痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief　ーシグナル伝達

│シグナル伝達│

　←→　遺伝子・タンパク/タンパク関連/エピジェネティックス関連タンパク/酵素/遺伝子導入

シグナル伝達 signal transduction　参考1/2

細胞によって、ある種のシグナルが他の種類のシグナルに変換される過程
シグナル伝達には多彩な経路が含まれるが、一般には細胞膜上の受容体に、ホルモンなどの細胞外シグナル分子が結合することに始まる。これに引き続き、セカンドメッセンジャーや酵素などにより、細胞内の因子が次々にシグナルを受け渡し、その過程が進むにつれ、関与する酵素や分子の数が増大していく。最終的には細胞の機能変化や核内の転写因子による特定遺伝子の転写調節、アポトーシスによる細胞死などをおこす。このような反応の連鎖を「カスケード」と呼び、少しの入力情報から大きな反応（その細胞に固有の機能や、細胞の増殖・分化など）を誘導している。また別の経路との間で影響を与え合うこともあり、これを「クロストーク」と呼んでいる。ステロイドホルモンなど、細胞質内の受容体と結合し直接転写を制御する場合もある。
セカンドメッセンジャーはシグナル伝達に関わる低分子化合物であり、サイクリックAMP(cAMP)、サイクリックGMP(cGMP)、カルシウムイオン、イノシトール三リン酸、ジアシルグリセロールなどが含まれる。それぞれ特異的なタンパク質に結合し、活性を変化させることでシグナルを伝える。ホルモンなどの細胞間一次情報伝達物質は、これらセカンドメッセンジャーの合成や分解に関わる酵素や、イオンの膜透過性を変えるイオンチャネルの活性に影響を与える。

プロテインキナーゼは、特定のタンパク質をリン酸化して活性を変化させることによりシグナルを伝える。リン酸化する位置によってチロシンキナーゼやセリン／スレオニンキナーゼなどに分けられる。細胞膜に存在する細胞増殖因子やインスリンの受容体、受容体と結合するエフェクタータンパク質、セカンドメッセンジャーにより活性化されるAキナーゼやCキナーゼ、細胞増殖制御に関わるMAPキナーゼなどがある。GPCRに結合する一次情報伝達物質からのシグナルは、GTP結合タンパク質を介してセカンドメッセンジャーや、プロテインキナーゼ系に伝えられる。

細胞間シグナル伝達

内分泌型
傍分泌型
自己分泌型
接触型

細胞間伝達から細胞内伝達への変換

疎水性の高いもの
親水性のもの

細胞内シグナル伝達

　→Wntシグナル経路
　→Notchシグナル伝達系
　→Jak/Stat シグナル経路
　→JNK/SAPK/p38 MAPK/MAP Kinase/ERK
　→PI3キナーゼ-Akt経路
　→Grb2-MAPキナーゼ経路
　→FGFシグナル伝達経路
　→ヘッジホッグシグナル伝達経路
　→NF-κBシグナリング経路
　→ユビキチン・プロテアソーム系：UPS
　→オートファジー・リソソーム・パスウェイ：ALP

ファーストメッセンジャー（一次情報伝達物質）　←→セカンドメッセンジャー

ホルモンまたは神経伝達物質などの細胞外シグナル伝達分子であり、細胞表面受容体に結合し、細胞内シグナル伝達経路を活性化する。
これらの分子は細胞膜を物理的に通過できないため、細胞内でシグナルを伝達し増幅するために、セカンドメッセンジャーに依存している。

セカンドメッセンジャー（二次情報伝達物質）　→gproteinのセカンドメッセンジャー

多くのシグナル伝達パスウェイに関与する重要な細胞内分子である。これらは主に非タンパク質の低分子とイオンを指し、細胞表面受容体によって受け取られた細胞外シグナルを細胞質ゾル内の標的分子に中継する。
一般的なセカンドメッセンジャーとして、カルシウム、サイクリックヌクレオチド、イノシトールトリスリン酸（IP3）およびジアシルグリセロール（DAG）が挙げられ、その重要な利点は、細胞表面で受け取ったシグナルを、細胞質や核内の細胞内標的分子に迅速に伝達・増幅する能力である。セカンドメッセンジャーの濃度は速やかな動態で制御されているので、その濃度が上昇し、効果がでるまでに非常に短時間になる。

■物質

　→翻訳後修飾
　→タンパク質の脂質修飾（アシル化）
　→糖タンパク質/リポタンパク質/アポタンパク質/ →ポリペプチド/→アミノ酸/シグナル伝達

○翻訳後修飾　post-translational modification：PTMs

翻訳後のタンパク質の化学的な修飾
たんぱく質がリボソーム上で伝令RNAの翻訳によって合成された後に起こる修飾
転写、翻訳しただけでは、タンパク質は完成していない。翻訳中にポリペプチド鎖は折りたたまれていき三次構造を持つが、多くのタンパク質はこれだけでは機能を持たないので、タンパク質はさまざまな翻訳後修飾を受けて、多機能性を発揮することができる。
タンパク質の翻訳後修飾は、官能基またはタンパク質の共有結合性付加、調節サブユニットのタンパク質分解切断、あるいはタンパク質全体の分解などの作用により、プロテオームの機能的多様性を高めることができる。
翻訳後修飾にはリン酸化、グリコシル化、ユビキチン化、S-ニトロシル化、メチル化、アセチル化、脂質化およびタンパク質分解が挙げられる。
翻訳後修飾により、ゲノムレベルからプロテオームレベルへと、さらに複雑性が高められる。

免疫沈降法：IPにより、微量なタンパク質の検出やタンパク質の相互作用だけでなく、翻訳後修飾も検出できる。

リン酸化　phosphorylation

主にセリン、スレオニンまたはチロシン残基において、可逆的タンパク質のリン酸化は非常に重要性が高い。
細胞周期、増殖、アポトーシスおよびシグナル伝達経路といった、様々な細胞プロセスの調節において、リン酸化は重要な役割を果たしている。

グリコシル化　glycosylation　←→グリコシド/アミノグリコシド系抗生物質/グリコシダーゼ

タンパク質のグリコシル化は、主要な翻訳後修飾のひとつに見なされていて、タンパク質の折り畳み、高次構造、分布、安定性および活性へ大きな影響を及ぼす。
グリコシル化は、核転写因子の単純な単糖修飾から、細胞表面受容体の極めて複雑な分岐鎖状の多糖類の変更まで、広範に対応するタンパク質へ、あらゆる種の糖部分を追加することができる。
アスパラギン結合（N結合）またはセリン/スレオニン結合（O結合）のオリゴ糖形態の炭水化物は、あらゆる細胞表面や分泌タンパク質の主要構造成分となっている。

ユビキチン化　ubiquitination　←→ヒストンのユビキチン化

ユビキチンは、76個のアミノ酸からなる8-kDaのポリペプチドで、ユビキチンのC末端グリシンを介して、標的タンパク質中のリジンIμ-NH2へ付加される。
最初のモノユビキチン化の後、ユビキチンポリマーが形成されることがある。
そして、ユビキチン化タンパク質の分解とユビキチンのリサイクルを触媒する26Sプロテアソームによって、ポリユビキチン化タンパク質が認識される。

S-ニトロシル化　s-nitrosylation

一酸化窒素（NO）は、一酸化窒素合成酵素：NOSの3つのアイソフォームにより産生される。また、一酸化窒素は遊離システイン残基と反応してS-ニトロソチオール：SNOを形成する化学的メッセンジャーとしての役割を果たす。S-ニトロシル化は、タンパク質の安定化、遺伝子発現の調節、およびNOドナーの提供をする細胞に活用する重要なPTMであり、SNOの生成、局在化、活性化および異化作用は厳密に調節されている。
S-ニトロシル化は可逆反応であり、タンパク質を脱ニトロシル化させるグルタチオンやチオレドキシンなどの酵素を減少させる宿主の原因で、細胞質におけるSNOの半減期は短くなる。したがって、通常SNOは膜、小胞、間質空間および親油性タンパク質の折り畳み中に貯蔵されることによって、脱ニトロシル化を防ぐ。
アポトーシス媒介性カスパーゼは、SNOとしてミトコンドリアの膜間スペースに貯蔵される。細胞外または細胞内の合図に応答して、カスパーゼが細胞質中に放出され。その結果生じた高度還元環境により、タンパク質が急速に脱ニトロシル化されるため、カスパーゼ活性化とアポトーシスの誘導が起こる。
S-ニトロシル化は無作為に発生するイベントというわけではなく、特異的システイン残基のみにS-ニトロシル化が起きます。タンパク質には複数システインが含有され得るため、またSNOは不安定な性質を有しているため、S-ニトロシル化システインは、検出や非ニトロシル化アミノ酸からの識別が困難になる場合があります。

通常SNO検出する手法には、Jaffreyらの開発によるビオチンスイッチアッセイがとられる。

S-ニトロソチオール　S-Nitrosoglutathionephosphorylation：SNO

生体内で広く存在するglutathioneから誘導されたニトロソチオール
生体内でのNOドナー、あるいは生理活性物質として働いていると考えられる。

○タンパク質の脂質修飾

脂質付加による疎水性上昇効果から細胞質タンパク質の細胞膜への輸送、膜タンパク質の機能性膜ドメインへの側方輸送、タンパク質－脂質相互作用などにおいて重要な役割を果たす。
脂質修飾は主に4つに分類される。
1. 脂肪酸アシル化
2. プレニル化
3. グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）
4. コレステロール化

○アシル化　acylation

有機化合物にアシル基を導入する反応　正式にはアルカノイル化という。

アシル基を供給するアシル化剤としてカルボン酸ハロゲン化物やカルボン酸無水物がよく用いられる。これらはルイス酸を作用させることで強い求電子剤となる。例えばフリーデル・クラフツ反応では塩化アセチルがアシル化剤、塩化アルミニウムが触媒として用いられて、ベンゼン環上にアシル基を導入する。

S-パルミトイル化 palmitoylation

S-パルミトイル化は脂肪酸アシル化修飾の一つであり、N-ミリストイル化とともに最も主要な脂質修飾である。
S-パルミトイル化は可逆的な翻訳後修飾であるのに対し、N-ミリストイル化は不可逆的な共翻訳時修飾であり、両者は協調的に機能することが多い。
タンパク質のS-パルミトイル化は、16炭素鎖飽和脂肪酸であるパルミチン酸がタンパク質のシステイン残基のチオール基を介してチオエステル結合で付加した翻訳後脂質修飾である。
パルミトイル化修飾により、タンパク質の疎水性が上昇し、細胞膜や細胞内小器官膜（細胞質内膜）への親和性が上昇する。S-パルミトイル化は細胞内タンパク質や膜タンパク質など多くのタンパク質に見られる普遍的な修飾であり、タンパク質の局在や機能の制御に重要な役割を果たしている。S-パルミトイル化は可逆的であり、細胞内でダイナミックなパルミトイル化－脱パルミトイル化の修飾サイクルを示す。
Wntタンパクはパルミトイル化 (CH₃(CH₂)₁₄CO-)される。
CRDドメイン内にパルミトイル化に不可欠なDHHC（Asp-His-His-Cys）配列がある。

○糖タンパク質　glycoprotein　←→糖脂質/リソソーム関連膜糖タンパク質2
　→エンタクチン/ グルコサミン/ ジストログリカン/ テネイシン/ ニューレグリン/ フィブロネクチン/ ラミニン/ Wnt-リガンド/ インターロイキン/ FGF/GP130/MAG/TAG-1/CD11c/ヘマグルチニン/リシン/血小板膜糖タンパク/ムチン

タンパク質を構成するアミノ酸の一部に糖鎖が結合したものである。
動物においては、細胞表面や細胞外に分泌されているタンパク質のほとんどが糖タンパク質であるといわれている。
タンパク質のアミノ酸の修飾では、アスパラギンに結合したもの（N結合型）とセリンやスレオニンに結合したもの（O結合型、ムチン型）の2種類が頻繁に観察される。

糖タンパク質に結合している糖鎖を成す糖の種類はそれほど多くなく、よく見られるものはグルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、N-アセチルグルコサミン、N-アセチルガラクトサミン、N-アセチルノイラミン酸、キシロースなど7~8種程度である。構造様式もある程度限られていて、その中のわずかな構造の違いが識別され、精密に認識されて様々な生命現象が制御されている。

ムチン型糖タンパク質、ムチン　mucin

ムチンは動物由来の高分子糖タンパク質で、消化管・気道の粘膜上皮や唾液腺などで産生される粘液の主成分
狭義に「ムチン」という場合は、動物の粘液に含まれる物質の一群を総称して指す。従ってコラーゲンと同様、物質名でなく物質群名である。
ムチンは分泌型と膜結合型に分類され、物理的バリアとしての粘膜保護や潤滑作用に加え、膜結合型では細胞質内への情報伝達機能にも関与している。
アミノ酸のつながったタンパク質（ペプチド鎖）のトレオニンまたはセリンにO-グリコシド結合と呼ばれるエーテル結合で、糖または糖鎖が枝状に接続した高分子化合物
動植物にさまざまな種類のムチン型糖タンパク質が存在するが、構造が確定されたものはほとんどない。
ムチン糖鎖は化学的性質から、糖鎖末端にシアル酸や硫酸化糖を配し負の電荷を有する酸性ムチンとフコースを配した中性ムチンに分類される。いずれにせよ、糖鎖は多いものではムチン分子量の80％に達し、ムチンの親水性を高めている。
ムチンのコアタンパク質は、プロリン（>5%）、スレオニン/セリン（>25%）に富んだタンデム反復構造を特徴とし、セリンあるいはスレオニンの水酸基にN-アセチルガラクトサミン（GalNAc）を起点としてガラクトース、N-アセチルグルコサミン（GlcNAc）、フコース、シアル酸などから構成されるO-結合型糖鎖が高密度に付加されている。
ムチンのコアタンパク質をコードする遺伝子はMUCと表記され、現在ヒトでは20数種が見出されている。
ヒト消化管には約15種類のムチンが発現していて、これらのうち分泌型ムチンはMUC2（小腸，大腸）、MUC5AC（胃、大腸）、MUC5B（唾液）、MUC6（胃，大腸），MUC7（唾液）の5種で，いずれも杯細胞から放出され、MUC7を除き粘膜表面で粘液層を形成する。
膜結合型ムチンは消化管上皮細胞の頂端側に発現し、グリコカリックス（糖衣）を形成している。
腸の主要ムチンであるMUC2は、杯細胞の小胞体で二量体（C末端のジスルフイド結合）を形成し、ゴルジ装置で糖鎖が付加された後、N末端のシステイン残基のジスルフイド結合により三量体を形成する。これらはムチン顆粒として細胞内に蓄えられ、開口分泌によって細胞外に放出される。

滑液に含まれるムチンは摩擦を軽減する働きをしている。

クニウムチン　qniumucin、Q-mucin　*

理研が、エチゼンクラゲやミズクラゲなど、一般的なクラゲ類（鉢虫類）に存在することを見いだした、まったく新しいムチン型糖タンパク質
骨格のペプチド鎖が8つのアミノ酸からなる繰り返し構造を持っていて、ほぼその繰り返し構造のみでできている。さまざまな分子量のものが抽出されるが、平均は70万から100万程度である。この繰り返し構造内のトレオニン残基にN-アセチルガラクトサミン（GalNAc）から始まる短い糖鎖が接続している。哺乳類のムチンなどと比較して、シアル酸が含まれていない。
クニウムチンは、原始的な生物であるクラゲ由来で、ムチンあるいはムチン型糖タンパク質の基本的な構造のみで構成されていることが特徴であり、そのために詳しい構造解析ができるとともに、純度や均一性の高い工業生産が可能となることが大きな特徴である。
佐藤正人教授（東海大学整形外科学）と独立行政法人理化学研究所は、ヒアルロン酸と併用して関節へ注入し、変形性関節症の治療に効果があることを動物実験で見だした。1/
クニウムチン注入による治療効果の検証を、ウサギを用いた動物実験で行った結果、ヒアルロン酸と併用した場合に、軟骨の修復効果が著しく増大することを見いだした。粘度を維持するヒアルロン酸と、摩擦を軽減し潤滑を促進するムチンという2つの重要成分の相乗効果を発見した。

ルブリシン　lubricin =Proteoglycan 4：Prg4

軟骨ルブリシンは「表面領域タンパク質」(SZP) と呼ばれていた。
ルブリシンの 32 kDa のアミノ末端フラグメントが in vitro で巨核球の増殖を刺激できるという発見により、ルブリシン発現に関与する遺伝子は当初「巨核球刺激因子」(MSF) と呼ばれていた。
軟骨の潤滑と完全性の重要な構成要素
滑膜関節から放出される表面活性のあるムチン性糖タンパク質である。
健康な関節では、ルブリシン分子は軟骨表面を覆い、関節の境界を潤滑にし、タンパク質や細胞の付着を抑制している。
ルブリシンはPrg4遺伝子にコードされる関節軟骨表層細胞や滑膜細胞から分泌されるプロテオグリカンで、関節軟骨表面の摩擦低減及び保護作用を有し、運動刺激によってその発現が上昇することが知られている。

○リポタンパク質　lipoprotein

脂質とタンパク質の複合体
脂質が血漿中に存在する様態で、脂質とアポタンパク質が結合したもの
脂肪酸のような分極した分子を除き（遊離脂肪酸）、脂質を血漿中に安定に存在させるには、アポタンパク質と結合させる必要がある。

リポタンパク質は、トリアシルグリセロール（トリグリセリド、中性脂肪）および、細胞の生命維持に不可欠なコレステロールを多く含む球状粒子である。カイロミクロン（キロミクロン）、超低密度リポタンパク質（VLDL）、中間密度リポタンパク質（IDL)、低密度リポタンパク質（LDL）、高密度リポタンパク質（HDL）の各種類があり、比重が大きいほどアポリポタンパク質の割合が高く、逆に脂質の割合が低い。

超低密度リポタンパク質 very low density lipoprotein：VLDL

密度 0.95～1.006 mg/mL、サイズ 30～70 nm の血漿リポタンパク質
タンパク質7％、脂質93％から成り、脂質の約55％はトリグリセリドが占め、そのほか約20％のコレステロール（遊離型＋エステル型）およびリン脂質を含む。
アポリポタンパク質としてB100 が30％以上を占め、他にC-I、C-II、C-III、Eが含まれる。
VLDLは肝臓で合成され、主な機能は肝臓などで合成されたトリアシルグリセロールやコレステロールエステルを末梢に運搬することである。
毛細血管壁に存在するリポタンパク質リパーゼの作用を受けるとトリアシルグリセロールの大部分を失って中間密度リポタンパク質（IDL）さらに、低密度タンパク質（LDL）となる。

低密度リポタンパク質 low density lipoprotein：LDL　←→LDLコレステロール

低比重リポタンパク質ともいう。
超低密度リポタンパク質がトリアシルグリセロールを脂肪組織などに提供したあとに生成する。
超低密度リポタンパク質や低密度リポタンパク質は小腸や肝臓で吸収・合成したコレステロールを様々な臓器に運ぶ。
肝臓や末梢組織に取り込まれて分解される。この働きが限度を超えた場合に、動脈硬化の原因となる。

高密度リポタンパク質 high density lipoprotein：HDL　　←→HDLコレステロール

高比重リポタンパクともいう。
血漿リポタンパク質の一つ。密度1.063～1.21 g/mL の血漿リポタンパク質を言う。
HDLは脂質より比重が重いタンパク質の割合が、LDLよりも多く含まれている。
アポリポタンパク質（A-I、A-II、C、E）の含量が約50％と多い。14～18％がコレステロールエステル、3～6％がトリグリセリド、20～30％がリン脂質である。ほかのリポタンパク質に比べ、リン脂質が大きな割合を占める。
主に肝臓と小腸で合成され、原始型HDLとして分泌される。血液中でLCATの作用によりコレステロールエステルを増していく。
HDLには末梢組織から余剰のコレステロールを引き抜きこれを肝臓に転送する作用があり、コレステロール逆輸送経路と呼ばれている。
HDLは低密度リポタンパク質とは逆に、各臓器や血管壁で余ったコレステロールを引き抜き、肝臓に戻して処理する働きがある。
HDL中で増加したコレステロールエステルは、コレステロールエステル輸送タンパク質（CETP）の働きにより、血液中でVLDやLIDLに移行し、LDL受容体によって処理され肝臓に取り込まれる。
したがってコレステロール逆輸送経路は小組織より肝臓へとコレステロールを運搬する機能を果たすため、抗動脈硬化作用があると考えられる。
HDLが多いと動脈硬化のリスクは低いと考えられる。
HDLには血管内皮機能の改善、抗炎症作用、抗酸化作用などがある

アポリポタンパク質 apolipoprotein　←→アポタンパク質

リポタンパク質と結合し、リポタンパク質の認識や脂質代謝に関与する酵素群の活性化あるいは補酵素として働く一群のタンパク質
「apo-」はギリシア語系の接頭語で「～を切り離した、～をまぬがれる」という意味

アポタンパク質　apoprotein

タンパク質から、ある機能をもった部分を取り除いた残りの構造
アポ (ἀπό) はギリシア語で「〜から離れる」を意味する接頭語
タンパク質と低分子の非タンパク質で構成される複合タンパク質のタンパク質部分をさす。

タンパク質の細胞内品質管理　protein quality control：QC、Protein caretaking systems　参考1
小胞体品質管理　ER quality control：ERQC

細胞内のタンパク質は、合成されるだけでは機能を持たず、正しく折り畳まれて（フォールディングされて）構造を獲得し、そこで初めて機能を獲得する。遺伝的変異や細胞にかかる種々のストレスによって、タンパク質が正しい構造を獲得できないとき、それらはきわめて不安定で、凝集体やアミロイド線維を作りやすい。従来の分子生物学や生化学では、正しくフォールディングしたタンパク質にしか注意が向けられていなかったが、細胞内には合成直後のポリペプチドから分解されようとしているものまで、さまざまの状態のタンパク質がひしめいていることが明らかになってきた。
小胞体はそれらの異常なタンパク質を見分け、適切に処理して、悪影響を及ぼすタンパク質が細胞の中に野放しにならないよう、厳密にコントロールしている。この対処機構を小胞体の「品質管理機構」、「小胞体品質管理機構」と呼ばれている。
小胞体で生合成されたタンパク質は、正しい高次構造を形成した場合にのみ分泌経路にのることができ、フォールディングに失敗したタンパク質は分泌されずに小胞体にとどめておかれる。
小胞体に蓄積したミスフォールドタンパク質は、小胞体から細胞質に逆輸送されて、細胞質のプロテアソームによって分解される。この機構は小胞体関連分解：ERADと呼ばれている。
PINK1およびParkinは遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子の産物であり、セリン・スレオニンキナーゼあるPINK1とユビキチンリガーゼあるParkinとが協調してミトコンドリアの品質管理を担う。

細胞内のの品質管理機構が破綻すると、アルツハイマー病、ハンチントン病などをはじめとする、一般にはフォールディング異常病と総称されるさまざまの神経変性疾患の原因となる。また、狂牛病などで知られるプリオン病も、プリオンタンパク質のフォールディング異常によって生じる感染性の疾患である。

タンパク質のフォールディング protein folding 　←→ミスフォールディング/ミスフォールディング病

タンパク質が特定の立体構造に折りたたまれる現象
タンパク質がほどけた状態（変性状態）から天然状態へ折りたたまれる現象
生まれたばかりのポリペプチドは、鎖状の「一次構造」であるが、これが「折りたたみ／フォールディング」という独自の過程を通じて立体的な構造を持ち、様々な特徴を持つ「タンパク質」に成長して、はじめて機能を発揮する。
分泌系タンパク質のフォールディングは小胞体内で行われ、小胞体内できちんとした立体構造を形成したもののみが選別されて、ゴルジ装置以降の分泌経路に進む。つまり、小胞体における分泌タンパク質のフォールディングは品質管理機構と連携していて、誤った高次構造をとったタンパク質は市場に出さないようにきわめて厳密な管理がなされている。
1950年代にAnfinsen（1972年ノーベル化学賞受賞）らは天然構造を持ったリボヌクレアーゼを尿素と還元剤で完全に変性させたあと、透析で尿素や還元剤を除くと元と同じ酵素活性を持ったリボヌクレアーゼが自発的に再生することを見いだした。この簡単なフォールディング実験から導かれた「アミノ酸配列さえ決まればタンパク質の立体構造は一義に決定する」という結論はAnfinsenのドグマと呼ばれ、現在に至るまでフォールディング研究、ひいてはタンパク質科学全般の基礎となっている。このドグマは、タンパク質の天然構造は熱力学的に最も安定な状態であるといい換えることもできる。つまり「理想」としては、タンパク質は他からのエネルギーなどの助けなしに自発的にフォールディングできるはずということである。しかし変性状態でのコンホメーションの多様性は膨大であり、熱力学な平衡を考えるだけではフォールディングがマイクロ秒から数十秒で完了する機構を説明できない（「Levinthalのパラドックス」と呼ばれる）。　*

ミスフォールディング　misfolding　←→タンパク質のフォールディング

たんぱく質が折りたたまれる過程で特定の立体構造をとらず、生体内で正しい機能や役割を果たせなくなること、またその状態
ミスフォールディングが原因となって引き起こされる疾患はミスフォールディング病と総称される。
アルツハイマー病やプリオン病をはじめ多くの神経変性疾患の原因が、ミスフォールディングによる異常構造に起因することがわかってた。

分子シャペロン、シャペロン　molecular chaperone　←→シャペロン介在性オートファジー

他のタンパク質分子が正しいフォールディングをして機能を獲得するのを助けるタンパク質の総称
シャペロンとは元来、西洋の貴族社会において、若い女性が社交界にデビューする際に付き添う年上の女性を意味し、タンパク質が正常な構造・機能を獲得するのをデビューになぞらえた命名である。
HSPは分子シャペロンとして機能をする。
シャペロニンはATPase活性をもつので、ATPのエネルギーも必要と思われる。

→オートファジー autophagy

○官能基 functional group

官能基とは、有機化合物の中にある特定の構造を持つ基で、その化合物の特徴的な反応性の原因となる原子や原子団
同じ官能基を持つ化合物は共通する物理的・化学的性質を持つ。また、有機化合物の名称も、その化合物が持っている官能基をもとにしてつけられており、官能基は有機化合物の分類の方法として重要である。
カルボン酸のカルボキシル基－COOH ，アルデヒドのアルデヒド基－CHO ，アルコールの水酸基－OH など

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