ホメオボックス homeobox
- 動物、植物および菌類の発生の調節に関連する相同性の高いDNA塩基配列である。
- ホメオボックスは約180塩基対があり、DNAに結合しうるタンパク質部位（ホメオドメイン）をコードする。
- ホメオボックスを持つ遺伝子はホメオボックス遺伝子と呼ばれ、ホメオボックス遺伝子ファミリーを構成する。
- ホメオボックス遺伝子は、例えば足を作るのに必要なすべての遺伝子など、典型的に他の遺伝子のカスケードをスイッチする転写因子をコードする。
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ホメオティック遺伝子群 Homeotic genes、Hox genes
- ホメオボックスに相同性の高い塩基配列領域をもつ遺伝子の総称
- 胚発生における器官形成の調節因子
- 動物の胚発生の初期において組織の前後軸および体節制を決定する遺伝子である。
- 動物の体の前後軸に沿った構造のパターン形成を指令する一群の遺伝子
- Hox遺伝子は胚段階で体節にかかわる構造（たとえば脚、触角、目など）の適切な数量と配置について決定的な役割を持つ。
- 脱皮動物では約10個のホメオティック遺伝子が存在する。脊椎動物では、Hoxa、Hoxb、Hoxc、および Hoxd として知られる、これら10個の遺伝子群の4つの重複した組（パラログ)）を持つ。これら4組のパラログクラスターは、脊椎動物の祖先のゲノムが全部で2回の重複を受けたことの結果である 。
- 最初の重複は刺胞動物と左右相称動物の分岐の前に起こり、2回目の重複は魚類の進化の過程で起こった。
- ショウジョウバエのホメオティック遺伝子、一群の分節遺伝子、脊椎動物のHox遺伝子などの形態形成を制御する遺伝子、酵母の接合型決定遺伝子MAT、組織に特有な遺伝子発現を制御する転写因子群などに見出される。
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Prox1ホメオボックス転写因子1 Prospero homeobox protein 1：Prox1
- ホメオボックス転写因子
- リンパ管内皮細胞をはじめとする数種類の細胞に選択的に発現する転写因子である。
- Prox1遺伝子を欠搊したマウスにおいてリンパ管が形成されないことからリンパ形成の司令塔（マスター因子）と考えられている。
- Prox1は血管内皮細胞において発現して、血管内皮細胞に特異的な遺伝子の発現を抑制して、リンパ管内皮細胞に特異的な遺伝子の発現を誘導する。
- 神経前駆細胞の分化マーカー
- 海馬顆粒細胞下帯：SGZの2b型細胞と3型細胞のマーカー
- Prox1は海馬歯状回・顆粒細胞の運命決定に関与する。Prox1を時期特異的に欠搊できる条件付きノックアウトマウスではCA3錐体細胞へと分化する。 参考1
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Dlxファミリー、遠位レスホメオボックス遺伝子 distal-less homeobox：Dlx
- ショウジョウバエ distal-less (Dll) geneと類似の遺伝子
- 第2染色体の長腕上の遺伝子ファミリーの別のメンバーと一緒にtail-to-tail配置に位置する。
- Dlxファミリー遺伝子は、少なくとも6つのサブファミリーを含む。
- マウスの胚発生過程でDlxファミリー、Nkxファミリーなどが中枢神経系で領域特異的に発現し、神経の分化、神経堤細胞の移動などに関与している。
- 前脳および頭蓋顔面の発達において役割を果たすと考えられている。
- 胎生期の基底核原基に特異的に発現している。
- 上衣下層のC型細胞はDlx2やMash1を発現する。
- 上衣下層において、Pax6、Dlx2、Neurogenin2、Tbr2などの転写因子が領域によって異なる発現パターンを示し、その一部はすでに特定の種類のニューロンの産生に寄与していることが示されている。
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| Emxファミリー ←→胚盤胞補完法（neural blastocyst complementation；NBC）
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リムホメオボックス遺伝子 LIM homeodomain transcription factor：Lhx
LIMドメインを持つホメオボックス遺伝子（LIM/HDファミリー）
- LIMドメインは線虫のlin-11, ラットIsl-1、 線虫の mec-3によってコードされるタンパク質に共通して見いだされたドメインで、6つのシステインと1つのヒスチジンの位置が保存された60アミノ酸から成っている。
- LIMドメインはZnフィンガーと似た構造を取るがDNA結合能は検出されておらず、タンパク質間の相互作用に関与していると考えられる。
- 多くの場合、LIMドメインはホメオドメインよりもN末端側に2つあり、ホメオドメインと分子内結合することでその機能を抑制していると考えられる。
- 活性化タンパク質が存在することによりLIMドメインが活性化タンパク質と結合し、ホメオドメインがDNA結合活性を示すようになると考えられている。
- このファミリーにはショウジョウバエのapterous，脊椎動物のLim-1, Lmx-1, LH-2A, -2B, -2Cなどがある。これらの中でも特にLim-1はマウスとアフリカツメガエルで前脳、中脳の形成に必要であることが示されている。
LIMホメオボックスLhx6 LIM/homeobox protein Lhx6
- Lhx6遺伝子は、LIMドメイン、unique cysteine-rich zinc-binding domainを含む大きなタンパク質ファミリーのメンバーをコードする。
- コードされたタンパク質は、転写調節因子として機能し、神経細胞およびリンパ系細胞の分化と発達の制御に関与している可能性がある。
- 異なるアイソフォームをコードする2つの選択的スプライシングされた転写変異体がある。
- カハールレチウス細胞に発現
- 不確帯のLhx6陽性GABA放出ニューロンが睡眠を促進する。 参考1
- Lhx6の脳内で減少によって、統合失調症の患者にみられる思考力や注意力の低下といった認知機能の障害を引き起こす可能性がある。
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Nkxファミリー NKX-homeodomain factor：Nkx
- ショウジョウバエで同定されたNK-1〜NK-4、マウスのNkx-2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6、甲状腺特異的遺伝子の転写因子であるThyroid transcription factor-1 (TTF-1)はホメオドメインの相同性から一つのファミリーと考えられる。
Nkx2.5またはNkx2-5（NK-2 transcription factor related, locus 5）
- ホメオボックス配列を持ち、NK-2ファミリーに属する転写因子の1つ
- Nkx2.1(Ttf1,T/ebp)はNKXファミリーに属するホメオドメイン転写因子で、肺や甲状腺の機能と器官形成に必須であることが知られている。
- 心臓の発生に大きく関わっていて、Csx（cardiac-specific homeobox）とも呼ばれる。発生初期の心筋前駆細胞に発現するとともに、出生後から成体に至るまで心筋細胞に発現が認められる。
- NK-2ファミリーの転写因子はショウジョウバエの背側管（dorsal vessel）の発生に関わるtinmanと相同性がある。
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| Nkx2.1
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PAX遺伝子群 Paired box genes：Pax genes 参考1
- DNA結合ドメインであるペアードドメイン(PD)と呼ばれる領域を共通に持っている。
- Pax遺伝子にはオクタペプチドモチーフ（OP）を持つものや、DNA結合ドメインであるホメオドメイン、もしくはホメオドメインの一部を持つものがある。
- 発現：神経板の形成などの神経発生初期から始まる。胎生期だけではなく、生後および成体脳においても認められる。
- 転写因子と協調し、神経系の発生初期では細胞の運命決定や脳の領域化、発生後期では細胞増殖、細胞移動、細胞分化に関わっている。
paired box 6：Pax6
- 遺伝子／転写因子
- 胎生期および成体の神経幹細胞にもPax6が発現する。
- 神経幹細胞の運命決定に関与する。
- 神経上皮細胞の未分化性の維持に重要であり、FABP7の発現を制御する。
- 維持：Ninein、Lewis X、 Fabp7
- 分化：Neurog2、Dmrta1
- 発現：神経板期に、前脳区画および前耳溝以後の菱脳・脊髄で発現が開始する。神経管閉鎖後、脳胞期（約30体節期: マウスE10.5）には、終脳背側（将来の大脳皮質領域）、間脳背側（将来の腹側・背側視床）、菱脳・脊髄の腹外側で発現する。生後も脳室層、扁桃体、視床、海馬、小脳、下垂体などで発現が見られる。中枢神経系以外では、水晶体、角膜上皮、網膜神経上皮、嗅上皮、膵臓に発現している。
- 胎生期の脳および成体脳において、その発現量依存的に神経前駆細胞の増殖、維持、さらには分化に関わっている。
- 胎生期の大脳皮質に発生において、転写因子の発現がPax6→Tbr2→Tbr1と移行するに従い、放射状グリア→Intermediate progenitor：IPC→ニューロンへと分化が進む。
- Pax6は主に脳室帯に発現し、Tbr2は主に脳室下帯に発現し、Tbr1は中間帯からm辺縁帯にかけて発現している。
- 胎生期の大脳皮質および脊髄において、神経細胞分化を担うプロニューラル遺伝子のNeurogenin2 (Neurog2) の転写を活性化する。
- 神経幹細胞マーカーとして知られているFatty acid binding protein 7 (Fabp7; BLBP) の発現を誘導し、神経前駆細胞の増殖にも働くため、Pax6自身も神経幹細胞／神経前駆細胞のマーカーとして用いられることが多い。
- 大脳皮質におけるPaxの下流遺伝子が網羅的に探索され、多数の遺伝子がPax6に制御を受けることで、神経前駆細胞の増殖および分化のバランスが保たれていることが明らかになった。
- グリア細胞の一種であるアストロサイトの増殖・分化にも関与している。
- 放射状グリアマーカー、網膜神経節細胞、アマクリン細胞のマーカー
- Pax6の過剰発現は、小眼球症（microphthalmia）、網膜異形成（retinal dysplasia ）、および欠陥のある網膜神経節細胞・軸索ガイダンスをもたらす（defective retinal ganglion cell axon guidance） →Sey
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Small eye：Sey
- 目と鼻の胚発生に影響を与えるマウスの主要な変異。ホモ接合性のSey / Sey胚では、視胞は成長するが、水晶体の誘導はなく、鼻孔も発達しない。
- 眼が形成されるのに必須の遺伝子は、マウス、ヒト、ショウジョウバエの遺伝学から発見された。1960年代にSmall eye (Sey)という常染色体半優性遺伝の突然変異マウスが見つかっていた。このマウスは、ヘテロ接合変異体で小眼症を呈し、ホモ接合変異体では全く眼が形成されない。
- ヒト先天性眼疾患の一つである無虹彩症 aniridiaの原因遺伝子(An)が同定され、ヒトのPax6遺伝子であることが明らかになった(1991年)。
- ほぼ同時期に、マウスSeyの原因遺伝子もPax6遺伝子であることが報告された。
- 1993年には、小眼症ラット「内田ラット」(rSey) の原因遺伝子がPax6遺伝子であること、この変異体解析からPax6遺伝子は眼の発生だけでなく、神経堤細胞の移動による頭部・顔面発生に関与していることが世界で初めて報告された。
- その後、ショウジョウバエのeyeless変異体の原因遺伝子がハエのPax6相同遺伝子であることが発見された。ショウジョウバエでeyelessあるいはマウスPax6遺伝子を異所性に発現させると、触角や脚、翅に複眼を形成させることができる。
- Pax6遺伝子は眼の原基以外にも、鼻板や脳の他の領域、神経管、分化した網膜細胞、膵臓などにも発現しており、多くの機能を担っている。また、無虹彩症以外にも様々な先天性眼疾患でPax6遺伝子の変異が見られる。
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POU転写因子 POU transcription factors
- ホメオドメインタンパク質ファミリー
- 線虫からヒトに至るまで動物界で進化上高度に保存されたDNA結合ドメインを持った転写因子ファミリーの総称
- 哺乳類のPit1、Oct1およびOct2と線虫のUnc86遺伝子産物の頭文字を取って命名された。 いずれも1988年に遺伝子クローニングされた。
- POUドメインは、保存されていない15＊56アミノ酸からなるリンカー配列によって２つのサブドメインに分かれていて、POU特異的ドメイン（POUS: POU specific domain）と呼ばれるN末端側の75アミノ酸と、C末端側の60アミノ酸からなる。
- POUドメインはホメオドメインと相同性が高く、POU homeodomain: POUHと名付けられている。
Pituitary-specific positive transcription factor 1：Pit
＝POU domain, class 1 ＝Pit1, growth hormone factor 1 ＝POU1F1
- Pit1は下垂体で前葉ホルモン（GH、PRL、TSH）が作られるために必須な転写因子
- GH遺伝子とPRL遺伝子を哺乳類の転写調節のモデルとして研究するグループが1988年にPit-1/GHF-1をクローニングした。
- PIT1遺伝子産物であるPit-1/GHF-1は291アミノ酸からなる下垂体特異な核タンパクで、転写活性化領域とDNA結合領域（POUドメイン）を持つ。
- PIT1異常症：先天性TSH・GH・PRL複合欠搊症
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Octamer-binding transcription factor 4：Oct4
＝POU domain, class 5, transcription factor 1；Pou5f1
- Octamer：八量体
- 未分化性幹細胞の自己複製に密接に関与要する転写因子、Yamanaka factors
- POU5F1 遺伝子によってコードされているヒトのタンパク質の一つ
- Oct-4はPOU（Pit-Oct-Unc）ドメインをもつ転写因子群であるPOUファミリーのホメオドメイン転写因子
- Oct-4の発現は厳密に調節されており、その発現の増加ないし抑制が細胞の分化を誘導すると考えられている。
- Oct4はES細胞に存在する転写因子で、細胞が分裂し分化し始めると発現量は低下する。
- Oxt4は幹細胞状態の維持に必要であることから、発生の「門番 gatekeeper」と呼ばれている。
- マウスES細胞の未分化能維持に重要な働きをしていることが知られている。
- 未分化ES細胞ではOct3/4の発現量が厳密にコントロールされていて、Oct3/4のの発現が通常量の0.5倍に変化するとES細胞は分化を開始する。
- Oct3/4の機能抑制が栄養外胚葉への分化を特異的に誘導する機構として、Oct3/4は栄養外胚葉への分化を指令するホメオボックス転写因子Cdx2と相互抑制回路を形成し、Oct3/4の発現減少はCdx2の発現増加を誘導して栄養外胚葉への分化を誘導するものと考えられている。
- Oct4とその補因子のSox2は、胚の発生において最初の決定を制御する転写因子群の中心となる存在である。
- Sox2はOct3/4と相互活性化回路を形成し、Sox2の発現減少はOct3/4の発現減少をへて、結果的に栄養外胚葉への分化を誘導すると考えられている。
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非POUドメイン含有オクタマー結合タンパク質：Non-POU domain-containing octamer-binding protein：NONOタンパク
＝p54 ←→アニソマイシン
- ヒトでnono 遺伝子によってコードされるタンパク
- 1993年にCold Springs Harbor Laboratoryの研究者によって発見された。このタンパク質はもともとRNA結合タンパクとして同定されたため、54kDaの核RNA結合タンパク質、p54nrbと命名された。
- NonOタンパク質は、ショウジョウバエ行動/ヒトスプライシング（DBHS）タンパク質ファミリーに属す。
- NONOはSFPQ、SPIとAndrogen receptor
- NONOは多くの核過程に関与していて、DNAとRNAの両方に結合する。
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Caudal related homeobox gene type2：Cdx
- ホメオボックス転写因子
- Cdx2は栄養外胚葉への分化を指令する。
- Oct3/4の発現減少がCdx2の発現増加を誘導して、栄養外胚葉への分化を誘導するものと考えられている。
- Cdx2は胎生期の消化管形成に関わる重要な転写因子であり、後腸の分化に関与し、成人では主に小腸、大腸の上皮に発現を認める。
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orthodenticle homolog：OTX2
- 網膜視細胞の発生に重要な転写因子をコードする
- ホメオボックス転写因子
- ショウジョウバエの遺伝子orthodenticle の哺乳類におけるホモログとしてクローニングされた。
- ホメオボックスタンパク質OTX2は、ヒトにおいてOTX2 遺伝子によってコードされるタンパク質
- 転写因子の役割を果たすコードされたタンパク質
- 胚発生の原始段階段階において頭部オーガナイザー
- 中脳および前脳の局所パターニングに関与することが示されている。 この遺伝子群は後に、感覚器官、下垂体 、松果体、内耳、眼および神経網膜、網膜色素上皮、視神経の形成に影響を及ぼす。
- 視細胞が網膜幹細胞から分化する際の最初の鍵を握る遺伝子である。 参考1
- 網膜共通の前駆細胞のうち、細胞分裂を終了し、視細胞の系譜を選択したもの はとOtx2を発現する。Otx2はCrxの発現を誘導し、視細胞へと分化する。遺伝子操作により、細胞運命決定前の前駆細胞からOtx2の発現を消失させると、視細胞の前駆細胞は細細胞運命をアマクリン細胞に変更し、一部は細胞死に至る。
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cone-rod homeobox gene：Cdx
- 光受容体転写因子遺伝子、ホメオボックス転写因子
- オプシンおよび相互光脱光体レチノイド結合タンパク質の遺伝子を含むいくつかの網膜遺伝子の転写因子である。
- Crx機能の喪失は他の多数の網膜タンパク質の発現を変える可能性がある。
- 網膜視細胞の発生に重要な転写因子をコードするOtx2およびCrx遺伝子は、同じ視細胞前駆細胞に発現し、同じホメオドメインファミリーに属し、同じDNA結合配列をもっているにも関わらず、発現時期が約一日違うだけで別の機能をもっている。
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cut-like homeobox：Cux
- ホメオボックス転写因子、がん抑制遺伝子
- ショウジョウバエCutタンパク質のホモログで、細胞増殖の調節に関与する。
- 哺乳類において、リン酸化状態および特定のタンパク分解は、CDP/Cuxの転写制御活性を調節する。
- Cux1とCux2は上層ニューロンを生み出す脳室下帯の神経前駆細胞で発現していて、Cux2は脳室下帯における神経前駆細胞の細胞周期の離脱を促進する役割がある。
- 上層ニューロンの神経前駆細胞の数の維持に寄与していることが報告されている（Cubelos et al., 2008）。
- Cux1およびCux2が、上層ニューロンの適切な突起形成を制御していることも報告されている（Cubelos et al., 2010）。）
- 抗orthologue of the Drosophila cut gene：：大脳皮質II-IV層の層特異的マーカー
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Isl1
- ホメオボックス転写因子
- LIMホメオドメインを持つ転写因子で、インスリン遺伝子の発現調節領域（プロモーター領域）に作用する因子として発見された。
- 現在ではIsl1は膵臓の他、心臓や神経系の発生において重要な役割を担っている。
- 腹側外側基底核原基ではIsl1遺伝子が発現していて、線条体の抑制性神経細胞を産生する。
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| →Nanog |
