■反応	│免疫│	→免疫/アレルギー反応/アナフィラキシー/SJ症候群/光線過敏症　→PAMPs/DAMPs
■構造と機能		→免疫関連細胞
■新研究│マウス│		→免疫不全マウス
□様々な痛み		→自己免疫疾患/免疫不全症/リンパ腫
□治療薬		→免疫抑制薬/免疫調節薬/免疫チェックポイント阻害薬

◇免疫　1

• 免疫はマクロファージなどが関与する「自然免疫」と、T細胞やB細胞が関与する「獲得免疫」の連携によって成り立っている。
• 2011年ノーベル医学生理学賞は、自然免疫のメカニズムが解明されたことに授与された。

  自然免疫 natural immunity 病原体が上皮での防壁を突破し、微生物や毒性物質が生体内にうまく侵入できると、続いて生体内の自然免疫系（先天性免疫系）と対峙する。これは体液的・化学的・細胞的な障壁による宿主の保護機構である。 白血球やリンパ球などの細胞や機構が動員されて宿主を守り、その際に通常は炎症反応が起きる。この自然免疫応答は普通生体が微生物を構造パターン認識受容体パターン認識受容体で感知するときに発動する。 この構造パターンは広い範囲の微生物グループの間で保存されている。あるいは細胞は障害を受けると警戒シグナルを出す。それらの全てではないが多くは病原体を認識する同じ受容体によって感知される。 病原体が感染するとマクロファージ上のToll様受容体：TLRが病原体細胞表面上の分子を認識し、シグナルが細胞内に伝わり、病原体を攻撃する物質（サイトカインなど）を産生する。これが自然免疫である。 自然免疫系による防御は非特異的であり、病原体に対して包括的な応答を行う。つまり様々な病原体に対して別個に応答するのではなく常に汎用的な方法で対処するがゆえに、効力を発動するまでの時間が短く、いわば常に臨戦態勢にある。反面、獲得免疫系のような免疫記憶が無く、長期にわたって防御する仕組みではない。 自然免疫系は大部分の生物にとって宿主防御の主要な系であり、植物・菌類・昆虫・多細胞生物（哺乳類などの高等脊椎動物を除く）においては主要な防御システムである。原始的な生命も持っており、進化的に古い防御方法であると考えられている。 しかし自然免疫機構の「暴走」は時として重篤な炎症性疾患の発症に大きく寄与してしまう。

  獲得免疫 acquired immunity　←→CRISPR-Cas 獲得免疫系は初期の脊椎動物に進化し、より強力な免疫反応を起こし、個々の病原体が特定の型であることを示す抗原によって判別し記憶（免疫記憶）する機構である。 応答は抗原特異的であり、抗原提示と呼ばれるプロセスの間に特異的な非自己の抗原であるという認識が行われる必要がある。 抗原特異性の認識によって、特定の病原体あるいは特定の病原体感染細胞に対して調整された応答の発動を可能とする。このような調整された応答を開始する能力は体内の記憶細胞によって保持される。 もし病原体が1回以上生体に感染するなら、このような特定の記憶細胞が使われて即座に病原体は排除される。 マクロファージはT細胞を活性化する物質を産生し、B細胞による抗体産生を促し、T細胞とB細胞による獲得免疫を活性化する。獲得免疫は抗原を認識する反応で特異性が高いが、自然免疫はTLRによる認識であり、特異性が低い。 Toll様受容体、Nodタンパク質、RIG-I（病原微生物に対するセンサー）などの研究が20世紀末から進展し、自然免疫が高等動物にも存在するのみならず、獲得免疫が成立する前提として重要なメカニズムであることが明らかとなった。

  細胞性免疫 cell-mediated immunity 食細胞、細胞傷害性T細胞、ナチュラルキラー細胞が体内の異物排除を担当する免疫系である。 T細胞が関係する。

  液性免疫 humoral immunity 液性免疫は抗体や補体を中心とした免疫系である。抗体が血清中に溶解して存在するためこのように呼ばれる。 マクロファージや樹状細胞などは抗原を細胞内へ取り込んだのちに分解を行い、その断片を細胞表面に提示することにより抗原提示細胞として機能している。抗原提示細胞はMHCクラスII分子を介して抗原断片を提示し、ナイーブT細胞(Th0)細胞表面のT細胞抗原受容体へシグナルを伝える。Th0細胞が1型ヘルパーT細胞(Th1)と2型ヘルパーT細胞(Th2)のどちらに分化するかの割合は疾患により異なるがTh2サイトカインと呼ばれるIL-4,IL-5等の存在下においてTh0はTh2に分化し、液性免疫を誘導する。 B細胞膜にはB細胞抗原受容体が発現していて、Th2細胞による抗原提示を受けて抗体産生能を持つ形質細胞へと分化する。基本的にB細胞は細胞表面に発現しているものと同じ抗体を産生するためにIgMを産生するようになっているが、各種サイトカインの刺激を受けることによりその他の抗体の産生も可能となる。

  
  

  免疫記憶　immunological memory　←→記憶　参考1 免疫反応において、一度病原体などの侵入や感染を受けて生じた抗体が保持され、二度目以降に同じ抗原に対して強い免疫応答を示すこと。 ヒトの身体は、一度感染した病原体が再感染した時には、より早くその病原体を殺す仕組みを持っている。病原体が感染すると、それに特異的に反応するT細胞やB細胞が増えるが、病原体が無くなっても、記憶T細胞、記憶B細胞と呼ばれるごく一部の細胞が残る。これらは長い寿命を持ち、同じ病原体が再感染した時には、素早く増えて、病原体に対抗する。 従来、免疫記憶は獲得免疫のみに存在するとされていたが、自然免疫の一部にもエピゲノムの変化を通じて記憶を保持する仕組みがあることが明らかになった。 ワクチンなどに応用されている。

◇抗体

• リンパ球のうちB細胞の産生する糖タンパク分子で、特定のタンパク質などの分子（抗原）を認識して結合する働きをもつ。
• 抗体は主に血液中や体液中に存在し、例えば、体内に侵入してきた細菌やウイルス、微生物に感染した細胞を抗原として認識して結合する。
• 抗体が抗原へ結合すると、その抗原と抗体の複合体を白血球やマクロファージといった食細胞が認識・貪食して体内から除去するように働いたり、リンパ球などの免疫細胞が結合して免疫反応を引き起こしたりする。これらの働きを通じ、脊椎動物の感染防御機構において重要な役割を担っている。
• 1種類のB細胞は1種類の抗体しか作れないうえ、1種類の抗体は1種類の抗原しか認識できないため、ヒト体内では数百万〜数億種類といった単位のB細胞がそれぞれ異なる抗体を作り出し、あらゆる抗原に対処しようとしている。
• 全ての抗体は免疫グロブリンであり、血漿中のγ グロブリンにあたる。

  ポリクローナル抗体 polyclonal antibody 動物を免役して血清から調製した抗体は、同じ抗原に対して複数のB細胞が応答するために抗原との反応性が異なる免疫グロブリンの混合物となっているため、こうよぶ。 一つの抗原上の複数のエピトープを認識し、様々なアフィニティを持つ、異なる抗体の混合物 含まれる抗体のクラスは主に IgG です。 ポリクローナル抗体は抗原で免疫した動物の血清から調製するために、いろいろな抗体分子種の混合物となる。 通常はモノクローナル抗体よりも高い反応性を示す。

  モノクローナル抗体 monoclonal antibody　←→モノクローナル抗体医薬品 単一の抗体産生細胞に由来するクローンから得られた抗体（免疫グロブリン）分子 ポリクローナル抗体は抗原で免疫した動物の血清から調製するために、いろいろな抗体分子種の混合物となるが、モノクローナル抗体では免疫グロブリン分子種自体が均一である。 モノクローナル抗体は、ただ1種類のB細胞が作る抗体のコピー、つまりクローンである。 抗原は複数のエピトープ（抗原決定基）を持つことが多く、ポリクローナル抗体は各々のエピトープに対する抗体の混合物となるため、厳密には特異性が互いに異なる抗体分子が含まれている。これに対してモノクローナル抗体では、一つのエピトープに対する単一の分子種となるため、抗原特異性が全く同一の抗体となる。 通常、抗体産生細胞を骨髄腫細胞と細胞融合させることで自律増殖能を持ったハイブリドーマを作成し、目的の特異性をもった抗体を産生しているクローンのみを選別（スクリーニング）する。 この細胞を培養し、分泌する抗体を精製して用いることになる。モノクローナル抗体を作製する方法を1975年に発明したGeorges J. F. KöhlerとCésar Milsteinは1984年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。

  中和抗体　neutralizing antibody 中和抗体とは特定タンパク質の活性を中和できる抗体 ウイルスや細菌などに感染をした場合、またはワクチンなどを接種した場合に抗体が産生される。抗体は何種類も産出される。感染抗原のあらゆる箇所に人間の免疫機能は認識し、その認識部位ごとに反応する抗体を産生する。 その中で抗原（ウイルスや細菌）を失活させる、つまり病原性を抑える作用のある抗体を中和抗体と言う。 活性を50%中和するのに必要な抗体の濃度 をND50と呼び、低いND50値は、その抗体の中和活性の高さを示す。

  
  

  エピトープ　epitope　←→エピトープタグ/CD抗原 抗体が認識する抗原の一部分 抗体が抗原を認識して結合する構造単位で、通常は6〜10個のアミノ酸配列や5〜8個の単糖の配列からなる。 抗体は病原微生物や高分子物質などと結合する際、その全体を認識するわけではなく、抗原の比較的小さな一部分のみを認識して結合する。この抗体結合部分を抗原のエピトープと呼ぶ。エピトープは抗原性のための最小単位である。特定抗原の侵入により生成された抗体は、その抗原と同一あるいは類似のエピトープを持つものとしか反応しない。 通常、複数のエピトープが1つの抗原に含まれており、またハプテンはエピトープを1つだけ持っている。エピトープはT細胞レセプターに結合する抗原部分を指すこともあり、その場合は特にT細胞エピトープと呼ぶ。 エピトープに対応する語として、抗体上の抗原に結合する部分をパラトープ　paratope 抗原と結合する抗体の立体構造 抗体上の抗原に結合する部分

  ミモトープ　mimotope エピトープ（抗原決定基）の構造を模倣したペプチド エピトープを模倣する（Epitope mimicing）から 悪性腫瘍や関節リウマチをはじめとした疾患に抗体医薬品がよく用いられているが、完全ヒト化抗体ではない場合アナフィラキシーショックを引き起こす可能性があるので、これらを補うためミモトープペプチドを作成し、ワクチンとして投与するという試みがなされているミモトープペプチドを作成し、ワクチンとして投与するという試みがなされていたが、ヒトへ投与する段階には至っていない。

  ハプテン　hapten 抗体と結合するが、分子量が小さいため単独で抗体産生を誘起する活性(免疫原性)を示さない物質 免疫原性（生体内で免疫応答を引き起こすこと）を欠き、反応原性のみをもつ抗原（特異抗体と反応はするが、抗体やリンパ球の増殖や分化を誘導しない性質をもつ物質） エピトープを１つだけ持っている。 ハプテンとなりやすい分子にはペニシリン系抗生物質、一部の抗炎症薬、ニッケルなどの金属、一部の食品色素添加物などがあり、アレルギー発症の要因となることがある。

  
  

  V(D)J遺伝子再構成 V(D)J recombination, somatic recombination 利根川進博士が発見し、ノーベル生理学・医学賞を受賞した。 免疫システム内の免疫グロブリン・T細胞受容体生成の初期ステージにおける遺伝子再構成の仕組み。初期のリンパ組織（骨髄ではB細胞、胸腺ではT細胞）で起こる。 抗体産生細胞でH鎖をコードしている遺伝子にはV領域、D領域、J領域が存在し、その後にC領域が並んでいる。VDJ領域は抗体の可変部の機能を決定し、C領域は抗体のクラス(IgM、IgGなど)を決定する。 可変部の機能を選ぶ時、H鎖の可変部をコードする数あるVDJ領域から、それぞれ一つだけを選んで可変部を決定する。 一つのB細胞では単一のV領域とD領域と J 領域が無作為に選ばれる。 V領域クラスター：可変性領域（variable：V）：300個程度 D領域クラスター：diversity (D) gene segments：10個程度 J領域クラスター：接合領域（joining：J）：4〜6個程 V領域クラスター、 D領域クラスター、J領域クラスターは少し離れている。 この反応に欠かせない酵素としてRAG1とRAG2が発見された。 V(D)J遺伝子再構成は、脊椎のリンパ球の遺伝子断片（V、D、J）のランダムな組み合わせである。いろんな遺伝子をランダムに選べるので、いろんなタンパク質をつくり、いろんな抗原（バクテリア、ウィルス、寄生菌、腫瘍、花粉など）に対抗することができる。

  
  

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■構造と機能

│免疫関連細胞/炎症関連細胞│　←→免疫反応/炎症反応/炎症メディエーター/自己免疫疾患

→胸腺/マクロファージ/ミクログリア/肥満細胞/樹状細胞/NK細胞/T細胞/B細胞/血小板/パネト細胞

○胸腺　thymus

• 胸腔に存在し、T細胞の分化、成熟など免疫系に関与する一次リンパ器官
• 胸小葉とよばれる二葉からなっており、胸骨の後ろ、心臓の前に位置し、心臓に乗るように存在する。
• 胸腺の周辺部には皮質、中の方には髄質と言われる部分があって、それぞれに皮質上皮細胞、髄質上皮細胞という異なる細胞がいる。T細胞のもとになる前駆細胞は血管から入ってきて、上皮細胞の間を皮質、髄質と移動しながら増殖・分化・成熟して、一人前のT細胞となって胸腺外へ出て行く。

  胸腺上皮細胞 thymic epithelial cells 胸腺を形成する上皮細胞 ほとんどの組織では、上皮細胞はぴったりくっついてシートのように並ぶが、胸腺上皮細胞はスポンジのような立体的な構造をとる。 リンパ球を細胞質内に取り込み、哺育するナース細胞（哺育細胞）としてT細胞の分化に係わると考えられる。 胸腺の中でT細胞の分化を助けている細胞は、胸腺支持細胞という。その中心となるが、胸腺上皮細胞 T細胞分化はT細胞自身に組み込まれた内的プログラムのみに従って進行するのではなく、胸腺上皮細胞から供給される細胞外シグナルによって、そのプロセスが制御・決定されている。　参考

  胸腺髄質上皮細胞 medullary thymic epithelial cell: mTEC 遺伝性自己免疫疾患の原因遺伝子であるAireは胸腺髄質上皮細胞に発現し、膨大な種類の自己抗原遺伝子の発現をコントロールすることによって自己反応性T細胞の除去にはたらくと考えられている。

○マクロファージ、大食細胞、大食球、貪食球　Macrophage　←→GM-CSF

• 貪食能を持つ大型細胞で、全身臓器組織に広く分布している。
• 形態はその機能相により異なるが、一般的にやや小型円形核と豊富な細胞質を有し、多様な貪食空胞の存在や発達した細胞膜微絨毛などを特徴とする。
• 通常は炎症局所などに遊走してくる球状のfree macrophageをさす場合が多い。造血幹細胞から分化した単球が末梢組織に移行したマクロファージとして定着する。
• 脳ではミクログリア、肝臓ではクッパー細胞などに分化する。
• 付着性、流動性に富み、細菌などの外来性の異物、生体内の老廃物を貪食、消化する。また抗原物質を取り込んで，抗原情報をリンパ球に伝える抗原提示細胞として働くほか、リンパ球の出すリンフォカイン（インターロイキン：IL）によって活性化し、標的細胞破壊など細胞性免疫の効果細胞として働く。 異物や老廃物を貪食消化する。 M1/M2型マクロファージ
• マクロファージはその役割によってM1型とM2型に大別される。

  M1型マクロファージ 炎症性単球がTNF-αやIFN-γなどを受けて分化し、病原体や寄生虫感染防御に働く。

  M2型マクロファージ 組織常在性単球がIL-4やIL-13などTh2型サイトカインを受けて分化し、組織修復などに関わる。

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• 通常B2受容体を発現していて、炎症時にはB1受容体を発現する。
• BKなどの刺激に反応して、PGI2/PGE2、TNF-α、IL、NO、リソソーム酵素などの炎症メディエーターを産生、遊離する。
• マクロファージから産生されるIL-1は、血管内皮細胞や髄膜の細胞に、COX-2活性を誘導し、PGE2やPGD2が合成される。
• 神経成長因子NGFを産生、遊離する。

○類上皮細胞 epithelioid histiocyte, epithelioid cell

• 上皮細胞に類似した活性化マクロファージ
• 細長く、細かい顆粒を伴う、薄いエオシン好性（ピンク）の細胞質と中央にリンパ球より密度の低い卵形の核を持つ。

○肥満細胞 Mast cell

1879年	Paul Ehrlich（P 1854〜1915, ドイツ）はドクター論文のための研究で、アニリン色素の染色性を調べていた時に、トルイジンブルーのような塩基性色素に染まる顆粒で満たされた細胞を発見した。Ehrlichは顆粒は周囲の組織に栄養を与えるために存在すると勘違いして、「Mastzellen」（古代ギリシャ語の「masto」＝「I feed（私は食べ物を与える。）」＋「zellen」＝「cell」）と名づけた。
1952年	Henri Laborit（P 1914〜1995, フランスの外科医、生化学者）は外科手術の前に体験する不安は、肥満細胞から大量のヒスタミンを放出させると考え、高用量の抗ヒスタミン薬を投与すると、患者の精神状態を変化させ、麻酔薬の量も減らせることを発見した。クロルプロマジンには鎮静効果があり、躁鬱病と統合失調症患者の鎮静と幻覚を抑えることが見いだされた。
1953年	Riley JF & West GBが、肥満細胞がヒスタミンを多量に含んでいることを発見した。アナフィラキシーの時に血液中のヒスタミンが増えることから、肥満細胞がアレルギーと関係づけられた。[PubMed]
1966年	石坂公成先生がIgEを発見し、IgE/抗原によって、肥満細胞が活性化された時に「脱顆粒」によりヒスタミンなどが放出されることが見つかり，血管透過性亢進や、血管拡張などの反応は、ヒスタミンをはじめとするケミカルメディエーターによることが明らかになった。
1986年	肥満細胞がTh2タイプのサイトカインを産生することがわかってきた。



• 哺乳類の粘膜下組織や結合組織などに存在する造血幹細胞由来の細胞。
• ランゲルハンス細胞とともに炎症や免疫反応などの生体防御機構に重要な役割を持つ。
  
  
• 肥満細胞はIgEを介したI型アレルギー反応の主体である。
• 肥満細胞の細胞内顆粒として、ヒスタミンなどのケミカルメディエーターが含まれている。
• 肥満細胞には、IgE受容体、B2受容体、NK-1受容体などがある。

  IgE受容体	抗原-IgE複合体と細胞表面に架橋が成立　⇒	細胞膜酵素の活性化⇒ヒスタミンなどのケミカルメディエーターが放出される（脱顆粒 degranulation）。 細胞膜酵素の活性化⇒アラキドン酸の生成と代謝を亢進させ（アラキドン酸カスケード）、代謝物であるロイコトリエン、PAF、プロスタノイド、トロンボキサンA2などを細胞膜から遊離させる。 齧歯類では、肥満細胞がセロトニンを産生する。 ヒトでは、肥満細胞の脱顆粒に伴われて遊離するPAFが血小板を活性化して、セロトニンの放出を促進させる。 神経成長因子NGFを産生、遊離する。
  B2受容体	BKが結合　⇒
  NK-1受容体	SPが結合　⇒

  
  

  アレルギー刺激 IgE→ IgG→ 補体→アナフィラトキシン→ (Caa, C5a)	肥満細胞　　　 　 ●●● 　　　 　●●● 　　　　　●●　●●　　　---脱顆粒		非アレルギー刺激 ←薬物（アスピリン、 　局所麻酔薬、ヨード造影剤） ←BK、SP ←物理因子↓ ←コリン性作用 ←ストレス↑
  ↓ ↓ 貯蔵メディエーター ●ヒスタミン ●走化因子 ●タンパク分解酵素 アラキドン酸 ↓ 新生メディエーター プロスタグランジン ロイコトリエン PAF └───┬───┘ ↓ 血管透過性亢進 白血球浸潤

  
  
  
• 肥満細胞のトリプターゼが、PAR-2受容体刺激プロテアーゼとして同定されている。

○抗原提示細胞 antigen presenting cell： APC

• 血球のひとつで、体内に侵入してきた細菌や、ウイルス感染細胞などの断片を抗原として自己の細胞表面上に提示し、T細胞を活性化する細胞
• 抗原提示細胞は細胞表面上に主要組織適合抗原分子（MHC分子）を持ち、これに抗原を載せて提示を行う。
• T細胞はMHC分子上に提示された抗原を認識して活性化し、引き続いて免疫反応をおこす。主に皮膚、脾臓、リンパ節、胸腺に存在する。
• 体内のほとんど全ての有核細胞はMHCクラスI分子を持っているので、自己の細胞内の抗原をMHCクラスI分子を介してCD8陽性T細胞（細胞障害性T細胞）に抗原提示を行いうるが、抗原提示細胞はMHCクラスI以外にMHCクラスII分子を持っていて、これを介して外来抗原をCD4陽性T細胞（ヘルパーT細胞）に提示することができる。広義の抗原提示細胞は前者を含むこともあるが、通常は後者、つまりMHCクラスII分子およびT細胞活性化に必要な分子を持ち、CD4陽性T細胞に抗原を提示し活性化することのできる細胞を指す。後者の中でも特に抗原提示に特化した細胞は、「プロフェッショナルな」抗原提示細胞と呼ばれることもある。

○樹状細胞 dendriticcell 参考1

• 樹状細胞は樹木の枝の突起を伸ばした特有の形態を持ち、他の免疫細胞に抗原提示能を有する食細胞で、抗原特異的な免疫応答の開始に重要な役割を担う。
• 抗原提示細胞として機能し、自然免疫と獲得免疫の連関に重要な役割を果たす。
• 1973年にロックフェラー大学のRalph M. SteinmanとZanvil A. Cohnが、マウス脾臓細胞中の，樹状に突起を伸ばす細胞として同定した。彼らはこの細胞がB細胞やマクロファージとは異なる細胞であり、強力なT細胞刺激活性を有する抗原提示細胞として機能することを明らかにした。この功績により2011年度のノーベル医学生理学賞がRalph M. Steinmanに贈られた。
• 皮膚組織をはじめとして、外界に触れる鼻腔や肺、胃、腸管に存在し、その名のとおり周囲に突起を伸ばしている。表皮の樹状細胞はランゲルハンス細胞と呼ばれる。
• 抗原提示細胞は自分が取り込んだ抗原を、他の免疫系の細胞に伝える役割を持つ。抗原を取り込むと樹状細胞は活性化され、リンパ節や脾臓などの二次リンパ器官に移動する。リンパ器官では取り込んだ抗原に特異的なT細胞を活性化する。この活性化は非常に効率的であり、T細胞の活性化において、樹状細胞はマクロファージよりも優れている。
• 抗原を取り込む能力を持った末梢組織の樹状細胞を未熟樹状細胞、リンパ節に移動し、B7分子を発現してT細胞を活性化する能力を獲得するとともに抗原を取り込む能力を失った樹状細胞を成熟樹状細胞と呼ぶ。また、リンパ節に入ると
• 樹状細胞はケモカインCCL18を分泌してT細胞を誘引するとともに、接着分子 DC-SIGNによりT細胞と強く結合するようになる。この状態における成熟樹状細胞は、その形態から相互連結細網細胞 (interdigitating reticular cell) とも呼ばれる。
• 樹状細胞は発現している表面抗原分子 (CD, cluster of differentiation) によってさまざまなサブセットに分類される。
• 樹状細胞の中にも形質細胞様樹状細胞（plasmacytoid DC：pDC）や骨髄系樹状細胞（mDC）などの分類がある。関節リウマチの治療抵抗性患者で増加していることを見いだしたpre-DCは、pDCに似た特徴を持つことから従来はpDCに分類されてきたが、mDCに分化することが明らかになっている。

○ナチュラルキラー細胞、NK細胞 natural killer cell

• 自然免疫の主要因子として働く細胞傷害性リンパ球の1種であり、特に腫瘍細胞やウイルス感染細胞の拒絶に重要である。細胞を殺すのにT細胞とは異なり事前に感作させておく必要がないということから、生まれつき（natural）の細胞傷害性細胞（killer cell）という意味で名付けられた。形態的特徴から大形顆粒リンパ球と呼ばれることもある。
• NK細胞はT細胞受容体、T細胞普遍的マーカーであるCD3、膜免疫グロブリンであるB細胞受容体を発現していない大型の顆粒性リンパ球であり、通常ヒトではCD16（FcγRIII）とCD56、マウスではNK1.1/NK1.2という表面マーカーを発現している。
• NK細胞は定常状態でも活性化した細胞傷害性リンパ球に特徴的な形態（大きなサイズ、小胞体に富む細胞質、顆粒など）をしており、新たなタンパク質合成や再構成をほとんどせずに、そのままで細胞傷害性を示す。したがって迅速に応答できる。
• NK細胞はがん免疫療法で新たに注目される。

○T細胞 T cell、T lymphocyte　←→T細胞リンパ腫/PD-1

• リンパ球の一種で、骨髄で産生された前駆細胞が胸腺での選択を経て、分化成熟したもの
• 1968年にJacques MillerとGraham Mitchelがマウスの胸管リンパ中に19S溶血素 (抗ヒツジ赤血球抗原IgM抗体) 産生細胞前駆細胞（B細胞）及びその前駆細胞を抗原依存性に19S溶血素産生細胞へと分化させる細胞（T細胞）の二つのリンパ球亜集団が存在することが見出した。
• 「T」は胸腺 (thymus) に由来する。
• 末梢血中のリンパ球の70〜80%を占める。
• T細胞は骨髄で産生された後に、大半のものが1次リンパ組織である胸腺で分化・成熟する。成熟したT細胞は循環血中へと放出され、2次リンパ組織であるリンパ節やパイエル板などにたどり着くと抗原刺激を受ける。抗原刺激を受けていない未感作CD4陽性T細胞をナイーブT細胞（Th0）と呼ぶが、Th0は抗原提示を受けて活性化し、Th1細胞やTh2細胞などの細胞へと分化していく。
• 細胞の表面にT細胞に特徴的なT細胞受容体を発現している。
• リンパ球には細胞性免疫を司るＴ細胞と、液性免疫が中心的役割のB細胞がある。
• 細胞表面のマーカー分子としてCD4やCD8などを発現している。
• Ｔ細胞は細胞性免疫の担い手であるとともに、免疫調節の面でも重要な役割を果たし、特にヘルパーＴ細胞が重要
  
  

  ナイーブT細胞、naïve T cell (Th0 cell) Ｔ細胞は胸腺においては自己抗原を弱く認識して生存シグナルを受け発達し、胸腺の外に出た段階でナイーブＴ細胞と呼ばれる。 胸腺の外に出るとナイーブCD4陽性T細胞は病原体などの抗原を認識し、病原体の種類や周囲の環境に応じてエフェクターT細胞へと分化誘導され、最適の免疫応答を引き起こす。

  CD4陽性T細胞　CD4-positive T cells CD4タンパク分子を細胞表面に発現するT細胞 細胞障害性T細胞の機能発現の誘導、B細胞の分化成熟や抗体産生の誘導、貪食細胞の活性化を誘導し免疫応答を正に制御するエフェクターT細胞と、免疫応答を負に制御する制御性Ｔ細胞に大別される。

  活性化T細胞、activated T cell T細胞の活性化はT細胞受容体と補助刺激受容体からのシグナルによって制御されている。なかでも、正の補助刺激受容体CD28と負の補助刺激受容体CTLA4 はリガンドを共有していて、両者のバランスはT細胞の活性化に強く影響する。 活性化T細胞は1日に2〜3回分裂し、1週間増え続け、同じ抗原特異的な何千ものエフェクターT細胞クローンを産生する。 活性化T細胞はCTLA4を発現することにより、自ら不活性化する。 細胞傷害性Tリンパ球抗原4　cytotoxic T-lymphocyte antigen 4：CTLA4　←→イピリムマブ T細胞表面の分子で、活性化T細胞あるいは制御性T細胞に多く発現する。 細胞外ドメインは副刺激分子CD28と近似していて、樹状細胞上のCD28リガンド（CD80やCD86）と競合する。 CD28はT細胞の増殖や活性化に必要な副刺激シグナルを発生し、CTLA4はこれを抑制する。 通常のT細胞ではCTLA4は刺激後に誘導されるためにT細胞活性化の負のフィードバック制御因子としてとらえられてきた。 TGF-βの刺激でも発現が上昇するが、TregではFoxp3の転写促進機能によって定常状態で強く発現されていてTregが樹状細胞上の副刺激分子リガンドをマスクすることによりナイーブT細胞の活性化やエフェクターT細胞への分化を抑制すると考えられる。 Treg特異的にCTLA4を欠損させるとTregの活性が著しく減少することからCTLA4はTregの重要な機能分子の１つと考えられる。 モノクローナル抗体医薬品であるイピリムマブはCTLA4を標的としたモノクローナル抗体で、免疫系の抑制解除による抗がん作用を狙う。 本庶佑先生とともに、2018年のノーベル医学生理学賞を受賞した米テキサス大のJames P. Allison先生はCTLA-4に関する研究が評価された。PD-1とCTLA-4は、ともに免疫制御に関わる物質である。「駐車場にいるときは、CD28がアクセル、CTLA4がブレーキの役割を果たすが、道路走行になると、ICOSがアクセル、PD-1がブレーキの役割を果たす」。抗CTLA4抗体はブレーキを外して自動車を速く動かす、抗PD-1抗体はブレーキを外して、自動車のスピードをもっと速めようすると、本庶先生は自動車走行制御に例えて説明した。 →programmed cell death – 1：PD-1受容体/ニボルマブ（オプジーボ®） PD-1は活性化T細胞に発現する免疫チェックポイント分子

  エフェクターＴ細胞 effector T-cell 免疫系を活性化するＴ細胞 特にヘルパーT細胞では主にTh1細胞、Th2細胞、Th17の3種類が知られている。 それぞれインターフェロンγ（IFNγ）やインターロイキン17（IL-17）など特徴的なサイトカインを放出し、感染防御や免疫応答に関わるほか、自己免疫疾患、アレルギー、がんでも重要な働きをする。

  制御性T細胞、Treg細胞、Regulatory T cell：Treg T細胞の活性化を抑制する機能を持つT細胞 制御性T細胞はリンパ組織中、T細胞の約5〜10％を占め、転写因子Foxp3の発現により、他のT細胞と区別される。 がん細胞は免疫系からの攻撃を回避するために、制御性T細胞や骨髄由来抑制細胞のほかに、免疫チェックポイント分子による免疫抑制機能も積極的に活用し、免疫逃避している。 forkhead box P3：Foxp3　参考1 ヒトの遺伝性免疫疾患IPEX症候群の原因遺伝子として、2001年に米国の研究グループが報告した転写因子 2003年に堀昌平ら（理研）により、Foxp3の転写因子がTreg細胞に発現する選択的なマーカーで、その分化と機能を制御するマスター転写因子であることが明らかになった。 マスター転写因子 細胞分化に伴ってある特定の転写因子が遺伝子発現制御領域に結合することで、その細胞種特有の遺伝子発現パターンが誘導されるとき、そのような細胞分化の最初のスイッチとして機能する転写因子をマスター転写因子と呼ぶ。 X染色体連鎖型免疫調節異常・多発性内分泌障害・腸症候群 　Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked：IPEX症候群 X染色体連鎖型劣性の遺伝様式を示し、変異を受け継いだ男子のみが致死性の自己免疫性・炎症性・アレルギー性免疫疾患を発症する。 膵臓、甲状腺、大腸、皮膚などさまざまな臓器に炎症・組織破壊が起こり、患者は通常生後1、2年以内に死亡する。 2001年にワシントン大学のChatilaら、ワシントン州立大学のBennettら、オレゴン保健科学大学のWildinらの研究チームがこの遺伝性免疫疾患の原因遺伝子を同定し、転写因子Foxp3であることを報告した。

  ヘルパーT細胞 helper T-cell、T-Lymphocytes、T helper lymphocyte：Th 免疫応答に関与するリンパ球「T細胞」の1つ 抗原の情報をB細胞へ伝えて抗体の産生を誘導したり、免疫応答を誘導する液性因子を放出することにより、免疫反応の司令塔として働くT細胞 細胞表面にCD4抗原を発現しているリンパ球の亜集団 1986年にMosmann TRらが初めてマウスのT細胞クローン間のサイトカインの分泌パターンの違いによって、ヘルパーT細胞の亜集団の概念を提起して以来、この2つの亜集団に関しては精力的な研究が行われてきている。 ヘルパーＴ細胞は胸腺で生まれ、胸腺の外（末梢）に出て身体を循環し、身体に侵入した病原体の種類に応じてTh1、Th2細胞、Th17細胞の3種類のいずれかの炎症を引き起こすエフェクターＴ細胞に分化し、それぞれの病原体の排除に最適な免疫反応を誘導する。 Th1細胞 helper 1 T cell 細胞性免疫を媒介し、自己免疫疾患、遅延型アレルギーにも関与すると考えられている。 細菌やウィルスなどの異物を攻撃、破壊して感染を防御し、さらにマクロファージをも活性化する。 インターフェロンγ（IFNγ）やインターロイキン-2（IL-2）を分泌する。 IFNγはTh2細胞を抑制する。 IFNγおよびIL-2は細胞性免疫を亢進する。 Th2細胞 helper 2 T cell 液性免疫を媒介し、即時型アレルギーに関与している。 カビやダニなどに反応し、B細胞にIgE抗体を作らせる。 インターロイキン（IL）-4、IL-10を分泌する。 IL-4、IL-10はTh1細胞を抑制する。 IL-4、IL-5、IL-10は液性免疫を亢進する。 Th1/Th2バランス　Th1/Th2 balance Th1細胞は細胞性免疫に、Th2細胞は液性免疫や感染防御に関与していると考えられており、2種類の細胞は互いを抑制するようなサイトカインを放出しあっている。そのためTh1細胞への分化が優位になればTh2細胞による反応は抑制されるというようなことが起き、これを｢Th1/Th2バランス｣と呼ぶ。 Th1細胞とTh2細胞は相互に抑制し、両者は一定のバランスを保っている。 Th1とTh2は、免疫全体のバランスを保つために互いにけん制している。 Th2型がつくるサイトカインはTh1型の増殖を抑制し、Th1型のつくるサイトカインは、Th2型の活性を抑制する。 Th1とTh2のバランスの異常が、アレルギー性疾患や自己免疫疾患やがんなどの病気の発生に密接に関連している。 Th17細胞 helper 17 T cell ヘルパーT細胞のサブセットの一つであり、近年新たに発見された。 サイトカインであるインターロイキン（IL）-17を産生する能力を有していて、それに由来してこのように呼ばれている。 Th17細胞は自己免疫疾患の病態形成に密接に関与していると考えられている。 2005年にIL-17産生性のT細胞が実験的自己免疫性脳脊髄炎：EAEの発症に関与していることが動物実験により示された。Th17細胞の発見はTh1/Th2バランスの概念だけでは説明できない現象が存在するということを明らかにすると共に、これまでに説明がついていた現象であっても実はTh17の関与があったのではないかという疑問も投げかけた。

  キラーT細胞、細胞傷害性T細胞　cytotoxic T lymphocyte：CTL 免疫細胞の一種で細胞傷害性T細胞とも呼ばれる。 リンパ球T細胞のうちの一種で、宿主にとって異物になる細胞（移植細胞、ウイルス感染細胞、がん細胞など）を認識して破壊する。 ウイルス感染細胞やがん細胞など宿主にとって異物となる細胞を認識して破壊する。

  T細胞受容体　T cell receptor：TCR T細胞の細胞膜上に発現している抗原受容体分子 構造的にB細胞の産生する抗体のFabフラグメントと非常に類似していて、MHC分子に結合した抗原分子を認識する。 成熟T細胞の持つTCR遺伝子は遺伝子再編成を経ているため、一個体は多様性に富んだTCRを持ち、様々な抗原を認識することができる。

○B細胞、B cell、B lymphocyte  ←→バーキットリンパ腫

• 鳥類では骨髄で産生された前駆細胞がファブリキウス嚢 (Bursa Fabricii) で分化成熟したものが、器官の頭文字を取ってB細胞と命名された。哺乳動物にはこの器官は存在せず、骨髄で分化成熟する。偶然にも頭文字が同じであることから、そのままB細胞という名称が定着した。
• 抗体を産生し、液性免疫を司る。
• B細胞は細胞ごとに産生する抗体の種類が決まっている。自分の抗体タイプに見合った病原体が出現した場合にのみ活性化して抗体産生を開始する。
• 哺乳動物においては、B細胞は骨髄に存在する造血幹細胞から分化した後、脾臓などの二次リンパ組織に移動し、抗原に対する反応に備える。
• また一部のB細胞には、消化管上皮、粘膜組織など、外来抗原との接触頻度の高い組織に移動する集団も存在する。
• 細胞表面の抗原レセプターとして細胞膜結合形の免疫グロブリンを発現しており、これによって自分に適合した抗原の出現を察知する。
  

  B細胞抗原受容体 B細胞の抗原受容体 細胞表面にある抗原受容体で抗原決定基を認識する。

  
  

  ハイブリドーマ　hybridoma　抗体医薬品 複数の細胞が融合してできた融合細胞のこと 特にモノクローナル抗体を産生するB細胞とミエローマがん細胞の融合細胞を指すことが多い。 抗体を産生しつつ増殖するので、モノクローナル抗体が多量に得られ，研究や臨床に広く応用されている。 ハイブリドーマは通常の細胞培養からも低い頻度で得られるが、融合剤を用いて強制的に融合させる手法が一般的である。 融合法としては、当初はセンダイウイルスが引き起こす細胞融合が用いられたが、その後ポリエチレングリコール法や電気パルスによる電気融合法にとって替わられた。 多発性骨髄腫は形質細胞腫瘍の一種であり、その中では最も患者数の多い難治性血液腫瘍である。

  
  
  

○免疫グロブリン　immunoglobulin：Ig  ←→免疫グロブリンスーパーファミリー

• γ グロブリンを構成する主要なタンパク質
• 液性免疫の主体となる骨髄細胞が分泌するタンパク質で、ほぼ一定の構造を持つ定常領域と、多様性に富み抗原と結合する可変領域から構成されている。
• 抗体の本体で、すべての脊椎動物の血清および体液中に含まれる。
• B細胞由来の形質細胞から生産され、性状によって5つのクラスに分けられ、それぞれ特異的な機能を示す。
• 免疫グロブリンには、IgＧ、IgＡ、IgＭ、IgＤ、IgＥの5種類があり、それぞれの分子量、その働く場所・時期にも違いがある。
• これら５種類の免疫グロブリンの基本的な形はY字型をしている。
• 抗体をタンパク質分解酵素のパパインで消化すると、H鎖-H鎖を繋ぐジスルフィド結合（ヒンジ部位）の間が切断され、抗体は3つの断片（2つのFab領域とFc領域に分かれる。）

  Fab領域　Fragment antigen-binding region：Fab region Fabの「ab」は「抗原に結合する（antigen binding）」を指す。

  Fc領域、フラグメント結晶化可能領域：Fragment crystallizable region：Fc region 抗原と結合しない領域 Fcの「c」は「結晶化できる（crystalizable）」を意味する。これは、定常領域のアミノ酸配列が抗体間で比較的類似しているため、結晶化できたことに由来する。 Fc受容体と呼ばれる細胞表面受容体および補体系のいくつかのタンパク質と相互作用する抗体の尾部領域である。 この性質により、抗体は免疫系を活性化することができる。 プロテインAやプロテインGはFc部分にアフィニティを有す。

  
  

  免疫グロブリンの可変領域の遺伝子構造 ヒトのH鎖の場合は、V遺伝子断片、D遺伝子断片、J遺伝子断片をコードする3つの領域からなる。L鎖の場合はV遺伝子断片とJ遺伝子断片をコードする2つの領域からなる。各々の領域には構造の異なる複数の遺伝子断片がコードされている。 　 V領域 D領域 J領域 H鎖 約65個 約27個 6個 λ鎖 30個 　 4個 κ鎖 40個 　 5個 組み換え：H鎖の場合はD領域のひとつの遺伝子断片とJ領域のひとつの遺伝子断片間でD-J組み換えがおこり、その後このDJ領域にV領域のひとつの断片が結合する。L鎖の場合はV-Jの一段階の組み換えである。

□CD抗原

CD分類　Cluster of differentiation CDとは、cluster of differentiation の頭文字で、訳すと「分化抗原群」であり、白血球分化に関わる抗原分子に対するモノクローナル抗体をクラスタ解析（群解析）で分類したことから名付けられた。 同一の細胞集団または同一の細胞膜抗原や抗原エピトープを認識するモノクローナル抗体を、一つのカテゴリーにまとめたもの CD分類はこれらのモノクローナル抗体を用いて検索され、形態学的には判別し難い細胞表面構造を免疫学的に特定する方法として広く用いられている。 ヒト白血球を主としたさまざまな細胞表面に存在する分子（表面抗原）に結合するモノクローナル抗体の国際分類。白血球やその他の細胞は、細胞表面に糖タンパク質などでできたさまざまな分子を発現していて、この分子の違いを見分けることで細かい細胞の違いを識別することができる。 これらの分子は、モノクローナル抗体が結合する抗原として識別することができ、表面抗原あるいは表面マーカーと呼ばれる。しかし、異なったモノクローナル抗体が同じ表面抗原に結合することがあるため、混乱が生じることがある。そこで、同じ表面抗原を認識する抗体群を、同じ番号（と記号）で国際的に統一して分類したものがこのCD分類である。 CD分類は1982年にパリで開かれた第1回ヒト白血球分化抗原に関する国際ワークショップでCD1〜CD15の15種類が決定されたのに始まり、2007年1月現在までに9回のワークショップを通じてCD350までが決定されている。



• CD抗原は細胞分類のマーカーとして使われる膜タンパク質
• 白血球では多様なCD抗原が発現していて、ヒトの免疫応答を調節している。
  

  CD4抗原 ヘルパーT細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞などの免疫系細胞が細胞表面に発現している糖タンパク質で細胞表面抗原の1つである。 1970年代後半に発見されたこの分子は、1984年にCD4と名付けられるまではleu-3、T4として知られていた。ヒトの場合、CD4遺伝子にコードされている。 CD4陽性T細胞はヒトの免疫系において必要不可欠な白血球である。しばしばCD4細胞、Th細胞、T4細胞と呼ばれることもある。 この細胞の主要な役割はCD8陽性T細胞（いわゆるキラーT細胞、あるいは細胞傷害性T細胞）などの他の免疫系細胞にシグナルを送ることであり、このことからCD4細胞はヘルパーT細胞と呼ばれる。 CD4細胞がシグナルを送ると、CD8細胞はそれを受けて感染細胞を破壊しこれを殺す。無治療のHIV-1感染患者や臓器移植前の免疫抑制状態のようにCD4細胞が枯渇してしまうと、健康な人では感染症を起こさないような様々な病原体に対して感染を起こしやすい状態になってしまう（日和見感染）。

  CD8抗原 T細胞受容体の共受容体として働く膜貫通糖タンパク質質 T細胞受容体と同様に主要組織適合抗原(MHC)に結合するが、MHC-Iと特異的に結合する。 CD8にはαとβの2種類のアイソフォームが知られ、それぞれ異なる遺伝子から翻訳される。ヒトの場合、両遺伝子とも2番染色体の2p12遺伝子座に位置する。 CD8共受容体は主にいわゆるキラーT細胞（細胞傷害性T細胞）の細胞膜上に発現しているが、ナチュラルキラー細胞、胸腺上皮細胞、樹状細胞にも発現している。 非ホジキンリンパ腫の一部のタイプで発現していることがあるが、ほとんどの新生物では失われている。

  CD11c 分子量150000ダルトンの糖タンパクで、インテグリンスーパーファミリーに属し、その支配遺伝子は染色体16q11.2に存在し、他のCD11抗原に近接している。 CD11cは単球、顆粒球、NK細胞、樹状細胞（ランゲルハンス細胞など）、活性化T細胞/B細胞などのマーカーで、単球および末梢血中の顆粒球とNK細胞上に低密度で存在する。また、hairy cell leukemia や、ある種の急性骨髄性白血病（AML）の腫瘍細胞表面にも存在する。 CD11cはCD11c/CD18抗原複合体のα鎖（150kDa）のエピトープと反応する。 CDllc陽性のミクログリアが神経障害性疼痛の慢性期から活性化する。

  CD28抗原 CD28抗原（Tp44）は分子量44kDaの分子がジスルフィド結合したホモダイマーCD3+T細胞の大半に発現する。 CD4+T細胞の方が、CD8+T細胞より高頻度にCD28抗原を発現しているホモダイマー CD28抗原は形質細胞及び胸腺細胞にも発現している。 CD28抗原はB7/BB-1（CD80）またはB70/B7-2（CD86）糖タンパク質を介して、T細胞とB細胞の接着に関与し、T細胞活性化における主要な副刺激シグナルをもたらす。

  CD31抗原　参考1 Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1（PECAM-1）とも呼ばれる、免疫グロブリン・スーパーファミリーに属する分子量140kDaの単鎖膜糖タンパク質 発現部位：内皮細胞、B細胞、血小板、マクロファージ、単球、NK細胞、T細胞 骨髄系の造血前駆細胞と、血小板、内皮細胞ジャンクションに発現が認められる。 CD31分子は、αVβ3インテグリンやCD38への結合を介して、血管内皮の壁面からの白血球の遊走に関与している。 CD31分子は、細胞質内のTy663およびTy686残基のリン酸化と、それに引き続くSHP-1、SHP-2チロシンフォスファターゼの結合によって、outside-inのシグナル伝達にかかわっています。最近の研究から、血小板の活性化と凝集に、CD31の作用するメカニズムがあることが示唆されている。

  →CD95L抗原　＝Fasリガンド

□ヘマグルチニン、赤血球凝集素　hemagglutinin、haemagglutinin：HA　←→HAタグ

• インフルエンザウイルス、およびその他多くの細菌、ウイルスの表面上に存在する抗原性糖タンパク質
• in vitroにおいて赤血球（hem）を固まらせて凝集体（agglutinate）を作ることから名付けられた。
• ウイルスはこのヘマグルチニンの働きによって細胞に感染する。
• インフルエンザウイルスの膜表面から突き出ている「ヘマグルチニン球凝集素）」と「ノイラミニダーゼ」は、ともに糖タンパク質である。
• ヘマグルチニンは、感染の最初のステップとなる宿主細胞（ウイルスに侵入される細胞のことで、その細胞の中でウイルスが増殖する）への結合を担っているが、細胞のどこにでも結合できるわけではなく、細胞表面にある特異構造をもつシアル酸の糖鎖を「狙い撃ち」している。。

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■治療薬	│免疫抑制剤 immunosuppressants│

　←→自己免疫疾患/リウマチ治療薬/免疫調節薬　参考1

• 免疫抑制療法や自己免疫疾患、炎症性疾患の治療において、免疫系の活動を抑制ないし阻害するために用いる薬剤
• これらの一連の薬剤はその作用点あるいは分子標的は異なるために，その標的細胞も異なる。
• 免疫抑制薬は、まずイムノフィリンに結合し、両者の複合体がカルシニューリンの脱リン酸化機能を阻害することによって免疫抑制作用を発揮する。
• イムノフィリンは免疫抑制薬のレセプターとして最近では注目されているが、各イムノフィリンは酵素学的には peptidyl-prolyl cis/trans isomerase （rotamase）という共通した作用があり、タンパク質の立体構造に関与している。
• 主な免疫抑制薬にはシクロスポリン、タクロリムス、副腎皮質ステロイド薬であるプレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロン、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸モフェチルなどがある。
• シクロスポリンやタクロリムスは移植手術時の拒絶反応の予防と抑制に用いられる。
  
  

  シクロスポリン、サイクロスポリン cyclosporin：Cys （ネオーラル®、サンディミュン®） 　→参考1 代表的な免疫抑制剤、真菌が産生する環状ポリペプチド抗生物質の一つ D-アミノ酸を1つ含む11のアミノ酸からなる。 真菌（Tolypocladium inflatum Gams）の培養液中から得られた11個のアミノ酸からなる疎水性の環状ポリペプチドで、天然に最も多いものがシクロスポリンAである。 強力な免疫作用を有するため、1978年以来、腎移植をはじめとする臓器移植における拒否反応防止薬として広く使用されている。 1987年に欧州で成人重症型のアトピー性皮膚炎にシクロスポリンＡの内服の有効性が示された。 Bechet病、再生不良性貧血、ネフローゼなど種々の自己免疫疾患に対してもその適用を拡大している。 重症潰瘍性大腸炎などにも使われているが、シクロスポリン禁忌の患者などにはインフリキシマブが処方される。 2008年10月16日、ネオーラル®に、新たに「アトピー性皮膚炎（既存治療で十分な効果が得られない患者）」の適応が追加された。アトピー性皮膚炎患者のうち、ステロイド外用薬やタクロリムス外用薬などを使った一般的な治療で十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が体表面積の30％以上に及ぶ患者が適応である。 カルシニューリン阻害薬（Calcineurin-Inhibitor ：CI）：T細胞選択的で、T細胞抗原受容体からの刺激伝達経路中のカルシニューリンの機能を阻害する。 T細胞において細胞質内のシクロフィリンと複合体を形成してカルシニューリンの活性化を阻害し、インターロイキン-2などのサイトカインの産生を抑える。 CYP3A4により代謝されることから、CYPの活性に影響を与える多くの医薬品・食品（カルシウム拮抗薬、マクロライド系抗菌物質、リファンピシン、フェニトインなど）との相互作用が知られている。 副作用：多毛、歯肉増殖、神経症状（頭痛、感覚異常）、腎毒性、高脂血症、高血圧、消化器症状（悪心、嘔吐） シクロスポリンの副作用として腎障害がよく知られていて、同様に腎障害の報告があるNSAIDs（ジクロフェナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン等）との併用により腎障害が発現しやすい、または重症化するとの報告がある。NSAIDsと併用する場合は腎機能検査を行い、腎障害の発現に注意する必要がある。 Calcineurin-inhibitor induced Pain Syndrome：CIPS

  アザチオプリン azathioprine：AZA（イムラン®） 　→参考1 免疫抑制薬の1つ、プリン代謝拮抗薬　←→代謝拮抗剤 アザチオプリンはプロドラッグであり、グルタチオンなどと反応して、メルカプトプリンを生成する。 細胞周期のS期において、DNAへの取り込みを妨げ、通常の成長や分裂を停止させる。 移植片拒絶反応の抑制、自己免疫疾患の治療に使用されるが、急性拒絶反応に対しては無効である。 副作用：骨髄機能低下、肝毒性

  メルカプトプリン mercaptopurine（Purinethol®, ロイケリン®） 抗がん剤の一つで免疫抑制を示す。 1948年に、ジョージ・ヒッチングスらが代謝拮抗物質の研究中に発見した。1952 年にガートルード・エリオンらがヒポキサンチンから6-メルカプトプリンを合成している。抗腫瘍作用は1953 年Clarke ら、Law らが動物で確認し、1953 年にはBurchenal らにより臨床試験が行われた。 チオプリンの一種である メルカプトプリンはプリンヌクレオチドの合成を阻害するため、結果としてDNA合成を抑制する。 白血病の治療に使用され、（日本では未承認であるがクローン病や潰瘍性大腸炎の様な）炎症性腸疾患にも適用される。

  6-チオグアニンヌクレオチド 6-Thioguanine Nucleotide：6-TGN 6-チオグアニンヌクレオチドは、6-メルカプトプリン（6-MP）やアザチオプリンの代謝物 6-MPは抗腫瘍剤として白血病などの治療に用いられ、その誘導体であるAZAは臓器移植時の拒絶反応抑制やクローン病治療などに使用される免疫抑制剤である。 アザチオプリンはそれ自体ほとんど活性を持たないプロドラッグで、体内で代謝を受け、尿中に排泄されるが、細胞内に取り込まれた6メルカプトプリンPは酵素により6チオグアニンヌクレオチドに代謝される。 活性代謝物である6チオグアニンヌクレオチドは核酸アナログとして作用し強い毒性を有するため、過剰投与を行うと頭髪の脱毛や肝機能障害などの副作用を発現する。 6チオグアニンヌクレオチドの代謝酵素であるチオプリンメチルトランスフェラーゼ（TPMT）には10種類程度の遺伝子型があり、患者個人が持つ遺伝子型により活性が大きく異なる。そのためより効果的で副作用の無い投薬を行うためには、患者個人に対する投薬量を調節する必要がある。

  タクロリムス tacrolimus （プログラフ®、プロトピック®） 　→参考1 免疫抑制剤の一種で、シクロスポリンと並び臓器移植または骨髄移植を行った患者の拒絶反応を抑制するため世界中で使用されている薬剤。 近年はアトピー性皮膚炎に対する塗布剤、関節リウマチ治療薬としても用いられる。 タクロリムスは細胞内でまずFKBP（FK506 binding protein）と複合体を形成し、これがさらにカルシニューリンに結合する。そしてそのNFAT脱リン酸化反応を阻害することにより、インターロイキン-2に代表される種々のサイトカインの発現を抑制する。 これにより、細胞傷害性T細胞の分化増殖を抑制、細胞性免疫・液性免疫の両方を抑制する。 皮膚にはバリア機構があり、健常な皮膚はだいたい500ダルトンより大きい分子量の物質は通しないが、アトピー性皮膚炎の病変部では900ダルトン近くの分子量の物質が入っていくとされる。タクロリムスの分子量は約822なので病変部の皮膚を透過し、皮膚の中で効果を発揮する。しかし、健常な皮膚からは吸収されないので、病変が改善するとタクロリムス外用薬を塗り続けても吸収されなくなる。

  サラゾスルファピリジン salazosulfapyridine：SASP（サラゾピリン®） 潰瘍性大腸炎治療薬、関節リウマチ治療薬 サルファ系抗菌薬 関節リウマチの治療薬としてスウェーデンで開発された。その後、炎症性腸疾患疾患に効いたので、今ではそちらが主流となってしまいましたが、近年、やっと日本でもリウマチの治療薬として認めら始めてきた。 サリチル酸（抗炎症薬）とスルファピリジン（抗菌薬）が結合した構造をしている。 NSAIDsと同様にCOXやリポキシゲナーゼの活性を抑制する。 経口投与されたサラゾスルファピリジンは、大腸で腸内細菌によって還元され、スルファピリジンと、5-アミノサリチル酸（5-ASA）とに分解される。 抗菌作用：関節炎の原因となる細菌をを減少させる？ 抗炎症作用：サラゾピリンもNSAIDsと似通った作用機序より臨床効果を示している。一方でNSAIDsは即効的であるがサラゾピリンは効果発現に最低数週間を要する点などから、サラゾピリンとNSAIDsの作用機序の異なる部分も考えられている。 有効成分のサリチル酸が腸で溶けるように改良されていてｌ大腸だけでなく、小腸の病変にも有効 免疫抑制作用：Ｔ細胞増殖抑制、NK細胞活性抑制、B細胞活性抑制、サイトカイン産生抑制、TNF受容体拮抗など。 サラゾスルファピリジンとして上部小腸から約10%程度、その後大腸で分解される。分解後、スルファピリジンの吸収率は比較的高いとされているが　5-ASAは吸収率は低く、主に腸管に直接働く。

  メサラジン（ペンタサ®、アサコール®） 成分：5アミノサリチル酸（5-aminosalicylic acid）：5-ASA　←→サリチル酸 炎症性腸疾患：IBD＞潰瘍性大腸炎治療薬、関節リウマチ治療薬 サラゾスルファピリジン↑からスルファピリジンを取り除いた製剤：副作用が少ないという点から、炎症性腸疾患：IBD治療薬としてより発展した薬として注目されている。 我が国でも1996年の夏以降から、IBDの治療に5-ASAのみの薬（ペンタサ）が認可され、サラゾピリンに代わって使われるようになって来ている。 5-ASA単体が胃酸の影響を受けずに腸まで運ばれる。 5-ASAの吸収率は低く、ほとんどは腸管に直接働く。 5-ASAは大腸から吸収されないで、主に腸管細胞に直接、抗炎症作用を示すと考えられている。

  ラパマイシン rapamycin（＝シロリムス silorimus） 　←→mammalian target of rapamycin：mTOR マクロライド系抗菌物質 mTORの阻害剤 イースター島で最初に発見された天然の抗菌物質 細胞周期の進行を阻害し、細胞増殖を抑制する作用を持つこと明らかになった。 強力な免疫抑制作用を示し、細胞の増殖を抑える働きもあることから、シクロスポリン、タクロリムスに続く第3の免疫抑制剤として米国で用いられていて、最近は抗腫瘍薬としての臨床試験が海外で実施されている。 米国FDAは、腎臓移植患者の拒絶反応を防ぐ免疫抑制剤として認可している。 免疫抑制剤としての利用のほかに、抗癌作用、冠動脈再狭窄抑制作用が注目され臨床への応用が期待されている。

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■治療薬	│免疫調節薬、免疫調整剤│

　immunomodulatory-agent; immunomodulative drug; immunomodulator
　←→免疫抑制剤/DMARDs

• 自己免疫疾患でみられる異常な免疫を正常化させて病気を治す薬物の総称
• 免疫抑制剤と比べて免疫を抑制する力は弱いので、免疫抑制剤と比較して病気への効果が弱い傾向があるが、感染症のリスクが低く、一部の人には良好な効果がみられる。
  
  

  抗微生物ペプチド、抗菌ペプチド　antimicrobial peptides　←→ポリペプチド 　抗ウイルスペプチド　antiviral peptide 進化的に保存された自然免疫反応の1種として機能するペプチドの総称であり、あらゆる種類の生命で認められる。原核生物と真核生物の細胞には基本的な違いがあり、それは抗微生物ペプチドの標的の違いを表しているのかもしれない。 獲得免疫は脊椎動物のみ行っているが、自然免疫は脊椎動物も無脊椎動物も行っている。自然免疫の例としてToll様受容体：TLRや抗菌ペプチドがある。 表皮基底層のケラチノサイトはTLR1,2,6を介してグラム陽性菌の構成成分であるリポペプチドを認識し、AP-1やNF-κB/を活性化、それら依存性に抗菌ペプチドやサイトカイン産生を誘導する。 これらのペプチドは薬効を持ち、広いスペクトルをもつ抗生物質であり、新規治療薬としての可能性を示している。抗微生物ペプチドはグラム陰性およびグラム陽性細菌（通常の抗生物質に耐性のある種を含む）、マイコバクテリウム属 (結核菌を含む)、エンベロープを持つウイルス、真菌、および濃度によっては哺乳類細胞でさえ殺すことが示されている。 通常の抗生物質の多くとは異なり、抗微生物ペプチドは免疫調節薬として機能することで免疫力を高めることができるようにみえる。 抗菌ペプチドは30数個前後のアミノ酸からなる抗菌活性を持つペプチドで、人が産生する抗菌ペプチドとしてはディフェンシン、カセリシジンが知られている。 ディフェンシン　defensin 脊椎動物および無脊椎動物双方に見出される正電荷を持ったタンパク質（オリゴペプチド） ディフェンシンは、真正細菌（バクテリア）・真菌類・ウイルス・ウイロイドに対して活性を持つ抗微生物ペプチド カセリシジンとともに代表的な抗菌ペプチドであり、自然免疫ではたらく主要な作用因子の一つ 好中球などの免疫関連細胞やほとんどの上皮細胞は、細胞に取り込んだバクテリアなどの異物を不活性化するためにディフェンシンを内部に持っている。 18から45アミノ酸からなり、6個（脊椎動物）から8個の保存されたシステイン残基を含む。 ディフェンシンは6個のシステイン残基と3箇所の分子内S-S結合を持ち、強く陽性荷電しているため、陰性に荷電した菌体膜に挿入されて小孔を形成し、殺菌作用を発揮する。 Toll様受容体：TLRまたはTLR類似の遺伝子の進化的起源はディフェンシンなどと並び非常に古いと思われている。 大部分のディフェンシンは、微生物の細胞膜と結合することによって機能し、いったん結合が起きると重要なイオンと栄養分が流出する孔のような膜の欠損を作る。 ディフェンシン生産の元となる遺伝子群は、非常に多型性を持つ。哺乳類のディフェンシンは、αディフェンシン、βディフェンシン、θディフェンシンの3つの主要な形が知られている。 αディフェンシン　名称：HNP-1～4 抗菌ペプチドの一種で、体内に侵入した病原体の殺し屋として働く「自然免疫」の重要な担い手 産生細胞：好中球、パネト細胞 哺乳類のαディフェンシンは、32～36個のアミノ酸からなる塩基性ペプチドであり、分子内に３個のジスルフィド結合を有する。 マウスでは 6 個以上の isoform （cryptdin-1 〜cryptdin-6）がある。 ヒトでは、αディフェンシンは6種類のisoform（HNP-1, HNP-2, HNP-3, HNP-4, HD-5, HD-6）があり、HNP-1, HNP-2, HNP-3お よびHNP-4は貪食細胞（特に好中球）に発現が認められ、HD-5とHD6は小腸のパネト細胞からの発現が顕著に認められている。 Human -defensin 5：HD5 32アミノ酸残基からなる、システインに富んだヒトαディフェンシン 小腸上皮細胞の一系統であるパネト細胞から２種類（HD5、HD6）が分泌されて腸管腔に侵入した細菌等の殺菌に貢献している。 分泌されたαディフェンシンは、病原菌を強く殺菌する一方で、Lactobacillus casei, Bifidobacterium breve, Bacteroides fragilisをはじめとする宿主に有益な共生菌にはほとんど殺菌活性を示さない選択的な殺菌活性により、腸内細菌叢組成を制御していることが報告されている。すなわち、パネト細胞αディフェンシンは腸内細菌の組成を適切に制御することによって、腸内環境の恒常性を保っていると考えられている。 ヒトやマウスをはじめとする哺乳類の消化管においては、αディフェンシンはパネト細胞の細胞内顆粒だけに恒常的に発現していて、パネト細胞は感染刺激やコリン作動性神経刺激等にすばやく反応してαディフェンシンに富む顆粒を小腸内腔に分泌する。 睡眠時間が短いほど小腸のαディフェンシン分泌量が低く、睡眠不足が腸内細菌叢の破綻や短鎖脂肪酸の低下と相関がある。　参考1　←→睡眠障害 パネト細胞のα-デフェンシンがヒトの脳腸相関の調節に寄与している可能性が示唆された。 β-ディフェンシン　名称：hBD-1～4 産生細胞：好中球、上皮（表皮、呼吸器、尿路） β-defensinは貪食細胞の他に、呼吸器、口腔、大腸、腎臓、眼、生殖器などの粘膜上皮や皮膚に広く存在し、それらの多くは感染刺激によって産生が誘導される。 human-β-defensin(hBD)は皮膚、呼吸器系、尿路系の上皮細胞から産生される。 θ-defensin サル (old world monkey)の単球だけが持つ動物界で唯一の環状ペプチドであり、ヒトにはない。 カセリシジン cathelicidin　名称：hCAP18/LL-37 ヒトが産生する抗菌ペプチド 産生細胞：好中球、マスト細胞、上皮（表皮、呼吸器、消化器、尿路） 上皮、好中球から産生されたhuman-cathelicidin（hCAP18)はプロテアーゼにより切断され、C末端の37アミノ酸残基が抗菌活性を持つペプチドLL-37が遊離される。LL-37によるケラチノサイト遊走促進作用は、再上皮化を促進し、創傷を積極的に治癒させる。 LL-37の創傷治癒作用にはEGFRのtransactivationが関与している。さらに、LL-37には血管新生促進作用がある。 オーレイン aurein カエルは様々な抗菌ペプチドを分泌する。 Litoria aurea (Green and golden bell frog) Litoria raniformis (Southern bell frog) Litoria citropa (Australian blue mountains tree frog)

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■反応	│アレルギー反応 Allergy│←→免疫　→　参考1

I型アレルギー＝アナフィラキシー型アレルギー anaphylactic type 　→アナフィラキシーショック/トラニラスト 以前ある物質により感作されているヒト（動物）が、その物質に再度暴露された時に免疫学的機序により化学伝達物質が放出され、急激かつ全身的な反応を呈する病態。 抗原が生体内に進入した直後から数時間以内に起こる即時的（15〜30分）過敏反応 BC 2641年 エジプト王Menes（エジプト第1王朝の始祖）が1匹のアシナガバチかスズメバチに刺されて亡したことがヒエログリフに記載されたのが、アナフィラキシーの最初の記載だと考えられている。 1901年 20世紀初頭、モナコでは海水浴客が電気くらげ（カツオノエボシ Portuguese man-of-war, 学名 Physalia physalis utriculuis）に刺される事故が相次ぎ、問題となった。事態を重く見たモナコの皇太子アルベール1世 Prince Albert the First of Monaco（1848〜1922）がCharles Robert Richet（P シャルル ロベール リシェ, 1850/8/26〜1935/12/4, フランスの生理学者, 1913年にノーベル生理学・医学賞を受賞、アレルギー研究の父）とPaul J. Portier（ポワチエ 動物学者）にカツオノエボシ毒素の研究を依頼した。 アルベール1世自身が指揮するヨット、プリンセス・アリス2世号で、7月にフランスのトゥーロン港をたって、8月の初めに、ヴェルデ岬諸島付近で、カツオノエボシを大量に採取した。 毒素を分離し中和抗体を作成するため、カツオノエボシの触手から毒素をグリセリンで抽出し、ハト、アヒル、モルモット、カエルに注射すると、毒素は強烈な作用を発揮し、動物は死亡した。動物の麻痺と無感覚が特徴であったので、毒素をヒプノトキシン Hypnotoxinと命名した。ギリシャ神話の眠りの神ヒプノス（Hypnos：Morpheusの父）と関連づけた。（RichetはAnemonia sulcataから3つの化合物を単離した。Hyptpxin, thalaxin, congestin） 1902年 Charles Robert RichetとPaul J. Portierによるアナフィラキシーの発見---イソギンチャク毒素の研究 RichetとPortierは、フランスに帰国後、カツオノエボシは入手困難だったので、イソギンチャク（学名 Actinia equina, 英名 sea anemone）からグリセリンで抽出した毒素の高用量をイヌに注射するとイヌは死亡した。 致死量に至らない用量では、イヌは反応を起こしたが、健康を回復した。 この回復したイヌに、1ヶ月後に少量の毒素を注射すると、激烈な反応（下痢、出血、嘔吐、ショック、気管支痙攣、呼吸障害など）を起こして死亡した。 無処理のイヌに同量の毒素を投与しても、くしゃみやかゆみが出るくらいの反応しか起こさなかった。 Richetの結論は毒を注射したことではなく、タンパク質を注射することがアナフィラキシー・ショックを引き起こす。毒素たんぱく質はアナフラキシーを起こすきっかけに過ぎず、動物の血液に存在する物質がアナフラキシーの直接の原因ではないかと考えた。 この現象の特徴は、 1) 一定の潜伏期が必要、2) 1回目と2回目の物質は同一であること、3) 引き起こされる症状は定型的、画一的であることが判明した。 本来、ワクチン接種は毒素、病原体から体を防御するために行うのに、防御とは正反対の結果が起こた。 Richetは免疫、防衛を意味するギリシャ語「phylax」、そしてPortierはその否定＝無防備の意味で、「aphylaxis」という語を提案したが、語呂が悪いので、「anaphylax」と命名した。 Ana- (upward, heightend, intensified)＋ギリシャ語 phylaxis (guard, defence), phylax (a guard, sentidied, protector) ---過剰アレルギー反応 1903年 Nicolas Maurice Arthus（1862〜1945）がクラゲ毒以外でもアナフィラキシー・ショックが起こることが確認した。 1906年 Clemens Freiher von Pirquet （1874〜1929, オーストリアの小児科医）がショックを起こさない生体の反応をアレルギーと命名した。ギリシャ語のallos（変じた）と ergo（作用）に由来し、「変作用」と言った意味。 1923年 Arthur F. Coca（1875〜1959, コーネル大学の免疫学者）とRobert A. Cooke1は身の回りのいろいろなアレルゲンにしばしば反応性を示し、家族性に発祥する湿疹、蕁麻疹、枯草熱をまとめてatopy(strange disease)と名付けた。 1932年 Wilhelm Feldberg（1900/11/19〜1993/10/23, ドイツ→英国のユダヤ形成理学者）がアナフィラキシーをおこしたモルモットの肺からヒスタミンを発見し、アナフィラキシーにヒスタミンがかかわることを報告した。 1932年 Carl A Dragstedt（ノースウウェスタン大）と Erich Gebauer-Fuelnegg も、アナフィラキシー時のイヌ肝臓からヒスタミンを検出して証明した。 1953年 Riley JF（スコットランド、ダンディーの聖アンドリュース医大）とWest GBは、アナフィラキシー時のヒスタミンは肥満細胞由来であることを発見した。 1933年 Marion B. Sulzberger（1895〜1983, アメリカの皮膚科医）がAtopic Dermatitis（アトピー性皮膚炎）の診断名を確立した。 　 [関与する因子]：IgE、IgG抗体 　 [発症機構] 生体に抗原（アレルゲン）が侵入すると抗体が作られ、IgE抗体が肥満細胞や血中の好塩基球の細胞表面にあるFcレセプターと結合する。 細胞表面に結合した抗体に再びアレルゲンが結合すると、細胞膜のIgEレセプターで架橋ができ、Caイオンの流出などの種々の反応の後に、脱顆粒が起こる。 脱顆粒：ヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、トロンボキサン、キニン類、血小板活性化因子などのケミカルメディエーターが放出され、急激かつ前進的反応を呈する状態。 局所に炎症反応を起こし、毛細血管の拡張、血管透過性の亢進、血小板減少、平滑筋の収縮、粘液の分泌などのアレルギー症状を起こす。 肥満細胞が分泌する物質の中には好酸球をひきつけて、その活動を促進する物質もある。これによって集まった好酸球はアレルギー性炎症を増大させる物質を分泌する。 　 [代表的な疾患] 全身性の抗原：ペニシリン系およびセフェム系抗生物質、ハチ毒など 局所的抗原：花粉、ほこり、イエダニなどのアレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎 アナフィラキシーショック anaphylactic shock＝I型アレルギー反応によるショック 　←→エンドトキシンショック 反応が激しく全身に起こる場合には、急速に血圧が低下するショックを来す。 循環虚脱と気管の腫脹による窒息を起こして致死的な病態に陥る。 ケミカルメディエーターは、肺では気管支痙攣、上気道浮腫、粘液分泌、好酸球増多、心臓ではLTD2による冠血管攣縮、ヒスタミンとキニン類による心筋変力作用を変化、末梢血管では血管拡張、浮腫、透過性の亢進などを引き起こす。 稀であるがいったん発生すると致死的である。発生した場合は直ちに呼吸と循環の維持を行なう。 アナフィラキシーになってから心臓が止まってしまうまでの平均時間は、薬剤投与などの医原性の場合は5分、ハチ毒などの場合は15分、食べ物の場合は30分という報告もあるので、アドレナリンをより早く投与した方が2相性の反応が起こる確率も減る。 局所麻酔薬によるによる稀な合併症。使用した局所麻酔薬の量とは無関係に発生する。ヒビテン消毒薬でも発生することがある。 アナフィラキシーショックの初期治療　参考1 Basic Life Supportに沿ったABC（Airway, Breathing, Circulation） 1：1000のアドレナリンを0.01mg/kg（最大0.5mg）筋肉注射で投与する。大腿前外側（外側広筋） アナフィラキシーショック後に、できる限りアドレナリンを筋肉注射すれば、症状悪化防止できる。。 アドレナリンの血中濃度が最高値に達するのは、皮下注射では34分後、筋肉注射では8分後と言われているので、皮下注射では救急処置とならない場合がある。 アドレナリンによって皮下の血管は収縮するが、逆に骨格筋の血管は拡張するので、吸収が早くなる。 14〜16ゲージの太い針でしっかりと血管確保して、大量補液をする。 バイタルサインをモニターする。 酸素6〜8L/分をマスクで投与する。 仰向けに寝かせて、下肢を挙上する。 H1ブロッカー、H2ブロッカー、ステロイド、β2刺激薬の吸入はどれもＲCTがあるものではないが、第一段階の処置の後に行われる。 アドレナリン 筋肉注射 大人：0.3mg〜 0.5mg（1000倍希釈で0.3〜0.5mL）を大腿前外側（外側広筋）に筋注 小児：0.01mg/kg　最大0.3mg 5〜15分ごとに必要に応じて繰り返す 抗ヒスタミン薬 経静脈投与 H1：ジフェンヒドラミン　20〜40mg（小児1mg/kg） H2：ラニチジン　50mg （小児1mg/kg） 副腎皮質ステロイド 経静脈的 メチルプレドニゾロン　1〜2mg/kg/日 6時間ごとに分割して 吸入β2刺激薬 硫酸サルブタモール　大人：2.5mg吸入 小児：0.5〜1.5mg吸入 カテコラミンの効かないアナフィラキシーショックにはアルギニンバソプレシン (AVP)やメチレンブルーが効くことがある。

II型アレルギー＝細胞溶解型アレルギー antibody-mediated cytotoxic type 　---即時型 　[関与する因子]：IgM、IgG抗体 　[発症機構] 免疫グロブリンが、抗原を有する自己の細胞に結合し、それを認識した白血球が細胞を破壊する反応である。 主に自己免疫疾患であるが、薬物が細胞や組織に付着してそれが抗原になる場合もある。 　 [代表的な疾患] 自己免疫性溶血性貧血、橋本病、重症筋無力症、薬剤性溶血性貧血、血液型不適合、溶血性貧血、血小板減少症など。

III型アレルギー＝免疫複合型アレルギー immune complex type 　---即時型（6〜8時間） 　 [関与する因子]：IgG抗体 　 [発症機構] 免疫反応で生じた抗原と抗体が結合した免疫複合体が、補体を活性化することにより、肥満細胞によるヒスタミン等の放出、好中球などの食細胞を集積を招き、炎症や組織傷害を生ずるもの。 抗原抗体複合物が臓器，組織に沈着しておこる。 可溶性の抗原と抗体が結合して免疫複合体となり補体を活性化する。 補体分解産物であるC3a、C5aはアナフィラキン活性をもち肥満細胞に作用してヒスタミンを遊離させる一方、走化性因子として多核白血球の遊走を促進させ、免疫複合体に喰食を伴うタンパク分解酵素の放出により組織に障害を与える。 炎症反応は、Fcレセプターを持った肥満細胞・血小板・マクロファージなどによって誘導されるとされ I型とよく似ている。 　 [代表的な疾患] 全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、血清病、アルザス反応、糸球体腎炎

IV型アレルギー＝遅延性アレルギーcellular immunity type, delayed type ---24〜48時間に反応がおこる遅延型過敏症 抗体の関与なしに、もっぱら抗原に対するT細胞の反応によってもたらされる組織障害。 抗原の侵入から数日を経て発症するので、I型の即時型と対比して遅延型アレルギーと呼ばれる。 　 [発症機構] MHC2を持つ専門的抗原提示細胞より抗原提示を受けたT細胞は種々のサイトカインを放出する。 それによってマクロファージや好中球の浸潤、血管透過性亢進による血漿の滲出、線維芽細胞の増殖など による組織障害が起こる。 活性化マクロファージはさらにIL-1やTNF-αを分泌して、反応を増幅させる。 　[代表的な疾患] 移植での拒絶反応、ウイルスなどの対する反応，ツベルクリン反応、うるしかぶれなど

V型アレルギー＝アレルギー反応(刺激型) 型アレルギー stimulative type 　 [発症機構] 抗体が甲状腺濾胞細胞の膜上にあるTSH受容体に作用し、甲状腺ホルモンを介して細胞の生理機能を抑制または亢進する。






スティーブンス・ジョンソン症候群 Stevens-Johnson syndrome：SJS 皮膚粘膜眼症候群 皮膚や粘膜の過敏症である多型紅斑の一種、皮膚粘膜眼症候群ともいう。生命に危険が及ぶ症候群 1866年 Ferdinand Ritter von Hebra（1816/11/7〜1880/8/5, オーストリアの皮膚科医）が系統的分類で多形性紅斑（Erythema multiforma：EM）を独立疾患名として提唱した。 1922年 Albert Mason Stevens（1894〜1934, 米国の小児科医）とFrank Chambliss Johnson（1884〜1945, アメリカの小児科医）が初めて報告した。7歳と8歳の少年に生じた「an extraordinary, generalized eruption with continued fever, inflamed buccal mucosa, and severe purulent conjunctivitis.（持続性の発熱と口腔粘膜のただれ、重篤な化膿性結膜炎を伴った全身性の皮疹）」を報告した。少年たちは初期診療にあたった医師により出血性の麻疹 hemorrhagic measlesと誤診されていた。von Hebraが提唱したEM↑が鑑別診断にあがったが、皮膚病変の特徴や持続する高熱などから除外された。Stevens and Johnsonの最初の報告では、白血球減少 leukopeniaが認められたものの、未知の感染症を疑った。 1956年 Lyellが初めて中毒性表皮壊死症（toxic epidermal necrolysis：TEN）を報告した。これはライエル症候群とも呼ばれる。 1950年代 多型滲出性紅斑（Erythema exsudativum multiforme: EEM）は2つのカテゴリー：erythema multiforme minor (von Hebra）（：EEM minor、軽症型、Hebra型) と erythema multiforme major（EEM major、重症型）に分類され、SJSは重症型の前駆症状とされた。 医薬品、ウイルス、マイコプラズマ、細菌、真菌などの感染、悪性腫瘍、膠原病、放射線療法、寒冷、太陽光線などの物理的刺激等によって起こるアレルギー性の皮膚反応 (III型アレルギー)と考えられている。 原因となる医薬品 1. ペニシリン系の抗生物質 2. セフェム系の抗生物質：セフジニル 3. 抗てんかん薬：ゾニサミド/カルバマゼピン/バルプロ酸/フェノバルビタール 4. 非ステロイド性抗炎症薬 その他原因となる薬物は1100種類以上あると言われている。 　[症状] 皮膚症状、粘膜症状、眼症状をあわせもつ皮膚科の疾患 重症型薬疹によることが多く、口唇、口腔粘膜、鼻粘膜、外陰部、尿道、肛門周囲、眼の結膜等の粘膜や躯幹に発赤、紅斑、びらん、水疱がみられる。発熱のほかに、悪寒、全身倦怠感、食欲不振、咳嗽、胸痛、咽頭痛、関節痛等を伴う。 症状は全身が火傷のように焼けただれ、やけど様の症状は治るが、目に後遺症が残る疾患。 患者の1/5は死亡する。 近年、スティーブンス・ジョンソン症候群：SJS/中毒性表皮壊死症：TENと、HLA：ヒト主要組織適合性複合体の特定のタイプ（遺伝子多型の組合せで規定される）との強い関連が明らかになってきた。 台湾の漢民族において、抗てんかん薬カルバマゼピン誘因性のSJS/TEN発症にはHLA-B*1502 の関与（オッズ比1357）が、高尿酸血症治療薬アロプリノール誘因性の重症薬疹発症にはHLA-B*5801 の関与（オッズ比580）が、それぞれ示唆された。 しかし、この薬物特異的な強い相関は、民族にも依存していることが明らかになってきた。 現在のところ、カルバマゼピン誘因性SJS/TENとHLA-B*1502 との関連は漢民族とタイ人以外では確立されていない。 アロプリノール誘因性SJS/TENとHLA-B*5801 との関連も白人では弱いと報告されている。





光線過敏症 photosensitive dermatitis　←→1/1 光線過敏症は日光アレルギーとも呼ばれ、日光によって引き起こされる免疫システムの反応 光線の遮断により皮疹が軽快し、再照射によって再燃する。 太陽光にさらされた皮膚にかゆみを伴う皮疹ができるのが特徴。 全身性エリテマトーデス、ポルフィリン症などが原因となって、太陽光にあたった皮膚が損傷を受けることもある。 外因性光線過敏症 光エネルギーによって活性化された物質(光感作物質)がなんらの方法で組織を傷害する。 光毒性反応 phototoxic reaction 光アレルギー反応 photoallergic reaction 光接触皮膚炎 ベルロック皮膚炎 berloque dermatitis 光線過敏性薬疹(薬剤性光線過敏) 内因性光線過敏症 生体内の異常が病因となって発生する光線過敏症 　多型日光疹/日光蕁麻疹 光線過敏症を起こしやすい薬：ニューキノロン、NSAIDs（ケトブロフェン、イブプロフェンなど）、クロルプロマジン、サイアザイド系利尿薬、テトラサイクリンなど 薬剤性光線過敏症の主要な発症機序は光毒性反応と光アレルギ－反応に大別される。 光線毒性 phototoxicity、光毒性反応 phototoxic reaction 光毒性反応〜発赤（紅斑）、浮腫に始まり、重い日焼け症状薬物の薬理あるいは毒作用の結果であるため、個体の素因やアレルギー機序とは無関係に光毒性のある薬物が与薬された状態で十分量の日光に当たれば、誰にでも生じうる反応 ラジカルが、ketoprofen-光線過敏ダメージが細胞膜破壊を生じ、赤血球光線過敏が細胞膜ダメージの指標として用いられてきていることなどin vitroの肝細胞培養にて研究がなされている。 lipid peroxidation processにおけるリノレン酸のphotoperoxidationを生じる可能性がある。フリーラジカルの存在がこの機転に関連することが判明。 光線アレルギー photoallergic、光アレルギー反応 photoallergic reaction reactions 免疫反応を含む細胞を介した過敏反応で、先行感作された患者で生じ、感作に潜伏期間がある。 光線過敏性薬剤が光アレルギー性反応を起こす機序はいまだ明確ではないが、多くの薬剤は光ハプテンとしての性格すなわち紫外線照射下で近傍のタンパクと共有結合し完全抗原となるという性質を持っているために起こると考えられいる。 光線過敏を起こす疾患：色素性乾皮症、ペラグラ、ポルフィリン症、ベルロック皮膚炎、 光線過敏性接触性皮膚炎、光線過敏性薬疹、雀卵斑（そばかす）、全身性全身性エリテマトーデス 原因が何であれ、日光に過敏な人は、紫外線を防止できる衣類を着用し、日光を極力避け、日焼け止めを使う。

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→関節リウマチ

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