端が脳梁溝で、領域の上端が帯状溝で区切られる。 前部帯状回 anterior cingulate cortex 24野、32野、33野 ・・・扁桃体と密接な双方向の線維連絡がある。 前帯状回吻側部：情動領域 前帯状回背側部：認知領域 脳梁膝下野 subgenual cortex 25野 後部帯状回 posterior cingulate cortex 23野、31野 ・・・海馬傍回皮質との線維連絡がある。 後帯状回吻側／中間部：空間認知領域 脳梁膨大後方部 retrosplenial areas 26野、29野、30野 ・・・記憶領域 前部帯状皮質 anterior cingulate cortex：ACC、前帯状回 anterior cingulate gyrus 　←→帯状回前部凝固術 　参考1/2 情動領域と認知領域 前帯状回は左右の皮質をつなぐ脳梁の周辺を取り巻く皮質構造の前半分 大脳辺縁系の一部 BA24・32・33野に相当する。25野も含むのか？？？ 前帯状回脳梁膝周囲部 perigenual anterior cingulate cortex ←→脳梁膝 中帯状回 midcingulate cortex 背側部 dorsal ACC: dACC 腹側部 ventral ACC: vACC = 脳梁膝下野 subgenual ACC: sgACC 25野 吻側部 rostral ACC: rACC 　　---背側と腹側の中間でくちばしのように曲がっている領域 前帯状回のニューロンの受容野は大きく、対側半身にあるものも、同側半身にあるものもある。 ACCの皮質構造は、視床からの入力を受ける第IV層（内顆粒細胞層）が欠落し、多様な皮質及び皮質下構造への出力を含む第V層（内錐体細胞層）が特に発達した皮質野で、運動野に類似した層構造を示す。 　←→不等皮質 24野の第V層には巨大な錐体細胞が存在し、フォン・エコノモ神経細胞と呼ばれている。 フォン・エコノモ神経細胞　Von Economo neurons ：VEN ＝紡錘形神経細胞　spindle neuron, spindle cell 前部帯状皮質（ブロードマン24野）と前部島皮質の第V層には、単一の基底樹状突起しかもたない紡錘形の大型二極性ニューロンが存在し、spindle cellないし、フォン・エコノモ神経細胞と呼ばれる。 Constantin Alexander von Economo（P 1876〜1931, ウィーン大学の神経科医）が発見した巨大な錐体細胞 ヒトと大型類人猿(Nimchinsky, Gilissen, Allman, Perl, Erwin, & Hof, 1999 ; Allman, Watson, Tetreault, & Hakeem, 2005)、鯨類(Hof & Van der Gucht, 2007)、アフリカゾウ(Hakeem, Sherwood, Bonar, Butti, Hof, & All- man, 2009)で見つかっている。 VENは、自己意識が発達する4歳以降のヒトや、大型類人猿の島に多く存在する。また、自閉症圏の患者やピック病患者、下等な霊長類の島などではVENは少ないとされたこともあり、VENが共感や自己意識を担うという仮説がある。 一方、これまではVENが存在しないとされたマカクザルの島でも最近VENが発見されたこと、自己意識の指標とされるマークテスト(鏡に映った動物自身の姿を手掛かりに、事前に体表に書き込まれたマークに注意を向けるかどうかを調べる)に、VENを欠くある種の鳥類がパスすることなどは、上記の仮説に矛盾する。 VENは長距離の投射をもつが、その正確な結合の分布はいまだに明らかになっていない。 VENはヒトや高度な社会的動物（類人猿や象、鯨）にだけにしか見つかっておらず、社会的・感情的認知、意識、直感などのヒトの高次な認知機能に関与している可能性が示唆されている（Allman et al., 2005）。 社会的痛みに関する知見は、下等哺乳類から蓄積されている。VENが下等哺乳類にも存在するとの報告はなく、VENが社会的痛みに関与するかどうかは慎重に議論する必要がある。 V層の錐体細胞は、視床下部やPAGに投射する。 入力 脊髄後角 I 層→視床腹内側核群の内側下核（SM）→前頭葉腹外側眼窩回と前帯状回 視床前核群、正中核群、髄板内核群（内側中心核, CL, Pf, MD）、外側核群など→前帯状回 視床下部、PAG/NRD、青斑核，（結合）腕傍核→前帯状回 扁桃体BLAと結合---痛みの記憶、注意、情動行動、自律系活動、逃避行動などの運動のコントロールなど種々の機能に関連 腹側被蓋野からドーパミン作動性入力及びコリン作動性入力を受ける。 出力 前帯状回→PAG　痛み刺激への生体反 応の制御？ 前帯状回→腹側線条体（側坐核）→腹側淡蒼球→視床MD核→前帯状回 前部帯状回と島皮質は大脳皮質であり、情動に関与する大脳辺縁系である。情動的要素の処理、自律神経系を コントロールする前部帯状回が「limbic motor cortex」と呼ばれるのに対して、内臓感覚の特に感覚的要素を処理する島皮質は「limbic sensory cortex」と呼ばれる。 前帯状回は侵害受容や情動に関係する様々な機能制御に関与するだけではなく、注意や予測などの 高次的な認知機能に関与する可能性がある。 前帯状回は、痛みに対し、(1)痛みに伴う情動の喚起、(2)痛みに対する反応の選択、(3)痛み刺激の予知と回避につい ての学習　に関与している。 機能的に、「情動」に関与する領 域と、「認知」に関与する領域に分けられる。* 「情動」領域 脳梁よりも前方：吻側の24a-c野、32野、腹側の25野、33野 扁桃体、PAG、線条体、視床下部、海馬、眼窩前頭皮質など、情動に重要な役割を果たす脳部位と強力な線維連絡がある。その中の自律性の脳幹運動核 autonomic brainstem motor nucleiに投射する。 自律機能や内分泌機能を制御するだけではなく、報酬予測、意思決定、共感 や条件付けられた情動学習、体内の状態の表出に関連するvocalization、動機づけや内外の刺激に対する情動のバランスの査定、母子の相互関係などに関与する。 「認知」領域 前帯状回背側部 情動領域の後方 尾側領域の24野・32野の尾側部、帯状回内のcingulate nociceptive cortex、 cingulate motor areaを含む。 nociceptive areaは、反応の選択と認知情報過程に関与する。痛みの上行性経路として視床髄板内核群（内側核群）などから痛覚情報を受ける。 cingulate motor area　前頭前野外側部、一次運動野、前運動野、補足運動野などの運動に関連する脳領域と相互に線維連絡がある。脊髄や赤核に投射し、運動の発動に関与する。 注意欠陥多動症候群 ADHD患者は、前帯状回に異常があることがfMRIの研究で示されている。 ウサギやラットの24野のニューロンが、熱あるいは機械的侵害刺激に反応し、受容野は広い。 痛み刺激を受けたげっ歯類の帯状回に、アストロサイトの活性化がみられる。 ヒトでの脳イメージングで痛み刺激に前帯状回の痛覚野の部分で血流が増える。 ACCの後部で血流が増えるが、注意集中時に血流が増える領域とは異なる。 サルの帯状回を損傷すると、痛み刺激からの逃避反射が起こらない。 前帯状回を破壊した動物では、電撃ショックによる痛みを感知するが、 それを回避する学習が傷害される。 慢性疼痛患者に対する前帯状回破壊術の報告では、患者は痛みに苦しまなくなる。どこが痛むかな どの痛みの弁別はできるが、痛みに伴う強い不快感が緩和した。 皮質中で前帯状回脳梁膝周囲部でセロトニンのトランスポーターの分布密度が最も多く、線維筋痛症患者や慢性疲労症候群患者で低下している。 Jeanne D. Talbot（University of Montreal）ら(1991) PETによる解析で、皮膚への熱刺激によって、ACCに反応を認めた。 　参考 Smith and Boyd(1991)年は、手に適度の痛み刺激を与えると、前頭皮質の血流が増加することを報告した。 Arthur D. (Bud) Craigら(1996)のThunberg' illusionの研究により、前帯状回は温痛覚に不可欠な部位であることが 示された。 Pierre Rainville et al.(1997)はPETによる解析で、痛みの情動的側面とACCの局所血流が相関することを報告した。 Fulbright et al.(2001) は、冷痛刺激はACCを活性化させ、非疼痛性の冷激は感覚野を活性化させることを報告した。 電気刺激で、情動や自律活動の変化が誘発される。 オピオイド受容体の発現頻度がACCを含める内側系に高度であることを報告（Jones） オピオイド鎮痛にもプラセボ鎮痛にも前帯状回が関与している。 前帯状回は、痛みを予期しただけでも発火する。　参考 SPECTなどを用いた研究によって、慢性疼痛患者では脳の前頭前野、前帯状回の萎縮、視床の神経機能が低下していることが報告されている。　参考 ねたみは脳内の「痛み」に関する前部帯状回が関与し、他人の不幸喜ぶ感情は脳内報酬系が関与する。 高橋英彦*主任研究員 （放線医研）らのfMRI研究「When Your Gain Is My Pain and Your Pain Is My Gain: Neural Correlates of Envy and Schadenfreude」（利害が衝突した時の脳活動：妬みと「他人の不幸を喜ぶ感情」あるいは「他人の不幸は蜜の味」（schadenfreude）の神経基盤）*　参考1/2/3 実験参加者に、比較対象とする人物（標的人物）の所有物や類似した （self-relevant）特徴について書かれた文章を読ませた。標的人物の所有物が多く、類似した特性も多いと実験参加者が認知した時に、強い妬みが生じるとともに前部帯状皮質（ACC）の強い活動が見られた。 妬みを感じた人物が不運に見舞われたと認知した時に、強い「他人の不幸を喜ぶ感情」が生じるとともに、線条体の強い活動が見られた。 1のACCの活動から、2での腹側線条体（報酬系として知られる背側線状体、側坐核を含む腹側線状体および前頭前野腹内側部）の活動が予測され、2者の相関がみられた。これらの知見から、心の痛みといえる妬みの感情と心地よい反応である「他人の不幸は蜜の味」の神経基盤が明らかになった。 脳梁膝下野　subgenual prefrontal cortex　参考1 前帯状皮質膝下部　subgenual anterior cingulate cortex：sACC, subgenual ACC: sgACC 25 脳梁膝に接して腹側に局在する無顆粒皮質領域 双極性障害うつ病相で、血流および糖代謝の低下を認め、単極性うつ病患者で糖代謝率の低下を確認した。また躁病患者では逆に、同部位の代謝率の代謝率の増加の認めた。さらに、MRIで同部位の体積を測定したところ、双極性障害および単極性障害ともに、健常者に比べて、体積が小さいことが判明した。同部位の体積は、病相が寛解しても変化はみられなかった。 後部帯状皮質 posterior cingulate cortex：PCC、後帯状回 posterior cingulate gyrus BA23野、31野 海馬傍回皮質との線維連絡がある。 後帯状回吻側／中間部：空間認知領域 脳の基底状態を示すデフォルト・モード・ネットワーク：DMNにおいて中心的役割を果たす脳領域 線維筋痛症や身体表現性障害患者でも後部帯状回の機能的活動が変容し、痛みの破局的思考と相関する。 線維筋痛症患者では前帯状回の賦活化が顕著である。快不快の価値判断を担う前頭前野と後部帯状回の機能的結合の強化により、破局的思考の「反復」パターンが形成される。後部帯状回と後部島皮質の機能的結合が強化されている。 脳梁膨大後部皮質、脳梁膨大後方部 retrosplenial areas, retrosplenial region BA26野、29野、30野 脳梁の膨大後方部は帯状回の一部 視床前核と海馬の両方に相互的な接続を持っている。 記憶領域 fMRI 研究により、帯状皮質の後部領域はエピソード情報の想起に関係するとされている。 脳梁膨大後部皮質の障害が前向性健忘を引き起こす領域の 1 つである。 脳の基底状態を示すデフォルト・モード・ネットワーク：DMNにおいて中心的役割を果たす脳領域





島皮質 insula, lobus insularis, the insular cortex、島後部 retroinsula1 大脳皮質の外側溝の深部に埋もれて存在する。 1809年 Johann Christian Reil（P 1759〜1813, オランダの精神病理学者、ロマン派精神医学者、ハレ大-ベルリ ン大学初代病院長）が初めて島皮質を学術的に取り上げ、これにより「ライルの島（Island of Reil）」と呼ばれている。 1874年 Carl Wernicke（1848/5/15〜1905/6/15, ドイツの神経学者）は島皮質の損傷が伝導失語の病巣であると示唆した。 1950年代 Wilder Penfield（P 1891〜1976）らは島皮質は味覚、内臓運動、内臓感覚などに関与することを確認した。 1988年 Marchcelo Berthierらが島皮質を含む大脳皮質とasymbolia for painとの関係を報告した。 島皮質は脳の外側面の奥の、側頭葉と頭頂葉下部を分ける外側溝の中に位置している。 胎生初期には脳の表面にあるが、周囲の皮質が厚くなるのにしたがって、深部に陥没していくので、「島皮質」と呼ばれて、成人では脳表面からは見えない。 ラットの島皮質は前障を覆う外側の領域と定義され、吻側部の背側は前頭葉外側部と一次体性感覚野、尾側は背側の二次体性感覚野、腹側は梨状皮質、尾側は嗅周皮質で境界されている。 細胞構築学的に3部に分けられる。 顆粒性島皮質　granular nsular cortex：Ig, GI 最も背側に位置し、S1, S21の直下にある。 第V層が発達している。 後部島皮質は顆粒性島皮質 不全顆粒性島皮質、異顆粒性島皮質　dysgranular insular cortex：Id, DI 顆粒性島皮質の腹側にある。 IV層の顆粒細胞は減少し、V層が発達する。 無顆粒性島皮質　agranular insular cortex：Ia, AI　←→無顆粒皮質 最も腹側にあり、嗅溝 rhinal fissureの溝の部分に位置している。 吻側に伸びて前頭葉にまで達する。 運動野に類似した層構造ー第V層が発達していて、IV層がないため、無顆粒島皮質とも呼ばれている。 II-III, V, VIの3層からなる 吻側無顆粒島皮質は痛みを伴う刺激によって常に活性化する皮質領域の一つ。 II-III層にnociceptive specific (NS) ニューロンが限局している。 V層にwide dynamic range (WDR) ニューロンが限局している。 最近のPETやfMRIなどの脳機能画像研究により、島皮質が味覚、痛み、循環制御を中心とした自律神経系、言語、注意、感情などの機能に関与し、さらには異なる感覚間の統合に重要な役割を果たすことが示されて いる。 前部帯状回と島皮質は大脳皮質であり、情動に関与する大脳辺縁系である。情動的要素の処理、自律神経系をコントロールする前部帯状回が「limbic motor cortex」と呼ばれるのに対して、内臓知覚の特に感覚的要素を処理する島皮質は「limbic sensory cortex」と呼ばれる。 島皮質は内側視床や腹側と後内側視床から直接投射を受けている。 体性感覚野や視床下部などに直接投射している。 扁桃核などの辺縁系に投射して、痛みの記憶に関与 痛みの情動的側面に関連 島の電気刺激で、内臓感覚、異常な体性感覚、恐れの感覚が誘発される。 島の破壊で、痛み刺激あるいは威嚇に対し、過剰な反応 熱痛刺激、エタノールの皮内注射で、島の血流増加。慢性痛でも、島の前部の血流増加 右側のSIIを含む頭頂弁蓋や島後部の腫瘍で、左手の痛み感受性が低下 島の白質損傷で、触覚、振動覚は正常で、ピン刺激や温度覚が減弱し、対側半身の自発痛。---島皮質部位と視床の解離 サルの下頭頂小葉を破壊すると、温熱識別能力は保たれたまま、熱痛覚の耐性が変化 眼窩下神経のCCIモデル：IoN-CCIで、2週間後にアロディニアがピークに達し、顔面のgrooming、発生、逃避などの行動がみられる。眼窩下の皮膚領域に2分間（10回/1分)air puffingを行って、2分後に潅流固定するとpERK1/2の免疫組織化学染色を行うと、陽性細胞は両側の島皮質のDI（II-III層＋VI層）とAI（VI層、II-III層、V層）に認められた。 前部島皮質　anterior insular cortex：AIC PETやfMRIなどの脳イメージングで、痛み刺激に反応する島皮質は、前部島皮質 前部島皮質は痛みの情動的側面の認知や予測の機能を担い、後部島皮質は痛みを含む感覚情報の強度を担う。 ラットの前部島皮質はACCと似た層構造を示し，IV 層を欠く無顆粒性島皮質であり、吻側無顆粒島皮質と呼ばれる。 II-III層にnociceptive specific (NS) ニューロンが限局している。 V層にwide dynamic range (WDR) ニューロンが限局している。 セイリアンネットワーク 吻側無顆粒島皮質　rostral agranular insular cortex ：RAIC 吻側無顆粒島皮質は痛みを伴う刺激によって常に活性化する皮質領域の一つ 他の皮質諸領域と同様に、GABAがニューロン活動を強く抑制する。（Nature424 (6946), Jul 2003）　 参考1 ヒトの上肢と下肢の皮膚および筋肉に5%高張食塩水を注入してfMRIを施行すると、帯状回、島皮質、小脳、SI、SIIに活性化がみられた。筋肉の痛みが皮膚の痛みよりもより吻側のAICを活性化した。 アロディニアなど不快な情動を伴う痛みはシグナルは前部島皮質の吻側部に入力する。 AIC におけるGABAやdopamineレベルが変化すると、痛覚閾値が変化する。 前部島皮質には視床の外側中心核（CL）核と後腹側核（VPL、VPM）から投射があり、PFC・ACC・反対側の吻側無顆粒島皮質との間に密な双方向性の連絡がある。 前部島皮質からは、扁桃体や側坐核、背外側橋被蓋（DLPT）、RVMに投射する。 島皮質にGABAを注入して 島皮質ニューロンを抑制すると鎮痛が起こるが、このとき髄腔内にフェントラミン（α- 受容体遮断薬）を注入してNAの働きをブロックしておくと、鎮痛は起こらない。島皮質ニューロンは青斑核を抑制することにより、常に痛みに対する感受性を高める方向に働いているといえる。 後部島皮質　posterior insular cortex：PIC, PAC 痛覚情報はSIIから後部島皮質へ、さらに前部島皮質に伝わる。 後部島皮質は IV 層を有する顆粒島皮質であり、視床から入力を受けて、痛みの識別に関与すると考えられている。 後部島皮質を電気刺激すると、対側の半身に痛みを感じる。島皮質の病変により、疼痛行動が変化する。 島の障害----痛覚失認、痛覚失象徴 pain asymbolia syndrome 島を含む大脳皮質が傷害された患者では、痛みの空間的、質的、強度的要素は認識できるが、痛みに対する情動的要素が低下する。 弁蓋　operculum　＝外套 島を覆う周囲の外套 前頭弁蓋 Operculum frontalis 頭頂弁蓋 Operculum parietalis 側頭弁蓋 Operculum temporalis 弁蓋を取り除くと島皮質が見える。 （島）輪状溝 Sulcus circularis insulae 島と周囲の外套との移行部にある溝 島の外側縁 輪状溝は前下端部では欠けていて、ここを島限と呼ぶ。 島限　liemen insulae 島輪状溝の前下端部で、溝が欠けていて部分 島限を腹内側方に辿ると嗅脳に続く。





前障　claustrum ラテン語“claustrum”は「閉じた場所」「禁域」などを意味する。 薄くて不規則なシートのような形をした神経構造 大脳皮質と線条体に挟まれた薄いシート状の神経核様構造、島皮質の内側面の下に隠れて存在している。外包と最外包の間に位置する灰白質 大脳基底核の一部に数えられることもあるが、現在では機能的には関わりは薄いと考えられている。 前障は大脳皮質のほぼすべての領野と双方向的なシナプス接続をがある。 前障は“意識の座”である。 2005年にFrancis CrickとChristof Kochは、意識に相関した脳活動を研究していく中で、前障があたかもオーケストラの指揮者のように、大脳皮質各領野の興奮・静止状態を大局的にコントロールする『意識の中枢』であるという大胆な仮説を発表した。 多種感覚情報の統合・選択的注意の割り当て・皮質オシレーションの制御などの可能性を提唱している。





扁桃体 corpus amygdaloideum 　→扁桃体と痛み↓/Kluver-Bucy症候群/行動学的研究 扁桃体はアーモンドの形状をしている。amygdalaとは、ギリシャ語でアーモンドという意味である。 大脳基底核に属する。 （大脳基底核：扁桃体、レンズ核（淡蒼球と被殻）、線条体（被殻と尾状核）、前障、黒質 扁桃体は側頭葉前方の腹内側にある球状の核群で、一部その前内側壁と前背側壁を作り、前頭断では大きい不規則な卵円形の細胞集団をなし、レンズ核の腹側にある。 視覚野や体性感覚野などの新皮質とは層構造が異なる古皮質 paleocortexである。　←→大脳皮質 扁桃体は大脳皮質の感覚連合野や嗅球などから、すべての種類の感覚入力がある。 外側腕傍核からも入力を受ける。 扁桃体は視床・視床下部や前頭葉・側頭葉の新皮質との間に複雑な線維連絡をもつ。 情動の中枢と考えられている。 パブロフ型的条件付け連合学習（恐怖学習）に関与する。様々な感覚情報の有害性判定で中心的役割を演じる。　→恐怖条件付けテスト 心的外傷後ストレス症候群（PTSD）や自閉症スペクトラム障害への関与も示唆されている。 基底外側核 basolateral amygdala: BLA　↓ 扁桃体基底外側核群の約90％が錐体細胞であり、大脳皮質や線条体などへ投射する。 apical dendritesとbasal dendriteの区別のはっきりしない有棘星状細胞様のものもある。 尖端樹状突起の方向性は厳密ではないが、吻側方向へ向かう傾向がある。 BLAでもadult neurogenesisは生じる。 外側核 lateral amygdala: LA　　参考1 恐怖条件付けにおいて重要な亜核 聴覚皮質、聴覚視床などから入力を受け、皮質や視床と扁桃体との間のインターフェイス的な役割を果たしていると考えられている。 海馬や皮質、視床からの入力を受け、隣接する核である中心核に投射する。 外側核の興奮性ニューロンが恐怖音条件づけの記憶回路（記憶痕跡）に参入していること、条件づけ後に神経可塑的変化が誘導されることも明らかにされていて、恐怖条件づけの獲得やその記憶の保持に重要な役割を果たしている。 恐怖条件づけの際、感覚情報は扁桃体の基底外側複合体、特に外側核へと送られ、そこで刺激の記憶と関連付けられる。刺激と予測される嫌悪的な出来事との連合は、持続的な興奮性シナプス後電位によりシナプス応答性を上げる長期増強を介して行われる。 外側核のシナプス応答に刷り込まれている情動的経験の記憶が、扁桃体の中心核との接続を介して恐怖行動を引き起こす。 中心核 central amygdala: CeA　↓ 皮質内側核の一部 脊髄ー腕傍核ー扁桃体路の終点 扁桃体からの投射ニューロンが局在する。 中心核は恐怖条件付けにおける恐怖反応の表出を制御することが明らかにされている。 中心核は、外側核からの直接経路と、外側核から基底核（Basal nucleus; BA）を経由する間接経路により制御を受ける。最近の解析から、中心核も、視床からの直接的な入力を受けていることが示唆されており、恐怖条件づけの獲得と固定化に必要である。 中心核はフリージングや呼吸と脈拍の増加、ストレスホルモンの放出などの多くの恐怖行動の産生に関係している。扁桃体の損傷は情動的応答の古典的条件づけの一種である恐怖条件づけの、獲得と発現の両方に障害を起こす。 中心核からの直接的な投射先として、外側視床下部と中脳中心灰白質が同定されていて、これらの投射を介して血圧の増加やすくみ反応などの恐怖反応の表出がそれぞれ引き起こされる。 中心核はほぼ抑制性ニューロンで構成されている。 扁桃体GABA作動性ニューロンにソマトスタチン（SST）陽性および血管作動性小腸ペプチド（VIP）陽性神経が終止する。 外側部 lateral：CeL、外包部 capsular：CeC、内側部 medial：CeMの３つの部位に分類される。 外側中心核 Central lateral nucleus; CeL、外側部 lateral CeL LAやBLAからの入力は主にCeLやCeCに投射し、そのCeLおよびCeCニューロンはCeMニューロンとシナプスを形成し、最終的にCeMニューロンが他の神経核に投射する。 外包部 capsular: CeC lateral capsular subdivision: CeLC LAやBLAからの入力は主にCeLやCeCに投射し、そのCeLおよびCeCニューロンはCeMニューロンとシナプスを形成し、最終的にCeMニューロンが他の神経核に投射する。 CeLCは侵害入力に対して興奮するニューロンが多く、侵害受容性扁桃体 nociceptive amygdalaと呼ばれる。 腕傍核から興奮性の投射を受けるが、関節炎や内臓痛を起こすと2〜3時間でこのシナプス伝達の増強（LTP）が起こることが報告されていて、それが慢性痛に伴う不快な情動の喚起に関与すると考えられている。 lateral part of the parabrachial nucleus：LPB‐CeCシナプス伝達はグルタミン酸により仲介されるが、LPBからの線維はカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）も含み、CeCはCGRP結合部位に富む。 頑固な痛みが持続するニューロパシックペインでも、神経障害と反対側の Ace において LTP が形成され、ニューロンの反応が増強していることが示された。 正中中心核 Centromedian nucleus：CeM 、内側部 medial：CeM LAやBLAからの入力は主にCeLやCeCに投射し、そのCeLおよびCeCニューロンはCeMニューロンとシナプスを形成し、最終的にCeMニューロンが他の神経核に投射する。 これまで中心核の役割と考えられてきた恐怖反応を表出する役割を果たす。 GABA産生介在ニューロンを中心に構成され、正中中心核を持続的に抑制しているものの、この抑制の解除により、恐怖条件づけの条件刺激に対する恐怖反応が誘起される。 扁桃体基底核: BA 扁桃体基底核は外側核からの投射を受け、この入力によって、直接的に、また、扁桃体の介在核ニューロンを介して間接的に中心核を制御する。 さらに、基底核は前頭前野皮質からも投射を受けており、この入力によって、恐怖条件づけの消去を制御する。 基底核には恐怖条件づけによる恐怖反応発現時に興奮する「恐怖ニューロン（fear neuron）」と消去発現時に興奮する「消去ニューロン（extinction neuron）」が存在することが明らかにされ、これらのニューロン群が前頭前野皮質と連携して、恐怖条件づけの獲得や表出を正負に制御していると考えられる。 核間細胞群　intercalated cell mass: ICM 小型の抑制性ニューロンの集合 基底外側核から中心核への情報伝達の制御に関与し、恐怖消去などにおける役割を担う。 内側核 medial amygdala: MeA、後内側核 the posterior medial amygdala: MEAp 中心核の腹側に位置し、主に嗅覚処理に関与している。 扁桃体後内側核は鋤鼻扁桃体　vomeronasal amygdala：VAの一部である。 副嗅球からの線維は扁桃体の内側部に投射する。扁桃体は、情動に関わる場所としてよく知られている。その中で内側部位の内側核と後内側核が副嗅覚系の機能に関わる。 扁桃体内側核では、副嗅球からの入力線維は表層に終止する。この表層で、深層にある内側核ニューロンの樹状突起が副嗅球からの線維とシナプスを形成する。 内側核は、副嗅球以外に、扁桃体の他の部位および視床下部からの線維を受けている。この線維は、表層以外に終止する。 鋤鼻器をもつウサギなどでは嗅球から前梨状皮質、髄条、視床背内側核，前頭眼窩皮質に達する経路と、鋤鼻器官から副嗅球に入り扁桃体後内側核、→分界条を経由して視床下部に達する二つの経路がある。　←→嗅覚伝導路 嗅覚とフェロモンの処理に関わっている。 扁桃体皮質核 cortical amygdala: CoA　←→嗅皮質/扁桃体梨状皮質移行領域：AmPir 皮質核は嗅球と嗅皮質から入力を受けている。 母性行動における役割も示唆されている。 扁桃体延長領域、拡張扁桃体 extended amygdala　関連1/2 扁桃体周辺の関連部位がお互いに連絡しあっていること、細胞の形態が似ていること、機能的にも関連することがわかったために、Lennart Heimerらが提唱した。 分界条床核や無名質 substantia innominata: SI　などの扁桃体と密な結合を有する扁桃体周囲の神経核群を、扁桃体中心核と合わせて拡張扁桃体と呼ぶ。 扁桃体からの出力 分界条 stria terminalis　←→分界条床核 扁桃体からの神経線維束 扁桃体中心核（および一部、内側皮質核）から発して、視床の脳室側の表面の側方の境界に沿って走行し、視床下部腹内側核に投射する。 扁桃体中心核（および一部、内側皮質核）から起こり尾状核と視床の境界部に沿って背後部から前腹方へと走って中隔核、視床下部（前核、腹内側核、弓状核）、内側視索前核などへ終止する。 扁桃体内側皮質部と分界条床核間の両方向性の線維も含む。 腹側投射系　ventral pathway　＝腹側扁桃体遠心路ventral amygdalofugal projection 主として基底外側核を出て内側に走り、側坐核や外側視床下部から内側部にかけて分散状に分布する投射系 広範囲の大脳領域へ終わる皮質投射 とくに側頭葉（TE野）、梨状葉皮質、前帯状回、眼窩前頭皮質との結びつきは強い。 側頭葉については、扁桃体の内側基底核はTE野の腹側域とのみ、外側核はTE野全体と各々結びついている。 →中脳中心灰白質 辺縁系の重要な構成要素である。 扁桃体は、情動と本能行動の統合 中枢　←→情動 扁桃体は外界からの各種の感覚刺激を受容し、記憶情報に基づいて生物学的評価（快・不快など）を行い、その結果を情動行動として発現させる。 ネコの外側視床下部や扁桃体には、電気刺激すると、耳を伏せ、毛を逆立てて、「シャーッ！」と怒り出す部位がある。---sham rage 感覚情報を受けて認知系で処理を受けた情報は、大脳皮質から辺縁脳・視床下部への経路を介して、感情処理系への入力となり、より豊かな情動体験の形成に関与する。 扁桃体内ではグルタミン酸作動性とGABA作動性の神経伝達が基盤となり、カテコールアミンによる神経伝達がこれらを修飾している。 扁桃体にはセロトニン神経が 密に分布し、セロトニンによる抗不安作用に関与する。　←→抗不安薬 GABAやセロトニンは扁桃体から発信する不安・恐怖を抑制する。 GABA神経系とセロトニン神 経系は、前頭前野や海馬、扁桃体などに神経終末を有していて、これらの神経系が前頭前野や海馬を介した扁桃体への情報入力を抑制し、扁桃体の過剰興奮も直接抑制する。 パニック障害の主な責任部位は扁桃体にある。扁桃体を中心としたネットワーク全体の失調がパニック障害の基盤と考えられているので、扁桃体の機能を直接的、および間接的に抑制するために、抗不安薬やSSRIが処方される。 　[扁桃体と痛み] 侵害受容情報を受け、記憶情報に基づいて負の情動（：不快感、恐怖、不安、怒り）と評価し、その結果を情動行動として発現させる。 扁桃体基底核外側核　basolateral nuclei of the amygdala　：BLA↑ 　連合野/視床下部→扁桃体基底外側核→側坐核 外界からの各種の感覚性入力を受容し、記憶情報に基づいて生物学的評価（快・不快など）を行う。 大脳皮質の連合野や視床下部などから求心性入力を受け、さらに、記憶と関係のある海馬と双方向性の結合をもつ。 刺激と情動の連合を学習によって強化する系につながるものと位置づけられる。 間接的に侵害性情報を受け取り、負の情動反応を引き起こす。 扁桃体基底外側-前辺縁皮質 prelimbicが恐怖条件づけ反応を引き起こし、基底外側扁桃体-下辺縁皮質 infralimbicが恐怖条件づけの消去を促す。 扁桃体中心核　central nucleus of the amygdala　：CeA↑ 　腕傍核→外包／外側中心核↑ 　視床・皮質→外側核↑→基底外側核↑→外包中心核 　扁桃体中心核　→視床下部、中脳中心灰白質、弧束核、無名質、分界条床核 「脊髄ー腕傍核ー扁桃体路」により、視床・皮質系を経由せずに侵害情報を受け取る。・・・直接経路 腰髄後角上行性投射ニューロンの大部分が外側腕傍核に投射する軸索側枝を持ち、扁桃体中心核外包部のニューロンの大部分が腕傍核からの直接的単シナプス入力を受ける。・・・光遺伝学的手法でも確認 基底外側核とは内部で結合し、情動反応を出力する系 中心核外側部外包部latero-capsular division of the centralnucleus では、ニューロン集団の約80%が侵害刺激に応答し、痛みの情動処理に特化した機能をもつので、「nociceptive amygdala」と呼ばれる。 ---spino-parabrachio-amygdaloid pain pathway さまざまな慢性疼痛モデル動物で、腕傍核-扁桃体中心核シナプス伝達が増強している。 健常動物での扁桃体活性化は疼痛閾値を低下させるため、扁桃体は単なる受動的な情動形成だけでなく、能動的な痛みの制御に関わる可能性がある。 扁桃体は痛みの上行路から下行路への切り替わりの部位であり、広汎性／異所性痛覚痛覚過敏においては、右扁桃体は有害情報処理対応システムのハブとなり、痛みを増強させる。 不快な刺激に対して、闘争・逃走反応やフリージングなどの情動反応を発現させる。 モルヒネ禁断（退薬）時の不快な精神症状を伴った禁断症状の発現に関わっている。 内臓情報が入り、負の情動反応を出力する系である。 恐怖条件付け学習による侵害受容性扁桃体のシナプス増強！ Molecular Brain 2013, 6:11.（慈恵医大 *） CGRPを含み、痛みの中枢性過敏化機構に関与 広汎性／異所性痛覚痛覚過敏モデル（Widespread or ectopic sensitization）　←→下行性疼痛制御系/広汎性侵害抑制調節：DNIC/nociplastic pain/iWSP-aWSP Sugimoto, Mariko et al., Active role of the central amygdala in widespread mechanical sensitization in rats with facial inflammatory pain. Pain，2021 　参考1/2/３/ 広汎性／異所性痛覚痛覚過敏モデル：顔面口唇部に炎症のあるモデルラットは、炎症がない後肢足蹠を含む広汎な部位に触れても、逃避反射を示す。顔面口唇部に5%ホルマリンを注入すると、顔をこする行動（“face rubbing” nocifensive behavior）は１時間程度でおさまるが、後肢に対するフォンフライフィラメント刺激に対する逃避反射の閾値の低下は２週間近く続いた。顔面口唇部に炎症を持つ動物では特に右側の扁桃体中心核：CeAの活動が高まっている。炎症３時間後にcFosの発現を調べると両側の外側腕傍核に優位な発現細胞の増加が認められた。左後肢にホルマリンを投与した場合も、右後肢にホルマリンを投与した場合も、CeAでの陽性細胞は右側で優位であった。炎症６時間後のスライスでシナプス後電流の振幅の応答も右CeAで優位であった。シナプス増強は右CeAで生じた。 VGAT-cre遺伝子組換えラット（VGATプロモ―ターの制御下にCreリコンビナーゼを発現するラット）を用い、DREADD（抑制性DREADD：hM4Di）でCeAを選択的に抑制すると、口唇部に炎症を与えても、後肢の広汎性痛覚過敏は生じなかった。 右脳のCeAにCGRP受容体の遮断薬：human CGRP8-37を投与した場合も広汎性痛覚過敏は抑えられた。 右脳のCeAの抑制性ニューロンをケモジェネティクス（興奮性DREADD：hM3Dq）により興奮させた場合でも、炎症を生じさせることがなしに、広汎性痛覚過敏が生じた。 　これらの結果から右扁桃体中心核のニューロンの活動は身体の広い範囲の痛みの感度を調整していると結論付けた。扁桃体は有害情報処理対応システムのハブである。 　←→nociplastic model　Yajima1 (AcAph/PGB)/Yajima2 　[痛み以外の機能] 扁桃体は情動的評価の中心 1930年代に、サルの大脳辺縁系に属する扁桃体などを含む領域を破壊すると、外部環境における出来事を客観的に認知できるにもかかわらず、その生物学的意味を評価する能力が失われる。サルは情動反応が低下して、元来恐れていたヘビなどを近づけても何の反応も示さなかったり，敵に平気で近づいていったりするようになる。 　→Kluver-Bucy症候群 ウルバッハ・ヴィーテ病　Urbach Wiethe disease　←→情動記憶　参考1/1/1/1 1908年に最初の記載があったが、Erich Urbach（1893/7/29〜1946/12/17, オーストリアの皮膚科医）とCamillo Wiethe（1889/5/24〜1949/7/10, オーストリアの耳鼻科医）が1929年に報告した。 稀な劣性遺伝性疾患であり、発見以来約400の症例が報告されている。 常染色体劣性の代謝異常の一つで、脂肪が体内組織に蓄積し、カルシウム沈着を皮膚や喉頭部に、さらに脳では両側扁桃核に起こす疾患である。 患者は、他人の顔を認知することはできるが、他人の示す表情、とくに恐れの表情を読み取ることが困難となる（Cahillら, 1995, 1996）。 32歳の女性S.M.（SM-046）の文献上の症例も、「恐れ」を認知できず（他の感情表現は普通に読み取れる）、社会的危険に対して無防備であるから、すごく社交的で、無遠慮で騙され易い。つまり、社会的行動はその器質的感情障害の故に一見して前向きであった(Adolphs ら, 1994; Damasio,1999)。病因は異なるが両側扁桃体損傷例で「恐れ」に加えて軽度に「怒り」や「嫌悪」の表情をも認知し難かったという、似たような症例D.R.も報告されている（Young ら、1995）。また、健常者に幸せな表情（ポジティブ条件）と悲しみや怒りの表情（ネガティブ条件）を見せて脳活動状態を調べた脳画像研究で、ネガティブ条件下において扁桃体（とくに、なぜか左側）の活性化を示す血流の増加が観察されている（Morris ら, 1996）。 S.M.さんはヘビ、クモ、ホラームービー、幽霊屋敷等いかなる外部刺激にも恐怖を感じない。彼女自身一度賊に襲われナイフで脅迫されたときもあったが、恐怖を経験していない。 Justin Feinstein（アイオワ大学の臨床神経心理学者）らは、2013年に、局所性両側扁桃体損傷（focal bilateral amygdala lesions）の症例を報告した。「人間が感じる恐怖の本質とは、生存本能。恐怖を感じることができなければ、自分の命に危険をもたらす物や状況、人物を避けることができない。彼女がこれまで生きているということ自体が驚きだ」と述べている。

分界条床核 bed nucleus of the stria terminalis：BST　←→分界条 扁桃体と視床下部の中間にある。 BSTは性アイデンティティを担当して いる。 BSTや視床下部視索前野の容積は男性の方が大きく、脳梁膨大部の容積は男性よりも女性の方が大きい。 ラットの脳の分界条床核はアルギニンバソプレッシン：AVPの性差の性分化と、性ステロイドの関連 が顕著に現れる領域である。ラットの雄を去勢すると、分界条床核のAVPのシグナルが消失する。しかし、テストステロンを投与することによって回復する。 死後脳の研究によると、MtF-GID（Male to Female-Gender Identity Disorder：性同一性障害の中でも、身体的には男性であるが性自認が女性であるケース）のBSTは男性より優位に小さく、女性とほぼ等しい（Goorenらによる1995年Nature）。 「分界条床核から発生する神経が性ホルモン分泌の異常によって正しく構築されなかったことで性同一性障害になる」という説が最も有力視されている。 分界条床核や無名質　などの扁桃体と密な結合を有する扁桃体周囲の神経核群を、扁桃体中心核と合わせて拡張扁桃体と呼ぶ。 BST、特にventral BSTは不安や恐怖となどの不快情動の生成に関わる。 BSTには脳幹から多数のノルアドレナリン（NA）作働性神経が投射している。 扁桃体中心核から分界条床核へ投射する神経の活性化がモルヒネ禁断場所嫌悪反応に寄与する。 CRF-Venus ニューロンの集中する分界条床核吻側部の２つの亜核 oval nucleus of the BNST：ovBNST 卵円状の領域 不安や恐怖に関連した神経情報を処理・修飾する扁桃体（扁桃体中心核）と強い神経結合を持つ vBNST からalBNSTへの神経結合も存在していて、扁桃体中心核と分界条床核背外側部が一体となって、不安や恐怖に関連した行動発現を制御すると考えられている。 anterolateral BNST：alBNST ovBNSTを包み込み、前交連と内包に接する領域





側坐核 nucleus accumbens：NAc 腹側線条体＠大脳基底核の一部 脳内報酬系、快楽、そして薬物依存などに関与している。 側坐核ニューロンの活動は報酬をもたらす刺激（食物や異性など）に反応して興奮する。 側坐核ニューロンを賦活するには、扁桃体 基底外側核、海馬、前頭眼窩野など、情動関連の領域からの興奮性入力が必要であり、側坐核は情動情報を統合するインターフェースとして位置づけられる。 入力 腹側被蓋野→（ドーパミン）→側坐核　---中脳辺縁DA経路 腹側被蓋野→（ドーパミン）→前頭前野→（グルタミン酸）→側坐核shell　---中 脳皮質DA経路 扁桃体基底外側核→側坐核 視床髄板内核群→側坐核 前帯状回→側坐核 海馬→側坐核 出力 側坐核→（GABA）→腹側淡蒼球（ventral pallidum：VP）→視床背内側（MD）核→前頭前野 側坐核→（GABA）→腹側淡蒼球→ 視床下部外側野：（摂食中枢）---おいしいと感じる系 側坐核→前頭眼窩野 側坐核→黒質、橋網様体（脚橋被蓋核など） 側坐核の神経細胞のうち約95％は、GABA産生の中型有棘神経細胞（medium spiny neuron） 側坐核は入出力関係や細胞構築の面から三つの領域（shell、core、cone）に分割される。 core 核部 腹内側 運動に関連が強い。 高次脳の判断を求めずに行動を起こさせる。 shell 殻部 背外側 高次脳と連絡を取りながら行動するかどうか判断する。 情動調節の要：情動や自律系に関連が強い。 中脳辺縁DA路（抑制性） 尾側内側部のshellの領域に前頭前 野から入力（中脳皮質DA路）（脱抑制） 尾側内側部のshellの領域に扁桃体の基底外側核からも投射（興奮性） cone 　 オピオイドによる多幸感と精神依存の機序は、脳内報酬系（中脳腹側被蓋野：A10領域から側坐核に投射している中脳辺縁系- ドーパミン(DA)作動性ニューロン の活性化によって発現すると考えられている。 慢性腰痛では側坐核の機能が低下している。 　←→快による鎮痛系 マウスの長期間社会的隔離モデルでは側坐核shelのCREBの活性を低下し、抑うつ行動がみられるが、三環系抗うつ薬で長期間治療で回復する。



• 辺縁系は、視床下部への連絡によって、痛みに関する行動、自律神経反応や神経内分泌反応に関与している。

  行動	→行動
  交感神経反応	呼吸数、心拍数、血圧の上昇　←→闘争・逃走反応/PAG
  神経内分泌反応	ストレス反応として知られる副腎髄質ホルモン、副腎皮質ホルモン、ノルアドレナリンなどの分泌の変化

  
  
  
• かゆみ関連領域

  楔前部 precuneus　参考1 大脳の内側面にある脳回のひとつ、大脳辺縁系にも分類される。 頭頂葉内側面の後方に位置する脳回で、縁溝と頭頂後頭溝と頭頂下溝とで囲まれた領域を指す。 楔部の前上方、帯状回の上方、中心傍小葉の後方に位置している。 楔前部の前部は、上方に屈曲した帯状回の後部によって境され、後部は頭頂後頭溝によって境されている。 この領域には感覚情報を基にした自身の身体のマップがあると考えられている。 アルツハイマー病患者の一部に楔前部の血流の減少が見られる。 抗がん剤治療の副作用として、前頭葉、海馬傍回、帯状回、楔前部の灰白質（神経細胞が集まった領域）、白質ともに、体積が減少という報告がある。 デフォルト・モード・ネットワーク：DMN：脳の中でデフォルト活動が見られる部位：前頭連合野の内側部、前 帯状皮質、後帯状皮質とそれに連なる楔前部を中心とする。 プロ棋士が将棋盤面を見ると頭頂葉背内側部（楔前部）の神経活動が高まる。（理研） 望月秀紀先生（柿木研）らは かゆみを電気的に引き起こす装置を作成し、fMRIと脳磁図でかゆみ関連部位を調べた。 痛みに反応せず痒みに反応する部位：頭頂葉内側部の楔前部　*

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□海馬　hippocampus = 海馬体 hippocampal formation
　広義の海馬 　←→神経新生 /記憶/Papezの回路 　参考1 /2/3

• 側脳室下角底部に隆起する大脳皮質を両側合わせて肉眼的に見ると、ギリシャ神話に登場する海神ポセイドンがまたがる海馬の前肢の形に似ていることから Giulio Cesare Arantio（イタリア・ボローニャの解剖学者）が1587年にHippocampus（海馬）と命名した。
• 海馬は単純で美しい層構造を示し、入出力路が明確であるので、大脳皮質の神経回路の実験モデルとしての研究も多い。
• 齧歯類の海馬：中隔核付近（背側部）から後外側方へ、側頭葉内側面に沿って扁桃体付近（腹側部）まで伸びていて、長軸方向がC字型に屈曲した構造
• ヒトの海馬は小指ほどの大きさ
• 嗅脳溝より内側部分は海馬領域と呼ばれる。
  
  
• 海馬体（広義の海馬） hippocampal formationは側頭葉内側部にある、大脳辺縁系の一部である。
• 海馬、歯状回，海馬台は脳梁上部に位置し、中隔方向に連続する構造物である脳梁灰白層を加えて集合的に海馬体と呼ぶ。
• 海馬体は海馬（狭義の海馬）、歯状回、海馬支脚（＝海馬台）、前海馬支脚、傍海馬支脚に分けられる。
  
  
• 海馬傍回 gyrus parahippocampalis（以前は、海馬回と呼ばれた）は海馬溝から嗅脳溝（後方では側副溝）との間にあり、嗅内野、嗅周皮質、海馬傍皮質の3領野に区分される。
  

  entrhinal cortex 嗅内皮質

  海馬（アンモン角） 　CA1、CA2、CA3 歯状回 perirhinal cortex 嗅周皮質

  parahippocampus cortex 海馬傍皮質 海馬支脚（＝海馬台） 前海馬支脚 傍海馬支脚

• 海馬にはアンモン角（CA1、CA2、CA3）を形成する錐体細胞と、歯状回を形成する顆粒細胞層がある。
  
  
• 大脳皮質で処理された様々な情報は嗅内野で中継されて、海馬歯状回に投射される。
• 「3シナプス回路」：嗅内野から貫通線維によって海馬に入力された神経シグナルは、歯状回からCA3領域、CA1領域に伝えられ、海馬台を経て嗅内野に戻される。歯状回を経由せず、直接CA3領域に至る直接路 もある。
  
  
• 海馬体の線維連絡

  嗅内野からの貫通線維↓束　→ 内側中隔核、乳頭体上核、青斑核、縫線核から上行してくる脳弓↓　→ 反対側CA3と歯状回門からの交連線維↓が通る腹側海馬交連　→ 海馬体 　苔状線維 　シェファー側枝

  貫通線維 perforant path 貫通線維束は大脳皮質から記憶の元となる情報を運ぶ。 海馬支脚を「貫いて」投射している線維 貫通線維束は海馬台錐体細胞層を貫いて分子層へ出て、海馬台、アンモン角、歯状回の分子層に同時に投射する。 嗅内皮質の第Ⅱ層に存在する神経細胞は、貫通線維を経由して、歯状回やCA3領域に投射している。 皮質性の貫通線維束とCA3線維はグルタミン酸を神経伝達物質としている。 ラメラlamella Andersenらは貫通線維－歯状回顆粒細胞－CA3錐体細胞－CA1錐体細胞と続く３シナプス回路が，海馬長軸を横断する厚さ数百ミクロンの領域内で働いているであろうことを示し、lamella説を提唱した。

  →脳弓 上行性入力は海馬体内部回路の活動を修飾する。 内側中隔核線維はGABA、乳頭体上核線維はドーパミン、青斑核線維はアドレナリン、縫線核はセロトニンを伝達物質としている。

  →交連線維 交連線維は海馬内情報処理回路の一部を担う。 反対側の歯状回多形細胞からの線維はGABAを伝達物質としている。 　海馬交連 commissura hippocampi　←→脳弓交連 左右の海馬をつなぐ交連線維

  →苔状線維　・・・歯状回・顆粒細胞の軸索

  →シェファー側枝系

  
  
  
• 海馬は学習・記憶をはじめ、情動やストレス反応などの調節に重要であり、近年では精神疾患との関係から注目を集めている領域である。
• 海馬は神経可塑性・シナプス可塑性などを神経基盤として、比較的短期の記憶や学習に関わっている。
• エピソード記憶等の顕在性記憶の形成に不可欠な皮質部位である。
• 記憶形成に関与する側頭葉皮質部位：嗅内野、海馬（アンモン角）、歯状回、海馬支脚、前海馬支脚、傍海馬台
• 難治性の全般性てんかんのため、内側側頭葉の外科的切除を受けた患者H.M.の症例から、海馬が記憶関連の研究が進んだ。
• 海馬には認知地図仮説が空間記憶の素子として想定する場所細胞と、文脈のアイデンティティを表す記憶エングラムの2種類の記憶痕跡が別々に存在する。　参考1
  
  
• 海馬のCA1とCA2の錐体細胞、歯状回の顆粒細胞にグルココルチコイド受容体が局在する。
  母子分離ストレスにより、成体の海馬のグルココルチコイド受容体遺伝子のプロモーター領域のDNAメチル化が亢進し、グルココルチコイド受容体の発現量が低下する。その結果、HPA axis系のネガティブ・フィードバックが障害される。
• PTSD、うつ、慢性疼痛で海馬の萎縮が報告されている。
• 恐怖条件付けテストの恐怖文脈条件付けに海馬が関わる。
  
  
• 背側海馬は空間記憶に関与し、腹側海馬は情動に関与する。

  齧歯類の海馬の背側部　＝　ヒトの後部　に相当 背側海馬のグルタミン酸作動性ニューロン　→　中隔野領域へ出力され、主に外側中隔核の背側領域で中継された後、内側中隔核と上乳頭体核に投射される。 内側中隔核　→　背側海馬のアセチルコリン作動性ニューロンによる投射があり、ループを形成している。 ・・・この経路は学習や記憶に関与していると考えられている。 背側海馬は空間記憶に関与！ ラットの背側海馬を切除すると空間学習が障害されるが、腹側海馬の切除では空間学習は障害されない。 ラットの場所学習と、脳虚血後の背側海馬CA1領域の錐体ニューロンの消失数と逆相関するが、歯状回やCA3領域の損傷とは相関がない。 イボテン酸によるラット海馬の選択的破壊実験では、背側海馬の一部（海馬全体の26%）が残っていれば、空間記憶が維持される。 ラットの海馬では，場所細胞の密度が腹側部より背側部の方が高い。 サルの海馬でも、前部よりも後部に場所細胞の数が多い。 腹側海馬より背側海馬の方が興奮性ニューロンの比率が高い。 E-Iバランス（excitation and inhibition balance）興奮性と抑制性の神経活動の比率 マウス海馬におけるグルタミン酸作動性ニューロン とGABA作動性ニューロンの比（E-I比） 背側海馬のCA1領域とCA3領域 約10：1 腹側海馬のアンモン角 約5：1 背側歯状回 約67：1 腹側歯状回 約38：1

  齧歯類の海馬の腹側部　＝　ヒトの海馬の前部　に相当 情動と関連　腹側海馬と　←→扁桃体 扁桃体の基底核 → 腹側海馬のCA3領域 →嗅内野をバイパスして→ 扁桃体の外側核 扁桃体の基底核や副基底核、後皮質核 → 腹側海馬のCA1領域 →扁桃体基底核、一部外側核や副基底核などにも投射 歯状回には扁桃体との単シナプス性の入出力は存在しない。 腹側海馬のグルタミン酸作動性ニューロン　→　外側中隔核の腹側の広い領域で中継された後、視床下部の諸核と結合　：自律神経系の調節に関与 海馬のGABA作動性ニューロン　→　内側中隔核 腹側海馬は情動記憶に関与！ ラットの腹側海馬を切除すると、空間記憶は維持されるが、不安関連行動は減少する。 ラットの腹側海馬を切除すると、恐怖条件づけ実験のcontextual testにおけるフリージングが減少する。 うつ病病モデルのサルでは、海馬前部の体積の縮小が認められるが、海馬後部の変化はない。

  
  
  　→歯状回　→狭義の海馬

  歯状回 dentate gyrus：DG 横断面では、顆粒細胞層がCA3錐体細胞層を挟むように「つ」の字形を示し、開いた部分を門 hilusという。 歯状回細胞の投射はすべて歯状回とCA3領域にとどまる。 苔状線維は、海馬長軸（中隔側頭葉軸）に直交する比較的幅の狭い（600 μm程度）領域内（ラメラ）を走行するが、CA3の遠位側に向かうほど長軸方向に広がる。 大脳皮質で処理された様々な情報は　嗅内野で中継されて、海馬歯状回に投射される。 嗅内野から海馬への入力には、長軸方向による差異が存在する。 嗅内野 内側領域 中間領域 外側領域 歯状回 ↓ 腹側1/4 ↓ 腹側1/4 ↓ 背側1/2 「３シナプス回路」：嗅内野から貫通線維によって海馬に入力された神経シグナルは、歯状回→CA3領域→CA1領域に伝えられ、海馬台を経て嗅内野に戻される。 歯状回　分子層、顆粒細胞層、多形細胞層＝歯状回門　からなり、興奮性細胞と抑制性細胞がある。 　 興奮性細胞 抑制性細胞 分子層 興奮性細胞 シャンデリア細胞 顆粒細胞層 顆粒細胞 　 　 　 バスケット細胞 多形細胞層 苔状細胞 抑制性細胞 海馬新生ニューロンは、歯状回の顆粒細胞として機能する。 分子層 molecular layer：Mol　←→アンモン角の分子層 顆粒細胞層のすぐ上に位置する、細胞密度がきわめて低い層 分子層の内側 3分の1の部分にみられるシナプス入力はすべて歯状回門からである。 この投射は同側だけでなく対側の歯状回にも由来しているので、同側連合交連投射（ipsilateral associational-commissural projection）と呼ばれている。 この投射は苔状細胞の軸索側枝であると考えられている。 終末はほぼ非対称性シナプスであり、顆粒細胞のスパインに投射しているので、興奮性であると思われる。 軸索軸索間細胞 axo-axonic cell　=シャンデリア細胞 chandelier-type cell 数は少ない抑制性非錐体細胞、介在細胞　←→　バスケット細胞 GABAを含んでいて、分子層の外側の部分で神経叢を作っている。 苔状細胞が同側および対側の歯状回分子層だけに投射する。 対称性シナプスを形成するが、投射先は顆粒細胞の軸索起始部のみである。 軸索が顆粒細胞の軸索起始部に投射するので「軸索軸索間細胞」と呼ばれている。 顆粒細胞の遠位樹状突起でシナプスを作っていて、そこで顆粒細胞の活動をコントロールしている。 標的の76 %は顆粒細胞であるが、そのほかの介在細胞にも強く投射しているようである。 バスケット細胞と同様に、fast spiking：FS型の発火様式を示す。 FS細胞は、ほぼ全てがカルシウム結合タンパク質パルブアルブミンを発現している。 GABA作動性介在神経細胞のサブタイプであるシャンデリア細胞が側脳室のventral germinal zoneに存在するNkx2.1陽性細胞から由来する。　←→大脳皮質抑制性ニューロンの発生 顆粒細胞層 granule cell layer げっ歯類の顆粒細胞層はV字またはU字型をしている（そのどちらかはseptotemporal軸に沿って異なる。） 歯状回顆粒細胞 granule cell　←→顆粒細胞 顆粒細胞は比較的小型（細胞体の直径は約10 μm）の球形の興奮性細胞である。 顆粒細胞は顆粒細胞体層の厚みの方向に４〜６個ほど並んでいる。 海馬の樹状突起を分子層側に、軸索を海馬のCA3領域の内側に向かって伸張させる。 樹状突起は、細胞体の尖った頂点様の部分のみから起始しているので、顆粒細胞は単極細胞 monopolar neuronと呼ばれることもある。 海馬傍回から入力した線維は、歯状回顆粒細胞の樹状突起にグルタミン酸を神経伝達物質とする興奮性のシナプスを形成する。 →歯状回顆粒細胞はCA3錐体細胞の樹状突起にグルタミン酸を伝達物質とする興性のシナプスを形成する。 →CA3錐体細胞はCA1錐体細胞の樹状突起にグルタミン酸を伝達物質とする興奮性のシナプスを形成する。 →CA1錐体細胞は大脳皮質に情報をフィードバックしている。 顆粒細胞は、苔状線維という無髄軸索を伸ばしている。 歯状回の顆粒細胞にグルココルチコイド受容体が局在し、母子分離ストレスなどのストレスにより、グルココルチコイド受容体遺伝子のプロモーター領域のDNAメチル化が亢進し、グルココルチコイド受容体の発現量が低下する。その結果、HPA axis系のネガティブ・フィードバックが障害される。 海馬新生ニューロンは、歯状回の顆粒細胞として機能する。 しかし、その機能は周囲にある成熟した顆粒細胞とは大きく異なり、むしろ発達期に存在する幼若タイプのニューロンに近く、発火しやすく神経可塑性に富む。 顆粒細胞は嗅内野皮質からの投射（貫通線維）を受け神経情報を受容し、苔状線維をCA3領域に伸ばし、CA3錐体細胞との間にシナプス結合を形成する。新生ニューロンは、NMDA型グルタミン酸受容体を介した神経可塑性に富んでおり、加えて顆粒細胞にしては珍しくGABA神経による強い興奮抑制がない。そのため、歯状回部位における神経信号のゲート機構を担っていることが推測されている。 歯状回部の新生ニューロンは空間記憶におけるパターン分離を司っている。加えて、新生ニューロンには、記憶をアップデートする機能や、過去の記憶を整理しストレス応答を緩和する働きがあることもわかってきた。 成体脳で新生ニューロンが存在しているのは極めて限られた部位であるが、新生ニューロンは周辺ニューロンとは極めて異なる機能特性を持っていて、この特殊なニューロンが海馬回路に機能的に組み込まれることによって、記憶の形成・維持・消去や、さらには感情のコントロールへと至る様々な脳機能に対して、中核的な働きを示しているのである。 その一方で、神経新生が起こると、既存の神経回路に再編が生じるため、それまで海馬の神経回路に蓄えられていた記憶は回路の再編に伴って忘却されてしまう可能性があるという指摘もある。* 苔状線維 mossy fiber　←→海馬体の線維連絡　←参考1 Camillo Golgi（P イタリア）が1886年にはじめて記載し、その7年後にSantiago Ramón y Cajal（P 1852/5/1〜1934/10/17、スペインの神経解剖学者）が「mossy fiber」と命名した。 ゴルジ染色像が小脳の苔状線維と類似していたことに由来する。 歯状回・顆粒細胞の軸索である。 苔状線維はミエリンを持たない無髄軸索であり、高密度に束化している。 苔状線維は、海馬長軸（中隔側頭葉軸）に直交する比較的幅の狭い（600 μm程度）領域内（ラメラ）を走行するが、CA3の遠位側に向かうほど長軸方向に広がる。 苔状線維は顆粒細胞の細胞体の基底部から起始し、歯状回門（多形細胞層）と海馬CA3野に投射する。 苔状線維の一部の入力は歯状回門の苔状細胞へ投射し、顆粒細胞へ反回する。 苔状線維終末は大きく、両種細胞の樹状突起基部にある棘状瘤を包み囲むシナプスを作っている。 苔状線維一本あたり約220個のシナプスが存在している、投射先の約90%は抑制性神経細胞である。 苔状線維はCA3野錐体細胞と巨大シナプスを形成する。 苔状線維終末は大きく、CA3錐体細胞の樹状突起基部にある棘状瘤を包み囲むシナプスを作っている。 巨大シナプス　 苔状線維はCA3野錐体細胞と巨大シナプスを形成する。 直径は通常4 μm以上であり、大きいものでは10 μmにも達する。 苔状線維が起始する顆粒細胞の直径が約10 μmであることを考えれば、同シナプスがいかに大きいかを理解できる。 個々の巨大シナプスは、平均8個のミトコンドリアと、数千個ものシナプス小胞を含んでいる。シナプス小胞は直径40 nmと一般のものにくらべ小さい。また、一つの終末には複数のシナプス活性領域（active zone）が存在し、多いものでは30個を越える。 これに伴いシナプス後側スパインもまた巨大かつ複雑な形態をとり、これは棘状瘤と呼ばれている。シナプスボタンは、シナプス前後膜の裏打ち構造が共に肥厚した対称性シナプス（パンクタアドヘレンシアジャンクション）である。 このシナプスでは接着構造が特に発達していて電子顕微鏡によって観察すると、シナプス結合とパンクタアドヘレンシアジャンクションという2種類の接着構造が存在する。* パンクタアドヘレンシアジャンクションに、ネクチンとアファディンはカドヘリンとともに存在し、シナプスの形成と維持に機能している。 苔状線維の側枝や巨大シナプスから出るフィロポディアの大多数が、介在細胞に投射している。 棘状瘤　thorny excrescence CA3錐体細胞の近位樹状突起にある棘状の瘤で、苔状線維が終末する。 神経系でもとりわけ巨大なスパインである。棘状瘤は複雑に枝分かれしていて、棘状瘤一個は苔状線維ボタン一個で覆われている。この他のCA3錐体細胞のスパインと、CA1錐体細胞のスパインは標準的な（つまり大脳皮質に似た）スパインを作っている。スパインは興奮性の非対称シナプスを形成している。 この巨大終末から伸びたフィロポディアや苔状線維膨大部が抑制性介在神経細胞とシナプスを形成し、錐体細胞に対してフィードフォワード抑制のシグナルを伝達する。歯状回－CA3 野では 3 種類の神経細胞がこのようなシナプスを介して局所的な神経回路を形成し、興奮性と抑制性の回路出力を制御している。 苔状線維終末の巨大シナプスにおいてネクチンとアファディンは、上皮細胞の細胞間接着装置と類似の構造を持つパンクタアドヘレンシアジャンクションにカドヘリンとともに存在し、シナプスの形成と維持に機能している。* 苔状線維は、歯状回門では約150個のシナプスを形成していて、そのうち約10個が苔状細胞とシナプス接続し、残りはすべて抑制性の神経細胞とシナプス接続している。 苔状線維は歯状回門を出ると束になり、CA3野の透明層の錐体細胞の先端樹状突起の最近位でシナプスを形成する。 歯状回顆粒細胞は、CA3錐体細胞の樹状突起にグルタミン酸を神経伝達物質とする興奮性のシナプスを形成する。 苔状線維はCA3野内では、一本あたり約70個のシナプスが存在する。そのうち約14個は錐体細胞へのen passant様出力（軸索の途中でシナプスをつくる）であり、いわゆる海馬の「３シナプス回路」の一部分を形成している。 錐体細胞からみれば、一個あたり約50個の苔状線維シナプスからの入力を受けている。 苔状線維は歯状回から海馬へ入力する唯一の興奮性線維である。 海 馬 傍 回 → グ ル タ ミ ン 酸 → 顆 粒 細 胞 苔 状 線 維 →グルタミン酸→ 歯状 回門 苔状細胞 抑制性細胞 10/150 →→GABA→→ 140/150 →グルタミン酸→ CA3野 錐体細胞 抑制性細胞 14/70 →→GABA→→ 56/70 マウスにモリスの水迷路で５日間の空間学習トレーニングを行うと、苔状線維終末の分布が拡大する。錐体細胞の樹状突起に新たなシナプスが形成される。 苔状線維経路における長期増強はNMDA 型グルタミン酸受容体非依存性 歯状回では、生涯にわたって新しい神経細胞が生まれることが知られていて、顆粒細胞下帯で神経新生が起こる。　←→SGZでの細胞増殖/成体における脳での細胞増殖 顆粒細胞下帯 subgranular zone: SGZ 海馬の顆粒細胞層の最内側、顆粒細胞層と歯状回門の間の層 成体の脳の中でニューロンの新生が起こる領域 （嗅球より後方の上衣下層 subependymal layer:SEZ（≒側脳室下帯: SVZ)でも神経新生が起こる。） 　←→成体における脳での細胞増殖 顆粒細胞下帯の神経幹細胞は、マウスではE16頃に１次歯状回神経上皮に出現する。　参考　1 顆粒細胞を生み出す神経前駆細胞は、E16頃から分裂能を失った未成熟な神経細胞を多数作り始め、生後数週にわたる成熟期間のうちに、成熟した顆粒細胞のつまった歯状回が形成される。 ラットやマウスでは、歯状回顆粒細胞2000個のうち1個の割合で新しいニューロンが生まれる。顆粒細胞の総数が約400,000個なので、常時2,000個の新生ニューロンが存在している。（？）これらの新生ニューロンの多くは、回路を形成するに至らずに死ぬと考えられている。他の要因として、ニューロンの死がニューロンの新生を促進することが知られている。海馬が新鮮な経験にさらされることにより、ニューロンおよびそれにより作られる回路が置き換えられる可能性がある。 新生した神経細胞ははじめは未成熟な状態であるが、やがて成熟し、既存の神経回路に組み込まれていく。 顆粒細胞下帯に存在する増殖性の細胞は、それらの形態や特異的マーカーによって1型細胞、2型細胞、3型細胞の3種類に分類される。 歯状回で生まれる幹細胞に近い1型細胞は突起を失って、ニューロンの手前の段階に当たる2型細胞に変わり、分裂を繰り返す。1〜2週間ほどでニューロンができ、できてから2〜3週間後の成熟途中に他のニューロンから信号を受け取るようにり、4〜8週間後には、成熟したニューロンになる。 海馬における神経前駆細胞の増殖をポジティブに制御する因子；Wnt、Notch、EGF、FGF-2、IGF-1、性ホルモン 負に制御する因子：TGFβ-1、グルココルチコイド、鉱質コルチコイドがある。 神経前駆細胞の分化を正に制御する因子：Wnt、VEGF、GABA、IGF-1 負に制御する因子：Notch、EGF、BMPがある。 SGZには神経前駆細胞だけがいるか、あるいは前駆細胞だけでなく神経幹細胞もいるか？　参考1 lentiviral vector expressing GFP (LV PGK-GFP)をSGZに注入し2週間後に観察するとGFP陽性細胞は歯状回と歯状回門に、6ヶ月後では歯状回に観察された。 neurogenic radial gliaのマーカーであるBLBPに染まることから成体のSGZには自己複製能、non-radial cellsのマーカーであるSOX2に染まることから分化能があると示唆された。 BrdUを注入した増殖細胞の解析では、SOX2陽性細胞は自己複製能とマルチポテント神経幹細胞が含まれると示唆された。transient markerであるDoublecortin：DCXと GFP/BrdUの三重陽性細胞があることから、LV PGK-GFP注入の6ヶ月後でもneuroblastがいると示唆された。 LV PGK-GFP注入１ヶ月後にBrdUを注入し、その１ヶ月後に還流するlong-termの解析では、DCXやNeuN陽性細胞が認められ、NeuN陽性細胞がは顆粒細胞特異的なマーカーProx1陽性であり、歯状回に成熟した形態を示す顆粒細胞が存在する。S-100βにも染まる成熟アストロサイトもみられたが、オリゴデンドロサイトは検出されなかった。またGFP/BrdU/MCM2三重陽性細胞もみとめられた。 In vitroの実験では、GFP陽性神経幹細胞はNESTINやSox2を発現し、TUJ1陽性のニューロンとGFAP陽性のアストロサイトに分化した。 半側の分子層で貫通線維が損傷させると、同側のGFAP陽性のアストロサイトの増殖が促進され。しかしLV由来のGFP陽性細胞はアストロサイトの増殖には関与していない。 海馬歯状回の神経新生は新しい記憶の形成に重要な役割を果たしていることが報告されてきた。 歯状回の新生ニューロンが記憶のパターン分離に関わる。新生ニューロンは歯状回全体が一律に活性化するのを抑制することによってパターン分離を促進する可能性がある。 その一方で、神経新生が起こると、既存の神経回路に再編が生じるため、それまで海馬の神経回路に蓄えられていた記憶は回路の再編に伴って忘却されてしまう可能性があるという指摘もある。 歯状回での神経新生は個体の成熟過程とともに減少することが知られているが、もし神経新生により記憶の忘却が促進されるのであれば、神経新生が活発な子供の時に経験した出来事の記憶は忘却されやすく、神経新生が少ない大人の時に経験した出来事の記憶は忘却されにくいと考えられる。　←→幼児期健忘　参考1 井ノ口教授らは、神経細胞の新生を阻害したマウスでは、恐怖条件付けによるLTPが２週間経っても減少しないことから、「神経細胞の新生は記憶の獲得ではなく、消去にかかわる」と示唆した。参考1 社会的敗北ストレス<を付加したマウスはPTSD様症状を示し、メマンチン投与が社会回避記憶の忘却と、様の不安行動を改善する。 @喜田聡先生ラボ　1/2/3 Prox1（転写因子）を欠損したノックアウトマウスは顆粒細胞の前駆細胞がアポトーシスを起こして、歯状回がまるごと消失してしまうことが示され、Prox1は顆粒細胞の形成に必須であることが明らかになった。 海馬歯状回の顆粒細胞の発生〜海馬ニューロン新生　参考1 胎生期の大脳皮質原基（外套）は、ドーム状を呈し、外側、背側、内側に分けられる。この中で、海馬原基は大脳皮質原基の内側から生じる。この部分の腹側先端は、cortical hemと呼ばれていて、その腹側は脈絡叢に連なっている。外套の外側と背側は大脳新皮質、内側は海馬（原皮質）になる。 ドーム状の外套の外側から内側に掛けて、大脳新皮質原基と海馬原基は連続した構造になっている.これらの部分で神経前駆細胞はすべて脳室に面した脳室層から発生する。この点では、大脳新皮質と海馬は同じ発生様式を持っているといえる。しかし、海馬でも、歯状回の顆粒細胞層は、その後の発生様式がその他の部位とはかなり異なる。 海馬の錐体細胞層は、外套の内尾側に位置する脳室層から、基本的に大脳新皮質と同じような様式でニューロンを生み出される。しかし、歯状回の顆粒細胞層は、かなり異なった形式の複雑なニューロン産生様式をとる。ただし、出発点は、脳室層の神経幹細胞なので、この点は大脳新皮質や海馬の錐体細胞層と同じである。AltmanとBayerの1990年に発表された論文では、3H-チミジンのオートラジオグラフィーによって、海馬の発生を詳細に調べ、海馬の脳室層の神経発生部位をつぎの３つの部分に分けた。 アンモン角神経上皮　Ammonic neuroepithelium 歯状回神経上皮　primary dentate neuroepithelium 海馬采グリア上皮　fimbrial glioepithelium １次歯状回神経上皮 primary dentate neuroepithelium 顆粒細胞の神経幹細胞は、ラットでは胎生16日（E16）ごろ（マウスではE14ごろ）に１次歯状回神経上皮に出現する。 この部位は、ちょうど歯状回と海馬采の境界部分で、神経上皮には、切れ込みのようにへこんだ凹部があるので、歯状回切痕dentate notchと呼ばれている。 この部位に出現した神経幹細胞は、大脳新皮質の神経前駆細胞のように単純に放射状に移動して、顆粒細胞層を形成するのではなく、ここからさらに２つの増殖部位を形成していく。 ２次歯状回マトリックス secondary dentate matrix dentate notch付近の1次歯状回神経上皮で生まれた神経幹細胞は海馬采上部 suprafimbrial regionを通って軟膜側に移動する。この移動を dentate migrationと呼ぶ。 この移動経路の神経前駆細胞には活発な増殖能があるので、この部分を２次歯状回マトリックスと呼ぶ。 この2次増殖部位から先の移動経路は、2つに分かれる。 １次歯状回移動経路　primary dentate migration 軟膜直下subpialを移動する１次歯状回移動経路　primary dentate migrationで、これらの細胞は顆粒細胞層を形成していく。この移動細胞は、将来形成される錐体細胞（CA3）の上部 suprapyramidalに当たる部分から、U字を描くように顆粒細胞層を形成していき、しだいに錐体細胞層の下部 infrapyramidalへ向かうように、細胞層を延ばしていく。 この時期に形成されるのは顆粒細胞層の外郭　outer shellである。ほぼ完成するのは生後10日目ぐらいである。 2次歯状回移動経路　secondary dentate migration ある程度顆粒細胞層が形成されてから明確になる。 これは、歯状回門に相当する部分を顆粒細胞層の内側部に沿って移動する。 3次歯状回マトリックス third dentate matrix` 2次歯状回移動経路で、歯状回門に3次歯状回マトリックスを形成する。 この増殖部位から生み出されたニューロンは、顆粒細胞層の内側部分に追加され、内殻 inner shellを形成していく。 最初、３次歯状回マトリックスは、歯状回門全体に広がっていたが、生後はしだいにその増殖部位が顆粒細胞層の内側部に限られてくる。 生後１ヶ月程すると、その増殖部位は、顆粒細胞層の直下のごく狭い部分に限られ、この増殖帯は、顆粒細胞層下帯subgranular zoneと呼ばれるようになる。 顆粒細胞は、胎生期に全体の15% が形成され、残りの85% は生後に形成される。 多形細胞層 polymorphic cell layer：PoDG　＝歯状回門 dentate hilus 顆粒細胞層の下に位置する、細胞がまばらに見える層 多種多様な細胞があるのではなく、歯状回門にある細胞のすべては、歯状回内で局所投射している介在細胞だけである。 歯状回門には歯状回を長軸方向に結合する興奮性の苔状細胞と抑制性細胞が存在する。 顆粒細胞層と歯状回門の境界付近に、抑制性のバスケット細胞も局在する。 苔状細胞 mossy cell 顆粒細胞の軸索線維である苔状線維がシナプス接続する大型の興奮性介在ニューロン 苔状細胞は介在ニューロンと呼ばれるが、局所的に投射するニューロンではなく、歯状回のseptotemporal方向の遠くに投射する傾向がある。 苔状細胞の軸索は、起始部位から長軸方向に約1mm以上離れたレベルの歯状回分子層へ投射する。 同側および対側の歯状回分子層だけに投射する。 バスケット細胞←→シャンデリア細胞/バスケット細胞　参考1 海馬のバスケット細胞は、歯状回では顆粒細胞層と歯状回門の境界付近に、CA1では錐体細胞層やその近傍に多く見られる。 海馬の歯状回にあるバスケット細胞は、樹状突起の走行や細胞体の形状から1）錐体バスケット pyramidal basket cell、2）fusiform（紡錘状）バスケット、3）水平バスケット、4）Inverted fusiformバスケット、5）分子層バスケット細胞の少なくとも5種類の細胞タイプに分類することができる。 fast-spiking型バスケット細胞はお互いに化学シナプスだけでなくギャップジャンクション（電気シナプス）を介して電気的に結合している。 バスケット細胞は錐体細胞の細胞体や樹状突起基部にシナプスを形成することから、錐体細胞に同期的・周期的な発火活動を引き起こすと考えられている。 パルブアルブミンを発現するfast-spiking型バスケット細胞とコレシストキニンを発現するバスケット細胞では、その神経終末のカンナビノイドなどによる伝達物質放出の調節が異なることが知られている。 バスケット細胞サブタイプ間で錐体細胞の活動制御様式が分化していると考えられる。 歯状回門の抑制性細胞 歯状回門全体にわたってまばらに存在するソマトスタチン陽性細胞があり、投射は歯状回の内部でのみである。 歯状回門のGABA性神経もまたGABA性入力を受けている。 抑制性と考えられる歯状回門の細胞は、起始細胞より長軸方向の前後にそれぞれ400μm以内のレベルの歯状回門および分子層に分布し、歯状回顆粒細胞と結合する。 あるレベルの歯状回顆粒細胞が興奮すると、長軸方向に400 μm以内のレベルではネガティブフィードバックがかかり、それより遠位ではポジティブフィードバックがかかる結合構造になっている。 顆粒細胞層と歯状回門の境界付近に、抑制性のバスケット細胞も局在する。

  
  
  

  海馬（アンモン角）Cornu Ammonis, Ammon’s horn　＝狭義の海馬 由来：古代エジプトのアメン神にあった羊の角に外観が似ていることから、フランスの解剖学者ガレンジョ（René Jacques Croissant de Garengeot）が1742年に「アンモン角（cornu ammonis）」と名づけた。 ラモニ・カハール（スペインの神経解剖学、1906年ノーベル医学生理学賞受賞）らが1911年に、海馬の「トライシナプス性の記憶神経回路」を発見した。 　「嗅内皮質→歯状回→CA3→CA1」 組織学的な領域区分としては、Cajalはアンモン角の上部（背側部）に位置する小錐体細胞群をregio superieur、下方の大錐体細胞群をregio inferieurと区分した。CA3野とCA2野がregio inferiorに相当し、CA1野がregio superiorに相当する。 Lorente de No（1902/4/8〜1990/4/2, スペインの神経生理学者）が1934年に、海馬をCA3、CA2、CA1の3つに分けた。 アンモン角には脳軟膜から脳室方向に分子層、放線状層、透明層、錐体細胞層、上昇層が識別される。 脳軟膜 アンモン角の分子層　←→歯状回の分子層 嗅内野からの貫通線維が入力する。 　網状分子層　stratum lacunosum-moleculare 放線状層　stratum radiatum CA3では樹状突起は透明層、放線状層、網状分子層の三領域を縦に貫いていて、より短い基底樹状突起は細胞の底辺か上昇層に伸びている。 透明層 stratum lucidum 歯状回の顆粒細胞から伸びる苔状線維が入力する。 透明層は線維の走行部位であるので、光学顕微鏡下で白色に透過して見えることから命名された。 透明層は苔状線維の走行部位で、CA2、CA1では苔状線維がない。 錐体細胞層　pyramidal cell layer 錐体細胞 上昇層 stratum oriens 内側中隔核からの線維が入力する。 CA3の連合線維と交連線維が入力する。 乳頭体上核からの線維はCA2、CA3aの上昇層に入力する。 脳室 アンモン角の脳室面には、海馬領域への入出力線維からなる海馬白板があり、海馬上縁では海馬采となり上方で脳弓へ連続する。 CA1　←→CA1のLTP CA1錐体細胞 嗅内野第III層　→ CA3　→ ↑←↓ CA1 →　海馬台＝海馬支脚 →　外側中隔野 →　嗅内野第V層　 CA3からシェファー側枝を介して入力 CA1ではCA3からの入力の他に、嗅内野Ⅲ層から皮質―アンモン角経路での入力も受けている。 嗅内野Ⅲ層から入力を受けて、嗅内野Ⅴ層に出力する。 CA1錐体細胞は大脳皮質に情報をフィードバックしている。 軸索は海馬采に向かいミエリン化されていて、太い 背側CA1領域から嗅内野への間接経路は記憶の形成に関わり、直接経路は記憶の想起に関わる。 tonegawa-MIT 2017 　参考1/2/3/ 背側CA1領域から直接内側嗅内野第V層：EC5に情報を伝える直接経路 Memory formation (direct circuit) 記憶の書き込みに重要 背側CA1領域から背側海馬支脚：dSubを経由して嗅内野第5層：EC5や乳頭体：MBに情報を伝える間接経路 Memory retrieval (indirect circuit) 記憶の検索（取り出し）に関わる：記憶の想起 recallに関わる。 dSub→EC5回路は文脈依存性の記憶に関与する。 恐怖条件付けの翌日の文脈テスト中にdSubを光遺伝学ChR2-eYFPで刺激すると、フリージングしなくなる。 条件付けトレーニング中にdSubや間接経路をアーキロドプシンで抑制しても想起には変化しないが、想起中にdSubを抑制するとフリージングが低下する。 dSub→MB回路は記憶想起が関わるストレスホルモンの反応を誘導する。 破壊で顕著な前向性健忘 CA1 における長期増強は哺乳類の長期増強研究の基本的なものになっている。CA1錐体細胞のLTPはNMDA受容体依存的に起こる。 CA1野のLTPは空間学習に関与する。 CA1野の錐体細胞の30%〜50%が場所特異的な発火をする場所細胞である。場所細胞は、同一外部環境では明暗に関係なく同一の場所受容野を示す。 CA1の場所細胞は正確な空間の情報を、エングラム細胞はより広義な文脈の情報を保存する。 CA1の場所細胞は、CA1で観測される脳波に対して決まったタイミングで活動している。海馬ではガンマ（γ）波やシータ（θ）波が発生していて、CA1は特にθ波の位相に対して、活動が少しずつ前進するという特徴がある。この「位相歳差」によって場所情報が正確に地図の中で表現される。しかしθ波の位相と場所細胞の活動のタイミングが、どのように制御されているのか、そのメカニズムは明らかになっていない。　参考1 CA1にはエングラム細胞も存在する。文脈記憶の記銘の際にCA1における場所細胞の一部が記憶エングラムになる。＊ CA1のニューロンはシータ波（6〜12 Hz）、遅いガンマ波（30〜50 Hz）、速いガンマ波（55〜85 Hz）の3つのリズムの影響を受けて発火していて、ガンマ波の強度はCA3野（遅いガンマ波）および嗅内皮質（速いガンマ波）からの入力の強度と相関する。 記憶エングラムにおいては、速いガンマイベントにおいてより多くの発火が起こっていて、数が多い場所細胞が速いガンマ波と位相固定されている。遅いガンマ波においては、記憶エングラムとそれ以外の場所細胞とでの違いは検出されない。記憶エングラムもそれ以外の場所細胞も海馬CA3野からの入力を同じ程度に受けてはいるが、記憶エングラムは嗅内皮質からの入力に応答性が高いので、シータ波に伴って起こるシータバーストイベントの位相がシフトする。＊ CA2 CA3とCA1に挟まれた狭い領域 大錐体細胞：CA3錐体細胞のように大きな細胞体 CA2は苔状線維を受ける棘状瘤を持たない大錐体細胞群 　→外側中隔核 てんかん発作で細胞死が生じにくい。 CA3: hippocampal CA3 field　←→CA3のLTP CA3錐体細胞 嗅内野からの貫通線維は3シナプス回路及び直接路を経由して、CA3領域に至り、嗅内皮質に戻る。 嗅内野II層　→ 歯状回の顆粒細胞　→ 　 CA3 ↑←↓ 　→外側中隔野 　→　CA1 →　嗅内野V層 　 CA3への入力 嗅内野からの貫通線維 → 分子層 歯状回の顆粒細胞から伸びる苔状線維 → 透明層 内側中隔核からの線維 → 上昇層 CA3の連合線維と交連線維 → 放線層と上昇層 乳頭体上核からの線維はCA2、CA3a → 上昇層 直接路 direct pathway　←→運動の直接路 皮質―アンモン角経路　temporoammonic pathway：TA　参考1 大脳皮質からの直接的入力経路 嗅内野II層から歯状回を経由せずに、CA3領域に入力する回路 苔状線維経路　mossy-fiber pathway：MF 嗅内皮質からの間接的入力経路 　嗅内皮質II層→歯状回→CA3 苔状線維終末は大きく、CA3錐体細胞の樹状突起基部にある棘状瘤を包み囲むシナプスを作っている。 反回性経路 recurrent pathway：RC、RP 　＝associational-commissural pathway：AC 海馬CA3野の特徴は、CA1や歯状回とは違って反回性経路がある。 CA3野の錐体細胞同士の連絡経路 反回性経路は記憶の再生や想起に重要な働きをしている。 歯状回から苔状線維を経由するシナプスではNMDA受容体の機能に依存しないが、反回性経路を介するシナプスはNMDA受容体に依存する。 CA3野の特徴は、CA1や歯状回とは違って、反回性経路があることである。反回性経路は記憶の再生や想起に重要な働きをしている。 CA3の錐体細胞の軸索側枝は、シェファー側枝系を形成し、 CA1の錐体細胞へ投射する。CA1の錐体細胞の軸索は内嗅領皮質に直接間接に投射する。 CA3錐体細胞は、CA1錐体細胞の樹状突起にグルタミン酸を伝達物質とする興奮性のシナプスを形成する。 歯状回からの苔状線維を経由するシナプスではNMDA受容体の機能に依存しないが、反回性経路を介するシナプスではNMDA受容体に依存する。 少しの手がかりから全体を思い出すことを、記憶のパターン補完というが、CA3野のNMDA受容体をノックアウトしたマウスは、この能力を喪失しているこのがわかった。 記憶のメカニズムには長期増強 :LTPが関わっている。 1973年にブリスとロモがウサギの脳を使った実験で、CA3からCA1へのシナプスでLTPを発見した。 歯状回顆粒細胞とCA1錐体細胞のLTPはNMDA受容体依存的に起こるが、CA3錐体細胞のLTPはNMDA非依存性である。 シェファー側枝系 Schaffer collateral system　←→海馬体の線維連絡　 CA3領域から出る軸索線維 CA3の出力はシェファー側枝系を通ってCA1に入力される。この時CA3の出力の一部は自身の樹状突起と結合しているためフィードバック回路を形成している。 シェファー側枝経路で起きる長期増強は NMDA 型グルタミン酸受容体依存性 　→sharp wave ripple：SWR

　→嗅内野　→嗅周皮質　→海馬傍皮質　参考 1

嗅内野、嗅内皮質　entorhinal cortex：EC 　←→海馬 側頭葉にある皮質領域で、主にBA28野 霊長類では側頭葉前部の内側領域に位置し、嗅脳溝の内側部分を占める。 げっ歯類では嗅内野は側頭葉後部、嗅脳溝の腹側部分を占める。 嗅内皮質は外側と内背側においてそれぞれ嗅周皮質と海馬台と接し、尾側で海馬傍皮質と接する。 嗅内野は細胞構築学的には不等皮質と呼ばれる、第IV層を欠く無顆粒皮質である。 嗅内皮質からの貫通線維はトライシナプス性の記憶神経回路及び直接路を経由して、歯状回やCA3領域に投射し、嗅内皮質に戻る。 VI V ←　CA1 ←　海馬台　←　CA1 III →　CA1 →　海馬台 II →　歯状回　→　CA3　→　CA1 →　CA3 ３シナプス回路 the trisynaptic pathway ラモニ・カハール 「嗅内皮質II層→歯状回→CA3→CA1」→海馬台を経て嗅内野に戻る回路 直接路 direct pathway ＝皮質―アンモン角経路：TA 嗅内野III層から歯状回を経由せずに、CA3領域に入力する回路 後梨状皮質（PPC）→嗅内皮質 内側嗅内皮質の細胞は歯状回分子層の中間層に特異的に投射し、外側嗅内皮質は分子層の外側1/3の部分に投射している。 内側嗅内皮質 外側嗅内皮質 ↓ 歯状回分子層の中間層 ↓ 分子層の外側1/3の部分 サルの場合は海馬傍皮質　脳梁膨大後部皮質からの入力が尾側に、嗅周野からの入力が吻側に与えられる。 げっ歯類では嗅覚に関わる梨状皮質からの入力が嗅内野全体で最も強い。嗅周野と島皮質、そして帯状皮質や後部視覚野からの入力が見られる。これら皮質からの入力は嗅内野の浅層に届き、嗅内野から皮質領域に対する出力は深層より投射される。 嗅内野は内側側頭葉記憶システムの構成要素として宣言的記憶機能に関わる。 皮質と海馬の間にみられる入出力のほとんどは嗅内野を介して行われる。 嗅内野の内側領域が空間情報処理に関わる一方、外側領域はオブジェクトといった非空間情報の処理により関わると考えられている。 Moserのグループがラットの嗅内野の内側領域ににおいて嗅内野にグリッド細胞を発見した。格子細胞は複数の場所受容野を持ち、さらにそれら場所受容野は等間隔に規則正しく配列して6角形または3角形の格子を形成している。場所受容野間の間隔は背側部から腹側部に向かうに従い広がっていく。格子細胞がコードする幾何学的な空間情報は海馬に供給され、場所細胞が示す神経活動パターンに寄与する。嗅内野の内側領域には格子細胞の他にも、動物がどの方角を向いているかによって反応強度が異なる頭部方向性細胞（head-direction cell）が見つかっている。 海馬－嗅内皮質間における高周波ガンマ波の位相同期性が記憶の意識的な呼び出しにおいて重要な役割を果たす。 海馬－嗅内皮質間で、高周波ガンマ波（30〜100Hzの脳波パターン）が同期することが、空間的なワーキングメモリーを正しく読み出し、実行するために重要な役割を果たしている。　参考1 海馬CA1野の記憶エングラム ＊は嗅内皮質からの入力に応答性が高いので、シータ波に伴って起こるシータバーストイベントの位相がシフトする。 嗅内野における病変がアルツハイマー病や側頭葉性てんかん、統合失調症の発症と関連するといった報告がある。嗅内野はアルツハイマー病の病変が初期の段階から観察される領域として知られている。アルツハイマー病ではその初期の段階において、嗅内野の特に第2層で神経原線維変化がみられる。嗅内野における神経原線維変化は通常の加齢においてもみられるが、アルツハイマー病では、さらに海馬やその他の皮質へと病変が拡大していく。

嗅周皮質 perirhinal cortex 側頭葉にある皮質領域で、BA35野と36野から構成される。 海馬を頂点とする内側側頭葉記憶システムの入り口に相当し、高次感覚連合野から受け取った知覚情報を嗅内野を介して海馬に供給する一方で、想起により得られた記憶情報を高次感覚連合野に供給する。 内側側頭葉記憶システムが関与する宣言的記憶の中でも特にオブジェクトに関する記憶機能と深く関わる。 TE野からの視覚情報は嗅周野へ出力される。

海馬傍皮質 parahippocampus　←→海馬傍回 海馬台、海馬支脚　subiculum cornu ammonis：Sub 歯状回内側から嗅脳溝方向へ続く皮質部分 ヒトの脳ではアンモン角を下方から支える土台をなすので、Unterlage des Ammonshorns（subiculum cornu ammonis）と命名された（Burdach、1822）。 和名では海馬台（あるいは海馬支脚）と呼ばれる。 この皮質部分は、表層部に神経線維が多く、脳表面が白く見えるので白色皮質といわれる。 表層部を白網状質（substantia reticularis alba Arnoldi）という。 fibronectin-1：FN1は背側海馬支脚の興奮性ニューロンに限定的に発現している。 背側CA1 領域から背側海馬支脚：dSubを経由して内側嗅内皮質の第5層、乳頭体 MBに情報を伝える間接経路は、恐怖条件付け記憶の想起に関わる。　参考1/2/3/ 前海馬支脚 presubiculum 嗅内野や前海馬支脚に格子細胞がある。 傍海馬支脚 parasubiculum BA49野

海馬鉤　uncus of hippocampus、鉤　uncus 鉤回　Unicinate gyrus 海馬傍回の前端の後外方に折れ曲がった鉤（かぎ）状の部分 両大脳半球にひとつずつ、計二つある。 側頭葉の内側面、側頭極のやや後方に位置している。 海馬傍回と連続している領域ではあるが、形態学的には嗅脳に分類される。 嗅覚情報の処理と関わりを持つ領域である。 Uncus という名称は、フランスの解剖学者フェリックス・ヴィック・ダジール（Félix Vicq-d'Azyr, 1746-1794）によって、1786年に出版した著作の中で初めて与えられた。 嗅覚情報の処理と関わりを持つ領域であることが知られている。この領域に影響を与える脳外傷や発作が、しばしば幻臭を引き起こすことが知られている。側頭葉腫瘍の患者では、鉤回発作による幻臭が約20%の患者に見られる、という報告がある。




脳梁 corpus callosum：CC　←参考1/1 左右の大脳半球をつなぐ交連線維の太い束 大脳皮質のII/III層を形成するニューロンの軸索線維 左右の半球は他に、前交連、後交連などの線維で結合されている。 より外側では脳梁線維は大脳半球の白質に埋もれ、正中付近でだけ脳梁として現れている。 矢状方向の断面でみると大脳皮質帯状回と側脳室、あるいは正中では透明中隔に挟まれた位置にあり、各領域は前方から脳梁吻、脳梁膝、脳梁幹、脳梁膨大と呼ばれている。 前部 脳梁吻 Rostrum---終板へ移行する脳梁の前端 脳梁膝 Genu---脳梁吻の上方に位置する。 中間部 脳梁幹 Truncus---脳梁膨大と脳梁膝の間の部分 尾部 脳梁膨大 Splenium---脳梁幹の後端は著しく膨大化し、松果体と蓋板とを上方から被っている。膨大部と中脳との間の大脳横裂からは脳軟膜が進入し、脈絡組織を形成する。 自閉症スペクトラム障害において再現性よく交連ニューロンの低形成による脳梁形成不全が観察される。 脳梁の外側端は、帯状回の腹側端と側脳室の外側端である。 脳梁膨大後方部は記憶に関与する。 帯状回は脳梁の全体を取り巻いている。その内側で脳梁は側脳室の背側壁をなし、さらに背側では大脳縦裂のクモ膜下腔に軟膜を隔てて接している。正中部では腹側で透明中隔に接している。 ヒトの場合、約2億〜3億5000万の神経線維を含む。大脳の容積と比較した相対的な脳梁の断面積は、男性よりも女性の方が大きい。 マウスではE15頃になると帯状皮質領域深層に位置する早生まれ交連ニューロンの軸索が正中部に到達する。この軸索は後に続く交連軸索の投射のためのパイオニア線維として働くと考えられている。 E16頃には交連ニューロンの軸索は正中域を通過し反対側大脳皮質に侵入する。 交連線維の交差には以下の様な多くのガイダンス分子が関わっている 　脳梁形成に関わる分子：FGF、Slit、Wnt、Netrin、Ephrin、Semaphorin/Neuropilin

脳弓 fornix 代表的な、長い連合線維 脳弓は大脳辺縁系の複数の領域をつなぐ。 海馬体から出て乳頭体、中隔核に至る神経線維束で、脳梁の下で左右対をなして弓形を画く。 脳弓柱、脳弓体、脳弓脚および海馬采に区分される。 脳弓柱 columna 脳弓柱は没部と出部からなる。 没部は左右の乳頭体からはじまり、視床下部内を前上方に走り、前交連の後で出部に移行する。 出部は大脳半球の正中断面で見える部分で、上行するとともにしだいに左右が互いに近づき、ついで後背側方に走り、前方は透明中隔と癒着している。 出部は脳梁幹の下で脳弓体に移行する。 脳弓体 corpus fornicis; body of fornix 脳弓体は脳弓柱に続いて後走し、脳梁幹の下面と癒着しており、また左右が正中部で癒着している。 脳梁幹の後部では再びこれと離れ、脳弓脚となる。 脳弓脚 crus fornicis 脳弓脚は左右がしだいに離れつつ下外側方に走り、ついで側脳室の下角に向かう。 脳梁の下方で左右の脳弓脚の間には脳弓交連がある。 海馬采 fimbria 脳弓の延長 海馬台や狭義の海馬（アンモン角）の錐体細胞の軸索は、海馬白板を通り、海馬采に集められる。 両側の海馬采は後方へ進むにつれて太くなり、海馬の後端に至って脳梁膨大の下を脳弓脚となって弧を描いて上ると同時に、両側のものが互いに近づいてくる。 脳弓交連 commissure of fornix, fornical comissure　海馬交連/交連線維 脳梁溝部の下で、脳弓脚間にある交連線維 1937年にJames W. Papez（P 1883〜1958, アメリカの神経解剖学者）が想定した：「パペッツの情動回路」においても、脳弓は海馬からの情報を乳頭体に伝える。

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□大脳基底核　basal ganglia　←→ganglionic eminence 　参考1

• 大脳皮質と視床、脳幹を結びつけている神経核の集まりである。
• パーキンソン病は大脳基底核変性疾患の代表的なもの
  
  
• 哺乳類の大脳基底核は運動調節、認知機能、感情、動機づけや学習など様々な機能
• を担っている。身体の随意運動の調節や姿勢、筋肉の緊張を調整など様々な機能を司る。
• 記憶をもとにした予測や期待に結びつくような運動（行動）に関与
• 前頭前野にある運動パターンの中から適切な運動の選択を行っている。
• また、眼球運動の制御、辺縁系への制御を行っている。
  
  
• 主要な運動系ループ回路　→直接路 →間接路 →ハイパー直接路
• 正常であれば、黒質網様部で三相性（興奮抑制−（直接路）−遅い興奮（間接路））がみられる。
• パーキンソン病では、直接路と間接路のバランスが崩れており、黒質網様部の抑制がほとんどなくなることから、運動を引き起こせない、すなわち運動緩慢になると考えられていた。
• L-ドーパ誘発性ジスキネジアには直接路からの信号の増強と間接路からの信号の減弱が関わっている可能性が示唆された。

  直接路 direct pathway 大脳新皮質（グルタミン酸）→線条体（GABA）→淡蒼球内節/黒質網様部（GABA）→運動性視床核（グルタミン酸）→運動性大脳新皮質領野 GABAとサブスタンスPを含む被殻ニューロンが、淡蒼球内節に単シナプス性に投射する経路 線条体の直接路投射ニューロンからのGABA作動性出力は、この淡蒼球内節および黒質網様部のGABA作動性ニューロンを抑制する。 淡蒼球内節および黒質網様部のGABA作動性ニューロンは、常時高頻 度発火して投射先の視床のニューロンの活動を強く抑制している。 途中に抑制性の結合が2回含まれるために、大脳基底核の出力先に当たる運動性視床核のニューロンは脱抑制され、発火頻度が上昇する。 大脳新皮質からの運動指令が線条体の直接路ニューロンを興奮させると、このようにして運動性視床核における興奮性が上昇し、運動性皮質領野への興奮性出力が増える。この仕組みが運動の開始におい て重要だと考えられている。

  間接路 indirect pathway 大脳新皮質（グルタミン酸）→線条体（GABA）→淡蒼球外節（GABA）→視床下核（グルタミン酸）→淡蒼球内節/黒質網様部（GABA）→運動性視床核（グルタミン酸）→運動性大脳新皮質領野 大脳新皮質（グルタミン酸）→線条体（GABA）→淡蒼球外節（GABA）→淡蒼球内節/黒質網様部（GABA）→運動性視床核（グルタミン酸）→運動性大脳新皮質領野 GABAとエンケファリンを含む被殻ニューロンが、多シナプス性に淡蒼球外節と視床下核を経由して淡蒼球内節に至る経路 間接路は直接路と拮抗的に作用し、淡蒼球内節および黒質網様部のGABA作動性ニューロンの興奮性を高め、運動性視床核を抑制するものと考えられている。

  ハイパー直接路 hyperdirect pathwayあるいは皮質視床下核路 大脳皮質から入力を受けた視床下核が、淡蒼球外節（GABA）→視床下核（グルタミン酸）→淡蒼球内節に単シナプス性に投射する経路 皮質刺激を行うと、基底核の出力核への影響が3つの経路の中で最初に見られることから、直接路より速いという意味で、ハイパー直接路と呼ばれている。

  
  
  

  →扁桃体

  線条体 striatum, corpus striatum（ラテン語） 終脳の皮質下構造であり、大脳基底核の主要な構成要素の一つである。 線条体 striatum という名称は、ヒト新線条体の尾状核と被殻が内包（大脳新皮質や視床からの軸索線維の束であり白質）によって分断される場所で、互いに連絡している部分が線条 stria として見えることから命名された。 背側線条体 ＝新線条体 neostriatum 被殻と尾状核 線条体は細胞化学的にパッチ・マトリックスコンパートメントに分けられる。　参考1 ストリオソーム striosome＝パッチ patch パッチは辺縁系のループ連絡に関与している。 パッチ領域にはμ-オピオイド受容体が濃密に存在する。 眼窩前頭皮質や島などの辺縁系大脳皮質の線維が入力する。ラットでは大脳皮質の第Ⅴb層と第Ⅵ層の線維がパッチに投射している。 パッチに特異的に投射する視床核はネコでは中心線核が報告されているものの、他の動物種では明らかにされていない。視床から線条体への興奮性入力はマトリックスに比べるとパッチへの入力は3分の1程度である。 パッチの直接路の投射ニューロンはこれに加えて黒質ドーパミンニューロンが存在する黒質緻密部に直接投射している。 ストリオソームは線条体の15％以下を占めるに過ぎないが、強化学習に重要なドーパミンニューロンと相互に連絡し合う解剖学的な特徴から、価値判断や評価に深く関わる機能モジュールであると考えられている。 ストリオソームはドーパミン受容体の反復刺激により誘発される常同行動との関連が示唆されている。 マトリックス matrix マトリックスは運動感覚系、連合野系のループ連絡に関与しているようである。 マトリックス領域はアセチルコリンエステラーゼにより濃染され、カルビンディンやソマトスタチンの発現が相対的に高い。 運動系皮質・体性感覚野・頭頂葉など広範囲な大脳新皮質の線維が入力する。ラットでは大脳皮質の第III層のとⅤa層の線維がマトリックスに投射している。 視床からの入力に関しては正中中心核・束傍核（サル）または束傍核（げっ歯類）からの入力は主にマトリックスに終止するという報告がサルやラットでなされている。 マトリックスの直接路の投射ニューロンは淡蒼球内節と黒質網様部のGABAニューロンに投射している。 マトリックスの直接路の投射ニューロンはGABAニューロンが存在する淡蒼球内節と黒質網様部に投射している。 マトリックスの中にモザイク状のストリオソームが埋め込まれるという特殊な細胞構築を示す。 両者は、辺縁皮質と、大脳新皮質からそれぞれ興奮性入力を受けることが知られている。 腹側線条　ventral striatum 側坐核、嗅結節などを含む。 単に線条体と言った場合には背側線条体のことを指す場合が多い。 被殻は運動系機能↑を司どり、尾状核は認知に関与する。 齧歯類などでは被殻と尾状核の区別はなく、進化の過程で内包によって二つに分断されたと考えられている。 運動機能だけでなく、意思決定などその他の神経過程にも関わる。 線条体は辺縁皮質と大脳新皮質からそれぞれ興奮性入力を受ける。 中脳のドパミン神経が豊富に分布する。主にA9神経から入力を受ける。 被殻 putamen 脳の中央部に存在する脳構造で、尾状核と共に背側線条体を形成している。 大脳基底核の一部で、レンズ核の最外部を形成している。 運動野と体性感覚野、視床の髄板内核、及び黒質から、被殻への投射が存在する。 被殻からは淡蒼球と視床を介して、皮質の運動前野と補足運動野への投射が存在する。 被殻は運動系機能や意思決定などに関わる。 尾状核 caudate nucleus 尾状核の活動はドーパミンニューロンの神経支配を受けていて、これらのニューロンは主に中脳腹側被蓋野、黒質緻密部から始まっている。また、尾状核は様々な関連する皮質からの入力を受けている。 歴史的に大脳基底核は全体で高次運動の調節に関与しているとされてきた。より最近では、尾状核が学習と記憶、特にフィードバック処理に強く関わっていることが証明されている。 一般的に、尾状核で起きる神経活動は被験者がフィードバックを受け取っている時に発生していることが示されている。 [発生] 新線条体の中型有棘神経細胞 外側基底核原基：LGEに由来する。 アセチルコリン作動性抑制性神経細胞 淡蒼球の原基である内側基底核原基：MGEからの細胞移動によって供給される。 ストリオソーム領域の中型有棘神経細胞 マトリックスの中型有棘神経細胞よりも最終分裂日が早いことがげっ歯類を用いた研究で明らかになっている。 中脳由来のドーパミン含有線維（黒質線条体入力） 発達期にはストリオソーム領域の中に高密度に分布して島状に見えることから、その構造を指してドーパミン・アイランドと呼ばれる。 歴史的には発達期のみに見られるドーパミン・アイランドの概念が先にあって、後に成体脳におけるストリオソーム構造が見つかり、ドーパミン・アイランドと一致することが分かった。

  視床下核 subthalamic nucleus：STN 大脳基底核の構成要素の神経核の一つ 通常の意味での視床（背側視床）には含まれないが、腹側視床の構成要素の一部である。 Jules Bernard Luys（1828/8/17〜1897/8/21, フランスの神経学者）が記載したことから、ルイ体 Luys body, corpus Luysiiとも呼ばれる。 線条体と同様に大脳皮質からの入力部である。 淡蒼球外節からGABA作動性の入力を受けるので大脳基底核の間接路の構成要素の一部である。 大脳新皮質から直接グルタミン酸作動性の入力がある（ハイパー直接路）。 視床下核のニューロンはグルタミン酸作動性であり、淡蒼球内節および黒質網様部のGABA作動性ニューロンへ興奮性の出力を送る他、淡蒼球外節への投射も知られている。 視床下核が障害を受けるとヘミバリスムを来す。 脳深部刺激療法によってパーキンソン病の治療を行う際の標的部位として注目を集めているが、この領域を電気刺激することで症状が軽減する理由についてはまだ不明の点が多い。

  レンズ核 lentiform nucleus, lenticular nucleus レンズ核は線条体の一部である被殻と淡蒼球とを合わせた呼び方 淡蒼球 globus pallidus =「蒼いもの」（ラテン語） 外節と内節からなり、どちらも共にGABA作動性の大型の投射ニューロンを含んでいる。 淡蒼球外節 External segment of globus pallidus： GPe 淡蒼球外節は運動系ループ回路の間接路が通る介在部である。 線条体からのGABA作動性入力を受ける。 外節からのGABA作動の出力は、視床下核および、淡蒼球内節、黒質網様部へ入力する。 手や足の不随意運動（ジストニア・ジスキネジア）に関与していると考えられている。 淡蒼球内節 Internal segment of globus pallidus： GPi　←→淡蒼球破壊術 淡蒼球内節は黒質網様部と一つの構造物と考えられており、視床への出力部である。 線条体からのGABA作動入力を受け（直接路）、また淡蒼球外節からGABA作動入力、視床下核からグルタミン酸作動の入力を受ける（間接路）。 黒質網様部と共に、大脳基底核の出力核として位置づけられている。 レンズ核ワナ ansa lenticularis 淡蒼球内節より出て、淡蒼球の腹側を走り視床下部に線維を送る。 フオレルH野とH1野を構成し、視床に達する。 腹側淡蒼球 ventral pallidum：VP 淡蒼球の腹側に位置し、無名質の一部を成す。 腹側線条体体への入力は、側坐核と嗅結節からGABA作動性 の抑制性入力を受ける。 腹側淡蒼球は視床の背内側（MD）核にGABA出力。MD核からは大脳新皮質の前頭前野へグルタミン酸出力する。 腹側淡蒼球は「報酬」を予測し、「やる気」を制御する脳部位の一つである と考えられてる。 統合失調症において、淡蒼球の体積が健常者に比べて大きいことは既に知られていたが、その健常者との差に、左側優位の非対称性が存在する。　参考1/2

  黒質 substantia nigra ドーパミン神経系　A9　←→黒質線条体変性症 Félix Vicq d'Azyr（1746/4/23〜1794/6/20, フランスの解剖学者）が1786年に青斑核や黒質やヴィック・ダジール線条 （ジェンナリ線条ともいう）などの研究を発表した。 中脳に存在しているが、発生学的・生理学的に大脳基底核の一部として捉えられている。 メラニン含有神経細胞：黒質と青斑核が黒く見えるのはこの部分の神経細胞が神経メラニンという色素を持っているからである。パーキンソン病ではメラニンを持った神経細胞の脱落が高度なため黒質と青斑核の色が淡く見える。黒質のメラニン神経細胞はドーパミンを含み、青斑核はノルアドレナリンを含む。 黒質緻密部と黒質網様部（および外側部）からなる。 黒質緻密部 substantia nigra pars compacta：SNc 黒質緻密部はドーパミン作動性ニューロンを多く含んでおり、線条体に投射する修飾的な回路要素である。 神経細胞変性、脱落により、線条体へのドーパミン量の減少がパーキンソン病の引き金になることが知られている。 網様部 substantia nigra pars reticulata 黒質網様部は出力部である。 淡蒼球内節と同様に、線条体からGABA入力（直接路）、淡蒼球内節からのGABA入力、淡蒼球外節から抑制の入力、および視床下核から興奮性のグルタミン酸入力を受け、視床へ抑制の出力を送る。

  前脳基底部 basal forebrain　←→覚醒 前脳基底部は前有孔質周囲に存在する古皮質で、無名質、対角回、終板傍回からなる。 これらの部位にはACh神経の神経核である：マイネルト基底核、ブローカー対角束核、中隔核が存在する。 睡眠関連部位である視索前野の吻側から外側に広がる領域である。 無名質　substantia innominata 無名質はレンズ核の前半辺りの腹方に位置し、前頭面を外側視索前視床下部帯から外側を視索を越えて扁桃体へのびる前脳の部分 吻方は嗅結節の後縁上で先細りする。尾方は内包が表面に達して大脳脚を形成する。 マイネルト基底核は無名質の一部であるが、しばしば無条件にマイネルトの基底核に使われている。 同じ形態学的特徴をもつ塩基好性の大細胞が中隔内側部、対角帯核の垂直部、水平部、さらに大量に淡蒼球の腹側と外側縁に存在する。同じ型の細胞は淡蒼球の髄板の中にもある。 基底核の大部分のニューロンはコリン作働性である。この大型のコリン作働性ニューロンの間隙に、小形のGABA免疫陽性の細胞が塊を作って散在している。無名質と基底核への入力線維は、主として扁桃体、島と側頭葉の皮質の一部から起こり、そのほか、梨状葉、と嗅内野からも来る。 基底核のコリン作働性細胞の約90％は大脳皮質に広汎に投射する。マイネルトの基底核が単独で大脳皮質全域のコリン作働性神経支配の大部分を占めていると考えられる。この点で基底核は縫線核や青斑核がそれぞれ大脳皮質の広い領域へのセロトニン性神経と、ノルアドレナリン性神経支配の主な起始となっているのと類似している。基底核（無名質）について興味あることは、中年から老年者にもっも普通に起こるアルツハイマー型の痴呆であるアルツハイマー病とその類似疾患において、この核のニューロンが選択的に変性するのが見つかったことである。基底核のニューロンからのコリン作働性入力の欠如は、これらの患者に起こることが明らかな皮質のコリン性神経支配欠如の非常に重要な因子であるようにみえる。 アルツハイマー病は通常40〜60歳に発症し、失行床と言語障害を伴う進行性の痴呆を特徴としている。記憶喪失、区切りのない言語、見当識傷害がみられる。病理学的所見としては大脳皮質全層にわたる広汎な変性と老人性アミロイド斑の出現、ニューロン内の神経原線維のもつ、および基底核ニューロンの選択的な変性を伴っている。 マイネルト基底核 nucleus basalis of Meynert 上行性網様体賦活系の腹側経路：青斑核から内側前脳束を経由して、前脳基底部に至る経路 ACh神経と非ACh神経 （GABA神経、グルタミン酸ニューロン）が存在し、皮質の賦活に関与する。 新皮質へ広く投射する前脳基底部無名質にあるニューロン群 アセチルコリンとその合成酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼを多く含んでいる。 マイネルト基底核のACh神経は皮質の広範な領域に軸索投射がある。 アルツハイマー病や先天性無痛無汗症でマイネルト基底核のACh神経が減少している。 マイネルト核にもレビー小体がみられる。 [入力]青 斑核：A6と延髄アドレナリン神経系：A1/A2/A3のNA神経が前脳基底部に投射する。 [出力]ACh神経は大脳辺縁系や新皮質のほとんどの領域に投射するが、1個のAChニューロンの投射はごく狭い領域に投射している。その全てが W/Pニューロンである。 W/Pニューロン：覚醒時にγ波（30〜60Hz）や、レム睡眠時にθ波（発現する4〜8Hz）に相関したバースト発火がみられる。 マイネルト基底核のAch神経の活性化は、大脳皮質錐体細胞を高周波数の発火パターンへと導き、 結果として覚醒様の脳波を発生させる。 →脳波が低振幅速波にシフトし、皮質が活性化される。 このようなバースト発火は、大脳皮質の活性化に加え、学習や記憶形成の基礎となると考えられている。 大脳皮質全体を活性化するのではなく、局所のニューロン活動を調節していると考えられている。 覚醒レベルがあがって出現するβ波の出現にマイネルト基底核が関与する。 ←→β波の賦活 対角回 diagonal gyrus ブローカの対角帯　diagonal band of Broca, Broca's diagonal band, Stria diagonalis ブローカー対角束核 nucleus of diagonal band of Broca 対角帯は前交連中隔内を前脳の底部に向かって、終板の吻側直前を下行する白線維束 この線維束は水平脚、垂直脚と関連細胞体による対角帯核からなる。 底部では、神経線維束は尾外側方向に向きを転じて視索に沿って無名質の腹側層を通過し、扁桃核に達する前に消失する。 コリン作働性 内側前脳束 medial forebrain budle：MFB 前脳の内側部を通過する軸索線維の束 腹側被蓋野と側坐核を結ぶ線維を含む。 報酬系も腹側被蓋野から視床下部の外側部を上行する。 青斑核 および結節乳頭核から大脳へ上行する覚醒系の経路　←→網様体を上行する覚醒経路 中隔 septum 透明中隔と中隔野を含む。 中隔は、狭義には中隔核を指す。 透明中隔 septum pellucidum 大脳半球の内側面で、左右の側脳室前角を分離し、脳梁と脳弓の間に垂直に張られた１対の薄い透明中隔板の内にある灰白質の層板 脳梁と脳弓の間にある左右一対の薄い透明中隔板とその板の間にある透明中隔腔であり、中隔核が含まれる。 中隔核 septal nuclei 終脳由来の核である。 透明中隔板の内にある灰白質の層板で構成されている。 透明中隔よりも腹側で、前交連の背部に位置する。 下等哺乳類でよく発達している。 ヒトでは発達が悪く、中隔野の上部には神経細胞がほとんどみられない透明中隔があり、その下部（"precommissural"septumという）には外側核と内側核がみられる。 内側中隔核・外側中隔核・背側中隔核などに分けられる。 中隔核から海馬への入力は，海馬のシータ波・脳波発生のペースメーカーとして重要視されている。 ヒトで中隔核を電気刺激すると、快感を生じたり、敵意がなくなったりする。動物でも中隔核の刺激を求めていわゆる自己刺激行動が起こることから、快感を生じていると考えられる。 内側中隔核 medial septal nucleus 内側中隔核は海馬に線維を送っている。 外側中隔核 lateral septal nucleus 外側中隔核は海馬から線維を受け、脳弓を介した海馬の重要な入出力野となっている。 背側中隔核 dorsal septal nucleus 背側核は嗅球から内側嗅条を介して嗅覚情報を受け、髄条に送り出す。 後方中隔核 中隔三角核、三角中隔核　triangularseptum：TS 不安の制御は「三角中隔核－内側手網核のコリン作動性神経－脚間核－コルチコトロピン遊離因子受容体タイプ2を発現しない正中縫線核のセロトニン作動性神経」の回路が担っている。 前交連床核 bed nucleus of the anterior commissure：BAC 後方中隔核の一部 この部位の神経細胞を除去したマウスでは恐怖行動が克進する。 恐怖の制御は「前交連床核－内側手網核のサブスタンスP作動性神経－脚間核－コルチコトロピン遊離因子受容体タイプ2を発現する正中縫線核のセロトニン作動性神経－腹側海馬・CA3領域に発現するセロトニン5-HT7受容体」の回路が担っていることが推定されている。　参考1 中隔采核 中隔野 septal area 中隔野は前交連より前方、脳梁の下に位置する。 中隔の皮質部であり、原皮質に属する。 脳梁下回と終板傍回が含まれる。 梁下野　subcallosal area、脳梁下回　subcallosal gyrus 梁下野は半球内側面で、終板傍回のすぐ前方にあり、背側方は帯状回につづき、腹側方は前有孔質と境される。 梁下野と前頭前野腹側部に損傷を受けた人は、感情表現の識別障害が起こる (Hornak, 1996)。 終板傍回　paraterminal gyrus 前脳基底部に属する。 嗅脳の後部 前頭葉の内側面では梁下野のすぐ後方にあり、後方は終板で限界されるが、下面では前有孔質の後方に接するようになる。この部は特に対角回として区別される。 中隔野は辺縁皮質に属する。 中隔野は内側嗅索から直接に嗅覚情報を受ける。 その他、視床背内側核・帯状回・扁桃核・側頭極などとの間に神経結合がみられる。 中隔野は機能的に自律系の調節や情動に関係があるらしい。

  有孔質　perforated substance　参考 穿通枝がWillis動脈輪とその近傍から分岐した後、脳底部を貫通する小孔の集簇である。 前有孔質、外側有孔質、後有孔質がよく知られている。 多数の小動脈が存在するために手術や血管内操作ではその認識が重要となる。 Yasargilはbasal perforation zonesと命名し、1.anterior perforation zoneと 2．posterior perforation zoneに分けた。 前有孔質　anterior perforated substance 嗅脳の後部 視神経乳頭の前で、嗅三角の後ろの不規則な四辺形の領域であり、そこから fissure primaによって分離されている。 シルビウス裂の深部に存在し、その前方の境界は，外側嗅索および内側嗅索、外側は島限、後方は視索および側頭葉、内側は大脳半球間裂近傍で、菱形をなしている。 内側と前方では脳梁下回と連続している。横方向には外側嗅索に囲まれていて、海馬鉤に続いている。 線条体の線維が通っていて、前方には多数の小さな血管が穿孔している。 有孔質を貫く血管には、レンズ核線条体動脈（lentuculo-striate artery,M1の枝）A1の枝、A1の枝、反回動脈 (recurrent artery of Heubner)、内頚動脈の枝、前脈絡叢動脈 (anterior choroidal artery) の枝などが知られている。 外側有孔質　lateral perforated substance, paramedian perforated 外側が視索、内側は下垂体および乳頭体、後方は大脳脚に囲まれる三角形の有孔質である。 後交通動脈の枝であるpremammillary artery が貫通する。 灰白隆起、視床下部、視床に血流を送る。 後有孔質　posterior perforated substance 前方が乳頭体，外側は大脳脚，後方は中脳橋移行部で囲まれる三角形の領域。 paremedian thalamic artery, superior paramedian mesencephalic artery, inferior paramedian mesencephalic artery が通過する。

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●嗅脳　rhinencephalon

• 脳における嗅覚に関係する領域
• 動物では発達しているが、ヒトでは大脳半球底面において前頭葉から側頭葉にかけて存在する痕跡的な部分
• 嗅球、嗅索、嗅三角からなる前部と、前有孔質と終板傍回からなる後部に分けられる。
• 広義にはさらに脳弓を加えたものをさす。

●嗅皮質　olfactory cortex

• 嗅皮質は前嗅核、嗅結節、梨状皮質、扁桃体皮質核、嗅内皮質などからなる。
  
  

  前嗅核　anterior olfactory nucleus, anterior olfactory cortex 嗅索の底部にあり、嗅球からの線維を受ける。 対側の前嗅索に投射する。他に遠心線維が嗅球や嗅三角、前梨状皮質、視床下部へも投射する。

  嗅結節　olfactory tubercle 嗅結節は嗅覚一次中枢である嗅球から直接投射を受ける嗅皮質領域の一部であり、同時に側坐核とともに腹側線条体を構成する脳領野である。 食品の匂いから摂食や警戒、忌避などの行動を決定付ける部位。 前内側に摂食行動を引き起こす神経回路、外側に警戒行動を引き起こす神経回路が存在する。 嗅結節の特に内側部が薬物依存の発症に関わる。

  梨状皮質　piriform cortex, piriform lobe 古皮質 paleocortexに属する。皮質は基本的に6層であるが、嗅皮質は2層である。 梨状葉皮質は海馬と近接して存在している。 梨状皮質は嗅覚に関わる。 モルモット単離脳標本において外側嗅索を刺激すると、神経興奮はまず前梨状皮質（APC）から後梨状皮質（PPC）へ伝播する。その後神経興奮は内側径路を介して扁桃体皮質（AC）へ、外側経路を介して嗅内皮質（EC）へと伝播する。これまでこれら二つの経路の関係は，完全に並列であると思われていたが、嗅内皮質に惹起された神経興奮は、吻側方向へ戻るように伝播し、扁桃体皮質を再び活性化させる。　参考1 外界の匂いは匂いの要素の集合であるが，匂い情報は嗅細胞で受容された後嗅球に送られて、一旦個々の匂い要素に分解される。そして梨状皮質に送られるて情報の再合成が始まり、視床背内側核を経て前頭眼窩皮質に達する。 げっ歯類では梨状皮質からの入力が嗅内野全体で最も強い。

  →扁桃体皮質核

  扁桃体梨状皮質移行領域　amygdalo-piriform transition area：AmPir 扁桃体・梨状皮質移行領域 げっ歯類が天敵のにおいによって引き起こされるストレスホルモンの放出や恐怖行動を制御する。

  →嗅内皮質

→大脳皮質嗅覚野：前頭眼窩皮質中央後部

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ブレグマ Bregma 矢状縫合と冠状縫合の交点 矢状縫合 sagittal sutur：正中線に沿った頭頂骨の間 冠状縫合 coronal suture：前頭骨と頭頂骨の間 ラムダ形縫合 lambdoidal suture：頭頂骨と後頭骨の間。その形が漢字の「人」に似ているので、「人字縫合」とも言った。 鱗状縫合 squamosal suture：前頭骨と側頭骨の間 前頭縫合 metopic suture：前頭骨の左右中間部にある縫合、通常は6歳頃に消失する。

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