■反応

かゆみ itch, pruritus

参考1/2

□かゆみとは

• かゆみは人間にとって最も苦痛な感覚（？）の一つ
• 皮膚の表層と一部の粘膜に特有の自覚的感覚である。
• 掻きたくなるような、あるいは掻かずにおられないような、そして実際に掻破行動を起こす感覚。
• かゆみには末梢性のかゆみと中枢性のかゆみとがある。
  
  

□かゆみと掻破の悪循環 Itch-Scratch Cycle　←→引っ掻き行動

• かゆみには、一旦、皮膚にかゆみが発生し、掻き壊すと、皮膚が刺激され、さらにかゆみが増す。

  →→→→→→→→→→→→→→→→
  ↑ ↑			↓ ↓
  かゆみ	かゆみと掻破の 悪循環		掻破
  ↑ ↑			↓ ↓
  皮膚病変の惹起		←←←←←	炎症

  
  
• かゆい時にひっかくと、皮膚病変もかゆみも増悪する。

  第一段階---皮膚のバリア破壊 皮膚をひっかくと、皮膚のバリア機構の破壊を生じる。 出血を伴うほどの掻破痕は、角層のみでなく、表皮全体が障害を受け、究極のバリア破壊となる。

  第二段階---サイトカインの放出 表皮細胞障害により、皮膚角化細胞から炎症性サイトカイン（IL-2、TNF-αなど）やNGFなどの遊離が亢進してかゆみを増幅する。 IL-2やTNF-αは、肥満細胞や血管内皮細胞を介して、起炎因子となるため、炎症はさらに増悪する。

  第三段階---軸索反射 掻破による物理的刺激によって末梢受容器が活性化され、それによって求心性C線維を上行するインパルスは、軸索分岐部から逆行性に軸索を下行し、末梢終末からP物質やCGRPなどの神経ペプチドが遊離し、新たな炎症が増幅される。 直接的あるいは間接的に、肥満細胞を脱顆粒させてヒスタミンやその他のメディエーターおよびサイトカインなどを遊離させる。 これにより、血管拡張や炎症を誘起させて、さらに浸潤細胞や炎症細胞から起痒物質が放出されて悪循環を生じる。

  
  
  
• 九大津田研の白鳥美穂らは、アトピー性皮膚炎モデルマウスマウスおよび接触性皮膚炎モデルマウスを用いて、慢性的なひっかき行動により炎症を起こした皮膚に対応する脊髄後角の領域においてアストロサイトが長期にわたり活性化されていること、アストロサイトにおいて転写因子STAT3を抑制することにより、アストロサイトの活性化および慢性的なかゆみが抑制されることを見い出した。さらにアストロサイトにおいてSTAT3に依存的に発現の上昇するLCN2が、脊髄後角におけるかゆみの誘発物質であるガストリン放出ペプチド：GRPの作用を増強することにより慢性的なかゆみに関与することを発見した。
• 九大津田研の兼久賢章大学院生らは、痒みと掻破の悪循環の原因となる物質を同定した。かゆい皮膚を繰り返し引っ掻くことにより、神経でneuronal pentraxin 2：NPTX2が増え、それがかゆみ信号伝達神経の活動を高めることを発見した。Nat Commun（2022; 13 : 2367）1//2/3
• 脊髄後角神経の中でもガストリン放出ペプチド受容体：GRPR陽性神経は、痒み感覚を選択的に伝達する神経集団として同定されている。
• アトピー性皮膚炎モデルマウスにおいて、一次求心性神経細胞体が存在する後根神経節組織から網羅的な遺伝子発現解析において、AMPA受容体を介する興奮性シナプス伝達可塑性に関与している遺伝子に絞って探索を行うと、NPTX2の発現上昇がみとめられた。

  neuronal pentraxin 2：NPTX2 神経細胞の活動が高まると作られるタンパク質 神経から放出された後、次の神経の細胞膜にあるグルタミン酸受容体をクラスター化し、その神経活動を高める働きがある。

  
  
  
• 空気が乾燥して湿度が低下する秋から冬になると、多くの高齢者がかゆみに悩まされる。
  
  
• かゆみには、末梢性のかゆみと中枢性のかゆみがある。

□臨床的なかゆみの分類

臨床分類	機序	疾患	治療
皮膚疾患によるかゆみ （限局性または全身性の痒み）	ヒスタミン インターロイキン プロスタグランジン プロテアーゼ	炎症性疾患 （アトピー性皮膚炎性皮膚炎、乾癬、薬疹、蕁麻疹など） ドライスキン 化学的刺激（ツタウルシやイラクサなど） 環境的な原因（乾燥、日焼け） 寄生虫（体シラミ、頭シラミ、毛ジラミ）	抗ヒスタミン剤 抗炎症薬 免疫抑制薬
全身疾患によるかゆみ	オピオイド インターロイキン	慢性肝障害（黄疸を伴う） 慢性腎障害 感染症（水痘） アレルギー反応 透析 薬剤の作用	μオピオイド拮抗薬 κオピオイド拮抗薬
μオピオイドが関与するかゆみ	κ受容体	透析など	κオピオイド作動薬 （ナルフラフィン）
神経因性のかゆみ	神経線維障害 神経ペプチド プロテアーゼ	帯状疱疹後のかゆみ	カプサイシン ガバペンチン
精神的なかゆみ	セロトニン ノルアドレナリン	寄生虫妄想 うつ	SSRI 抗うつ薬
混合したかゆみ			中枢性止痒薬 抗炎症薬

異常な痒み

アロネーシス alloknesis　←→アロディニア　参考1 [Allo＝"other"]＋[knesis＝"itching"]（ギリシャ語） 通常かゆみを起こさない触刺激などでかゆみが起こる状態を意味し、発汗時や脱衣時などにアトピー性皮膚炎（AD）患者が訴えるかゆみの説明に使われる。 例：ヒスタミンをヒトに皮内注射すると、注射部位には自発的なかゆみが生じるが、その周囲の皮膚は触刺激でかゆみが誘発される。 ヒスタミンによるアロネーシスの発現には末梢と中枢神経機構が関与すると推定されているが、機序の詳細は不明 表皮内の神経線維分布が増加し、多くの神経線維が角質層直下にまで達することも、アロネーシスの原因になると推測される。

ハイパーネーシス hyperknesis　←→痛覚過敏 ヒスタミンなどのかゆみ刺激がより強いかゆみを生じさせること アトピー性皮膚炎患者の皮膚病理像では表皮肥厚や一次感覚神経の表皮内 への伸展が認められる。 これは角化細胞から遊離されるNGFがTrKAを介した作用とされる。

□末梢性のかゆみのメカニズム

• かゆみは、表皮−真皮境界部に分布している無髄C線維の自由神経終末が、物理的・化学的刺激によって活性化されて生じる。

  末梢神経を圧迫して太い有髄線維による触覚が消失しても、C線維による痛みが残っている時点では、かゆみも残存する。 局所麻酔薬でC線維を麻酔して痛みが消失している時点では、触覚は感じられるが、かゆみは消失している。 活性化されたＣ線維は脱分極を起こし、その電位の変化は神経の興奮として脊髄、脊髄視床路、視床を経由して大脳皮質に伝達され、かゆみが認識される。

  
  
• かゆみを誘発する刺激には、電気刺激、機械的刺激、温熱刺激のような物理的刺激とケミカルメディエーターによる化学的刺激がある。最も重要な起痒物質はヒスタミンである。
  　かゆみを引き起こすケミカルメディエーター（起痒物質）　←→起炎物質

  アミン類	ヒスタミン、セロトニン
  プロテイナーゼ	トリプシン、パパイン、キマーゼなど
  ペプチド	Ｐ物質、カリクレイン、ブラジキニンなど
  サイトカイン	IL-2など
  オピオイド	モルヒネ、Met-エンケファリン、Leu-エンケファリン
  無機物質の沈着	Ca、Al、Mg
  その他	胆汁酸

  
  
• Ｐ物質、モルヒネ、肥満細胞に作用して、ヒスタミンを放出させることによって、痒みを誘発させる
• 冷刺激による痒みの抑制には、TRPM8（CMR1）受容体が関与している可能性がある。メントール入りのワセリンを塗った場合の痒みがおさまる機序でもあるか？
  
  

  ドライスキンの痒み ドライスキンを呈する疾患の皮膚では、バリア機能が低下していて、経表皮水分喪失量（TEWL）の上昇とともに、角層の水分保持機能が認められる。このため皮膚は乾燥し、種々の刺激に容易に反応して痒みを来す。 アトピー性皮膚炎、腎不全、胆汁うっ滞性肝疾患、老人性乾皮症などみられる。 明らかな皮膚炎が認められられない乾燥した細かな鱗屑と亀裂を示す皮膚の状態であり、痒みを伴うことを特徴とする。 バリア機能の障害が生じていて、多彩な物理刺激（発汗、乾燥、紫外線、温熱、掻破など）に対する特異的な易刺激性の亢進を招き、非アレルギー的機序によって痒みを惹起や増幅に関与している。 ダニやハウスダストなどの抗原の進入をも容易にし、アトピー性皮膚炎などにおけるアレルギー的機序を介した皮膚炎などにおけるアレルギー的機序を介した皮膚炎の痒みの増悪とも関連している。 ドライスキンの部位において、多数のC線維が表皮内に侵入・伸展していて、一部は表皮上層にまで達する。これらの表皮内神経線維は、分布が不均一で所々で密度が非常に高く、ここの線維長も不規則であり、長い線維では表皮内での枝分かれが観察され、しばしば近接した線維が互いに接触するなどの異常な分布を示す。 保湿能規定因子の減少やTEWLの増加に代表されるバリア機能の低下と、表皮ない感覚神経線維の不規則な増加は、外部からの物理的・化学的刺激に過敏な状態、すなわち痒みを伝える求心性のインパルスが生じやすい感覚過敏状態にあると考えられる。 入浴のために裸になると痒みを感じるのは、急激な外界温度あるいは湿度の変化が角層直下の自由終末を活性化させるためであると考えられる。TRPV3およびTRPV4は表皮角化細胞にも発現していることから、表皮細胞が温度受容体として機能している可能性が指摘されている。 神経栄養因子の関与

  アレルギー的要因 （アレルギー炎症）

□中枢性のかゆみ

• かゆみには抗ヒスタミン薬が奏効しないかゆみがある。中枢性のかゆみはオピオイドが関与する。
• オピオイド受容体が関与する中枢性のかゆみ：アトピー性皮膚炎（AD）患者のかゆみ、透析患者のかゆみ、肝硬変や慢性腎不全による皮膚そう痒症
• アトピー性皮膚炎患者の痒みは、抗ヒスタミン薬では抑えられない。神経終末のPAR-2受容体の発現が亢進していて、肥満細胞由来のトリプターゼがPAR-2受容体を介して痒みを引き起こしているという報告がある。
• モルヒネ使用時や胆汁うっ滞性肝疾患、血液透析導入した腎不全患者では耐えがたいかゆみが生じる。
• 痒みはμ受容体・βエンドルフィンが関与し、逆にκ受容体・ダイノルフィンは痒みを抑制する。
• 鎮痛薬として用いられるモルヒネは、副作用としてかゆみを生じることがある。これはオピオイドμ受容体の活性化によるものであり、μ受容体拮抗薬の投与で改善する。一方、オピオイドκ受容体作動薬は、鎮痛作用はμ作動薬と同様だが、かゆみに対してはμ受容体の作用に拮抗し、かゆみを抑える方向に働く。　→ナルフラフィン
• 鎮痛の目的でモルヒネを硬膜外あるいは脊髄クモ膜下腔内注射したときに、高頻度に起こる副作用の一つが痒みである。マウスの大槽内にモルヒネを注射すると後肢で顔面を掻く動作が引き起こされる。この反応はオピオイド拮抗薬で抑制される。μ-受容体アゴニストも掻き動作を引き起こすが，δ-，κ-受容体アゴニストは掻き動作を引き起こさない。
• 中枢性のかゆみは内因性オピオイドペプチドがメディエータとして神経組織に存在するオピオイド受容体に作用することで惹起されるという考えが有力である。

□痒みの機序

• かゆみを伝える特異的な末梢神経が存在するか否かは、長らく生理学分野での問題であった。
• かつてかゆみは、弱い痛み刺激によって生じるという「強度説」が一般的に受け入れられたいた。しかし、ヒスタミンによるかゆみを伝える神経経路が同定されたことで、この説は否定された。
• 末梢神経を圧迫して太い有髄神経による触覚が消失しても、C線維による痛みの感覚が残っている時点で、かゆみは存在すること、逆に局所麻酔薬で、無髄C線維が先に麻酔された痛覚が消失した時点では、触覚は感じられるがかゆみは消失するといった事実から、かゆみを伝える末梢神経がC線維であることが推測されていた。
• 1997年にヒト*を対象としてマイクロニューログラフィーにの研究で、2001年にネコ*を対象とした電気生理学的研究においてヒスタミン感受性神経の特徴が明らかになり、痛みの神経とは異なることが報告された。
• Erik H. Torebjörkらが、マイクロニューログラフィーによって、かゆみ感覚に伴って求心性C線維の活動が高まり、微小電極を介して弱い感覚刺激を行うと、かゆみを誘発させることができたと報告した。しかし、この刺激実験は後に彼自身が否定した。 かゆみが弱い痛み刺激で生じると考える場合は、痛みもかゆみも同じ末梢神経で伝えられることになる。その際、痛みとかゆみの感覚が区別されるのは、それぞれの感覚が生じているときの末梢神経の発火パターンに違いがあるからだと推測された。
• Handwerker等は、マイクロニューログラフィーにより、単一の求心性C線維を導出し、その受容野に対し、イオントフォレーシスによってヒスタミンを投与してかゆみを誘発し、その際の神経発火パターンを調べた。続いて同じ受容野にマスタードオイルをしみこませたパッチを張って痛みを起こし、その際の神経発火パターンと比較した。ヒスタミンによる発火頻度は0.1〜0.8Hzで、マスタードオイルによる発火頻度は0.2〜1.2Hzであった。それぞれの感覚に特異的なものは見いだせなかったので、何らかの中枢機序により、痛みとかゆみの感覚が区別されると示唆した。*
• ヒスタミンによる痒みを伝える末梢神経は、無髄C線維であるが、他刺激に反応するポリモーダル受容器とは異なり、機械刺激に反応しない。
• ヒスタミン刺激は、軸索反射を引き起こすが、痒みを誘発するC線維の電気刺激は軸索反射を誘発しない。
• 痒みを伝えるC線維は痛みを伝えるC線維よりも電気刺激に対する閾値が高く、単一の神経が支配する皮膚領域が広い。このことは痒みと痛みが異なる神経経路で伝わるとする「特殊説」を指示するものである。
• しかしその後、痒みを伝えるC線維がヒスタミンだけではなく、カプサイシンなどの発痛物質にも反応するのが明らかになり、「かゆみ特異説」よりもむしろ「かゆみ選択的」神経と呼ばれることが多い。
  

  	かゆみのC線維	痛みのC線維
  電気刺激への反応閾値	高い	低い
  機械刺激への反応性	無し	有
  伝導速度	0.5m/sec	1〜2m/sec
  支配皮膚領域	広い	狭い
  自発活動	ー	＋

  
  
  
• 望月先生（柿木研）らはかゆみを電気的に引き起こす装置を作成し、fMRIと脳磁図を使って、かゆみに特異的に反応する部位を調べた。
  痛みに反応せず痒みに反応する部位：頭頂葉内側部の楔前部　*

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アトピー性皮膚炎の痒み　Atopic dermatitis：AD　←→皮膚

• 1933年にMarion B. Sulzberger（1895〜1983, アメリカの皮膚科医）がアトピー性皮膚炎の診断名を確立した。
• アトピー性皮膚炎とは、アレルギー反応と関連があるもののうち、皮膚の炎症を伴うもの
• 増悪・寛解を繰り返す、瘙痒のある湿疹を主病変とする疾患であり、患者の多くはアトピー素因を持つ。
• 「増悪・寛解を繰り返す、そう痒のある湿疹を主病変とする慢性炎症性疾患であり、患者の多くはアトピー素因を有している」と定義されている。
• アトピー素因：①家族歴・既往歴（気管支喘息，アレルギー性鼻炎・結膜炎，アトピー性皮膚炎のうちいずれか、あるいは複数の疾患）があること。または② IgE 抗体を産生しやすい素因
• 特に中等度から重症のアトピー性皮膚炎は、広範囲な発疹を特徴として、持続する難治性のかゆみ、皮膚の乾燥、亀裂、紅斑、痂皮と毛細管出血を伴うことがある。患者にとって、かゆみが体力を消耗させることもある。
• アトピー性皮膚炎は喘息などと同様の慢性炎症性疾患なので、その治療は喘息の発作時に相当する治療、つまり湿疹増悪時の寛解導入療法と，喘息を発作ゼロレベルに予防する治療のような長期的な寛解維持療法に分けて治療戦略を立てる必要がある。
• アトピー性皮膚炎の原因は｢過剰な免疫反応」
• アトピー性皮膚炎の病態に関して皮膚バリアの低下によりアレルギー炎症、そう痒などが生じると推測されていて、これらの進展には2型炎症反応による皮膚の炎症反応に加え、活性化Th2細胞から産生されるサイトカイン（IL-1-4、IL-13）によって、皮膚バリアの欠損が引き起こされるといわれている。
  
  

  非アレルギー的要因 （ドライスキン）	表皮内神経線維の伸張（TNF-αなど）やNGF、AR、gelatinaseによる） ケラチノサイト由来の炎症性サイトカイン（TNFα、IL-1） 神経性炎症（SP）
  アレルギー的要因 （アレルギー炎症）	ヒスタミン トリプターゼ SP 好酸球由来因子（O2-、ECP、NBP） IL-2
  中枢性機序 （オピオイドーオピオイド受容体系）	オピオイドペプチド（β-エンドルフィン、ダイノルフィン） オピオイド受容体（μ受容体、κ受容体） セマフォリンは神経軸索のガイダンスの他に、アトピー性皮膚炎などにも関わっている。

[治療] 　→アトピー性皮膚炎診療ガイドライン　2016

• ステロイド
• タクロリムス軟膏：免疫抑制外用薬
• デュピルマブ：抗IL-4/IL-13抗体
• トラニラスト
  
  
• 皮膚にはバリア機構があり、健常な皮膚はだいたい500ダルトンより大きい分子量の物質は通しないが、アトピー性皮膚炎の病変部では900ダルトン近くの分子量の物質が入っていくとされる。　←→500ダルトンルール
• ステロイドの分子量は約360〜520でありなので、病変部の皮膚を透過し皮膚の中で効果を発揮するが、タクロリムスの分子量は約822なので病変部の皮膚を透過し、皮膚の中で効果を発揮する。しかし、健常な皮膚からは吸収されないので、病変が改善するとタクロリムス外用薬を塗り続けても吸収されなくなる。　←→プロアクティブ療法
  
  

  プロアクティブ療法　proactive treatment 症状が治まっている時でも薬剤を塗布し、ごく初期の炎症の芽を摘むことによって肉眼的に湿疹の出ない安定した状態を維持する治療法 「Proactive」は直訳すると「前もって行動すること」であり、意味は「reactive（受動的に反応し行動すること）」に対し、「早期に行動を開始すること、予測されたシナリオに基づいて計画的に行動すること」を表す。 ステロイド外用薬を用いたプロアクティブ療法は2000年前後から、タクロリムス軟膏においては2008年の臨床研究から登場した、比較的新しい治療概念です。 抗炎症外用薬によってツルツルになった皮 タクロリムス用薬を継続して塗布していれば、目に見えない初期の炎症が再発した時点で、その部位にタクロリムスが吸収されて炎症を抑えるが、周りの健常な部分には作用しない。 プロアクティブ療法はあくまで後療法であり、寛解導入を確実に行うことが前提である。

  リアクティブ療法　reactive treatment 湿疹が明らかになったのちに、治療薬を再開する療法

　アトピー性皮膚炎モデル　←→動物モデル/マウス

NC/Ngaマウス NC/Ngaマウスは、古くから日本で飼育されていた愛玩用ネズミを起源とした、「ニシキネズミ」で、シナモン(AA bb CC DD)の毛色遺伝子をもつマウス 「ニシキネズミ」の頭文字の「N」と、毛色であるシナモン（Cinnamon）の「C」をとって、NC-Ngaマウスと命名された。 名古屋大学農学部の近藤恭司教授らの研究グループが1957年にニシキネズミから近交系マウスを作成し、純系化された。 1997年に松田浩珍ら（東京農工大学農学部）によってアトピー性皮膚炎モデルとしての有用性が明らかにされた。 NCマウスはspecific pathogen free：SPF環境下では発症しないでは皮膚病変を発症しないものの、conventional環境下で飼育すると6～7週齢以降に、ヒトのアトピー性皮膚炎に類似した皮膚疾患を発症し、血中IgEの増加がみられる。 系統確立当初から、1) 生後2~3月齢から顔面を中心に、紅斑・脱毛を主体とした皮膚病変が出現すること、3) 5~6月齢以降貧血を発症すること、3) 老齢のもので、効率に糸球体腎炎を起こすことなど、幾つかの自己免疫疾患を思わせる病態が報告されていた。 により確立された。 卵白アルブミンによるアナフィラキシー・ショック死亡率がきわめて高く、皮膚病変の著しいマウスでは糸球体腎炎や貧血等の全身性エリテマトーデス：SLE様症状がみられる。 ダニ抗原等の感作により発症するアトピー性皮膚炎モデルマウス アトピー性皮膚炎での影響評価は、NC/Ngaマウスの耳介部にダニアレルゲンを生理食塩水に溶解して注射、アトピー性皮膚炎に似た症状を短期間で発症させ、フタル酸ジエチルヘキシル：DEHPを腹腔内に投与する。 津田先生のグループはNC/Ngaマウスを使って、痒みと掻破の悪循環の原因物質を同定した。










• アトピーの聖地：豊富温泉

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　→むずむず足症候群

Pain Relief