■治療薬	│オピオイド系鎮痛薬（オピオイド系鎮痛薬と拮抗性鎮痛薬）│

　←→内因性オピオイドペプチド/受容体/反応性よる痛みの分類/がん性疼痛の治療/薬物依存/歴史
　　参考武田先生のブログ/1

→オピオイド系鎮痛薬/麻薬拮抗性鎮痛薬
→オピオイドの鎮痛機序/オピオイドの薬物動態
→オピオイドの副作用と対策
→耐性/不耐性/退薬症状←→薬物依存/ケミカルコーピング
→オピオイドの投与方法ータイトレーション/レスキュー/ローテーション
→オピオイに対する誤解
→局所麻酔薬との比較
→オピオイド麻酔
→オピオイド節約効果/オピオイドクライシス
→非麻薬



麻薬 narcotics：依存性を持つために、国によって規制を受けている薬の総称 アヘン（アヘン） opium：ケシの未熟果実に傷をつけて滲出する乳液を乾燥したもの アヘンアルカロイド：アヘンに含まれるアルカロイド オピエート opiate：モルヒネ由来の天然物及び合成薬物 内因性オピオイドペプチド endogenous opioid peptide：オピオイド受容体に作用する生体内で産生されるペプチド オピオイド系鎮痛薬（麻薬性鎮痛薬）：オピオイド受容体に作用する鎮痛薬 オピオイド opioid：オピエート様物質。内因オピオイドペプチド、天然アルカロイド、合成物質などのモルヒネ用作用を持つもの、及びそれらの拮抗物質。




アヘンは、白いケシ（Papaver somniferum）の花が散った後に残るケシ坊主（未熟果実 capsule, pod）に浅い傷を付けて、流れ出た乳液を乾燥したもの。 ケシは、アッシリア、バビロリアにも伝えられ、アッシリア人はケシ汁を「aratpa-pal」と名づけた。植物分類学でのケシ属のラテン名であるPapaverの語源はこのアッシリア名に由来するとされている。 原産地：地中海東部沿海地方 今日のアヘンの主産地：インド、アフガニスタン、イラン アヘンにはモルヒネ以外に、コデイン、テバイン、パパベリン、ほか20種類以上のアルカロイドが取り出されて、合成されている。

アヘンを意味する英語 opiumは、ギリシャ語のオポスoπos（＝ジュース）に由来する。 　→ヘブライ語：ophion 　→アラビア語：of-yum 　→明代中国語：阿芙蓉 　→清代中国語：アヘン 麻薬を意味する英語 narcoticは、ギリシャ語のナルケ（昏睡、睡眠）から来ている。 1803年にモルヒネを生成したFriedrich Wilhelm Adam Serturner（P 1783〜1841, ドイツの薬剤師）は、ギリシャ神話の夢の神であるMorpheusにちなんで、morphinumと名づけた。



→　オピオイド系鎮痛薬の歴史年表
　　　↓アヘンは太古の昔から使われていた。
　　　↓Serturnerがモルヒネを生成した後も、高価なモルヒネは普及しなかった。
　　　↓皮下注射器が発明された後、痛みを即座に和らげる「モルヒネ注射」は医療を大きく変えた。


□痛みと鎮痛の歴史年表 all

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鎮痛 1麻薬





オピオイド系鎮痛薬には強い鎮痛効果と副作用がある。 WHOは1996年刊の冊子で「鎮痛のためモルヒネなどを投与されるがん患者には、精神的依存が起きない」と明記されている。 日本の医療用麻薬の使用量の増加率は低く、先進諸国の中で最も低い使用量を示し、さらに除痛率も低い。日本の鎮痛用麻薬の年間使用量は人口100万人あたり約10kg。米国322kg、英国50kgに比べ少ない。

○オピオイド系鎮痛薬↓と麻薬拮抗性鎮痛薬↓ オピオイド 鎮痛薬 受容体 （μ受容体） μ κ δ 　 モルヒネ ◎ ○ ○ アヘンアルカロイド フェンタニル ◎ ○ ○ オピオイド系鎮痛薬 レミフェンタニル ◎ 　 　 　 オキシコドン ◎ 　 　 半合成鎮痛薬 メサドン ◎ 　 　 合成オピオイド メペリジン ペチジン ○ 　 　 合成オピオイド コデイン ○ 　 　 アヘンアルカロイド ブプレノルフィン △ × ◎ 部分作用薬 トラマドール △ 　 　 部分作用薬 タペンタドール 　 　 　 　 ペンタゾシン △ ◎ × 麻薬拮抗性鎮痛薬 ナロルフィン 　 　 　 麻薬拮抗性鎮痛薬 ブトルファノール △ ◎ × 麻薬拮抗性鎮痛薬 レバロルファン 　 　 　 麻薬拮抗性鎮痛薬 エプタゾシン × ○ 　 麻薬拮抗性鎮痛薬 ナルブフィン 　 ○ 　 　 ナルフラフィン 　 ○ 　 　 ナロキソン × × × 麻薬拮抗性鎮痛薬 ナルデメジン × 　 　 末梢性オピオイド受容体拮抗薬

◎：強作用性オピオイド：天井効果がないオピオイド ○：弱作用性オピオイド：天井効果があるオピオイド △：部分作動性 ×：拮抗 　→レボルファノール 　→ジヒドロモルヒネ 　→エトルフィン 　→ナルトレキソン 　→ヘロイン →天井効果　ceiling effect 強作用性オピオイドには天井効果がない。 ある程度の量以上、投与量を増やしても鎮痛効果が頭打ちになること。有効限界ともいう。

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アヘンアルカロイド（オピエート）＝天然オピオイド モルヒネ、コデイン、パパベリン、テバイン、ノスカピン、ヒドロコタルニン、アポモルヒネ）、チェレリスリン

半合成オピオイド　semi-synthetic opioid オキシコドン、ヘロイン（ジアセチルモルヒネ）、ヒドロコデイン、ヒドロモルフォン、エトルフィン

合成オピオイド　synthetic opioid メペリジン/メサドン、フェンタニル、ペチジンなど

内因性のオピオイド βエンドルフィン、エンケファリンなど

• 合成鎮痛薬の多くはモルフィナン、ベンゾモルファン、フェニルピペリジンあるいはフェニルプロピルアミン骨格を有し、いずれもキラル炭素をもつ。*

  morphinan モルフィナン系 1946年、Greweにより初めて導入された化合物群 モルヒネのE環のみを除いたもので、A環には水酸基（またはメトキシ基）のほかは置換基がない、C環には置換基がないほかはモルヒネと同様の構造的特徴をもっている。 ブプレノルフィン、ブトルファノール、レバロルファン、ナロキソン、エトルフィンなどが代表的である。 これらはモルヒネと異なる薬物特性を持っており、モルヒネの代替薬物ではない。

  benzomorphan ベンゾモルファン（ベンゾアゾシン）系 1961年にEverette L. Mayにより導入された化合物群　* モルヒネのC、E環が欠如した骨格であるが活性の発現にはR3、R4にメチル基あるいは小さなアルキル基を必要とする。また、R3はα（トランス）の場合、モルヒネと同レベルの活性であるが、β（シス）では4〜30倍の活性を示す。 このグループの代表的な薬物はペンタゾシンであるが、R3はα配位である。 benzomorphan類のSKF-10047は精神病様症状起こし、当初σ1受容体によるものであると考えられた。 しかし、σ1受容体への親和性の有するのは、benzomorphan類のうち右旋性の(+)体であり、benzomorphan類は、NMDA受容体のPCP結合部位への親和性を持つことがわかり、benzomorphan誘導性の精神症状の、PCP結合部位への作用である可能性がある。

  phenylpiperidine フェニルピペリジンあるいはフェニルプロピルアミン系 オピオイド系：フェンタニル/レミフェンタニル/メペリジン/メサドン/フェニルピペリジン オピオイド以外：ロペラミド/ハロペリドール/PCP 合成鎮痛薬の中には、モルフィナン骨格とはほど遠い、ピペリジン又はフェニルピペリジン骨格を有する一群の鎮痛薬 ピペリジン piperidine 化学式 C5H11N で表される環式アミン シクロヘキサンの1つの炭素原子をイミノ基 (＝N-H) で置換した構造をもつ。ヘキサヒドロピリジン、ペンタメチレンイミンとも呼ばれる。 ブラックペッパーに含まれるピペリンの構造中に存在する。 1942年 Ulf Svante von Euler（オイラー P 1905/2/7〜1983/3/10, Stockholmの神経科学者、Hans Karl August Simon von Euler-Chelpinの息子）がピペリジンを発見した。 PCP：フェンサイクリジン(1-(1-フェニルシクロヘキシル)ピペリジン)を熱分解するとピペリジンが生成する。 マリファナ中にも含まれる。 ←→メピバカイン/ブピバカイン ←→ジフェニルピペラジン系カルシウム拮抗薬 ハロペリドールもベンゼン環の隣にピペリジン環（Nを含んだ６員環）がある。

  モルヒネ則 morphine rule：オピオイド鎮痛薬に共通する構造的特徴 鎮痛作用を有するものの構造にはN,N-Dialkyl-3,3-dialkyl-3-phenylpropanamineという共通点がある。 1. 小さなアルキル基（メチル基が最適）をもつ３級窒素が存在する。 ４級炭素が少なくとも一つあり、その一つにフェニル基が結合する。 ３級窒素と４級炭素の間に２個のスペーサー炭素がある。

　[オピオイド系鎮痛薬（麻薬性鎮痛薬）]

• モルヒネやオキシコドンなどのオピオイド鎮痛薬は、習慣性、依存性を考慮し、「麻薬および向精神薬取締法」で（医療用）麻薬と指定されていて、麻薬性鎮痛薬（オピオイド系鎮痛薬）と呼ばれる。

　・完全作用薬 full agonist　←→拮抗性鎮痛（部分作用薬/作用薬ー拮抗薬/拮抗薬）

• モルヒネなどの完全作用薬は、オピエート受容体に作用することで、最大効果を発揮する薬物である。

  モルヒネ morphine　←→硬膜外 アヘンに含まれるベンジルイソキノリン型アルカロイド（アヘンの約10%） μ受容体の完全アゴニスト full agonist、強作動性オピオイド 1803年 Friedrich Wilhelm Adam Serturner（P 1783〜1841, ドイツの薬剤師）が、アヘンの有効成分を抽出した。ギリシャ神話の夢の神であるMorpheusにちなんで、morphinumと名づけた。モルヒネが生成された後も、効果で安定せず、医療の現場ではなかなか使用されなかった。 1852年 /1853年 モルヒネが医療に広く使われ出したのは、皮下注射が発明されてからである。 1925年 Sir Robert Robinson（P 1886〜1975, マンチェスター大学→オックスフォード大学, ノーベル賞受賞)がモルヒネの構造を決定した。 1952年 Marshall Gates（P 1915〜2003, 米国ロチェスター大学教授）がモルヒネの全合成を初めて完成させた。 1984年 アメリカに中堅製薬メーカーであるPurdue Frederick Company（Purdue Pharmaの前身）は1972年に、医薬品が長時間かけて体内に放出されるコンチン法（controlled drug-release system：Contin）を開発していて、1984年10月に、最初のモルヒネの徐放剤のMS Continの販売を開始した。日本では、1989年から塩野義製薬とムンディファーマ株式会社と業務提携してMSコンチンを製造・販売している。　←→OxyContin® ３個の炭素環をもつフェナントレン誘導体 エナンチオマー（光学異性体）では、L(-)体は鎮痛効果が強いが、D(+)体は弱いか無効という立体特異性がある。 モルヒネとシノメニンは、エナンチオマー（光学異性体）である。D体のシノメニンを主アルカロイドとする漢方薬の「防已」にも鎮痛効果があるようであるが、シノメニンの効果であるかは不明。 モルヒネは、速効性で半減期の短いので、PCAなどでは、レスキューとして使用する。 モルヒネ製剤の多様化　↓ 　1989年にモルヒネ徐放錠（MSコンチン錠↑）が発売されて以来色々な剤形の製剤が登場した。これらの製剤は、薬物動態が異なるため使い方も変わってきており、それぞれの特性を理解し、患者の病態にあった製剤と投与方法で選ぶことが重要になってきている。 塩酸モルヒネ水溶液は、吸収や血中濃度の上昇が速く速効性であり、徐放錠は、吸収や血中濃度の上昇が緩やかである。塩酸モルヒネ水溶液などで、悪心、嘔吐や眠気などの副作用が出やすい場合は、徐放錠や持続皮下注入法に変更することで、副作用の発生を減少させることが可能な場合がある。 モルヒネ水：塩酸モルヒネ20mgに単シロップ6ml、水を加え、合計60mlとし、最初は、10ml〜 [モルヒネの薬物動態]　オピオイドの薬物動態↓ モルヒネは水溶性が高いため、ゆっくり効果を発し、半減期も長い。 モルヒネは、血中では約3分の1が血漿タンパク質と結合している。 タンパクと結合していないモルヒネは、pHが生理的であれば多くがイオン化しているため非常に水溶性が高い。 血液脳関門を比較的通過しにくいが、静注後数分で臨床的に有効な脳内濃度に達する。 経口投与による生体内利用率は、24％ 経口摂取されたモルヒネは主に小腸から吸収される。 吸収後のモルヒネは門脈を通り肝臓で代謝される（初回通過効果）。 モルヒネの代謝経路は、肝臓でグルクロン酸抱合されて不活性化され、腎臓から排泄される。静注後の血漿中の半減期は2-3時間である。 代謝産物は、morphine-3-glucuronide (M3G)とmorphine-6-glucuronide (M6G)の2つである。←→コデインの代謝 morphine-3-glucuronide ：M-3-G M3Gはオピオイドに結合せず、鎮痛作用を持たないが、オピオイド受容体と別の経路を介して中枢神経系に影響を持つと考えられている。 M3Gの副作用---興奮、ミオクローヌス、知覚過敏、せん妄 morphine-6-glucuronide ：M-6-G M-6-Gはオピオイド受容体に結合し、ラットを用いた研究で皮下注入ではモルヒネの3〜4倍の鎮痛効果を持つことがわかっている。 オピオイド受容体に対する力価はモルヒネの100倍強いが、BBBの通過性は1/50であるため、最終的には脳内での作用は2倍程度となる。 腎機能低下時には、活性代謝物であるM6Gが蓄積し種々の副作用が出現する。 M6Gの副作用---傾眠、悪心・嘔吐、昏睡、呼吸抑制 静脈への直接投与の場合、門脈に回るモルヒネは一部であり、代謝産物の生成は減少する。 したがって、経口から皮下注・静注に変更することにより、副作用を軽減することができる。 直腸内投与の場合、吸収されたモルヒネは門脈と静脈系に分かれるので、副作用は中間になる。

  フェンタニル fentanyl（フェンタネスト® デュロテップ）　←→硬膜外 μ受容体の完全アゴニスト full agonist、強作動性オピオイド、合成オピオイド 1960年 Janssen Pharmaceutical（Belgium, Paul Janssen（Pのチーム）が、モルヒネ系薬物とは化学構造の異なる4-anilidopiperidine系鎮痛薬としてフェンタニルを合成し、強力、速効型のオピオイド系鎮痛薬として世界で汎用された。当時は全身麻酔の補助薬として注射で使われていた。 1968年 米国での医療用として承認された。 1972年 フェンタニルが本邦で発売された。 2002年 経皮吸収型持続性がん性疼痛治療剤「デュロテップ®パッチ」（フェンタニルパッチのリザーバー製剤）が本邦でがん性疼痛の治療薬として発売された。 2004年 ドイツでフェンタニルパッチががん性疼痛だけでなく、慢性疼痛の治療剤として承認された。 2008年 改良型のフェンタニルパッチ「デュロテップ® MTパッチ」（マトリックス製剤）が本邦でがん性疼痛の治療薬として発売された。 2009年 7月16日にFDAは突出痛の管理に速効性を有する口腔内貼付剤オンソリス（フェンタニル口腔内溶解フィルム）を認可した。 2010年 1月　デュロテップ® MTパッチが慢性痛にも適応された。 7月23日にJanssen Pharmaceuticalは不適正な使用後、死亡例や重篤な副作用が生じていることを発表した。　参考1/1 2010年 久光製薬と協和発酵キリンは4月16日に製造承認を取得し、6月11日に経皮吸収型持続性がん痛治療剤フェントステープ（＝1日1回貼り替え型のフェンタニル貼付剤）が薬価収載されたことを受け、24日に発売した。適応は「非オピオイド鎮痛薬及び弱オピオイド鎮痛薬で治療困難な中等度から高度の痛みを伴う各種がんにおける痛み（ただし、他のオピオイド鎮痛薬から切り替えて使用する場合に限る）」であり、胸部、腹部、上腕部、大腿部などに貼付し、1日（24時間）ごとに貼り替えて使用する。1枚当たりの成分含有量が異なる1mg、2mg、4mg、6mg、8mgの5種類が用意されている。　参考1 2013年 口腔内吸収製剤のイーフェンバッカル錠®とアブストラル舌下錠が発売された。 2013年 6月、米国疾病予防管理センター（CDC）は、認可されたことのないフェンタニルの合成オピオイド類似体であるアセチルフェンタニルに関連するロードアイランド州の静脈内薬物使用者の14人の過剰摂取による死亡を警告する救急科への健康勧告を発表した。CDCが実施した別の研究では、フェンタニルの過剰摂取による死亡の82％が違法に製造されたフェンタニルに関係していたのに対し、処方箋に起因すると疑われたのはわずか4％であった。 2015年 世界中で1,600キログラム（3,500ポンド）が医療に使用された。2017年には、フェンタニルは医学で最も広く使用されている合成オピオイドとなった。 2015年以降、カナダではフェンタニルの過剰摂取が数多く見られた。当局は、フェンタニルが組織犯罪グループによって粉末状でアジアから西海岸に輸入され、疑似オキシコンチン錠に押し込まれているのではないかと疑っていた。薬物の痕跡は、コカイン、MDMA、ヘロインなどの他の娯楽用薬物にも見られます。この薬は、ホームレスから、複数の10代の若者や若い親を含む若い専門家までの複数の死亡に関係していた。全国で死亡者数が増加しているため、特に2016年の死亡者数が668人、2017年の死亡者数（1月から10月）が999人のブリティッシュコロンビア州では、カナダ保健省がナロキソンの処方箋のみのステータスの見直しを急いでいた。 2016年 アメリカのミュージシャンのプリンス（Prince Rogers Nelson, 1958年6月7日〜2016年4月21日）がミネソタ州にあるペイズリー・パーク・スタジオで亡くなった。エレベーターの中で意識不明での連続発見され、救急隊員が心肺蘇生を施したが、死亡が確認された。6月2日のミネソタ州の検視当局により、死因はフェンタニルの過剰摂取による中毒死であるという報告書が公表された。プリンスの血液中のフェンタニルの濃度は、フェンタニルを処方されている慢性痛を持つ患者であることを考慮しても異常に高かった。致死量が3g〜58g/ℓとされているフェンタニルだが、報告書によると、プリンスの血液中からは67.8µg/ℓが検出された。さらに肝臓からは450µg/kgのフェンタニルが検出されたようだが、69µg/kgでも「過剰摂取、もしくは死に至る可能性がある」とされている。プリンスはてんかんの病歴があり、身長158cmの華奢な体型で、長年高いヒールのブーツを愛用していたためか、慢性的な足首と股関節の強い痛みに苦しめられ、2006年からPercoset®を服用し始めていた。2010年の人工股関節置換術を受けたが、エホバの証人に入信していたため、輸血は拒否した。その後もPercoset®を常用していて、亡くなるまでの１週間、近くにあるWalgreenという薬局に4回ほど出向いてPercoset®を手に入れていた。 　4月14日にアトランタでピアノ弾き語りによるライブを行った後、ミネアポリスの自宅に戻るために15日未明にプライベートジェットで移動したが、機内で体調が急速に悪化したため、イリノイ州モリーンの空港に緊急着陸し、病院へ緊急搬送された。医師は安静を勧めたが、個室がないことを理由にプリンスは入院を拒否し、3時間後にプライベートジェットで自宅へ戻った。16日にはペイズリーパークにて開催されたダンスパーティに姿を現し、ファンに健在をアピールしていた。当初関係者は緊急着陸の原因を「インフルエンザ」だとコメントしていたが、続報によると、プリンスは14日の公演が終わった後、Percoset®を服用し、空港ではPercoset®の過剰摂取の疑いで、緊急の「セーブショット　save shot」を受けたという。ショットの有効成分は、ナロキソン塩酸塩、ブランド名ナルカンNarcanと呼ばれる薬である。 プリンスの氏は医療過誤の可能性があり、家族は訴訟を起こした。主治医のMichael Todd Schulenbergは、2016年4月14日に適切な処方箋なし（プリンスのボディーガードで親友のKirk Johnsonの名前で処方箋を書いた）に、オピオイドを違法に処方したとした。4月に米連邦検事局U.S. Attorney’s Officeとの間で発表された和解で、彼は、薬物禁止法の連邦民事違反settle a federal civil violation of controlled substance lawsを解決するために3万ドルを支払うことに同意し、2年間は麻薬取締局：DEAによる監視を受けることになった。プリンスに処方薬を提供した薬局であるウォルグリーンWalgreenは、薬局はプリンスの死に対して責任を負わないとABCニュースに語った。 2017年 アメリカのミュージシャンのトム・ペティ（Tom Petty, 1950年10月20日〜2017年10月2日）がフェンタニルの過剰摂取で死亡した。 2019年 2月2日、アリゾナ州ノガレスの米国税関国境警備局により、記録的な量のフェンタニルの押収が発生した。 350万米ドルの価値があると推定された254ポンド（115 kg）のフェンタニルは、キュウリを運ぶトラックのフリーアクセスフロアの下のコンパートメントに隠されていた。フェンタニルの「チャイナホワイト」形態は、秘密裏に製造された多くの類似体、特にα-メチルフェンタニル（AMF）のいずれかを指した。米国司法省のある出版物には、3-メチルフェンタニルやα-メチルフェンタニルを含む多くのフェンタニル類似体の同義語として「チャイナホワイト」が記載されている。 2019年 7月1日にロサンゼルス・エンゼルス（Tyler Wayne Skaggs ,1991年7月13日〜2019年7月1日）の投手であるタイラー・スキャッグスが遠征先のテキサス州ダラス近郊のホテルで亡くなった。死因は自身の嘔吐物をつまらせた窒息死で、検死で体内からアルコールの他にフェンタニル、オキシコドン、エタノールが検出された。フェンタニルを含む薬剤をその実態を知りながら意図的に投与したとしてエンゼルスの球団職員がテキサス州連邦当局によって起訴された。エンゼルスは違法ドラッグに対して、厳格なゼロ・トレランス方式を、選手に対してもスタッフに対しても貫いていた。 2021年 疾病対策予防センター：CDCの研究者によると、フェンタニル、メタンフェタミン、およびコカインを含む薬物の過剰摂取による死亡率は、2016年から2021年にかけて増加した。フェンタニルを含む年齢調整された過剰摂取による死亡率は、2016 年の標準人口 100,000 人あたり 5.7 から 2021 年には 100,000 人あたり 21.6 に 279% 上昇した。参考* 鎮痛作用はモルヒネの80倍である。 全身麻酔に使用できるオピオイド系鎮痛薬でもある。 腎障害のリスクや、消化器症状があっても投与できるオピオイド meperidineと類似の構造のフェニルピペリジン骨格骨格を持つ化合物であるが、厳密にはモルヒネ則に合致しない。 フェンタニルはモルヒネの160倍高い脂質溶解性を持つため、静脈注射後速やかに脳内の各組織に移行し、鎮痛効果を表す。半減期も短い。 モルヒネと比較して、吐き気と眠気が少ない。眠気は投与量の増量によって起こる可能性があるが、48〜72時間以内に減少する。 フェンタニルは、便秘を引き起こすとされるμ2オピオイド受容体よりもμ1オピオイド受容体への選択性が高いため、低用量では便秘を起こしにくい。 フェンタニルは鎮痛効力が大きいが、内服すると腸管から吸収された直後の肝臓通過ですべてが分解されて鎮痛効力を失ってしまう。そのため内服しても薬として作用しない。 フェンタニルは早い時期に鎮痛耐性が現れる。 長い歴史を持っているフェンタニルは、バランス麻酔にも使用されていたが、レミフェンタニルに代わりつつある。 モルヒネと異なり、皮膚から吸収されやすいという特徴を持っている。皮膚は身体への余分なものの進入を妨げる保護膜の役目を持つ。フェンタニルは経皮的に吸収できる唯一のオピオイドである。 経皮投与（デュロテップ® MTパッチ）、経口腔内粘膜投与、全静脈麻酔：TIVAとして用いられている。 　注射剤の適応は、麻酔のみで、がん性疼痛への使用は認められていない。 フェンタニル貼付剤 transdermal fentanyl patch　←→経皮吸収型製剤/貼付剤 ドイツで2002年3月承認された。 デュロテップ®パッチ（リザーバー製剤 fentanyl transdermal reservoir patch） 本邦で2002年3月に発売され、中等度から高度の痛みを伴う各種がんにおける鎮痛を適応とした。 リザーバー製剤はパッチの層の内部にフェンタニルが封入されているに対し、マトリックス製剤はフェンタニルを肌との粘着層に溶かしている。 デュロテップ®MTパッチ Durotep® MT Patch（マトリックス製剤 fentanyl transdermal matrix patch） 本邦で2008年3月に発売された。 マトリックス製剤はフェンタニルを肌との粘着層に溶かしている。 リザーバー製剤では、誤って切断した際に薬液が流出する可能性があったが、マトリックス製剤ではその心配はない。 経皮吸収システムによる、フェンタニルを含むゲルを支持帯と放出制御膜を包み込んだ無色透明・四角形・平板型の貼付薬 パッチが含量の異なる４製剤があり、皮膚接触面より一定量の割合（25μg/10cm2/時）でフェンタニルを放出し、72時間安定した血中濃度を維持できるため、1回3日間の塗布が可能となっている。 経皮吸収型のため、肝臓での初回通過効果効果や消化管吸収による影響を受けない。 パッチの皮膚との接触面が特殊な徐放機構をもつ透過膜となっていて、皮膚を通して皮下組織に薬が浸透し、吸収された後に血中に入る。局所に効くのではなく、血液に運ばれて脊髄や脳などの神経組織にあるオピオイド受容体に作用して、鎮痛効果をもたらす。 フェンタニルの使用承認には、「モルヒネから切り替えて使うこと」という条件がつけられている。 72時間に1回貼付すればよいのは長期治療には便利だが、貼付から十分な鎮痛効果が得られるまでに12時間要する。皮膚から剥がしたあと血中の有効成分が半減するのに17時間かかる。 フェンタニルパッチのような長時間作用型オピオイドは、タイトレーションが難しいので、ベースライン鎮痛薬として使用する。 半減期が長い---作用持続時間：72時間 最高血中濃度に達するのに時間がかかり、パッチ除去後の作用も持続するので、調節が難しい。 投与回数が少なくてすむ。 体温の影響を受ける---高温で血中濃度が上昇 がんが下部消化管に浸潤している症例やイレウス症例では、フェンタニルを投与すると、耐え難い蠕動痛を起こすことがあるので注意を要する。 2010年（平成22年）1月20日からがん性疼痛だけではなく、慢性痛にも「デュロテップ®MTパッチ」が適応されるようになった。「中等度から高度の慢性痛における鎮痛」が承認された。ただし、その適正使用のためには、トレーニングの受講と登録が必要。 厚生労働省は「フェンタニル経皮吸収型製剤の使用に当たっての留意事項について」を通知した。 「デュロテップ®MTパッチ」の製造販売元であるヤンセンファーマは適正使用を推進することを目的として「デュロテップ®MTパッチ（慢性痛）確認書を用いた流通管理体制について」を医療機関及び保険薬局の薬剤師に情報提供を開始した。 Janssen Pharmaceuticalが提供するe-learningサイトに登録の上、講習を受講し、講習修了確認後、IDを印字した「デュロテップ®MTパッチ処方時の確認書」を受領した医師が処方できる。 口腔内吸収製剤　transmucosal immediate release fentanyl：TIRF 欧米では、口腔粘膜からの吸収による速効性のOTFC（Oral Transmucosal Fentanyl Citrate：クエン酸フェンタニルのキャンディ）が承認されていて、突出痛に投与されている。 我が国においても即効性オピオイド製剤（rapid onset opioids：ROO）と呼ばれるフェンタニル口腔内吸収製剤（transmucosal immediate release fentanyl：TIRF）の使用が開始された。 従来オピオイド速放製剤として短時間作用型オピオイド（Short-acting opioid：SAO）が用いられてきたが、近年は即効性オピオイド：ROOの使用も可能となった。フェンタニル口腔粘膜吸収剤がROOに分類されるが、ROO の適応は持続痛がコントロールされている狭義の突出痛に限定されている。 フェンタニル速放製剤の使用方法は、タイトレーション期と維持期で異なり、追加投与や「4時間以上空けて1日4回まで」など、理解するのが難しい。日本の添付文書の記載方法も、分かりづらい原因になっている。 イーフェンバッカル錠®　E-fen buccal tablet　←→バッカル錠 フェンタニルクエン酸塩　フェンタニルの口腔粘膜吸収製剤、口腔粘膜吸収癌性疼痛治療剤 大鵬薬品と帝國製薬は2013年９月26日に、がん性疼痛治療剤のイーフェンバッカル錠を発売した。 海外では34ヵ国で承認され、「Fentora®」（米国）、「Effentora®」（欧州）等の製品名で販売されている。 経口オピオイドに比べ効果発現時間がはやく、効果持続時間が短いので、このような突出痛の特徴に合った薬剤と考えられている 突出痛に対してバッカル部位（上顎臼歯の歯茎部と頬の間）に投与し、口腔粘膜から薬剤を吸収させることで即効性の鎮痛効果を示す。 バイオアベイラビリティは65%である。50～800μgまでの６用量があり、１日当たりの経口モルヒネ換算30mg以上であれば開始可能である。 用量調節期間中は、1回の突出痛に対し1回分で効果不十分な場合、その30分以降に1回だけ追加使用することができる。追加するときは、1回目の用量を超えてはいけない。 至適用量決定後は、4時間以上の間隔をあけ、1日に4回まで使用可能 フェンタニル速放製剤は、急激に血中フェンタニル濃度が上昇するため、2時間おきに投与すると、その血中濃度が下がり切る前に血中フェンタニル濃度がさらに上昇してしまい、呼吸抑制のリスクが増すと考えられる。従って、フェンタニル速放製剤の投与間隔は、世界共通で4時間以上空けることと規定されている。 フェンタニルクエン酸塩舌下錠（アブストラル舌下錠）　Abstral Sublingual Tabletst　←→舌下錠 協和発酵キリン株式会社と久光製薬株式会社が、2013年12月12日にがん疼痛治療薬のアブストラル®舌下錠を発売致した。 舌下の口腔粘膜から吸収させる製剤であるため、なめたり、噛み砕いたりせずに使用すること。なめたり、噛み砕いたりすると、口腔粘膜からの吸収が低下し、バイオアベイラビリティが低下する可能性がある。 バイオアベイラビリティは約50%である。100～400μgの３用量があり、経口モルヒネ換算60mg以上の場合に適応となる。 用量調節期間中は、1回の突出痛に対し1回分で効果不十分な場合、その30分以降に1回だけ追加使用することができる。追加するときは、1回目の用量を超えてはいけない。 至適用量決定後は、2時間以上の間隔をあけ、1日に4回まで使用可能 フェンタニル速放製剤の投与間隔は、世界共通で4時間以上あけることと規定されているが、フェンタニル舌下錠のみ2時間以上空けるように規定されている。それは吸収にばらつきがあり、投与後15分では有意な鎮痛効果が得られていないためと考えられる。 クエン酸フェンタニル経口 経粘膜トローチ、Actiq（Cephalon, Inc.） ACTIQ 200 micrograms compressed lozenge with integral oromucosal applicator 経口 経粘膜トローチ oral transmucosal lozenge 1998年11月にFDAに承認され、1999年3月にAbbott Laboratoriesから製造販売された。2000年10月に英国での販売が承認され、2001年6月にヨーロッパの16ヵ国で販売が承認された。 Actiqは耐破壊性の放射線不透過性プラスチックアプリケーターに食用接着剤を使用して取り付けられた、白色からオフホワイトの圧縮粉末医薬品マトリックスとして処方されている。 一体型口腔粘膜アプリケーターを備えたActiqトローチ（lozenge）は、フェンタニルを口の内壁から直接送達するためのシステム Actiqは形状やベリーの味が付いていることから、Lollipop（棒のついた飴）と呼ばれる。 Actiqトローチは、ペロペロキャンディ（Lollipop）のように中央にスティックが付いていて、患者は一定期間にわたってゆっくりと薬を舐めたり摂取したりすることができる。 アメリカ海兵隊USAF Pararescue combat は2011年からアフガンで、モルヒネと併用してフェンタニルのロリポップを鎮痛剤として使用し始めた オンソリス onsolis® フェンタニル口腔内溶解フィルム（fentanyl buccal soluble film）、口腔内貼付剤　←→全身用貼付剤 フェンタニルを生崩壊性のポリマーフィルムに含ませてパッチ状に製剤化したもの 指先で小パッチを口腔内（頬内側）粘膜に貼付すると、有効成分が粘膜から即時吸収され、フィルムは15〜30秒で完全に溶解する。 バイオデリバリー・サイエンス・インターナショナル（BSI、米国ノースカロライナ州ローリー）がBEMAドラッグデリバリー技術を応用して開発した。 2009年7月16日にFDAはがん性疼痛の突出痛を管理するための薬剤として認可した。 フェンタニルは乱用や誤用の可能性があるため、Onsolisは「リスク評価・軽減方策（Risk Evaluation and Mitigation Strategy：REMS）」とともに承認された。 対象：18歳以上であり、オピオイド鎮痛剤を1日中使用しており、高用量のオピオイド製剤の追加投与が必要で、安全に使用できる患者である。このような患者は、オピオイド製剤を継続的に使用しているためにオピオイドに対する忍容性があると考えられる。 アメリカ合衆国での処方薬に端を発して死亡者が増加しているオピオイドクライシスは、フェンタニルまたはフェンタニル誘導体の合成オピオイドも含まれる。 フェンタニルは乱用薬物としても流通していて、その効果から「合成ヘロイン」「ヘロインのデザイナードラッグ」とも評される。同量でヘロインより50倍の効果があることから、流通しているヘロインに混合物として混入しているとも言われる。 　フェンタニルアナログ　fentanyl Analogs、違法フェンタニル Illegal fentanyl　←→危険ドラッグ フェンタニルは安価で、容易に生成することができるので、一部の麻薬の売人は、フェンタニルをヘロイン、コカイン、メタンフェタミン、MDMAなどの他の麻薬と混合して売っているので、致命的な相互作用を高めている可能性がある。 中国で作られた違法フェンタニルがメキシコを経由して米国に密輸された、全国に流通し、ブラックマーケットで売られている。 オピオイドクライシスのWave 3 アルフェンタニル alfentanil ：モルヒネの1,080倍 スフェンタニル sufentanil：モルヒネの2万5,211倍 2009年2月27日、DURECT Corporationは、慢性痛の治療薬として開発されてきたスフェンタニル経皮吸収パッチ製品・TRANSDUR-Sufentanilのアメリカとカナダでの開発・販売権がEndo Pharmaceuticals社からDURECT社に返還されると発表した。 ロフェンタニル lofentanil：モルヒネの112倍 カルフェンタニル　carfentanil　別名：4-カルボメトキシフェンタニル モルヒネの1万倍 オピオイド系鎮痛剤フェンタニルのアナログであり、医学および獣医学において麻酔剤や鎮痛剤として使用される。 カルフェンタニルは1974年にJanssen Pharmaceuticalsの化学者Paul Janssenらのチームによって初めて合成された。 規制された薬物の中には、モルヒネの1万倍の強さがあり、象や大型動物の麻酔に使われる。 米国に流入する中国製の危険薬物に含まれ、テロリストグループが大量破壊兵器として使用する可能性が懸念されている。 欧米を中心とした危険ドラッグ市場に2013年頃に出現した。 アメリカ合衆国では麻薬取締局の指定薬物リストの番号ACSCNは9743番で、規制物質法におけるスケジュールII薬物に分類されている。 日本では2018年6月に麻薬及び向精神薬取締法における麻薬として指定された。 アセチルフェンタニル　acetylfentanyl フェンタニルのメチル基が外れてアセチル基となった構造を持つ化合物 指定薬物のひとつ モルヒネよりも15倍強力であると推定されていて、フェンタニルよりもいくらか弱いが、純粋なヘロインよりも数倍強力である。 医療用に認可されたことはなく、デザイナードラッグとしてのみ販売されている。 1980年代後半にはブラックマーケットでも流通していなかったが、2013年に、カナダの警察は3キログラムのアセチルフェンタニルを押収した。 フェンタニル類似体は、2000年代初頭にエストニアで使用が再開されて以来、ヨーロッパと旧ソビエト共和国全体で何百人もの人々を死亡し、新しい誘導体が出現し続けている。 2013年3月からアメリカのロードアイランド州でアセチルフェンタニルを注射して14名の死者がでた。19～57歳でうち10 名が男性であった。保健福祉省が注意喚起したが、その後ネブラスカ州などにも飛び火して多数の犠牲者が出た。 α-メチルアセチルフェンタニル　α-methylfentanyl　通称China Whiteなど） フェンタニル誘導体　危険ドラッグ 1960年代にJanssen Pharmaceuticaのチームが開発した。 α-メチルアセチルフェンタニルは、α-メチルフェンタニルと同じ合成経路で作られるが、合成で化学的な無水プロピオン酸を得るのがより困難なものを比較的一般的な無水酢酸に置き換えることによって作られる。 米国で1981年9月にスケジュールIのリストに掲載された。 α-メチルアセチルフェンタニルは、1980年代初頭にブラックマーケットで一時的に販売された。 合成麻薬チャイナホワイトは、ヘロインの「デザイナードラッグ」とも評されていて、効果、副作用、禁断症状などがヘロインとほぼ同じかそれ以上で、ヘロインよりも安価であるために使用者が急増している。 α-メチルアセチルフェンタニルはフェンタニルと同様の効果がある。 1979年12月にカリフォルニア州オレンジカウンティの2人の薬物過剰摂取犠牲者の遺体で最初に確認された。オピオイド過剰摂取で死亡したように見えたが、このタイプの既知の薬物については陰性であった。翌年、さらに13人が死亡し、最終的に原因物質はα-メチルフェンタニルと特定された。

  レミフェンタニル remifentanil（アルチバ®） 化学名： 3-[4-methoxy-carbonyl-4-[(1-oxopropyl)phenylamino]-1-piperidine] propanoic acid methyl ester　分子量413 選択的μ-オピオイド受容体アゴニスト。 強力な鎮痛作用を持つ超短時間作用型のオピオイド系鎮痛薬 Ultra Short-acting Opioid 全身麻酔に使用できるオピオイド系鎮痛薬　←→オピオイド麻酔 フェンタニルと同じ4-アニリドピペリジン誘導体 フェンタニルと同等の強力な鎮痛作用を有するが、短時間作用性 日本では2006年10月20日に製造が承認された。2006年4月現在、米国やEUなど69カ国で承認・販売されている。 非特異的エステラーゼによる加水分解を受けやすいメチルエステル基を含有するμオピオイド受容体アゴニストを作るためのmolecular modelingによる開発プログラム（esterase-metabolized opioid：EMO）から作られた製剤。 血液および組織中の非特異的コリンエステラーゼによって速やかに加水分解されるので、分解が非常に速い。他のオピオイドで問題となる再分布は考慮に入れなくてよい。代謝は肝機能や腎機能に依存しないので、肝機能障害者や腎機能障害者に対しても使用できる。 血液脳関門を通過し、作用部位において速やかに平衡に達するので、作用発現までの時間が短く（約1分）、消失も早い（5〜10分）。静脈内への持続投与速度を調節することで、手術の状況に応じた痛みのコントロールが比較的容易にできる。 血中半減期は短い（4〜8分）。 長時間投与においても蓄積性が少なく（Context Sensitive Half Time (CSHT) 3〜5分）、長時間投与後も呼吸抑制などの遅発性の副作用が起こりにくい。 プロポフォールと併用して、全静脈麻酔として用いられる。 レミフェンタニルは今後、バランス麻酔に使用される鎮痛薬として、中心的な位置を占めるようになるものと考えられる。 target-controlled infusion：TCI、フェンタニルとは全く使用法が異なり、シリンジポンプを使って持続投与する。 術後シバリングと術後痛が問題となっている。 フェンタニルによる急性耐性　参考1 レミフェンタニルを術中大量に投与すると、術後のPCAに使用する鎮痛薬の量が多くなるといったことから、急性耐性の発生が危惧されている。　←→オピオイド誘発性痛覚過敏：OIH μ受容体への作用は鎮痛効果以外にも、プロテインキナーゼC：PKCを介して、NMDA受容体を活性化するので、急性耐性や痛覚過敏を引き起こす可能性がある。　→オピオイド系鎮痛薬誘発性痛覚過敏：OIH レミフェンタニルの投与量が多いほど、耐性が生じる傾向はあるようだ。

  メペリジン meperidine／塩酸ペチジン pethidine（オピスタン Opystan® demerol®） フェニルピペリジン骨格を持つ合成オピオイド、鎮痛薬 1939年にドイツで開発された完全合成アヘン剤第1号 1939年 Otto Eisleb（ドイツHoechst-Am-MainのIG Farbenの化学者）とO Schaumannがcompound 8909（Dolantin.3）合成した。 1941年 4月から販売開始 鎮静作用・多幸感・呼吸抑制はモルヒネよりも軽度。 鎮痛作用はモルヒネの6分の1〜10分の1で、持続時間は2〜4時間と短い。 代謝物ノルメペリジンが神経毒性を有するため、急性痛の治療に短期間（2〜3日間）使用するのに有用であり、持続的ながん性疼痛の治療には推奨されない。 手術前に用いる薬として一般的であり、病院ではしばしばコデインに代わる鎮痛剤として用いられる。 シバリングの閾値を大幅に低下させる。 副交感神経終末に対するアトロピン様の作用とパパベリン様の平滑筋に対する直接の作用により、鎮痙作用をあらわす。 平滑筋弛緩作用があり、心室性不整脈を予防、除去する作用もある。 神経性があり、過剰摂取は死に直結したり、あるいは慢性的な障害を可能性もある。 ハロペリドールはメペリジン関連物質から生まれた抗精神病薬である。 Libby Zion事件（1984年、医療事故？） 1984年3月4日の夕方、発熱、ふるえ、脱水などのために、Libby Zion（18歳の女子大生）は両親とともにニューヨーク病院（現在のNew York Presbyterian Hospital）の救急外来を受診した。 フェネルジン（MAO阻害薬、抗うつ剤）や不法な薬物（特にコカイン）を使用していたことは、担当医師には伝えなかった。 熱と強い興奮状態で暴れていたため、担当医師達はウイルス感染を疑い、複数の治療薬とともにメペリジンも処方した。当初は治療が効いたが、2時間後に体温は41.2℃（華氏107度）まで上がり、早朝6：30に心肺停止となり、死亡した。 正確な死因は確定されていないが、フェネルジンとメペリジンの相互作用のために起きたセロトニン症候群によるものだろうと考えられている。 父親のSidney Zion氏（元検察官で、ニューヨーク市の有名な新聞コラムニスト、2009年8月2日、ニューヨークの病院で亡くなった。享年75歳。）は、病院に対して民事訴訟を起こし、大陪審に刑事事件として起訴するか検討するよう働きかけた。 大陪審は様々な議論の末、1984年に不起訴となった。 Libby Zion事件がきっかけとなり、レジデントが過労や睡眠不足下で働いている労働環境が注目されるようになった。そして1980年から1990年にかけて、医療の分野においてもヒューマンエラーに起因する事故が起こり得ることが認識され、「medical error」という概念が誕生した。　参考1 メペリジンの合成過程で不純物として生じるMPTPは、脳に損傷を与え、重度のパーキンソン症候群を引き起こします。麻薬常用者の場合、脳への血流が不十分になったために神経に問題が生じ、昏睡状態になる原因の一つ。 デメロール demerol®はメペリジンあるいはペチジン 2009年6月25日に急死したMichael Jacksonが常用していたとされる鎮痛剤（ディプリバン®（プロポフォール）やリドカインも常用していた。） "health tonic"　という愛称で親しんでいたという。 Michael Jacksonの楽曲「MORPHINE」の歌詞にdemerolが出てくる。YouTube ERIV　第9話「公務執行妨害 Obstruction Of Justice」 　鎌状赤血球症と言って、デメロールをもらいにきた麻薬中毒患者にダグラス・ロス（Dr. Douglas Ross 小児科のフェロー、George Clooney *）がデメロールを処方した。　参考1/2 ERIX　第3話「反乱　INSURECCTION」 　麻薬中毒の患者をグレゴリー・プラット（Gregory Pratt レジデント時代 *）が軽くあしらったら、拳銃を持って帰ってきて、ジンメイ・チェン（Dr.Jing-Mei (Deb) Chen *）の頭に銃を置いて逆襲し、「デメロールを打て」と叫んだ。アビー・ロックハート（Abby Lockhart 看護師時代 *）に500mgのデメロール（通常は150mg）を打たれた患者は、ERのドアを出た所で卒倒し、病室に運び込まれた。 ERX　第17話「評価 Students」 　ニーラ・ラスゴートラ（Neela　Rasgotra 医学生時代 *）の4年生の評価の頃、介護自動車の事故で運び込まれた患者の病歴薬歴が入る前に、大腿骨骨折の鎮痛にデメロールを打ったところ、CT室へ行っている間に高熱が出て急変した。フェネルジン（MAOインヒビター）を飲んでいたため、デメロールの投与で、セロトニン症候群となった。　参考1/2/3 ペチロルファン注射液は、塩酸ペチジン・酒石酸レバロルファン注射液

  コデイン　codeine μ受容体アゴニスト。局所麻酔、鎮咳、および止瀉薬の作用を持つオピオイド 塩である硫酸コデインもしくはリン酸コデインとして商品化されている。 天然アルカロイド：アヘン由来の天然化合物、ベンジルイソキノリン型アルカロイド コデインはアヘン中のアルカロイドとして0.7〜2.5%ほどしか含まれないので、大半はモルヒネの化学修飾で供給されている。 コデインはアヘンから得られるにもかかわらず、合衆国内ではモルヒネをO-メチル化して合成されている。 1832年 Pierre Jean Robiquet↓（P 1780〜1840, フランスの薬学者）が、アヘンからコデインやテバインを単離した。　←→オピオイド系鎮痛薬の歴史年表 WHO方式がん性疼痛治療法の第二段階の弱オピオイドの第1選択薬 麻薬に指定されているが、習慣性、耽溺性はモルヒネより弱い。 経口コデイン 30mgはアスピリン 650mgとほぼ同等の鎮痛効果がある。 コデインは、化学構造上モルヒネに類似し、フェノール環3位のOH基がメチル置換されたmethylmorphineである。 コデインはプロドラッグであり、一部の代謝産物のみが疼痛効果を発揮する。 　 　←─ ┃ ┃ codeine ┃ ┃ 　 ─→　 ┃ ┃ グルクロン酸抱合 ┃ O-脱メチル化 CYP2D6による触媒 N-脱メチル化 ┃ ↓ C-6-G 全代謝の80%以上 鎮痛に一部関与 ↓ morphine 　 １0%以下 ↓ norcodeine 　 5%以下 　←─ ┃ ↓ ┃ ┃ ↓ ─→　 ┃ ↓ ┃ ┃ ↓ M-6-G 鎮痛作用の主体 M-3-G normorphine リン酸コデインは、代謝過程で、cytochrome P450（CYP2D6）の触媒下に、O-脱メチル化され、約10%がモルヒネになる。さらにグルクロン酸抱合を受けてできるmorphine-6-glucuronide：M-6-Gが鎮痛作用の主体を担う。（約10%がモルヒネになり、その鎮痛力価は経口では、モルヒネの1/6である。したがって、副作用も、モルヒネと同じ症状が出現する。） 代謝経路全体の80%を占めるcodeine-6-glucuronide (C-6-G)は、μオピオイド受容体への結合が非常に弱いため、鎮痛効果はあまり関与しないと考えられていたが、最近では一部鎮痛に関与するとの報告もある。 コーカサス地方の人口のおよそ6-10%、アジア人の2%、およびアラビア人の1%にCYP2D6の酵素欠損があり、鎮痛効果を示さない場合がある。 逆に、人口の0.5-2%に2D6遺伝子の複本があり、2D6依存した薬剤を他よりもっと効率的に新陳代謝させる。 リン酸コデインは、鎮痛剤や下痢止めとして用いられるが、コデインを還元して製造したジヒドロコデインを鎮咳薬として風邪薬に配合するのが一般的である。 ヒドロコデイン　hydrocodone, 別名dihydrocodeinone　(Zohydro®、アセトアミノフェンを含むヒドロコデイン：Vicodin®、Norco®、Lortab®） コデインを還元して製造される半合成オピオイド 麻薬性鎮痛薬として、中等～重度の疼痛軽減のために経口投与されるほか、鎮咳剤として一般的には液剤として経口投与される。 ジヒドロコデインの眠気を催す作用は、麻薬性を受け継いだものと考えられる。最近の風邪薬には覚醒作用を有するメチルエフェドリンなどが配合されているので、以前ほど眠気を催すことはなくなっている。 アメリカでは、アセトアミノフェンとの合剤であるバイコディン（Vicodin®）がよく使われていて、過剰摂取が問題となっている。 主に米国内で処方されていて、国際麻薬統制委員会は、2007年には世界供給量の99％が米国で消費されたと報告している。 アヘンを主成分とする事実上の麻薬で非常に依存性が強く、米国内では深刻な社会問題となっている。　　→オピオイドクライシス 人気海外ドラマ「ドクター・ハウス」では、主人公のハウス医師がこのバイコディン中毒で苦しむ姿がリアルに描かれていた。 日本では承認されていない。

  オキシコドン OxyCodone 内服 速効製剤（オキノーム®） 徐放剤（オキシコンチン錠®、オキシコドン徐放錠®、オキシコンチンTR錠®、オキシコドン徐放錠NX®） (Percoset®） 皮下注射薬 複方オキシコドン注射液（塩酸オキシコドンと塩酸ヒドロコタルニン酸との合剤、パビナール®) アヘンからコデインとモルヒネを製造する過程で生じるテバインから合成される。半合成作動薬 1916年 Martin FreundとEdmund Speyer（Frankfurt大学）がテバインを原料としてオキシコドンを合成した。 1917年 ドイツで臨床使用が開始され、それ以来、ヨーロッパでは主として急性痛に使用された。 　 アドルフ・ヒトラーはオキシコドン（オイコダル　Eukodal）とコカインを常用していた。主治医のTheodor Morellが毎日のEukodal 30mgを静脈注射していて、中毒になっていた。 1955年 わが国では、1955年の第2改正国民医薬品集から収載された。注射薬として臨床に導入されたが、麻薬指定ということもあって、あまり使用されなかった。 カナダ、オーストラリア、米国では、オキシコドンとアセトアミノフェンやアセチルサリチル酸などの非オピオイド鎮痛薬との配合剤として発売された。しかし非オピオイド鎮痛薬の有効限界が増量を制約し、コデインクラスの鎮痛効力の「弱作動性オピオイドの役割を持つ鎮痛薬」とみなされていた。 1963年 オキシコドンの単剤投与がモルヒネより大きな鎮痛効力を持ち、有効限界がなく、便秘を除く副作用がモルヒネより少なく、とくに鎮静が起こる頻度が低いとの臨床報告があり(Stathers 1963)、それを契機にアメリカでは三つの製薬会社がオキシコドンの速放製剤の生産を始め、オキシコドンが「強作動性オピオイド鎮痛薬」に加わった。 1976年 食品医薬品局：FDAは中等度から重度の短期間の痛みの治療に使用される、オキシコドンとアセトアミノフェンの合剤であるPercoset®を承認した。 1995年 （MS Continを開発していた）Purdue Pharmaがオキシコドン徐放剤（OxyContin®）を発売した（controlled drug-release system：Contin）。 　MS Continの特許が切れる数年前に、ジェネリック医薬品との競争に対抗するための索を検討し始めた。オキシコドンは強力なオピオイドであるが、安価に製造でき、すでにパーコセット（オキシコドン/タイレノール）とパーコダン（オキシコドン/アスピリン）で使用されているので、処方者や患者に馴染みやすいと考えられたので、オキシコドンの徐放性製剤に焦点を当てることも決定した。 　FDAはPurdueによる6つの臨床試験の後、中等度から重度の慢性疼痛を患う患者にとってOxyContinを「安全かつ効果的」であると承認した。（OxyContin®は、骨折や手術直後などの急性痛には適用されない。）医師の処方箋があれば誰でも近くの薬局でいつでも購入できる。「より安全で、常習性がより低い（safer, less addictive）」、「12時間効果が持続するため、痛みに苦しむ人が薬を飲むために夜中に起きなくてもすむ「奇跡」を実現した」などのPRのうたい文句に掲げ、医師や病院、スーパー内の薬局に対しても猛烈な販売攻勢をかけたために、常用者が全米に一気に広がり始めた。 　→OxyContin@オピオイドクライシス 1998年 ドイツでオキシコドン徐放剤が発売され、使用量が急速に増加したが、ドイツではアメリカのように依存症は増えていない。 2003年 7月　日本で経口剤としてのオキシコドン徐放剤（オキシコンチン®＠第一三共）が発売された。---12時間持続製剤 2007年 2月5日　オキシコドン速放剤（オキノーム®＠塩野義）が発売された。服用後15分くらいから効き始め、4時間後には効果がなくなる。 2010年 12月　厚生労働省から塩野義製薬に、オキシコンチン錠の、非がん性慢性疼痛の開発が要請された。 2013年 11月19日　塩野義製薬はMundipharma社との間において、オピオイド系鎮痛薬であるオキシコンチン®乱用防止製剤（「オキシコンチン®ネオ錠」）およびオキシコドン/ナロキソン配合錠（海外における製品名：TARGIN®錠またはTARGINACT®錠）について、日本国内における独占的な開発・製造・販売権に関する契約を締結した。（TARGIN®錠はオピオイド誘発性便秘症やむずむず脚症候群に有効） 2015年 6月18日　4月にトヨタ自動車常務となり、新設のチーフコミュニケーションオフィサーに就任したJulie Hamp氏が、麻薬及び向精神薬取締法違反（輸入）容疑で逮捕された。膝の痛みを和らげるために父親に送付を依頼していたが、中身が「ネックレス」と記載されていた米国からの国際宅配便の小包に、オキシコドンの錠剤57錠が隠すように入っていた。密輸の疑いが持たれたが、ハンプ氏は「麻薬を輸入したとは思っていない」と容疑を否認した。東京地検は７日、勾留期限の8日に起訴猶予処分となって釈放された。日本における女性の活躍を広く訴えていたキャロライン・ケネディ元駐日米国大使は、米大使館を通じて日本の司法当局に接触し、「ハンプ氏の自発的な役職辞任」を条件に「寛大な処分」を求めたとされる。ハンプ氏は当初、「役職の辞任は罪を認めることになってしまう」と難色を示したが、米大使館から依頼された弁護士の説得により、6月30日付での常務役員の辞任をトヨタに申し入れることになり、7月1日にトヨタ自動車はハンプ氏の辞任を発表した。「規制薬物との認識はあったが、体調不良に対処するためで快楽を求めるなど乱用目的ではなかった」と理由を説明していた。東京地検は、アメリカでは違法薬物使用に関する罪が軽いこと、悪質性が低く、気分高揚のために使う目的ではなかったこと、逮捕後の6月30日に役員を辞任し社会的制裁を受けている旨を考慮し、不起訴処分とした。ハンプ氏は釈放当日に、成田空港から弁護士同伴で帰国した。 2017年 3月　持続性癌疼痛治療剤 オキシコドン徐放錠＠第一三共が発売された。（オキシコドン徐放性製剤のジェネリックとしてはとしては初の錠剤、原薬から製剤化までを国内グループ会社で一貫生産、GWATab®技術を利用） 2018年 8月　オキシコンチンTR錠＠塩野義が、がん性疼痛に対して承認された。 2019年 3月　オキシコドン徐放錠NX＠第一三共が、日本で発売された。 2019年 5月　オキシコンチンTR錠の非がん性疼痛への追加承認が申請された。 2019年 9月15日、オピオイド系の麻薬性鎮痛剤「OxyContin®」メーカーの米Purdue Pharmaが、米連邦破産法11条の適用をニューヨーク州の連邦裁判所に申請した。同社はオピオイド乱用問題を巡り、2600件を超える訴訟を起こされていた。 2020年 10月29日付けで、オキシコンチンTR錠が、「非オピオイド鎮痛薬又は他のオピオイド鎮痛薬で治療困難な中等度から高度の慢性疼痛における鎮痛」の適応症が追加され、承認条件として「慢性疼痛」目的で処方する場合に限定し、適正使用流通管理が義務づけられた。 2022年 オキシコドン徐放錠®＠第一三共が販売中止になる。　3月末まで経過措置 μ受容体アゴニスト、強作動性オピオイド(＝天井効果、有効限界 ceiling effectがない） オキシコドンのバイオアベイラビリティ（経口投与したオキシコドンが全身循環血液中に達する割合）が60〜87%（モルヒネは約30%）とオピオイド鎮痛薬中で最大なので、オキシコドンの鎮痛効力はモルヒネの1.5〜2倍である。日本では1.5倍を採用し、経口オキシコドン40mgが経口モルヒネ60mgと同効とみなすことを基本としている。 オキシコドンの鎮痛作用は投与経路によりモルヒネと逆転する。 経口投与では、モルヒネの1.3〜2倍の鎮痛効果を持つ。 ←　バイオアベイラビリティが高く、経口投与による生体内利用率は60〜80％。 ←　経口投与されたオキシコドンは、初回通過時にグルクロン酸抱合を受けにくいため、バイオアベイラビリティーが高い。 静脈内投与では慢性痛に対しモルヒネの0.7倍、急性痛に対し1.3倍といわれている。 皮下投与はがん性疼痛でモルヒネによる中毒症状が生じた場合のオピオイドスイッチングとして用いられる。 くも膜下投与では、オキシコドンがモルヒネの1/14、硬膜外投与では、1/10の鎮痛効果と報告されている。 オキシコドンの代謝物の影響は無視できる。 オキシコドンは肝で、CYP3A4によりN-脱メチル化反応を受けノルオキシコドンへ、CYP2D6によりO-メチル化反応を受け、オキシモルフォンに代謝される。 ノルオキシコドンはほとんど薬理作用を持たず、そのAUCはオキシコドンの約80%で、主要代謝物であることがわかる。 オキシモルフォンは、オキシコドンの約14倍の鎮痛効果を有するとされるが、そのAUCはオキシコドンの約1.4%の血漿中にごくわずかしか存在しない。 には薬理活性があるが、ごくわずかしか産生されない。 このほかの代謝物は尿中に排泄されるため、腎機能障害患者ではそれぞれの血中濃度が上昇する。しかし、モルヒネにみられるような腎機能障害患者での傾眠が問題になることは少ないので、オキシコドンはモルヒネに比べて腎機能障害を持つ患者には使いやすいとされている。 経口可能な患者には、理想的なオピオイド製剤である。 オキシコドン徐法錠は、モルヒネ徐法錠よりも血中濃度の上昇が早いので、効果発現が速く、タイトレーションが容易である。 増量により確実な鎮痛効果が得られ、腎障害があっても使用できる。 オキシコドンは強オピオイドであるが、低用量投与では、WHO3段階ラダーの2段階でNSAIDsだけでは不十分な痛みから使用が可能で、3段階でも使用できる。 一般にオキシコドンはモルヒネよりも幻覚の出現頻度は低いと報告されているため、モルヒネに起因する幻覚を伴うせん妄がある場合はオキシコドンヘの変更が薦められる。 副作用：悪心・嘔吐、便秘、鎮静、呼吸抑制を生じる。重篤な呼吸抑制にはならない。 がん性疼痛では、モルヒネの方が悪心・幻覚等は強いという報告があるが、術後鎮痛対策に経静脈的に投与した場合は、モルヒネと差がないという。 もともとは、がんによる痛みの鎮痛に使用する癌疼痛治療剤として開発された。 ニューロパシックペインはオピオイド抵抗性の痛みであるが、PHNや有痛性糖尿病性神経障害の痛みにオキシコドンが有効であるという報告がある。 乱用防止製剤　abuse-deterrent formulation　→オピオイドクライシス/改変防止製剤 ：オピオイド乱用防止のためにオキシコンチンTR錠やオキシコドン徐放錠NXが開発された。 オキシコンチンTR錠（塩野義） オピオイド乱用防止のために開発された製剤である。 オキシコンチンTR錠は2018年にがん性疼痛に対して承認され、2020年には慢性疼痛にも追加承認されている。 製剤中のオピオイド含有量が多い徐放製剤は、乱用目的で製剤からオピオイドを抽出し、注射、吸入等の方法で使用されることがあり、米国では、オピオイド鎮痛薬の使用拡大に伴い、誤用・乱用が問題となった。 オキシコンチンTRにも、依存や不適正使用を生じる潜在的なリスクがある。適応追加に際しては、医薬品リスク管理計画を策定し適切に実施すること、および、慢性疼痛の診断・治療に精通した医師のみが処方し、同薬のリスク等を十分に管理・説明できる管理薬剤師のいる薬局の下、処方した医師・医療機関を事前に確認した上で調剤できるようにすること――といった承認条件が付され、適正使用のための管理が求められた。医師が慢性疼痛患者にオキシコンチンTR錠を処方するためには、製造販売業者が提供するeラーニングを受講し、受講修了すると確認書が発行される。 オキシコンチンTR錠はハンマーなどで砕いても粉末にできない製剤である。 粉末した後、水に溶かして注射する乱用が問題となっているため開発された製剤である。 オキシコンチンTR錠は改変防止製剤である。海外では、薬の鎮痛効果を長時間持続させるためのコーティングを取り除くのがきわめて簡単なので、錠剤を嚙んだり、ハンマーで砕いたりして、それを水で溶かし注射して乱用するケースがあった。砕かれた製剤を服用すると、血中濃度が急激に上昇するので、薬剤乱用になりにくいように、容易に砕けない硬さを持ち、水を含むとゲル化するよう設計された。 オキシコンチンTR錠が販売されたことから、オキシコンチン錠の販売が中止されることが、平成31年3月14日に厚生労働省から告示された。経過措置は2019年3月15日〜2020年3月31日である。 オキシコドン徐放錠NX（第一三共） オピオイド乱用防止のために開発された、持続性癌疼痛治療剤（徐放剤）である。 オキシコンチンTR錠®の後発医薬品である。 オキシコドン徐放錠NXは今までのオキシコドン徐放錠とほぼ同様に体内動態を示す（生体内利用率：60〜80%程度）が、鎮痛効果を示すが、ナロキソンが添加されている。 麻薬拮抗薬のナロキソンが添加されているので、適正に服用した場合は、オキシコドンに拮抗作用を示さず鎮痛効果に影響しない。粉砕して溶解して注射をしても、ナロキソンがオキシコドンによる乱用の目的となる多幸感などの効果を妨げて減弱、抑制させてくれる。 　ソセゴン錠もナロキソンを含有させた鎮痛剤であり、ソセゴン錠のナロキソンも適正に服用した場合はペンタゾシンに拮抗作用を示さず、鎮痛効果に影響を与えない。 オキシコドン徐放錠ＮＸの構造は、GWATab技術により、原薬と2種類の高分子の組み合わせにより消化管の広範囲で徐々に薬物を放出する。 GWATab：Gelling WAter soluble polymer matrix Tablet 胃の中で、消化管内の水分が錠剤の表面から内部に浸透し、水溶性高分子がゲル層を形成し、このゲル層から徐々にオキシコドン塩酸塩が放出される。腸溶性高分子は酸性で溶解せず錠剤の形状を保持し、オキシコドン塩酸塩の過剰な放出を防ぐ。 小腸や大腸では、ゲル層から水溶性・腸溶性の高分子が徐々に溶け出し、錠剤内部に消化管の水分が十分に浸透する。錠剤内部に水分が浸透するにしたがい、徐々にオキシコドン塩酸塩が放出される。 パーコセット percocet® アセトアミノフェンとオキシコドンの合剤 1976年に食品医薬品局：FDAはANDA085106の申請に基づいてPercoset®の販売を承認した。 中等度から重度の短期間の痛みの治療薬 アメリカで最も一般的に処方されている鎮痛剤の1つとして一貫してランクされていて、過剰摂取が問題となっている。 2009年6月30日にFDA諮問委員会は、アメリカで毎年400人がPercocet®、Vicodin®を含むアセトアミノフェンとオピオイド系鎮痛薬の合剤の過剰摂取でよる死亡しために、販売制限が推奨された。 2019年には、米国で59番目に一般的に処方された薬であり、1,100 万を超える処方があった。 大衆文化では、Percocetまたは「percs」または「perkys」と呼ばれている。 ラップミュージックの世界でオピオイドは美化されていて、Futureの2016年の「MaskOff」や、Migosの2017年の「Slippery」などを始めとして、「Percocet」や「Perc 30」について歌われていた。 2016年4月21日にミュージシャンのPrinceがPercocet®とフェンタニルの過剰摂取で死亡した。 2017年11月15日にフェンタニルとXanax（@アルプラゾラム、短期間作用型抗不安薬）の過剰摂取で死亡した新進ラッパーのLil PeepもSNSでパーコセットの使用について投稿していた。 Endo Internationalが販売するpercocet®錠に含まれる塩酸オキシコドンの量は、2.5mg〜10mgである。 パーコダン®　Percodan® オキシコドンとアスピリンの合剤 DuPont Pharmaceuticalsによって最初に販売され、1950年に米国で処方され、Endo Pharmaceuticals が販売している。（Endodan®） 米国ではパーコダン®は統一規制薬物法の下でスケジュールII 規制薬物として規制されている。1970年。2014年10月6日の時点で、少なくとも米国では、オキシコドンを含む代替薬（Percocet）を含む利用可能な代替薬に照らして、処方数が1960年代以降急激に減少しているため、パーコダンは遺物のようなものになりつつある。 オキシモルフォン　Oxymorphon（Opana ER®） Opana ER（塩酸オキシモルフォン徐放性錠剤）は、2006年に中等度から重度の痛みの管理のために、24時間継続的に作用するオピオイド系鎮痛薬として承認された。 現在EndoPharmaceuticalsによって販売されているOpana ER®は、元の製品を再処方したものであり、吸引や注射による乱用のための物理的および化学的操作に対して薬物を耐性にすることを目的とし、物理化学的特性で設計されている。改正は2011年に承認されたが、FDAは薬物が乱用防止と見なされるための当局の基準を満たしていないと判断したため、製品のラベルに乱用防止特性の説明を含めるというEndoの要求は拒否された。 Endoは2012年にオパナERの元の製剤を新しい製剤に置き換え、安全上の懸念から元のOpana ERが市場から撤退したことを決定するよう代理店に要請した。FDAはその請願を否定し、2013年に声明を発表した外部リンクの免責事項 OpanaERの再処方の評価に関して。 2017年3月13〜14日、独立したFDA諮問委員会が会合し、Opana ERに関連する乱用パターンやその他の安全上の懸念について話し合い、18〜8票を投じて、再処方されたOpanaERの利点がリスクを上回らないようにした。 EndoはFDAの要請を受けて2017年6月に、再処方されたOpanaERを市場から自主的に排除することを発表した。

  （ジヒドロモルヒネ／）ヒドロモルフォン hydromorphone（ナルラピド®、ナルラピド®、ナルベイン®） 麻薬鎮痛剤 強オピオイド（中等度から強度の強さの痛みに用いるオピオイド） 米国および英国で、慢性及び急性痛（胆石疝痛、火傷、がん、心臓発作、外傷、腎結石などに用いられていた。 μオピオイド受容体に作用し鎮痛効果を発揮する半合成オピオイド鎮痛薬 構造的にモルヒネと類似し、鎮痛効果や副作用はモルヒネやオキシコドンとほぼ同等と言われている。海外では1920年代から利用されてき。WHO方式がん疼痛治療法でも、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルなどと共に、「中等度から高度の痛みに対して使用する強オピオイド」として分類されている。 2005年7月13日、Purdue Pharmaはアルコールと併用すると死亡する恐れがあることから、ヒドロモルフォンを有効成分とする鎮痛剤・Palladoneのアメリカでの販売を中止することでFDAと合意したと発表した。 日本では長らく未承認であったが、2017年6月にヒドロモルフォン経口薬として、持続痛に対して定期服用する徐放性製剤（ナルサス®）と、突出痛に対して臨時服用する即放性製剤（ナルラピド®）が発売された。 2018年5月16日、がん疼痛治療薬ヒドロモルフォン塩酸塩の注射製剤（ナルベイン®注2mg、同注20mg）が発売された。適応は「中等度から高度の疼痛を伴う各種癌における鎮痛」、用法用量は「1日0.5〜25mgを持続静脈内または持続皮下投与。なお、症状に応じて適宜増減」。 ヒドロモルフォンの主な代謝経路は肝でのグルクロン酸抱合なので、CYPによって代謝を受ける薬との相互作用は起こらない。

  メサドン methadone（メサペイン®　dolophine®）　参考1 経口用合成オピオイド、μ受容体アゴニスト、phenylheptylamine系合成オピオイド 　他の強オピオイド鎮痛剤で治療困難な中等度から高度の疼痛をともなう各種癌における鎮痛に使用され、他の強オピオイド鎮痛剤から切り替えて使用 1937年 Max BockmühlとGustav Ehrhart（ドイツの IG Farben（イーゲー・ファルベン社）の科学者）が外科手術で簡便に使用でき、かつ習慣性の低い鎮痛剤を探索して、Hoechst 10820（後にpolamidonと呼ばれた。）を合成した。 1941年 9月11日　BockmühlとGustavはヘキスト 10820をモルヒネやオピオイド系アルカロイドと構造的に関連しない物質として、特許を取得した。 1947年 イーライリリー・アンド・カンパニーが鎮痛薬としてアメリカに導入した（商品名ドロフィン®、現在はロキサン・ラボラトリーが商標を取得した。ドロフィンはドイツ語名の Dolphium が元で、ラテン語の dolor（痛み）に由来する）。（ドイツが第二次大戦が勃発する前に、戦時下では輸入モルヒネが入手困難となることを見越し、ナチス政権下で開発が急がれた。1947年に米国で承認された時の商品名は「ドルフィンR」（Dolphine(R)）は、「dolor（痛み）」に由来するという説以外に、ドルはヒトラーの名前、アドルフに由来すると信じられている。つまり「ヒトラーのモルヒネ」という説もある。） 2005年 WHOはCancer Pain Release Vol. 18 No.1において、メサドンをがんの疼痛に対する必須の鎮痛薬として推奨している。 2013年 販売開始（2012年11月22日　薬価収載）（日本で比較的早く承認されたのは、2007年に胸腺がんで他界した民主党の山本たかし議員が生前、がん対策基本法の成立とともに注力したのもメサドンの早期承認であった。2007年6月の厚生労働委員会の議事録には、メサドンの承認を訴える山本議員に対して当時の柳澤厚労大臣が「疼痛緩和薬の選択肢が増えることが望ましい」と答弁し、承認に向けて積極的に取り組む姿勢を見せたことが記録されている。） 米国では当初、オピオイド依存の治療薬として注目を浴びていた。ヘロインやコカイン中毒の治療にメサドンを使用する際には、指定された施設、通称「methadone clinic」に限定され、患者は1日分の薬（1回$4）を処方してもらうので、毎日の通院を余儀なくされていた。 英国の緩和ケアでもメサドンがよく使われている。 現在の米国でのメサドンの位置づけは、依存の治療薬ではなく、痛みの治療薬に変化してきた。 化学構造はモルヒネやヘロインと異なるが、オピオイド受容体に作用し、同等の効果を与える。 ペチジンのピペリジン核を開いた形のフェニルアルキルアミンで、不斉炭素を持つ。 肝臓のチトクローム系で代謝を受けるため、他の薬物との相互作用を受けやすい。 米国で広く使われているメサドン製剤は、D型およびL型異性体のラセミ混合物である。 →L型異性体はモルヒネと同程度の鎮痛作用を有する。 →D型異性体はNMDA受容体受容体チャネルブロッカーである。モルヒネの約1/50程度の作用しかもたず、NMDA受容体に対するアンタゴニスト活性を呈し、神経障害性痛のコントロールに有益である。←→NMDA受容体拮抗薬 シナプス前セロトニン再取り込み阻害薬でもある。 経口でヘロインと似た作用を持ち、半減期が長い。 耐性発現が遅く、依存形成も弱い。（→モルヒネ慢性中毒患者のモルヒネ置換療法に用いられる） 中枢抑制・縮瞳・呼吸抑制・便秘などの作用はモルヒネより弱い。 メサドン維持療法：ヘロイン中毒患者の治療にも使われている。ヘロイン中毒者が服用しても陶酔効果はほとんど出ない。 心室性不整脈をもたらすQT間隔の延長の可能性に関するものである。 慢性疼痛でのメサドンの関連死の多くの原因は，overdoseによるものと考えられている。不適切な処方によってoverdoseになり、過鎮静、呼吸抑制などを生じ、死に至っている。初回投与量の過量，急激な増量，他の薬との相互作用が最も考えられる原因。 モルヒネ、フェンタニル、オキシコドンに続く第四のオピオイドという考え方は非常に危険！ 三段階徐痛ラダーの第三段階目のオピオイド鎮痛薬でなく、その上の特別な鎮痛薬と考えることが正しい理解 [メサドンの利点] 経口投与において生物学的利用能が高い 活性代謝物が存在せず、腎機能低下状態でも安心して使える。 モルヒネと比べて力価が高い。 他のオピオイドに比較して低価格（1/10以下）。 他のオピオイドとの交差耐性が少ない。 NMDA受容体拮抗作用による神経障害性疼痛への有効性と、耐性の予防が期待される。 半減期が長く、１日２〜３回の投与が可能 [メサドンの欠点] 半減期が長く、個人差が大きい。長い半減期が予測しにくく、体内に蓄積する危険性がある。 苦味が強い。 疾病対策予防センター：CDCの資料によると、2009年での米国でのオピオイド処方箋の1.7%，2010年のモルヒネ換算量での消費量の9.0%しか占めていないにもかかわらず、米国のオピオイド関連死の1/3に上る。 鎮痛効果の持続時間に比べ、呼吸抑制などの副作用持続時間が非常に長いため，不用意な増量に伴う過剰摂取となり、呼吸抑制などの重篤な有害事象を引き起こしかねないことが知られている。 副作用：QT延長やTorsades de pointesを含む心室頻拍、呼吸抑制等があらわれ、死亡に至る症例が報告されている。

  テバイン thebaine アヘン中に含まれるベンジルイソキノリン型アルカロイド、麻薬指定 1835年にPierre-Joseph Pelletier（P 1788〜1842、パリの化学者、薬剤師）がアヘンからテバインを単離した。 Spectorらはテバインがヒツジ脳に存在することを発見した（Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86:716-719）。 テバインは古代エジプトの町Thebesに由来するといわれている。 テバイン自身は毒性が強く、医薬品としては使われない。 鎮痛作用があるが、副作用として痙攣作用が強い。 オキシコドンやブプレノルフイン、エトルフィンはテバインから化学的に誘導される。 ストリキニーネに類似した興奮、痙攣などの作用をもつ。

　[麻薬拮抗性鎮痛]

┏部分作用薬 partial agonist
┣麻薬拮抗性鎮痛薬以外の部分作用薬
┣作用薬ー拮抗薬 agonist antagonist
┗麻薬拮抗薬

・部分作用薬 partial agonist　←→完全作用薬

• モルヒネよりもμ受容体に高い親和性があるため、部分作用薬とモルヒネを同時に投与すると、結果的にモルヒネの効果を減弱させる作用があるので、麻薬拮抗性鎮痛薬にとされる。

  ブプレノルフィン buprenorphine（レペタン®、ノルスパンテープ®）←→硬膜外 麻薬拮抗性鎮痛（非オピオイド系鎮痛薬）、高力価の部分作用薬 partial μ-agonistic、モルフィナン系 テバインの誘導体 μ受容体の部分アゴニスト partial agonist、およびκ受容体アンタゴニスト作用のほか、近年ORL1受容体、nociceptin：N/FQ受容体アゴニスト作用が報告されている。 1980年代に Reckitt & Colman 社（現: Reckitt Benckiser）が初めて販売した。 鎮痛作用はモルヒネの20〜50倍。μオピオイド受容体に対する結合力は、アンタゴニストであるナロキソンなどと匹敵するほど非常に強い。 適応---術後痛、がん性疼痛、変形性関節症および腰痛症に伴う慢性疼痛、変形性関節症および腰痛症に伴う慢性疼痛 アメリカでは2001年後期にオピオイド依存の治療薬として高用量の錠剤がFDAの認可を受け、現在はその用途が主となっている。 投与経路---筋注、経直腸、硬膜外、経皮吸収 初回通過効果が高いため経口投与ができず、しかも作用時間が長いため調節性に乏しい。 筋注では投与5分以内に血中濃度は最高になり、血漿半減期は約3時間である。しかし、血漿半減期は効果の消失とはほとんど相関していない。 副作用---呼吸抑制、悪心・嘔吐、眠気、頭痛 モルヒネより便秘になりにくく、気管支痙攣作用のないため、喘息患者にも使用可能である。 効果の持続時間が長いことから耐性がつきにくく、乱用能も低いと言われるが、作用がナロキソンで拮抗されにくく、他のオピオイドとの相互作用も用量により異なる可能性があるが、併用投与は慎重に行わねばならない。 欧米では、オピオイドの依存や退薬症状の治療にも用いられている。 （Suboxone®錠、Subutex®錠---ブプレノルフィンとナロキソンの合剤） 高力価の部分作用薬であるので、μオピオイド受容体に対して高い親和性を持つが、固有活性は低い。一定用量を増やしても効果が増強されることのない「天井効果」があるため、高用量を用いても効果の持続時間が延長するだけで、呼吸抑制などの副作用が現れにくい。 μオピオイド受容体からの解離率が低く、オピオイドの退薬症状を抑制することが可能である。

・拮抗性鎮痛薬以外の部分作用薬

塩酸トラマドール tramadol（tramal®, クリスピン®, Ryzolt®）　参考→1 モルヒネよりも依存性の弱い鎮痛薬の開発を目指して創製されたアミノ基を有するフェノールエーテル化合物 μアゴニストと三環系抗うつ薬の作用を併せ持った鎮痛薬、フェノールエーテル系鎮痛薬 ヨーロッパの緩和ケアセンターでは最もよく使われているオピオイド系鎮痛薬の一つ 日本では麻薬や向精神薬に指定されていないので使用しやすい。←薬物依存が少ないので。 1962年 Grünenthal GmbH（サリドマイドやタペンタドールを開発したドイツの製薬会社）の化学者 Kurt Flickが依存性の弱いオピオイドをめざして、トラマドールを合成した。 1977年 ドイツで中枢性の経口鎮痛剤として発売され、世界100カ国以上で広く販売されている。 1978年 興和株式会社において1966年からクリスピンコーワ注１号の名称で導入・開発が進められ、1977年に承認を受け、1978年3月10日に発売を開始した。 1994年 米国で経口薬が発売された。 1995年 英国でトラマドールが発売された。 2003年 がん性疼痛・術後痛治療薬として注射剤「トラマール注100」が発売された。 2008年 Labopharm社がデュアル-マトリックスデリバリーシステムを応用して、速放部分と徐放部分を併せ持つ製剤を開発し、FDAは2008年12月31日に承認した。 2010年 7月　日本で経口薬が発売された。「軽度から中等度の疼痛を伴う各種癌における鎮痛」の効能・効果で承認された。 2011年 4月22日　トラムセット®（トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合製剤）の製造承認 経口薬、坐薬、静注、皮下注、筋注、徐放剤、アセトアミノフェンとの合剤 米国では、Ortho-McNeil社（division of Johnson & Johnson）が速放製剤（3回〜4回/日)を販売している。 WHOラダー第2段階薬（弱オピオイド）に位置づけされる鎮痛薬　→モルヒネなどの強オピオイド鎮痛薬に変更する場合には、トラマドールの定時投与量の1/5用量がモルヒネの初回投与量の目安となる。 欧州神経学会EFNSの神経障害性疼痛薬物治療ガイドラインでは、トラマドールは有痛性多発性神経障害（糖尿病性神経障害、抗がん剤による末梢神経障害など）ではエビデンスレベルA、帯状疱疹後神経痛ではレベルBで推奨されており、治療においても第2選択となっている。 変形性関節症などの運動器の痛みに効果を現す。トラマドール製剤はオピオイド作用のほかにSNRI作用も有するので、各種の運動器慢性痛でNSAIDsなどの薬剤に効果がない場合にトラマドール製剤が選択肢となる。 重篤な副作用や薬物依存が少ない：呼吸抑制や便秘などの副作用が少ない。 プロドラッグである。 μ受容体だけではなく、セロトニン・ノルアドレナリンの再取り込みを阻害することで、下行性疼痛抑制系を賦活し、鎮痛効果を発揮する"atypical"なオピオイド。 トラマドールはラセミ体であり、（＋)-トラマドールおよび（－)-トラマドールが同一量含まれている。 トラマドールはヒトでは代謝酵素のCYP2D6による脱メチル化を受け、mono-O-demethyl-tramadol：M1、（M2、M3、M4、M5）になる。肝代謝、腎排泄（CYP2D6機能不全では、効きにくい。） トラマドール塩酸塩 ノルアドレナリンとセロトニンの再取り込み阻害作用を有し、μ受容体を介した鎮痛作用はほとんど示さない。 （＋)-トラマドール塩酸塩 セロトニンの再取り込み阻害作用を最も強く有する。 （－)-トラマドール塩酸塩 ノルアドレナリンの再取り込み阻害作用を最も強く有する。 M1塩酸塩 μ受容体に対する親和性が高く、δ受容体に対してもある程度作用を示す。 （＋)-M1塩酸塩 μ受容体に対する親和性が高く、δ受容体に対してもある程度作用を示す。 （－)-M1塩酸塩 トラマドール程度のノルアドレナリンの取り込み阻害作用を有する。 μ受容体に対する親和性は、コデインの1/10、モルヒネの1/6000 M1のμ受容体への親和性はトラマドールの200倍 イミプラミンの再取り込み阻害作用と比較すると、トラマドールのほうが約２桁弱い。 耐性が起こりにくく、耽溺性も低いと言われている。 適応---術後痛、がん性疼痛など 副作用---悪心・嘔吐、眠気、めまい、頭痛、倦怠感、発汗、起立性低血圧 消化管運動抑制作用が弱く、Oddi括約筋の収縮作用も弱いので、消化管のがん患者の使用に適している。

タペンタドール tapentadol（タペンタ®、Nucynta®、Palaxia®） 合成オピオイド鎮痛薬、持続性がん疼痛治療剤 1980年代後半にGrünenthal GmbHの化学者 Helmut Buschmanがトラマドールを改良してタペンタドールを開発した。 中枢作用性鎮痛剤であり、一つの分子でµオピオイド受容体活性とノルアドレナリンの再取り込み阻害作用を強化しつつ、セロトニン再取り込み阻害作用を減弱させた新しいタイプの合成オピオイド鎮痛薬　←→選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤 米国では25年ぶりの発売された中枢性鎮痛剤（2009/9/21） 2013年4月18日付で、ヤンセンファーマは日本における製造販売承認申請を行い、2014年に中等度から高度の疼痛を伴う各種がんにおける鎮痛を適応として発売された。 トラマドール類似で、効力はトラマドールとモルヒネの中間 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 オキシコドンやモルヒネに比べ副作用の発生頻度が少ないく弱い。 タペンタドール塩酸塩はヒトµオピオイド受容体に対してアゴニスト活性を示す一方、胃腸管機能の抑制作用はモルヒネよりも弱い。 欧米では速放製剤を急性痛の治療薬、徐放製剤を慢性痛の治療薬として開発されていて、徐放製剤はオキシコンチンTR錠と同様に改変防止技術が施されている。改変防止製剤（Tamper Resistant Formulation：TRF）となっいて、非常に硬く、機械的（砕く、すりつぶす）及び化学的（水やその他の溶媒で溶かす）改ざんすることができない製剤設計がなされている。ミキサー等を使用した通常の方法で割ることが不可能であり、水やエタノールに溶解させると粘性のゲル状になるため、注射器等で吸うことはできず、廃棄後の再使用防止を目的としている。 副作用：吐き気、めまい、嘔吐、眠気、頭痛

・作用薬ー拮抗薬 agonist antagonist、拮抗性鎮痛薬

• 拮抗性鎮痛薬とは、オピオイド受容体部分アゴニストのうち、モルヒネのような完全アゴニストの作用を、強いポテンシーにより競合拮抗する可能性のある薬物
• 単独で鎮痛作用を示すが、オピオイド系鎮痛薬との併用で相互作用を示す。
• オピオイド系鎮痛薬による副作用や依存を少なくする目的で開発され、取り扱いの簡便さから、強い痛みや周術期の傷みに対して広く使用されている。
• しかし、麻薬には指定されないが、拮抗性鎮痛薬の依存患者も認められることから、適正使用を再度考える必要がある。

  ペンタゾシン pentazocine（ソセゴン®/ペンタジン®/ペルタゾン®） benzomorphan類の麻薬拮抗性鎮痛薬（非オピオイド系鎮痛薬）、弱オピオイド性鎮痛薬、agonist-antagonist 1958年 Sterling Drug Company/Sterling-Winthrop Research Institute（アメリカ）が合成した。 1965年 WHOはペンタゾシンは依存性の少ない薬物だと認めた。 1967年 FDAが承認し、注射剤として発売された。 1970年 日本での販売が開始された。 日本では「麻薬及び向精神薬取締法」でアモバルビタール、ブプレノルフインなどとともに第２種向精神薬に定められており、譲り受け、譲り渡し、保管、廃棄、事故の届け出、記録などに関して法律で細かく定められている。 ペンタゾシンはモルヒネの約２分の１の鎮痛効果があるが、κ受容体に対する作動活性に基づく。 κ作動薬は不快な精神異常（不安、悪夢、離人感）を起こし、μ作動薬が多幸感を生じさせる。 モルヒネ作動薬による呼吸抑制に拮抗する程ではないが、定期的にモルヒネ作動薬を投与を受けている患者に対しては禁断症状を惹起するなど若干のモルヒネ拮抗作用がある。 大量投与ではむしろ不快感を起こすので薬物依存の可能性は低いとして、WHOは1966年にペンタゾシンを麻薬として扱う必要がないとした。しかし、精神異常誘発が起きることがあり、麻薬ではないにしても向精神薬であることに留意する必要がある。 モルヒネ同様δ受容体にも促進的に作用するが、具体的な薬理効果は不明 錠剤と注射剤があり、錠剤（ソセゴン®）には乱用防止目的で、１錠（25mg）当たり0.25mgのナロキソンが含まれる。経口使用ではナロキソンが肝臓で代謝され、身体依存患者が乱用目的に錠剤を溶解しても、鎮痛作用が発現しないようになっている。　←→オキシコドン徐放錠NX 30〜60mgの経口投与がモルヒネ10mgに相当し、50mgの経口投与がコデイン60mg相当の鎮痛効果を発現するが、ある程度高用量（50mg以上の非経口投与）で天井効果が出現する。 適応---強い慢性痛、術後痛、がん性疼痛など。 投与経路---筋注、静注、経口。ただし経口投与はがん性疼痛のみ 筋注では投与15分〜1時間後に血中濃度は最高になり、血漿半減期は約4-5時間である。しかし、血漿半減期は効果の消失とはほとんど相関していない。 副作用---眠気、発汗、めまい、頭痛、血圧上昇、頻脈、悪心・嘔吐 心血管系に対する影響はモルヒネとは異なり、昇圧作用および頻脈作用があり、結果的に心仕事量を増加させる作用がある。 嘔吐はモルヒネと比較して少ない。 高用量では呼吸抑制が生じるが、ナロキソンにより拮抗される。 慢性痛では、薬物依存が認められ、かつ反復する筋注は筋肉や皮下組織の広汎な線維化を引き起こす。 ジアゼパム＋ペンタゾシンは、ニューロレプト麻酔の変法として使われる。

  ナロルフィン nalorphine モルヒネのアリル基（C3H5）をメチル基（CH3）に置換することで作られる。 麻酔拮抗性鎮痛薬（非オピオイド系鎮痛薬）、部分作用薬。 麻酔中毒やオピオイド関連障害の治療の際に、モルフィンの呼吸抑制、麻酔作用に拮抗する モルヒネ中毒者に投与すると短時間の間に離脱反応を誘発する。

  ブトルファノール butorphanol ペンタゾシンと似た薬物特性をもつモルフィナン系の麻薬拮抗性鎮痛薬（非オピオイド系鎮痛薬） κ受容体作動薬であるが、μ受容体の部分的拮抗性鎮痛薬 agonist-antagonist 鎮痛作用はモルヒネの4-5倍、ペンタゾシンの30倍 ペンタゾシンと同様、薬物依存の可能性は低く、大量投与による副作用では嘔気、浮遊感など不快感や精神異常を誘発することがあるが、ペンタゾシンほど著しくない。 適応---術後痛、がん性疼痛など 投与経路---筋注、静注、硬膜外 筋注での効果は、モルヒネとほぼ同じである。血漿半減期は約3時間。 副作用---眠気、発汗、めまい、頭痛、血圧上昇、頻脈

  酒石酸レバロルファン levallorphan ナロキソンに匹敵するμ受容体拮抗作用があり、そのため麻薬拮抗薬に分類されるが、κ受容体に対しても作動薬として作用する点でナロキソンほど明瞭なモルヒネ拮抗薬ではない。 そのため、モルヒネより弱いが呼吸抑制作用も示す。 ペチロルファン注射液は、塩酸ペチジン・酒石酸レバロルファン注射液

  エプタゾシン eptazocine（セダペイン®） 日本医薬品工業が1975年に開発し、1987年に発売した拮抗性鎮痛薬 ペンタゾシンのベンゾモルファン骨格のC環を6員環から7員環にかくだいした４-ベンザゾニン誘導体であり、光学分割されたL体 κ受容体にはagonist、μ受容体にはantagonistとして作用する。 ペンタゾシンと同等の鎮痛効果をもつ。 身体依存、呼吸抑制等の副作用が少ない。 モルヒネに比べて眠気、悪心 、混乱、便秘などの副作用が著しく少ない。 呼吸抑制効果はペンタゾシンやブトルファノールよりも弱い。

  塩酸ナルブフィン Nalbuphine hydrochloride, nubain（セダペイン®） 強オピオイド鎮痛剤、作用薬-拮抗薬 κ受容体にはagonist 鎮静剤あるいは手術前投与薬として使用。 アヘン系鎮痛剤に関連するような陶酔感、鎮静、寛容性または幻覚剤効果なしで、モルヒネとほとんど等しい鎮痛を達成する。 肥満細胞のヒスタミン解放を促進したり、呼吸を抑制したりしない。 モルヒネに比べて眠気、悪心、混乱、便秘などの副作用が著しく少ない。

  ナルフラフィン塩酸塩 Nalfurafine hydrochloride（レミッチカプセル®）　参考1/2 経口そう痒改善薬 世界初の選択的オピオイドκ受容体作動薬 鎮痛薬として用いられるモルヒネは、副作用としてかゆみを生じることがあるが、これはオピオイドμ受容体の刺激作用によるものであり、μ受容体拮抗薬の投与で改善する。一方、オピオイドκ受容体作動薬は、鎮痛作用はμ作動薬と同様だが、かゆみに対してはμ受容体の作用に拮抗し、かゆみを抑える方向に働く。 東レ株式会社と日本たばこ産業株式会社および鳥居薬品株式会社の3社は、血液透析患者における経口そう痒症改善剤「レミッチRカプセル2.5μg」を共同開発し、2009年1月21日に国内における製造販売承認を取得した。 βエンドルフィンの刺激により起こるμ受容体起因のかゆみを抑制する。 血液透析患者のQOL向上に大いに貢献することが期待される。

・麻薬拮抗薬 opioid antagonist

ナロキソン naloxone 麻薬拮抗薬、競合性拮抗薬、μ受容体に選択性を示す拮抗薬 モルフィナン系 ナロキソンはモルヒネ類縁のオピオイド薬物の創製研究の過程で偶然合成された。 主として、肝臓で代謝されるが、最初に肝臓を通るときに著しく代謝されるので、半減期は短い。 ナロキソンのオピオイド受容体に対する親和力は麻薬より強く、25mgのヘロインは1mgのナロキソンで遮断される。 オピオイドによる呼吸抑制を、ナロキソンで回避できるが、持続時間は短い。 ナロキソンは、睡眠時無呼吸症候群 SASの無呼吸の平均持続時間を若干短縮させるが、臨床的にあまり有用ではない。ナロキソンは、大脳刺激作用を介して呼吸を促進する。またSAS患者の脳脊髄液中にはオピオイドが増加しているとの報告がもある。 モルヒネによる難治性便秘に対し、経口ナロキソン投与を行う場合もある。 オピオイド依存症の患者にナロキソンを投与すると、重症の興奮および嘔吐を伴う急性のオピオイド禁断症状が現れることがある。 塩酸ペンタゾシンにはナロキソンが添加されている。 FDAは2015年にオピオイド過剰使用治療のために初の点鼻スプレー型ナロキソン塩酸塩（Narcan®）を承認した。通常、オピオイドによる呼吸抑制ならびに覚醒遅延の改善に用いられる。 AdaptPharmaによって製造された点鼻薬Narcan®その後Evzio ナロキソンは、オピオイドの過剰摂取の影響を逆転させるさせる作用があるので、俗語として「save shot」または「rescue shot」と呼ばれる。.




ナルデメジン naldemedine（スインプロイク®　Symproic） 末梢性オピオイド受容体拮抗薬　peripherally-acting mu-opioid receptor antagonist：PAMORA オピオイド誘発性便秘症治療薬　opioid-induced constipation：OIC 末梢のオピオイド受容体への拮抗作用によりモルヒネなどのオピオイドによる便秘を改善する薬 末梢にあるμ受容体へ拮抗作用をあらわすことで、モルヒネなどのオピオイドによる便秘（オピオイド誘発性便秘症）などを改善する効果をあらわす。 スインプロイク（塩野義製薬）は2017年3月23日に承認された。名前の由来はControl Simptoms of OIC モルフィナン骨格を有する化合物であり、血液脳関門の透過性を低下させることなどを目的として、側鎖が付加されている。 中枢におけるオピオイド系鎮痛薬作用は阻害しにくいようにデザインされている。 消化管の末梢μオピオイド受容体に結合してオピオイド鎮痛薬と拮抗するが、血液脳関門の透過性が低下しているため、中枢μオピオイド受容体の作用は阻害しない特徴で、OICが改善できる。

　[本邦未承認薬物など]

レボルファノール levorphanol（レボルファン®） 17-methylmorphinan-3-ol モルフィナン誘導体のオピオイド系鎮痛薬、未承認の合成鎮痛薬。 レボルファノールとデキストロルファン（デキストロメトルファンの代謝物）は、エナンチオマー（光学異性体）である。L体のレボルファノールが鎮痛、呼吸抑制、鎮咳の諸作用を有し麻薬であるのに対し、D体のデキストロルファンには鎮痛効果がない。 鎮痛作用はモルヒネの約4倍。作用持続時間も長い。半減期が長い。 呼吸抑制・平滑筋収縮作用・依存形成も強く、麻薬指定。 アンタゴニストとしては、ナロルフィンの約10倍の効力がある。 主として、肝臓で代謝されるが、最初に肝臓を通るときに著しく代謝される。→この欠点を改良したのが、ナルトレキソン Candace Dorinda Bebe Pert（Snyder Labの大学院生）らがオピオイド受容体を発見する時に使った。

エトルフィン etorphine（Immobilon or M99） 半合成オピオイド モルフィナン誘導体のオピオイド系鎮痛薬 1960年 oripavine（テバインの代謝産物）から抽出された。（opium poppy（Papaver somniferum）抽出物ではなく、Papaver orientaleやPapaver bracteatumの"poppy straw"から抽出された。） 1963年 Kenneth Bentley（エディンバラのMcFarlan-Smith and Co.）の研究グループが再生産した。 エトルフィンはオピオイド薬物の中でモルヒネの1,000〜3,000倍に達する最も高い鎮痛活性を持つ麻酔薬。 あまりに活性が強すぎるため人間の治療には使えない。人間に使用した場合には皮下注射でも数分以内に中枢神経系抑制による呼吸停止で死亡する。そのため、日本やアメリカなどでは獣医用としてのみ認可されている。 「Elephant Juice」として知られている：ゾウ、ウシ、トラなどの大型動物用の不動化薬としてアセプロマジンと組み合わせて麻酔銃などに入れて使われている。モルヒネなどと同様にナロキソンが拮抗薬となるのでエトルフィンを麻酔銃で使用する場合には解毒剤として用意しておく必要がある。 日本では平成2年に麻薬指定されている。 Eric J. Simon（New York Medical Center）らがオピオイド受容体を発見する時に使った。

ナルトレキソン naltrexone 古典的な麻薬拮抗薬、オピオイド受容体拮抗薬 1995年にFDAはアルコール依存症の治療薬として承認した。日本未発売 モルヒネの17位窒素部分をシクロプロピルメチル基 ナロキソンやレボルファノールより持続時間が長い。 米国退役軍人Connecticutヘルスケアシステム・退役軍人アルコール研究センター部門のJohn H. Krystal氏らは、ナルトレキソンがプラセボよりも断酒継続効果が高いと報告したが、追加で行われた複数の臨床試験ではプラセボと有意差がない結果が出た。　参考1 低用量ナルトレキソン（Low dose naltrexone：LDN）：アメリカ最先端がん治療。少量のナルトレキソンの投与ががん細胞の成長・分裂・アポトーシスをコントロールする治療薬として注目されている。さらにエイズや多発性硬化症・パーキンソンなどの疾患に対しても効果があることも注目されている。

ヘロイン heroin（diamorphine） 3,6-ジアセチルモルヒネ（3,6-diacetylmorphine）　化学式：C21H23NO5 バイエル社の商品名であり、アヘンに含まれるモルヒネから作られる麻薬 モルヒネを原料として化学的に合成されるモルヒネ誘導体（半合成オピオイド）：デザイナードラッグ 塩酸モルヒネを無水酢酸で処理し、生成する。 鎮痛・鎮咳剤の商品名で、『モルヒネに替わる依存のない万能薬』として発売・宣伝された。 日本国内では麻薬及び向精神薬取締法によって、その製造・所持・使用は制限されている。製造・所持・医療目的を含め、規制対象になっている。 副作用、毒性、依存性、禁断症状共にモルヒネよりはるかに強力であり、危険性が高いことから、我が国においては医療に用いられず、他の麻薬と比べて厳重な規制が行われている。 1874年 Charles Romley Alder Wright（ロンドン St. Mary's Hospital Medical Schoolの化学者）がヘロインを調合した。モルヒネを無水酢酸あるいは酢酸クロリドで処理するとジアセテート（ジアセチルモルヒネ＝ヘロイン）となり、コデインではモノアセテートを生成することを明らかにした。 1898年 Heinrich Dreser（P 1860〜1924, アスピリンの開発者、ドイツのバイエル社の主任研究員）の研究室から、新しい鎮痛性モルヒネ誘導体として、ヘロインが鎮咳薬として発売された。Dreserばドイツ語「heroish（＝heroic、英雄的な、効果が大きい）から「heroin」と名づけた。 1912年 万国阿片条約で規制され、第一次世界大戦後に各国が条約に批准し、規制を強めた。 1921年 1924年 ドイツ帝国では1921年、アメリカ合衆国で1924年に生産・販売が禁止となった。その後、非合法に流通するようになり、当時のアメリカ合衆国の常用者は20万人と推定されている。 　 ペンタゴンは南ベトナムの駐留した全陸軍兵士の35%がヘロインを用いたことがあり、20%は勤務中にヘロイン中毒にかかっていたことを認めた。　→ベトナム戦争 2012年 2000年代のアメリカでは処方薬の過剰摂取死が問題となっていたが、2012年には急増したヘロインによる死亡がトップとなった。　→　オピオイドクライシス モルヒネの20〜25倍の効力を持つ。 開発当初は経口投与が普通だったからモルヒネより依存症が低くいと考えられていたが、注射器による投与が広まると、モルヒネよりも多く脳に取り込まれて強烈な麻薬作用を引き起こすことが判明した。 ヘロインはアセチル基によって脂質に溶けやすくなったため、65%が血液脳関門を通過し、モルヒネよりも強い効果が得られる。

オピオイドの薬理作用

• 鎮痛作用
• 鎮静作用
• 多幸感
• 呼吸抑制作用
• ヒスタミン遊離作用
• 鎮咳作用
• 消化管蠕動抑制
• 排尿困難
• 縮瞳効果
• その他：発汗、温感、充血など

オピオイドの鎮痛機序

→内因性オピオイドペプチドと同様の作用機序 　中枢と末梢のオピオイド受容体に作用する。 Gi/oタンパクを介して、アデニル酸シクラーゼ ACの活性が抑制され、細胞内のcAMP生成量が減少する。 電位依存性Ca2+チャネル（N, P, Q, R type）の開口が抑制される。
末梢	末梢侵害受容器のオピオイド受容体に結合し、CおよびAδ線維終末を過分極させてインパルスの発生を抑制する。 迷走神経を刺激し、弧束核にインパルスを送り、下行性抑制系を活性化させる。
中枢	脊髄後角に作用し、シナプス前の一次求心性神経終末からの神経伝達物質遊離を抑制するとともに、シナプス後の脊髄後角侵害受容ニューロンの活動を抑制し、興奮伝導を抑制する。←→硬膜外オピオイド 中脳中心灰白質のμ受容体と結合し、下行性疼痛抑制系を活性化する。 延髄吻側の腹内側部 RVMのニューロンに作用し、下行性疼痛抑制系を活性化する。 情動的側面を司る視床髄板内核群に作用する。 大脳皮質に作用して、痛覚情報伝達を抑制するとともに、辺縁系を介して多幸感をもたらす。



• がん性疼痛の中は、オピオイドによく反応する痛みとそうでない痛みがある。オピオイドが効きにくい痛みには鎮痛補助薬などを投与する。
  →麻薬への反応性よる分類
• がん性疼痛や慢性痛の緩和のために適正使用された場合、その精神依存はほとんど問題にならない。
• オピオイドの薬理作用には、多幸感があるが、・・・。痛みが長期に持続している患者は、しばしばうつ状態となっている。痛みが消失すると、患者の表情は明るくなり、QOLがあがる。これはオピオイドの直接作用による気分高揚ではなく、痛みが消失して精神状態がもとの状態に近づいたのである。痛みが再発すると、患者が薬を要求することがあるが、時刻を決めた規則正しい投与では、薬物依存が生じることはない。

○オピオイドの薬物動態　　モルヒネの薬物動態↑

• オピオイドが薬理作用を発揮するのには、血中から組織の中に入り、オピオイド受容体に結合する必要がある。したがって、タンパク結合率が低く、脂溶性が高いほど、その薬理作用は速い。
• 脂溶性の違いは、髄腔内投与の場合に、とりわけ薬物動態に影響を与える。
• 代謝経路は、肝臓でグルクロン酸抱合されて不活性化され、腎臓から排泄される。代謝産物も排出されるまで活性がある。
• 半減期も薬物によって異なる。
  

  グルクロン酸抱合 glucronization 肝細胞における化学物質処理の方法の一つ。 グルクロン酸はしばしば体外への排出のために毒物と結合されたり、輸送しやすくするためにホルモンと結合されたりする。この過程をグルクロン酸抱合と呼ぶ。 肝細胞中の滑面小細体にあるグルクロニルトランスフェラーゼによって、グルクロン酸がくっつき水溶性の物質に変わる。 このような抱合型の物質は微小胆管に移動され、胆汁中に捨てられる。 多くの薬物はグルクロン酸抱合により薬理効果を失うが、モルヒネは例外である。モルヒネの代謝は2種類のグルクロン酸抱合が重要であり、6位が抱合を受けたM-6-Gは、オピオイド受容体に対する力価がモルヒネの100倍強い代謝物が生じる。BBBの通過性は1/50であるため、最終的には脳内での作用は2倍程度である。 グルクロニルトランスフェラーゼは、フェニトインなどの薬物で生産量が増えることがある(＝酵素誘導という)。

  グルクロン酸　glucuronic acid 炭素数6個のグルコースの骨格構造とC6位のカルボキシ基をもつ糖であり、代表的なウロン酸である。 分子式：C6H10O7　分子量：194.1408 グルクロン酸の名称はギリシアのγλυκερ「甘い」に由来する。 光学異性体のうち、天然には D体のみが知られる。 共役塩基の陰イオン、グルクロン酸イオン (glucuronate ion) はグルクロネート (glucuronates) と呼ばれる塩を形成する。 N-アセチルグルコサミンとグルクロン酸が結びついた二糖が単位となった多糖がヒアルロン酸である。

○オピオイドの副作用と対策　　参考

• 程度の差はあれ、副作用は必ず出現すると考えて、あらかじめ予防する。オピオイド使用における２本柱は副作用とレスキュー
  
  
• オピオイド鎮痛薬投与時に、副作用のため、投与量を軽減したり、投与を中止することがあるが、
  動物実験では、モルヒネは

  50分の1量	10分の1量	鎮痛に必要な量	高用量
  便秘を起こす！	吐き気を起こす！		眠気や呼吸抑制などの危険な副作用！

  →モルヒネは、多くても、少なくても、副作用を起す可能性がある。
  
  

  3大副作用 ・便秘 ・悪心・嘔吐 ・眠気	モルヒネ オキシコドン フェンタニル 便秘 鎮痛用量より低用量（約 0.02倍） 鎮痛用量 鎮痛用量よりも高用量 悪心・嘔吐 鎮痛用量より低用量（約 0.1倍） ー ー
  (1)便秘に対する予防と対策　←→緩下薬 動物実験では、モルヒネは鎮痛に必要な量の50分の1量で便秘を引き起こす モルヒネは腸管輪状筋の収縮を抑制し（？）、蠕動運動を低下させる作用とともに、肛門括約筋の緊張を高める作用があるため、便秘が発生する。（←→ロペラミド） 腸管に分布するμ受容体を活性化させて、腸管神経叢におけるアセチルコリンの遊離を抑制することによって胃腸管の運動を抑制させる。また、腸管壁からのセロトニンの遊離を亢進することによって、腸管平滑筋の緊張を亢進させるために、便秘が生じる。 便秘は頻度の高い症状であり、オピオイドのアドヒアランスを悪化させるので，積極的に予防するほうがよい。 排便がないことは不快でり、便秘は症状が継続すると、悪心・嘔吐、あるいは腹部膨満感が現れ、対処しないと宿便や麻痺性イレウスに発展する。 腸管運動が抑制されると、充分投与した薬物が吸収されないために、退薬症状が生じたと判断される可能性があり、硬膜外投与に切り替えると、効果が出る場合がある。 便秘に対する耐性形成はほとんど起こらないため（？）、下剤を継続的に投与するなどの対策が必要とされる。 便秘はオピオイドの種類にかかわらず、がん性疼痛などでは、必発であるため、オピオイド投与開始時に、緩下薬の併用を開始する。 　酸化マグネシウム、センナ製剤（プルゼニド錠）、ピコスルファートナトリウム、ラクツロースなどを組み合わせて用いる。 　末梢性オピオイド受容体拮抗薬であるナルデメジンも、オピオイド誘発性便秘症 opioid-induced constipationに有効 オキシコドン/ナロキソン配合錠のTARGIN®錠はオピオイド誘発性便秘の予防と治療に役立つ。 どの緩下薬にも必要投与量に大きな個人差があり、それぞれの人に適当な用量の投与が必要である。排便を記録しながら投与量調節していく。
  (2)悪心・嘔吐に対する予防と対策　←→嘔吐中枢 悪心・嘔吐は30-50%にみられる。 悪心・嘔吐はオピオイドのアドヒアランスを悪化させるので，積極的に予防するほうがよい。 鎮痛効果の1/10量で悪心・嘔吐が出現する。悪心・嘔吐はきわめて不快な自覚症状であり、モルヒネを服用するたびに悪心があると、患者はモルヒネに対する恐怖感や不信感を抱くようになり、患者はモルヒネを服用しなくなる。予防的に、制吐薬を投与する必要がある。 モルヒネの催吐作用への耐性は、比較的早く発生する。悪心・嘔吐は、モルヒネ投与開始から２週までの間にみられることが多い。２週以後に制吐薬を中止しても、大部分の患者に悪心・嘔吐がみられない。 悪心・嘔吐は延髄の嘔吐中枢 VCの興奮によって起こる。VCへの伝導路は複数あり、最後野の直接刺激、および前庭器を介した最後野からの伝導路や、迷走神経・交感神経を介するものがある。悪心の出現機序には、自律神経系も機構が複雑に関与している。したがって投与経路を変えても、悪心・嘔吐が消失しないことが多い。 最後野（第４脳室底）の化学受容体トリガーゾーン chemoreceptor triger zone：CTZのドーパミンD2受容体への刺激作用がある。 CTZの直接刺激によるもの：モルヒネがCTZのドーパミン受容体に直接作用し、VCを介して嘔吐が起こる。 前庭器過敏によるもの：モルヒネが前庭器を刺激して過敏にさせ、CTZを間接的に刺激する。 胃の前庭部緊張によるもの：モルヒネが胃前庭部を緊張させるため、その運動性を低下して胃内容物の停留が起こる。この停留による胃内圧増大が求心性神経を介して、CTZ、VCを刺激して嘔吐を起こす。 中枢性D2受容体への移行が多いプロクロルベラジン、メトクロプラミドの経口投与が第一選択薬となる。これらが効果不十分なときには、制吐作用の強いハロペリドール、次いでチミペロンの順に選択する。（ハロペリドールとチミペロンには、健康保険上には制吐目的に限った適応項目がないので、第１選択薬にはならない。）中枢作用とともに消化管の動きを亢進させる作用を持つメトクロプラミドやドンペリドンなども有効である。 嘔吐がある場合には、注射（プロクロルベラジン、メトクロプラミド、ハロペリドール）、あるいは坐剤（ドンペリドン）で投与し、嘔吐が消失してから経口投与に切り替える。 食物摂取後に生じる吐き気は消化管運動促進薬、動作によって起こる吐き気は抗ヒスタミン薬が有効である。 消化管閉塞による悪心・嘔吐には、オクトレオチドが有効である。
  (3)眠気に対する予防と対策　←→睡眠 モルヒネ使用患者の約20％で、眠気が生じる。モルヒネの中枢神経系への作用による。 通常、呼名や軽い刺激ですぐに覚醒し、平常通り会話ができて、見当識障害や意識混濁は伴わない。モルヒネの投与初期や増量時また過量投与時、高齢者や全身衰弱の強い患者にしばしばみられる。眠気を起こす他の原因と鑑別する必要がある。 患者や家族はモルヒネ開始と共に眠気が出現すると不安になることがあるので、開始時に「痛み止めで少し眠くなることがあるが、数日でなくなるので心配することはない」と説明する必要がある。モルヒネ開始前に痛みのため不眠が続いている患者は、痛みが緩和すると数日間よく眠ることがあり、軽度の眠気は苦痛とならず、むしろ「気持ちがいい」と言う患者が多い。寝不足解消のためであり、安心して寝てよいと説明する。 眠気に対する耐性は、早期に出現するので、多くの患者では3〜5日間の様子観察だけで軽減・消失する。原則としては、痛みがとれるまでは強い眠気は起きない。 痛みがなく眠気が強い場合、過量投与を疑い、減量する。減量は１回量を３割減（例えば１回量10mgの時は７mgに減らす）で、痛みを出現させずに眠気を軽減させるように調節する。 投与量を減らしても眠気が残る場合は、他の原因を除外した後に、メチルフェニデート（リタリン）の投与を試みる。メチルフェニデートは、覚醒効果があり、１回10〜20mgを１日朝、昼の２回投与で眠気の改善に有効である。不眠の原因となることがあるので、夕刻以後の服用は原則として避ける。 モルヒネ製剤↑によって、眠気の出現が異なることがある。塩酸モルヒネ水溶液は、吸収や血中濃度の上昇が速く速効性であるが、嘔気や眠気が出現しやすい。一方、硫酸モルヒネ徐放錠（MSコンチン）は、吸収や血中濃度の上昇が緩やかなので、硫酸モルヒネ徐放錠に変更することで対処できる場合がある。 モルヒネの持続皮下注入法に変更することで、副作用の発生を減少させることが可能な場合がある。小型の携帯用ポンプで微量の薬剤を24時間持続的に皮下に注入するる。この方法は痛みに応じて投与量を微調節でき、持続的効果が得られ、血中濃度を非常に安定させ、副作用が出現しにくい特徴がある。 全身状態の悪い患者の腎障害を有する患者では、過量投与による呼吸抑制の前段階で、眠気が生じることがあるため注意を要する。
  その他の副作用 ・耐性　・依存性　・呼吸抑制　・錯乱　・せん妄　・オピオイド誘発性痛覚過敏：OIH ・無気肺　・気管支痙攣　・喉頭浮腫　・麻痺性イレウス ・中毒性巨大結腸　・肝機能障害　・尿閉
  口渇	唾液の分泌を促す。
  発汗	換気、衣服の交換
  めまい、ふらつき	前庭神経・前庭神経核の機能的異常によって生じる。ふらつき感を自覚する患者の中には耳鳴りを伴うことがある。 オピオイド量の調節、多薬への変更
  痒み	抗ヒスタミン剤（症状が強いときには、モルヒネ不耐性を疑う。） モルヒネは、皮下の肥満細胞に作用するとヒスタミンを遊離して蕁麻疹と共に痒みを生じる。この痒みは、H1ヒスタミン受容体遮断薬で抑制されるが、オピオイド受容体遮断薬では抑制されない。 術後痛などの抑制の目的で、脊髄クモ膜下腔内あるいは硬膜外に投与する場合には、痒みは全身性に発現する。体幹、顔面、鼻、口に痒みを訴えることが多い。この痒みは、ナロキソンなどの麻薬拮抗薬で抑制される。 δ受容体作用薬とκ受容体作用薬は痒みを惹起しない。　→参考
  排尿障害	コリン作動薬など。
  せん妄	オピオイド減量やハロペリドール投与 オピオイドの減量や変更が必要
  気分高揚	多幸感により、気分が高揚し、陶酔感をもたらす。 しかし、多幸感のため依存性やに陥いることはない。
  うつ状態	モルヒネを長期に使用するとdepression、気分が抑うつ的、悲観的になり沈むことがある。 抗うつ薬による薬物療法と共に、精神的な支持療法を行う。
  呼吸抑制	モルヒネによる副作用・M6Gによる副作用 中枢を直接抑制すること生じる　μ2受容体による 鎮痛のために用いたモルヒネが原因となって呼吸抑制が発生することは稀である。 呼吸抑制は、鎮痛効果の10倍用量でなければ起こらない。 気道確保、酸素吸入、ナロキソンなどの麻薬拮抗薬投与
  ミオクローヌス	クロナゼパムを投与

  
  

  オピオイド耐性 opioid tolerance モルヒネ耐性 morphine tolerance　←→モルヒネ不耐性/オピオイド型薬物依存/耐性 モルヒネは強力な鎮痛作用を有するが、耐性や依存をも引き起こすことはよく知られている。 モルヒネの持続投与により薬剤耐性が誘発され、薬物に対する感受性の低下を補うために投与量を増やしていく必要が生じることは周知の事実である。 鎮痛効果と耐性は同時に発現する。通常進行性の痛みでは、耐性以外に、潜在的な疾患が悪化していくためにも、鎮痛に必要な用量は増える。 耐性の発達は身体の系によって一様ではない。呼吸抑制や悪心・嘔吐に対する耐性は、通常治療開始間もなく始まるが、便秘作用に対する耐性はゆっくりと発達する。 ブプレノルフィン、トラマドール、メサドンはモルヒネと比較して耐性が生じにくい。 がん患者さんでは、長期にわたり鎮痛薬を使用するで耐性も起こりうるが、その発現は急激というよりは、ある程度の時間の経過とともにレスキュー回数の増加があるので、耐性が疑われた場合はオピオイドスイッチングを行うことで解決できることが多い。 RAVE仮説 ---relative activity versus endocytosis 脱感作と耐性形成を結びつけるために、受容体の内在化（インターナリゼーション、細胞陥入）で説明する説 一般に、Gタンパク質共役型受容体：GPCRはアゴニスト刺激を受けた後にGPCR kinase：GRKによりリン酸化され、β-アレスチンが結合することで脱共役現象、つまりGタンパクが活性化できない状態が起こる。 β-アレスチンが結合した受容体はダイナミンを介してエンドサイトーシス（内在化）を受けるので、受容体は不活性化される。 しかしμ-オピオイド受容体（MOP）のインターナリゼーションが起こることにより、逆に耐性形成から逃れることができるという報告がある。 モルヒネはGタンパク質との脱共役現象を起こさないが、選択的μオピオイド受容体作動薬（DAMGO）やフェンタニルは脱共役を効果的に起こす。 　モルヒネ：内在化を起こさない　←→　耐性を形成しやすい。 　DAMGO：速やかに内在化を引き起こす　←→　耐性を形成しない。 Jennifer WhistlerによるRAVE （relative activity versus endocytosis) の定義 作用の強さと内在化を引き起こしやすさの比 細胞に強制発現したMOPに単独で内在化を起こさない濃度のDAMGOが共存したとき、モルヒネが顕著なMOPの内在化を引き起こすことを見出し、見かけ上の作用と内在化の程度の比をrelative activity versus endocytosisと定義した。 脊髄くも膜下腔内にモルヒネのみを慢性投与すると、鎮痛作用が減弱する慢性耐性が生じるが、低用量のDAMGOを同時に投与することで、その耐性形成が阻害される。 モルヒネ単独投与では見られない脊髄後角細胞でのμ-オピオイド受容体（MOP）の内在化が、DAMGO処置により観察された。 モルヒネの耐性形成←RAVE値が高い、DAMGOのようにモルヒネのRAVE値を低下させる DAMGOのような薬剤は耐性を防ぐ治療薬となる可能性がある！ フェンタニルは受容体が細胞陥入し、それを膜状に戻す（再感作）時に働くRab4タンパクが減少しているため、鎮痛耐性が早期に現れる。 PKC仮説---受容体内在化抑制による耐性形成抑制のメカニズム RAVE仮説では受容体内在化による耐性形成のメカニズムも説明できない。 PKC阻害薬の前投与により、モルヒネの投与より4時間後に観察される急性耐性が抑制された。 植田らはモルヒネによる受容体の内在化に対するPKCの関与について、再感作によるMOPの不活性化の解除というメカニズムを介した受容体の活性維持に対して、GRKによる活性化受容体のリン酸化をPKCが抑制するという可能性を報告している。 GRKが受容体の内在化を促進し、結果的にリサイクリングを通じて受容体の活性化を維持しているなら、PKCがGRKによる受容体リン酸化を抑制している可能性がある。 PKCによる直接あるいは別のタンパク質を介したMOPのリン酸化が、内在化されずに細胞膜にとどまったMOPを不活性化状態にする結果、急性耐性を引き起こすという可能性も考えられている。 DAMGOの結合したMOPはGRKによるリン酸化、β-アレスチンの結合を受け、Rab5によるClathrin被覆小胞を形成し、細胞内へ内在化する。その後エンドソームで脱リン酸化され細胞膜に戻り再感作されるか、Rab7を介してリソソームへ輸送されて分解される。 モルヒネの結合したMOPは内在化されず、細胞膜にとどまる。このときMOPの内在化の阻害には、PKCやERK1/2が関与している。 PKC阻害剤もモルヒネの耐性形成を防ぐ可能性がある。 オピオイドはグリアを活性化し、活性化されたグリアが炎症性サイトカインなどを放出して、ニューロンを過興奮状態にして、オピオイドの耐性を引き起こす可能性が示唆されている。慢性のニューロパシックペインにオピオイドが効きにくいのも、グリアの活性化によると考えられている。 退薬症状（離脱症状、禁断症状） withdrawal symptoms　←→オピオイド型薬物依存＠退薬症候 薬物が体内から消失していくときに生じる、その薬物特有の精神・身体症状 薬物投与を突然中止しなくても、その薬物が体内から減っていく過程でも生じる。 退薬症候（＝離脱症候、禁断症状）は、「身体依存を起こす薬物を反復して大量に摂取していたのを急激に中止したことで出現する症状」に限定して使われることが多い。 モルヒネの退薬症状（離脱症状、禁断症状） morphine withdrawal モルヒネ投与を突然中止したことによる症状 オピオイドによる退薬症候では、流涙、食欲低下、下痢などが生じることがある。 軽　度 あくび、流涙、鼻漏、発汗 中等度 振戦、鳥肌、食欲不振、散瞳 強　度 落ち着きのなさ、不眠、過高体温、呼吸数増加、血圧上昇 重　篤 嘔吐、下痢、体重減少 モルヒネの退薬症状は、早ければ投与中止後の5〜6時間後から始まり、最初の3日間が最も強く、身体症状は約1週間で軽快するが、睡眠障害、抑鬱、無気力、違和感、不安易刺激性などの精神症状は数ヶ月にわたって残存することがある。 退薬症状の種類やその強さには個体差があり、必ずしも使用期間や使用量と関連しないとされる。退薬症状が疑われる場合、モルヒネの増量によって症状が改善すれば退薬症状と診断される。 退楽症候を惹起しないためには、モルヒネを急激に減量・中止しないのが原則である。痛みの原因がなくなった場合には、漸減しながら中止する方法を利用すれば退薬症状が現れることはない。 オピオイド退薬症状における痛覚過敏（opioid-induced hyperalgesia：OIH）にはLTPが関与している。[Science. 2009 Jul 10;325(5937):207-10PubMed] モルヒネ不耐性 morphine intolerance　←→モルヒネ耐性 モルヒネの反復使用により鎮痛効果や副作用の減少が少ない場合をモルヒネ不耐性と呼ぶ。 がん性疼痛にモルヒネを使用しても、その鎮痛耐性や精神依存はほとんど形成されない。 ある患者ではモルヒネに対する特定の副作用が強く出ることによって、モルヒネを継続投与できなくなることがある。 モルヒネ不耐性を起こす副作用の中で多いものは、胃内容停滞（悪心・嘔吐）と精神神経症状（幻覚、錯乱）である。ほかに過鎮静、気管支痙攣、皮膚症状（かゆみ）など報告されているが、これらの発現頻度は非常に少ない。

  オピオイド誘発性痛覚過敏 opioid-induced hyperalgesia：OIH * オピオイド系鎮痛薬投与中に認められ、オピオイド系鎮痛薬の急激な減量や中止が原因となって生じ、オピオイド系鎮痛薬の追加投与によって痛みが増悪する。 オピオイド系鎮痛薬を増量すればするほど、痛みが増強してしまうという、ある種Paradoxicalな現象 オピオイド退薬症状における痛覚過敏 オピオイドによる副作用の一つ OIHにはLTPが関与している。[Science. 2009 Jul 10;325(5937):207-10PubMed] Maoらは実験動物におけるOIHを2002年に報告し、その後モルヒネの髄腔内投与によって疼痛閾値が低下することが報告されている。 術中のフェンタニル投与により、術後オピオイドの効果の減弱をきたしたという報告や、高用量の麻薬中毒が治癒したことにより著明な疼痛の減少が認められたという報告がある。 高用量ヒドロモルフォンを投与しても疼痛コントロールが得られず、レスキュー投与で除痛が得られずむしろ疼痛が悪化したことから、オピオイド誘発性痛覚過敏を疑い、メサドンにオピオイドスイッチングを行い、疼痛コントロールが得られたいう報告がある。* OIHは耐性とは異なり、薬剤を増量すると痛みも増悪する現象であるので、中枢神経系において薬剤に対する感作が起こることによって形成されると考えられる。 OIHには末梢性μ受容体が関与するという報告もある（Nature medicine 23: 164-173, 2017）ので、末梢性μ受容体拮抗薬であるナルデメジンも効く可能性もあるか?

  →オピオイド誘発性便秘 opioid-induced constipation：OIC

  
  

  オピオイド使用障害　opioid use disorder：OUD　←→オキシコドンの誤用/乱用/使用障害/物質使用障害 正当な医学的目的がないにもかかわらず、オピオイドの使用をやめられない障害 治療に必要なオピオイドであっても、処方された用量より多く使ったり、痛みがなくなったのに使用し続けたりする場合は、オピオイド使用障害の基準を含んでいる。 DSM-5では、12カ月間に以下の2つ以上が患者にみられることで示されるような、オピオイドの使用パターンによる臨床的に重大な障害または苦痛が患者に生じている場合に、オピオイド使用障害が存在するとみなしている： 意図していたよりも多量に、または長時間オピオイドを使用する オピオイドの使用を減らそうと持続的に望むか、またはその試みに失敗する オピオイドの入手、使用、またはオピオイドからの回復に多大な時間を費やす オピオイドを渇望する オピオイドが原因で、仕事、家庭、または学校での義務を果たすことに繰り返し失敗する オピオイドが原因で社交上または人間関係の問題を繰り返しているにもかかわらず，オピオイドの使用を続ける オピオイドが原因で、重要な社交上、仕事上、または娯楽上の活動を放棄する 身体的に危険な状況でオピオイドを使用する オピオイドによって生じるか悪化する身体疾患または精神障害があるにもかかわらずオピオイドの使用を続ける オピオイドに対する耐性がある（使用が医療上適切な場合は基準ではない） オピオイド離脱症状があるか、または離脱が原因でオピオイドを使用する オバマ大統領は2010年に、痛みをかかえる個人が安全で効果的な治療を受けることを保証しながら、オピオイド使用障害および過剰摂取に取り組むために行動の必要性を強調した最初の国家薬物管理戦略を発表した。 トランプ大統領は2018年10月24日に、増大するオピオイド危機に対処し、過剰摂取による死亡を減らすための超党派の法律である、「オピオイド対策法（通称SUPPORT法）」を成立させた。

○オピオイドの投与方法　　→患者自己管理鎮痛法：PCA＠投与法

• 急性痛に対して：硫酸モルヒネなどを筋注または静注する。
• 急性痛に対して半減期の短いオピオイド速放製剤が第一選択薬とされてきた。しかしこれが長期持続する場合には、長時間作用薬に変更する。
• モルヒネの経口投与は肝臓で速やかに代謝され尿中に排泄されるので、効果がないと伝統的に考えられてきた。しかし投与量を増すと経口モルヒネは慢性痛に非常に効果的である。管理された経口モルヒネ投与は激しいがん性疼痛治療に最もよく用いられる薬物である。
• 術後痛には、少量のモルヒネ髄腔内投与（例：硬膜外に5〜10mg、クモ膜下腔内に0.5〜1mg）
  
  
• モルヒネ6-グルクロニド：M-6-Gなどの代謝産物は、腎で排出されるまで、活性や効力がある。
• 腎不全、慢性閉塞性肺動脈疾患（呼吸抑制のため）、肝臓病、あるいは以前からある脳障害または痴呆の患者に対する、オピオイドの使用は慎重に行う。
• 高齢者ではオピオイド感受性が増加しているので、鎮痛効果も副作用も、若い人よりも低用量投与で現れる可能性がある。
• 新生児では、オピオイドを排除するのに十分な代謝経路が発達していないので、新生児、特に早産児は、オピオイドに対する、オピオイドの使用は慎重に行う。
  
  
• オピオイドの適切な投与のためには、個人に合わせた投与量の滴定を行う必要がある。
• 治療開始期の患者では、痛みの緩和、鎮痛、呼吸数、および血圧を頻繁に監視して，オピオイド投与量を調整する。
• 投与量の滴定は、痛覚消失と副作用との好ましいバランスが取れるまで、投与量を増加していく。
• 投与開始時には、通常2〜3時間毎に投与していく。投与量の滴定のためには、患者の要請に応じて、「レスキュー・ドーズ」を使うことによって、決定していく。
  
  
• 薬物によって、半減期は異なる。長い半減期をもった薬物（特にレボルファノールおよびメサドン）は定常状態のレベルには4または5半減期が過ぎるまで到達しないので，血漿レベルの上昇につれて遅発性毒性の危険を引き起こす。放出調整オピオイドは通常定常状態に到達するのに数日が必要である。
• 薬物間の交差耐性は不完全であるので、ある薬剤を別の薬剤に変更する際には、鎮痛効力が同等の薬用量は50％まで減じなくてはならない。唯一の例外はメサドンで，これは75〜90％まで減じなければならない。
  
  
• モルヒネの副作用は用量依存的に現れる。
• 末梢平滑筋の収縮を起こすので消化管の蠕動が弱くなり、便秘を起こすことが大きな副作用である。
• モルヒネは細静脈を拡張するので、循環血液量の減少した患者や突然起立した人に低血圧を生じることがある。この作用は長期使用者にはまれである。
  
  
• 耐性に対する恐れのために，適切な早期の積極的なオピオイドの使用を遅らせてはならない。鎮痛効果と耐性（効用を維持するために投与量を増加する必要性）は同時に発現する。通常，進行性の痛みでは、耐性以外に、潜在的な疾患が悪化していくためにも、鎮痛に必要な用量は増える。
• 耐性の発達は身体の系によって一様ではない。呼吸抑制や悪心に対する耐性は，通常治療開始間もなく始まるが、便秘作用に対する耐性はゆっくりと発達する。

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• Patient con-trolled analgesia (PCA) pumpの基本設定は、持続投与量 (mL／hr)、レスキュー投与量 (mL／回)、ロックアウトタイム(分)で同じである。

  continuous dose 持続痛に使用

  レスキュー・ドーズ rescue dose→参考1 突出痛に対してBolus投与する。 レスキュードーズとは臨時のオピオイド速放製剤の使用である。 レスキュー・ドーズはオピオイド不足を補うものである。「オピオイド必要量に達するまでに投与するもの」と、「突然出現する突出痛から救出するために投与するもの」とがある。 持続痛の増悪の状態でレスキュー薬を使用すると、レスキュー薬の効果消失時の痛みが持続痛であるにもかかわらず、患者が突出痛と誤認し、レスキュー薬の使用を繰り返すというパターンに陥ってしまう。 突出痛発現後には、速やかに服用することが原則 体動痛の場合には、痛みを起こす動作が予定された時刻にあわせて事前にレスキュー・ドーズを用いる。 神経障害性の痛みや咳嗽や排便が誘因となる痛みには、鎮痛補助薬を併用する。 レスキュー・ドーズとしては速効性で半減期の短い塩酸モルヒネ水、塩酸モルヒネ錠等の速効性モルヒネ製剤を使用されてきたが、SAO製剤は効果発現まで約30分かかるので、即放性オピオイド製剤：ROOの口腔粘膜吸収製剤が上市された。 レスキュー・ドーズの1回量は、経口では1日投与量の1/6（あるいは5-15%）、持続静注は1時間量とし、投与薬剤のImaxに達する時間（1時間〜数時間）が経過した後には、何回でも投与が可能である。 ただし、1回のレスキュー・ドーズの使用回数が3回を超えた場合は、定期投与と全レスキュー・ドーズの合計量を、翌日以降の定期投与量となるように、ドーズアップする。

  lock out time 過量投与を防止するため、1回レスキュー投与後に一定の時間内は追加投与ができないようにする設定

  
  
  
• 従来がん疼痛に使用するオピオイド鎮痛薬は速放性あるいは徐放性オピオイド製剤の２つに分類されてきたが、TIRFの臨床応用によってオピオイド鎮痛薬を即効性オピオイド製剤：ROO、短時間作用性オピオイド製剤：SAO、長時間作用性オピオイド製剤：LAO）の３種類に分けて考えていく必要がある。

  →速放性製剤　immediate release：IR、　fast release：FR オピオイド速放製剤　immediate-release opioids 短時間作用型オピオイド　Short-acting opioid：SAO がんの持続痛、および持続痛の増悪に対して、短時間作用型オピオイド製剤に分類されるモルヒネ塩酸塩内用液やオキシコドン塩酸塩水和物散が用いられてきた。 効果発現までの時間が約30分、最大効果発現時間が約1時間であり、数時間にわたり作用が持続することから、がん突出痛に対して使用した場合、鎮痛効果が得られないばかりか、悪心・嘔吐や傾眠などの副作用の発現も無視できない状況になるのが問題となっていた。↓ 即効性オピオイド　Rapid-onset opioid：ROO SAO製剤の問題点を解決するために、即放性オピオイド製剤に分類されるレスキュー薬として、フェンタニルクエン酸塩を含有するフェンタニル口腔粘膜吸収剤が上市された。 海外には、点鼻スプレー intranasal fentanyl sprayやバッカルフィルムもあり、フェンタニル速放製剤は他のオピオイドレスキュー製剤よりも効果発現が速いとされ、その有用性は高い。 効果発現までの時間が10分以内と早く、がん突出痛のピーク時間に鎮痛効果を示すとされていることから、がん突出痛の特徴によく一致しているので、ROO製剤は突出痛の治療に適していると考えられる。 がん持続痛の増悪にはSAO製剤の使用、突出痛にはROO製剤と適切な治療へとつなげる必要がある。 しかし投与間隔がROO製剤間で異なる点や1日の使用回数に制限が生じる点、開始用量は定期投与のオピオイド鎮痛薬量に依存せず、最低用量から開始しなければならない点など使用方法が煩雑である。 ROOの適応は持続痛がコントロールされている（狭義の）突出痛に限定されている。 オピオイドを開始する時は、オピオイド速放製剤を第一に検討するべきであるとするものが多いが、経口投与の回数が増えると患者のアドヒアランスが低下することが予測されるので、中等度以下かつ安定している痛みの患者においては、定期投与薬として徐放性製剤を用いても、レスキュー薬として速放性製剤を用いることにより、十分な鎮痛効果が得られると考えられる。

  長時間作用性オピオイド製剤　long acting opioids：LAO 徐放性製剤　sustained release preparation：SR、slow release、extended release：ER、prolonged release MS Contin® OxyContin®、オキシコドン徐放錠®、オキシコンチンTR錠®、オキシコドン徐放錠NX® 持続痛だけでなく、持続痛の増悪にも、徐放性製剤で調節する。 持続痛が増悪し、使用中の徐放性定期薬の鎮痛効果を上回ってしまった場合には、レスキューの速報製剤で補おうとすると、薬効が切れる度に痛みが生じることになる。持続痛の増悪には、長時間作用する徐放製剤の増量が適している。

・タイトレーション　←→タイトレーション

• 薬剤を変更する場合や新たな薬物療法を開始するときに、効果と副作用のバランスを注意深く観察しながら、その患者にあった至適用量を決定することをいう。
• 低用量から始めたオピオイドを、除痛するために必要な量まで段階的かつ速やかに増量していくこと。
  
• デュロテップパッチのような長時間作用型オピオイドは、タイトレーションが難しいので、ベースライン鎮痛薬として使用する。

・オピオイドスイッチング　opioid switching：OS、オピオイドローテーション　opioid rotation

• オピオイドの副作用などにより鎮痛効果を得るために必要な量を投与できない場合や、鎮痛効果が不十分な時に、投与中のオピオイドから他のオピオイドに変更すること
• 目的は患者のQOLの向上である。
• オピオイド鎮痛薬を使用しているときに、1. 適宜増量しても鎮痛効果が不十分な場合、あるいは、2. 鎮痛効果は充分であるけれど、便秘、悪心、嘔吐が持続したり、傾眠、意識障害、呼吸抑制、ミオクローヌスなど好ましくない副作用が出現したりする場合がある。
  　このようなとき、
  • 投与中のオピオイド鎮痛薬を別の種類のオピオイド鎮痛薬に切り替え、投与を継続することをオピオイドローテーションという。
  • 代謝産物を減らす目的で、モルヒネの投与経路を変更する。
• 本邦では、デュロテップパッチ(フェンタニル 2002年）およびオキシコドン（2003年）が発売されてから、オピオイドローテーションが可能となった。
• 換算比に従うが、変更が必要となった病状の変化および薬剤の特徴などを考慮し、変更後はタイトレーションが必要となる。同種薬剤においても、内服困難になり投与経路を変更（経直腸、経静脈、経皮など）する場合も換算比に従い同様に施行する。

○オピオイド製剤の多様化

薬剤名	製品名	一般名
硫酸モルヒネ	MSコンチン錠	硫酸モルヒネ徐放錠
	モルペス細粒	硫酸モルヒネ徐放性細粒
	MSツワイスロン	硫酸モルヒネ徐放性カプセル
	カディアン	硫酸モルヒネ徐放性製剤
塩酸モルヒネ	塩酸モルヒネ末	塩酸モルヒネ末
	塩酸モルヒネ錠	塩酸モルヒネ錠
	オプソ	塩酸モルヒネ内服液
	アンペック坐剤	塩酸モルヒネ坐剤
	塩酸モルヒネ注	塩酸モルヒネ
	プレペノン注射液	塩酸モルヒネ
（ブロンプトンカクテル）
塩酸オキシコドン	オキシコンチン錠	塩酸オキシコドン徐放錠
	パビナール注	複方オキシコドン注射
フェンタニル	デュロテップパッチ	経皮吸収型フェンタニル製剤
	フェンタネスト	クエン酸フェンタニル注射液
	イーフェンバッカル錠®	口腔内吸収製剤
	アブストラル舌下錠	口腔内吸収製剤
リン酸コデイン	リン酸コデイン原末	リン酸コデイン原末
	リン酸コデイン散	リン酸コデイン散
	リン酸コデイン錠	リン酸コデイン錠
リン酸ジヒドロコデイン	リン酸ジヒドロコデイン原末	リン酸ジヒドロコデイン原末
	リン酸ジヒドロコデイン散	リン酸ジヒドロコデイン散





ブロンプトンカクテル Brompton cocktail 1930年代にRoyal Brompton Hospital（王室ブロンプトン病院）をはじめとして、多くのイギリスの病院で使われていた、がん末期の痛みや結核の痛みを和らげるカクテル モルヒネと少量のコカイン、防腐目的のアルコールとクロロホルム水、モルヒネの苦い味を消す目的のフレーバー付きシロップを含むなどが配合されていた。ヘロインが配合されたものもあった。 現在日本では、ブロンプトンカクテルの使用は推奨されていない。 モルヒネ単独の水溶液に優る効果がないばかりか、増量時に不必要な成分も増量され、眠気や他の副作用を増加させるので、推奨されていない。 1896年 Herbert Snow（1847〜1930 London Cancer Hospital (later known as the Royal Marsden Hopsital)の外科医長）が末期がん患者にモルヒネと少量のコカインの混合液の内服が有効であったと報告した。（しかし、それ以前に末期がんの症例にアルコールを飲ませる発想はイギリス、アメリカで定着していた。） 1930年代 London's Brompton Hospitalが開胸手術後の急性の痛みや結核の咳の痛みにブロンプトンカクテル（モルヒネと少量のコカイン、防腐目的のアルコールとクロロフォルム水、モルヒネのにがい味を消す目的のシロップからなる水溶液）を処方した。 1952年 Royal Brompton Hospitalがブロンプトンカクテルの配合を発表した。「morphine hydrochloride, cocaine hydrochloride, alcohol, and chloroform water.」 1960年代後半から1970年代初頭にかけて、欧米で使用が広まった。 1973年 British Pharmaceutical Codex（イギリスの薬局方）が、ブロンプトンカクテルを激痛治療のための妥当な万能薬として承認し、英国公式処方集に収載された。 　 Dame Cicely Saunders（P 1917〜2005/7/14, 近代的なホスピスの創始者）もがんの痛みに対してブロンプトンカクテルの使用を推奨した。 nepenthe, or liquor morphini hydrochloride, cocaine hydrochloride, tincture of cannabis, gin, syrup, and chloroform water 　 Elisabeth Kübler-Ross（1926/7/8〜2004/8/24, 精神科医、ターミナルケアのパイオニア、『死ぬ瞬間』の著者）もブロンプトンカクテルの使用を推奨した。 1979年 Ronald Melzackらがモルヒネ単独の経口投与とブロンプトンカクテルの鎮痛効果に差がないことを示した後、ブロンプトンカクテルの使用が減少した。[PubMed]

・オピオイドの投与経路

経口投与 oral	がん性疼痛の管理によく用いられ、効果がある。
経直腸投与 rectal	経口投与と同僚を投与するが、吸収量に個人差がある。
経皮投与 transdermal	脂溶性が高いフェンタニルが用いられる。 2-3日間隔の投与でコントロールでき、QOLを向上させる。
経口腔内粘膜投与    oral transmucosal	フェンタニルが用いられる。 急性増悪した痛みのコントロールに優れた効果を示す。
皮下投与 subcutaneous	ポンプでの持続投与が可能で、在宅管理が可能である。 耐性が生じやすい。
経静脈内投与 intravenous	静脈確保し、持続投与を行う。 耐性が生じやすい。
経脊髄投与   epidural/intrathecal	全身作用を少なくして、局所に高い鎮痛作用を持つ。 耐性が生じやすい。
→PCA

• 脂溶性の違いは、髄腔内投与の場合に、とりわけ薬物動態に影響を与える。

・投与経路別換算

投与経路	モルヒネ	フェンタニル
経口：経直腸	１：１	１：１
経口：皮下注	１：0.5	１：１
経口：静注	１：0.5	１：１
経口：硬膜外	１：0.1	１：１
経口：くも膜下	１：0.01	１：１

[硬膜外/くも膜下オピオイドと神経ブロックとの違い]

		硬膜外/くも膜下オピオイド	神経ブロック
作用部位		オピオイド受容体	神経細胞膜
作用機序		神経伝達物質の放出抑制 2次ニューロンの過剰興奮抑制	神経伝達の遮断
作用神経		C/Aδ線維	全ての脊髄神経
随 伴 症 状	交感神経遮断 （血圧・発汗低下）	なし	あり
	感覚低下	なし	あり
	運動障害	なし	可能性あり
	悪心、嘔吐	可能性あり	なし
	眠気	可能性あり	なし
	便秘	あり	なし
	掻痒感	あり	なし
	尿閉	あり	あり

○オピオイに対する誤解

• 「がん性疼痛などの痛みの治療においては、基本原則を守った投与を行う限り、薬物依存症はほとんど発生しない。」と言われてきた。
• 患者や家族に、多くのオピオイドに対する不安や誤解がある。治療を進めるためには、患者と家族には、除痛の重要性とオピオイドに対する正しい情報を提供することが重要である。
• がん性疼痛の治療には、医用麻薬の積極的使用が推奨されているが、日本での使用量は、先進諸国に比較すると少ないのが現状である。医療従事者がモルヒネの依存性を懸念して、医療用麻薬の使用を躊躇したり、処方している場合でも、鎮痛に充分な用量まで増量していないことがある。がん性疼痛にモルヒネを使用しても、その鎮痛耐性や精神依存はほとんど形成されないことが明らかになっている。薬物依存について正しい理解を深めて、適当な鎮痛薬、麻薬を使用することが重要である。
  
  

  よくあるオピオイドに対する誤解 オピオイドは死が近づいた時にだけ使用する薬ではないか？ オピオイドを使うと病気の治りが遅くなったり、死期が早まったりするのではないか？ オピオイド依存症になってやめられなくなるのではないか？ オピオイドは一度開始すると、中止できなくなるのではないか？ オピオイドの副作用が強いのではないか？ 今オピオイドを使い始めてしまうと、もっと痛くなったときに効かなくなるのではないか？ オピオイドは本当にあまり効かないと聞きましたが？ オピオイド、モルヒネ＝麻薬というイメージがあり、受け入れられない。

• しかし、がん性疼痛でも、薬物依存症が起こることがわかってきた。

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オピオイド節約効果 opioid sparing effect

• オピオイドと併用することで、オピオイド使用量を減らし、オピオイドの副作用を減らす効果
• テノキシカムはオピオイドとの併用で、オピオイド使用量を15〜60%減らすことができる。
• 他のNSAIDsにもオピオイド節約効果がある。
• 米国のXsira Pharmaceuticalsは2005年に食品医薬品局：FDAに、オピオイド節約効果をみこんで、点滴用アデノシンの治験新薬申請をした。術後痛の鎮痛目的でPCAでオピオイドを投与するときの副作用を軽減するため。

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オピオイド処方で肺炎リスク増加？

Wiese AD et al. Ann Intern Med. 2018 Feb 13. doi: 10.7326/M17-1907. *
• オピオイド系鎮痛薬の使用は侵襲性肺炎球菌感染症の危険因子
• 侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）患者1233例とマッチさせた対照者2万4399例を対象に、症例対照研究でオピオイド鎮痛薬使用とIPDリスクの関連を検討した結果、オピオイドの使用はIPD患者群で対照群に比べ多かった（調整オッズ比1.62）。

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○米国におけるオピオイドエピデミック　opioid epidemic、オピオイドクライシス　opioid crisis
　オピオイド過剰摂取の危機 Opioid Overdose Crisis　←→オピオイドの歴史
　参考　山口重樹先生（1/2/3/） 　4Trump/ 5/ 5廣瀬/ 6/ 6北/ 7/ 8/ 10 11

• アメリカと麻薬とのかかわりには、長い歴史がある。戦場における兵士たちの負傷治療、下痢止め、士気高揚、不安解消などのために麻薬が多用されてきた。南北戦争ではモルヒネ、第一次大戦ではコカイン、第二次大戦ではアンフェタミン、ベトナム戦争ではヘロイン、さらに今世紀に入り、イラク、アフガニスタンなどの戦場ではOxyContin®に代表されるオピオイドが兵士たちに処方されていた。戦地でのオピオイドを過剰摂取が高じ、多くの退役軍人が依存症となった。
• 日本では意識を高揚させる「アッパー系」薬剤の覚醒剤が問題となっているが、米国では気分を落ち着かせる「ダウナー系」の薬物の乱用が問題となっている。

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• がん患者は痛みを緩和するためにオピオイド系鎮痛薬を服用しても依存になりやすいとされるが、がん患者が訴える痛みはがん由来の痛みだけではない。
• オピオイド系鎮痛薬は1990年代前半までは、主にがんなどによる重篤な痛みに対し限定的に処方されてきたが、非がん性の慢性疼痛にも適用されるようになった。
• オピオイド系鎮痛薬が処方された患者の中には、身体の痛みだけではなく、心の痛みにも、鎮痛薬を渇望する者がいる。
• 薬物乱用には、長年続く不景気、貧困問題、医療制度も深く関わっている。

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• 米国ではオピオイド乱用による死者が増え続けていて、1999年から2017年までの間に70万2000人がオピオイド過剰使用で死亡した（MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018; 67: 1419-1427*）。
• 米国では1日に100人を超える人がオピオイド系鎮痛薬の過剰摂取によって死亡していて、オピオイドの乱用による死者数は交通事故死を上回り、オピオイドの不適切使用が社会問題となり、医療に暗い影を落としている。この問題はオピオイドクライシス（米国社会の危機的状況）と呼ばれ、トランプ大統領が2017年10月26日木曜日に公衆衛生上の緊急事態を宣言するなど、問題は深刻さを増す一方である。
  
  
• アメリカでは1990年代から2000年中盤までは、一製薬会社が販売したオピオイド系鎮痛薬の不当なプロモーションと、「痛みへの対応」というオピオイド系鎮痛薬を後押しする社会的な流れにより、一部地域で処方オピオイドが乱用され、その問題の表面化から社会問題となっていった。その後これらの乱用に対して、食品医薬品局：FDAや麻薬取締局：DEAなどの公的組織が、流通の制限や乱用を難しくする製剤の変更、処方のモニタリングなどの方策を取り、2000年代後半には一時的にはオピオイドの乱用は収まりを見せたようにみえた。しかしその背後で、既にオピオイドの依存症となってしまっていた患者たちは、処方薬として入手しにくくなったオピオイド系鎮痛薬の代わりに、2010年以降はより安価で入手しやすいヘロインへと対象を移していった。その後ヘロインの50倍の効き目を持つフェンタニルが中国などから安価に流入され、公衆衛生上の非常事態となったオピオイドクライシスにつながっていった。
  
  
• 米国のオピオイド蔓延の一つの原因は、非がん性慢性疼痛への処方であった。処方箋薬の過剰摂取に始まり、非合法薬物の乱用へと発展していった。
• 米国のオピオイドクライシスには、製薬会社の虚偽的な販売（misbranding）だけでなく、労働者層の貧困問題も大きく関わっていた。
• オピオイドクライシスが深刻な地域では、ラストベルト、ゼロ・トレランス、ソーシャルアイソレーション、熾烈な競争社会という構造的な問題がオピオイド依存の背景に存在している。通常の肩こりや腰痛よりも、「不安とストレス」に起因する精神的な痛みを癒やすために大量のを使用していた。
• 国民皆保険制度のない米国では、民間医療保険と、高齢者・障がい者向けのメディケアか、低所得者向けのメディケイドという公的医療保険があるものの、無保険者も8.8%（2016年）いた。加入している保険によって医療の質が異なり、高齢者と障害者向け公的医療保険制度を受給している患者でのオピオイド処方率が圧倒的に高い。
• オピオイドクライシスが深刻になり、当局による処方規制が厳しくなると、多くのオピオイド依存患者がフェンタニルやヘロインといった非合法のオピオイドに移行、過量投与による死者数の増加へと繋がっていった。
  
  
• オピオイドの過剰摂取による死亡率の推移における三つの波　参考　CDC, NCHD, Data Brief No. 329

  Wave 1 1990年代にオピオイドの処方が増加したことから始まり、処方オピオイド（天然および半合成オピオイドとメサドン）が関与する過剰摂取による死亡は、少なくとも1999年以降増加した。 Wave 2 2010年に始まり、半合成オピオイドの一種であるが非合法のヘロインが関与する過剰摂取による死亡が急増した。 Wave 3 2013年に始まり、合成オピオイド（トラマドールやフェンタニル）、特に違法に製造されたフェンタニルが関与する過剰摂取による死亡が大幅に増加拡大した。合成オピオイドはモルヒネと比べると50〜100倍もの中毒性を持ち、さらにコカインよりも安価で入手できる。違法に製造されたフェンタニルの市場は変化し続けていて、ヘロイン、偽造ピル、コカイン等も含まれた。2018年に死者数が高止まりしたように見えたが、合成オピオイドの急拡大で再び増加傾向となった。 　この頃までには当初「オピオイドの震源地 epicenter of the opioid epidemic」と呼ばれたアパラチア山脈付近から全国にオピオイド問題は拡大した。 州別死亡率をみると、オピオイド関連死亡率が最も高いのはウェストバージニア州で10万人あたり49.6人、次いでオハイオ州（39.2人）、ワシントンD.C.（34.7人）、ニューハンプシャー州（34.0人）、メイン州（32.2人）と続き、中西部と大西洋岸中部地域の一部に渡る「ラストベルト（錆びついた工業地帯）」と呼ばれる地域一帯にある州の死亡率が相対的に高くなっている。

  
  

  オキシコドンの誤用/乱用　←→OxyContin®の粉砕/乱用防止製剤/改変防止製剤/オピオイド使用障害 People who abuse the drug crush the tablet and swallow or snort it, or dilute it in water and inject it. オキシコドンを乱用する人は、錠剤を細かく砕いて飲み込んだり、鼻から吸い込んだり（snorting）、希釈して注射したりしている。 オキシコドンの吸入は、砕いた錠剤を鼻腔に強制的に吸い込む一般的な乱用の形態 オキシコドンを吸入すると、中枢神経系に対する麻薬の影響が加速し、ヘロインに匹敵する強烈な多幸感が得られる。 ドラッグストアには、高齢者が錠剤を飲みやすいように、粉砕するピルクラッシャー　pill crushers販売されているので、乱用者も自分でかみ砕いたり、ピルクラッシャーを使って、粉砕していた。

  
  
  
• 米国のオピオイドクライシスを教訓として、オピオイドは適正使用すれば、これほどのクライシスは引き起こさないと考えられる。
• 米国の社会問題を対岸の火事とせず、「麻薬」についての正しい理解を深めるため、一般市民を対象にした教育や意識啓発がも切である。疼痛緩和が必要な人に対する過少治療も、そうした治療が必要ない人に対する過剰治療も、あってはならない。
• わが国においては世界一厳しいと言われる医療用オピオイドの管理体制、非合法オピオイドへの厳しい監視体制が存在し、社会におけるオピオイドの氾濫も起きていないし、安易にオピオイドを扱う風潮もみられない。
• 極端なオピオイド排除論もみられるようになり、「opioid free anesthesia：OFA」がもてはやされるほどに至っている。しかし、オピオイドは長年使用され続けてきた医療に必須の薬で、適正使用によって多くの患者の身体的な痛みを和らげ、失っていたQOLやADLを改善させることができる。オピオイドを過度に怯えることで、救える患者も救えなくなってしまう可能性も危惧されている。

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オピオイド訴訟における主な争点オピオイド訴訟における主要な争点　参考1

1. 製薬会社がオピオイド鎮痛薬の常習性・中毒性を承知の上で販売を継続してきたという詐欺的な行為である。すなわち製薬会社は薬剤のリスクを認識していたにもかかわらずそのリスクを隠し、鎮痛効果を過大に宣伝し販売してきたという詐欺的マーケティングが追及されている。
2. 処方薬が医薬品市場に過剰に出回り違法市場への流入を阻止できなかったのは、製薬会社が薬剤の乱用・中毒を防止する適切な対策をとることに失敗し、医薬品卸会社が適切な流通管理に失敗したからだとする過失責任である。違法市場への流入に関しては、薬物の製造、輸入、所有、流通を規制する連邦規制物質法：CSAやこれに類する各州の薬物規制法違反でも追及されている。CSAは、薬品の製造者および流通に携わる者に対してオピオイドその他規制薬物の違法市場への流入を阻止するよう求めている。
3. 不当表示（misbranding）および不審な注文の報告漏れである。CSAは医師や患者に薬剤の効能やリスクを誤認させる不当表示を禁じ、不自然な大量注文など疑わしい注文があった場合には当局に報告することを義務付けている。製薬会社や医薬品卸会社はこれに違反したとされる。

訴訟の標的となっているのは、製薬会社、医薬品卸会社、薬剤給付管理会社（PBM）、薬局チェーン・ドラッグストアおよび医師である。企業の現・旧役員、製品の開発・宣伝に関わった学者や研究者なども訴えられている。製薬会社には、Purdue Pharma、Abott Laboratories、AbbVie Inc、Allergan、Endo International、Johnson & Johnson、Mallinckrodt、Insys Therapeutics、Fresenius SE & Co.などの大手製薬会社が含まれている。販売、流通に携わった被告の中には、AmerisourceBergen、Cardinal Health、CVS Health、McKesson、Walgreens Boots、Walmart、Costcoなど、大手医薬品卸、大手薬局チェーン・ドラッグストア、大手スーパーの名前がある。



ブランディング branding ブランドに対する共感や信頼など顧客にとっての価値を高めていく企業と組織のマーケティング戦略の1つ ある商品やサービスのコンセプトを特定のユーザーに価値があると認識させ、 市場でのポジショニングを築くマーケティング戦略 ユーザーにどう思ってもらえるかを操作（印象付け）するもの OxyContin®のブランディングミス　misbranding、誤解を招くmisleading marketing　* 依存性が非常に高い上、耐性ができるため使用量が徐々に増えていくにもかかわらず、他のオピオイドよりも乱用/嗜癖になりにくい　less abuse/addiction potentialと主張した。 数カ月の臨床実験しか行っていないのに、長期使用も安全であると宣伝した。 製造元は変わらないのにカナダから逆輸入の薬は危険だと言及した。 推定1億～2億ドルの新薬開発費用を、20億ドル以上かかったと説明した。 1錠750ドルもする錠剤と同じものを、オーストラリアの高校生が学校の実験室でたった2ドルで作った。 Purdue Pharmaは2007年にブランディングミスで有罪となった。

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オピオイドクライシスに対する米国政権と対応

リチャード・ミルハウス・ニクソン（Richard Milhous Nixon, 1913/1/9日〜1994/4/22日）政権時代（第37代大統領　1969年1月20日〜1974年8月9日、共和党） 1971年にニクソン大統領が薬物犯罪の取り締まりと厳罰化の方針を打ち出し「薬物戦争　War on Drugs」を宣言した。薬物の根絶を目指したアメリカでは、ゼロ・トレランス方式を掲げ、徹底した取り締まりのもと逮捕、裁判、刑務所での刑罰を貫いた。しかしこれは第一次予防と称される薬物問題の発生を防止する、または発生した問題に対応する観点から繰り広げられた政策であり、釈放後の一人の人間としての生活には、目が向けられていなかった。 中国政府が麻薬の密輸に関与しているとの疑いは1971年から提起されていた。

ビル・クリントン（Bill Clinton）政権時代（第42代大統領　1993年1月20日〜2001年1月20日、民主党） 2000年にアメリカ議会は2001年から10年間を「痛みの10年（the Decade of Pain Control and Research）」とする宣言を採択した。この法案作成に当たっては、慢性疼痛による欠勤や退職による経済的損失が誇張され、痛みを治療することで、この経済的損失を補えるといった統計調査を発表するなど、国を挙げての痛みによる健康被害の改善、予防を試みていたが、結果的には、オピオイド鎮痛薬の安易な処方、使用につながったのかもしれない。 オピオイド乱用による死者数増加のWave 1 1990年代、米国ではロキソニン®（＠ロキソプロフェン）やボルタレン®（＠ジクロフェナック）などの非ステロイド抗炎症薬（NSAID）の過剰使用による死者の増加が問題になっていて、NSAIDに逆風が吹いていた。さらに、副作用が少ないと期待されていたCOX-2選択的阻害薬の心血管リスクが問題になり、NSAIDに対する過度のネガティブ・キャンペーンにつながった。 「痛みの10年」が採択され、オピオイド鎮痛薬の使いやすい新剤形が登場するなど、複数の要因が絡み合っていた。 米国疼痛学会（American Pain Society：APS）の会長のJames Campbellが1995年に「痛みを体温、血圧、心拍、呼吸数に続く、第5のバイタルサイン」と定め、痛みは医師が対処すべき症状になった。 それと同時に専門メディアが医療機関をランキングし、それを保険会社が医療費支払いの参考にしたことで、病院は痛みに積極的に対応せざるを得なくなった。患者という顧客を満足させられなければ、保険会社から治療費の払い戻しが受けられなくなる恐れすらあった。 オピオイド問題の背景は、アメリカの医療において「痛み」が治療対象になっただけでなく、「プアホワイト」と呼ばれる白人労働者層の貧困問題、熾烈な競争社会という構造的な問題も大きく関わっていた。* 従来、米国で新種の麻薬が流行する時は、都市部から徐々に内陸部へと広がっていくのが常であったが、オピオイドの場合は逆であり、「第1の波　Wave 1」は東部のアパラチア地方で発生し、その後、中西部のラストベルト、そして北東部のメイン州などに波及していった。これらの地域には、石炭業や鉄鋼業、材木業など、危険を伴う職業に従事する者が多く居住していて、過疎の村や漁村が遍在する。また、これらの地域では、依存症者が治療を受けるための医療インフラも未整備であったとされていた。 オピオイドはもともとは専門医や病院での使用が一般的だったが、1995年にPurdue Pharmaが、医師の処方箋があれば誰でも近くの薬局で購入できるオキシコドン徐放剤（OxyContin®）を開発したことがきっかけとなり、全米で常用者が広がった。 OxyContin®は長時間作用型の時間放出製剤であるということであったが、実際には薬剤を砕いたり表面のコーティングをはがすことにより、徐放性を取り除き、吸引や注射器での摂取が可能となり、急激な多幸感をもたらすため中毒を引き起こすリスクが高かった。↓ オピオイドの流行は、1990年代の半ばにバージニア州、テネシー州、ケンタッキー州といったアパラチア地域で発生した。オピオイド依存患者の増加に伴い、被害者の家族らが作った市民団体などから、Purdue Pharmaへ状況改善の働きかけが行われたが、Purdue Pharmaは不当な薬の使い方により正しい痛みの管理ができなくなることについて反論し、状況が改善することはなかった。 メイン州では他の州よりも早く、OxyContin®の依存が報告されていて、2000年にメイン州当局は「鎮痛剤依存症を流行　the painkiller addiction an epidemic in 2000」と、警告を発した。メイン州で1998年には10万人あたり28人がオピオイドによる依存症の治療を受けていて、2008年には10万人あたり386人に増加した。 2001年には、メイン州、メリーランド州、オハイオ州、ペンシルベニア州、ウェストバージニア州などでもオピオイドの乱用とそれにかかわる犯罪や死者が多発し、マスコミにも取り上げられた。この問題が急務となったケンタッキー州では、DEAによる9ヶ月間の捜査を伴った州史上最大の薬物乱用捜査である「オキシフェスト作戦　Operation Oxyfest 2001」により、207人のユーザーやディーラーが逮捕された。マスコミにより広く報道され、OxyContin®の乱用が一般的にも大きな問題として知られるようになった。 2001年に、FDAにOxyContin®のリコールを求める署名運動が立ち上がり、DEAは、Purdue Pharmaを監視する「全国行動計画」を策定し、OxyContin®の流通の自制、マーケティング戦略の再考、薬の再合成の検討を求めた。Purdue Pharmaは処方箋用紙の改訂、教育プログラム、処方モニタリングのための寄付など、10の施策を発表し、160mgの錠剤の販売を中止し、メキシコへの出荷量を削減した。 2001年7月　FDAはOxyContin®にブラックボックス警告を添付したが、Purdue Pharma社は、乱用指導をカモフラージュに、オキシコンチンの処方箋を無差別に乱発する医師を多く見つけた営業担当者に四半期あたり10万ドル（約1100万円）ものボーナスを払っていた。 プアホワイト　poor white アメリカ合衆国諸州の白人の低所得者層に対する蔑称で、アメリカ英語ではホワイト・トラッシュ（White Trash）とも呼ばれる。 特にWilliam Cuthbert Faulkner（1897年〜1962年）やErskine Preston Caldwell（1903年〜1987年）の作品に描かれるような、米国南部地域の貧困層の白人について言われることが多い。 この蔑称は白人の中でも社会的階層の低いこと、また生活水準が低いことを示している。 この用語は、社会秩序から逸脱して生きていて、犯罪的で予測不能、そして政治的、法的、道徳的を問わず権威に従わないとみなされる人々に対して用いられてきた。この用語は普通は人種差別的な蔑称として使われるが、労働者階級の白人が自己の出自や生活ぶりを冗談ぽく卑下して用いる場合もある。 「ホワイト・トラッシュ（白いごみ）」は意味的に「クラッカー cracker」（ジョージア州、フロリダ州）、「ヒルビリー hillbilly」（アパラチア）、「オキー Okie」（オクラホマ州）、「レッドネック Redneck（無学の白人労働者、貧困白人層）」（アパラチア山脈周辺）と重なる部分もある。 「レッドネック」、「クラッカー」、「オキー」、「ヒルビリー」は、その人が貧乏で学もなく、現代社会についてほとんど知らない田舎者であるという点を強調しているのに対し、「ホワイト・トラッシュ」はその人の道徳的な欠点を強調している。 ヒルビリー　hillbilly アメリカ中南部、アパラチア山脈南部の丘陵地帯に住む農民、「山に住む白人」や「田舎者」の蔑称 18世紀に、アイルランドのアルスター地方から、主にアパラチア山脈周辺のケンタッキー州やウエストバージニア州に住み着いた「スコットアイリッシュ」 祖先は南部の奴隷経済時代には、日雇い労働者で、次世代は小作人、その後は炭鉱夫、機械工、工場労働者になった。 南北戦争の頃まで、「山の外」とはあまり交流しなかったので、特異と言っていい風習が発達した。hillbillyは、くせの強いアクセントで、特殊な言い回しで喋る。狩猟をする。密造酒を作り、飲む。身内のことしか信用しない。というような、ステレオタイプ化されたイメージが、ポピュラー文化の中で再現されていった。 ヒルビリー・エレジーを書いたJames David Vanceは、ヒルビリーを次のように書いた。「貧困は家族の伝統だ。祖先は南部の奴隷経済時代には（オーナーではなく）日雇い労働者で、次世代は小作人、その後は炭鉱夫、機械工、工場労働者になった。アメリカ人は彼らのことを、ヒルビリー（田舎者）、レッドネック（無学の白人労働者）、ホワイトトラッシュ（白いゴミ）と呼ぶ。でも、私にとって、彼らは隣人であり、友だちであり、家族である」　つまり、「アメリカの繁栄から取り残された白人」である。 トランプ大統領のもっとも強い支持基盤でもある。 ヒルビリーミュージック　hillbilly music アメリカのカントリー音楽の一種 アパラチア山脈南部の丘陵地帯の農民や木こりの間におこった歌、あるいはその訛りの強い歌い方をさしていたが、この地方に発達したマウンテン音楽をヒルビリーと呼んだ時代もあった。 1925年にテネシー州ナッシュビルの放送局が始めたカントリー・アンド・ウェスタンのショー「グランド・オール・オープリ」を中心に発展したポピュラーな歌を「ヒルビリー」と称するようになり、1940年代以降はマウンテンと対照的に用いられ、現在は「カントリー」という呼称が一般的になっている。 素朴さとユーモラスな持味で知られる。ロックンロールと合体してロカビリーが生まれた。 ヒルビリーヘロイン　hillbilly heroin OxyContin®の俗称 「hillbilly heroin」という俗称は、ヘロインのより安価なバージョンであるという事実に関連している。　←→1錠あたり1ドル OxyContin®は、アメリカ東部のアパラチア山間地域在住の人々によって乱用されていたため、「hillbilly heroin」として広く知られるようになり、アメリカでは犯罪にまつわる主要な問題の一つとなった。 OxyContin®を含むオキシコンチンは処方箋で入手できるオピオイド鎮痛薬であるが、違法に入手可能であり、安価に購入できた。「hillbilly heroin」と言う俗称は、ヘロインのより安価なバージョンであるという事実に関連している。 他のオピオイドと同様に、オキシコドンを過剰摂取した場合には、陶酔効果があるので、頻繁に乱用される。オキシコドンを服用すると、陶酔感だけでなく、リラックス、眠気、呼吸の鈍化、機能性を経験し、断続的に眠り込むことがある。オキシコドンの他の副作用には、吐き気、嘔吐、便秘、めまい、かゆみ、口渇などがある。ヘロインや他のオピオイドと同様に、オキシコドンでは過剰摂取が可能です。過剰摂取は、オピオイドに耐性がないか、高用量を服用している人が、中枢神経系に作用する薬物の結果として呼吸が浅くなったり停止したりした場合に発生する。オピオイド過剰摂取の他の兆候には、冷たく湿った肌、青みがかった色合い、瞳孔の特定、意識の喪失などがある。 ある地域では、犯罪の8割がhillbilly heroinの嗜癖に関与していると推定されていた。 武装した強盗が現金ではなく、OxyContin®だけを要求したこともある。 オピオイドが流行するまでは、麻薬の使用と農村地域との間にイデオロギー的な関連はなかったが、OxyContinが米国東部の、特にアパラチア地方のコミュニティに、 麻薬に関連する犯罪を引き起こす深刻な問題を引き起こした。これらの農村地域の犯罪の多くはオキシコンチンの嗜癖に関連していて、hillbilly heroinの服用により、膨過剰摂取、死亡、自動車事故、自殺者が激増した。石炭産業の衰退と大不況による打撃を受けた人々は、オキシコンチンの嗜癖に苦しみ、薬物依存に陥り、ヘロインの使用による犯罪を急増させた。盗難や処方箋詐欺などの犯罪も引き起こした。 鉱業やリスクが高い職業では負傷するリスクが高く、アパラチア山間部に広くhillbilly heroin依存の蔓延を引き起こした。彼らはこれらの強力なオピオイドを処方され、依存者に至るだけでなく、家の薬棚に常時あるhillbilly heroinは、ティーンエイジャーにも身近な存在になった。 痛みが第５のバイタルサインになったことにより、多くの一般開業医も痛みがある患者にオピオイドを処方するようになり、依存していた多くの人々がにOxyContin®を求めて依存して、ドクターショッピングするようになった。 オピオイドの蔓延はアパラチアに限ったことではなく、全米各地や英国の一部の地域にみられた。 「ヒルビリー・エレジー：アメリカの繁栄から取り残された人々 　Hillbilly Elegy: A Memoir of a Family and Culture in Crisis」 James David Vance（1984/8/2〜）による回顧録 Vanceは失業、貧困、ドラッグが蔓延する、ラストベルトに位置するオハイオ州のミドルタウンの貧しい家で育ちながら、イェール大学ロースクールを修了し、投資会社の社長を務めている。 2015年発刊、日本語訳も2017年3月に出版された。 発刊の翌年の大統領選の2016年に、「Time」誌が「トランプの勝利を理解するための6冊の1冊」に選んだ。 トランプ大統領の支持層である、アメリカの白人労働者階層の実態がわかる書籍 オハイオ州の鉄鋼業の町で子ども時代を送り、後に名門大学院を修了した事業家。 トランプ支持層である白人労働者層の実態、アメリカ分断の深層が描かれている。家族や地域の生活を通して薬物依存の現実も描かれている。貧困の連鎖から抜け出すことはほぼ不可能であるが、トランプは、貧困にあえぐ彼らの怒りを代弁する者として熱狂的に迎えられた側面があった。 ヴァンスの故郷ミドルタウンは、AK Steel Holding Corporationという鉄鋼メーカーの本拠地として知られるオハイオ州南部の地方都市である。かつて有力鉄鋼メーカーだったアームコ社（Armco）の苦難を、川崎製鉄（Kawasaki）が資本提携という形で救っって、AK Steelとなったが、グローバル時代のアメリカでは、ほかの製造業と同様に急速に衰退してしまった。失業、貧困、離婚、家庭内暴力、ドラッグが蔓延するヴァンスの故郷の高校は州内でも最低の教育レベルで、2割は卒業できない。大学に進学するのはごく少数で、トップの成績でも他の州の大学に行くという発想などない。大きな夢の限界はオハイオ州立大学であった。 大統領選でトランプ旋風を生んだアメリカ社会の現実がみえてくる作品 2020年11月24日には、Netflixで配信された。 アパラチア　Appalachia　参考1 アパラチアはほかのどの地域よりもオピオイドクライシスの被害に苦しんできた。 アパラチアは、アパラチア山脈周辺のペンシルベニア、オハイオ、ウェストバージニア、ジョージア、サウスカロライナ、テネシー州などを含む一帯を指す。 中西部のラストベルトや炭鉱町を含む地域としても知られる。 最初にOxyContin®の乱用が広まったバージニア州はアパラチア山脈によって東西に分かれ、東には州都リッチモンドやノーフォーク、チェサピークなど歴史のある観光都市が集まる一方で、山の西側はかつては石炭の町として栄えたが、第二次世界大戦後は炭鉱が次々と閉鎖され、高い失業率に苦しむことになった。 アパラチア中央部の炭鉱地帯は、石炭産業が長期低迷にあった1960年代に、すでに人口の半分が貧困に喘いでいた。その悲惨な状況は当時、大きな社会問題となり、ジョンソン大統領（第36代大統領　Lyndon Baines Johnson, 1908/8/27〜1973/1/22）が「貧困との戦い」を宣言し、その後のアメリカの社会保障政策の基盤となったフードスタンプ（食糧費補助）、メディケア（高齢者・障害者向け公的医療保険）、メディケイド（低所得者向け公的医療保険）、ヘッドスタート（低所得者の子どもへの就学援助）などを打ち出すきっかけになった。 1990年代になってもアパラチア山麓は、アメリカで最高水準の肥満と障害、薬物の乱用、非医療目的の処方箋の乱発・販売といった、不名誉な記録を次々と塗り替えていた。この地域ではそれまで、Lortab®やpercocet®などの鎮痛剤が、ブラックマーケットで1錠あたり40ドルで売られていた。 1990年代後半になると、これらの鎮痛剤に変わって「オキシ」と呼ばれる薬が、80ミリグラムの錠剤1錠あたり80ドルで大量に売られるようになった。 アパラチア地方は、工場や炭鉱の相次ぐ閉鎖で大量の失業者が出たことに加え、炭鉱などでの重労働に起因する障害者年金の受給者が急増したことなどから、製薬会社によるOxyContin®販売の標的となり、早くから依存症がまん延した。 Purdue Pharmaは「OxyContin®を処方された方法で服用していれば、依存症の危険性は0.5％」と説明していたが、薬の鎮痛効果を長時間持続させるためのコーティングを取り除くのがきわめて簡単だったので、ブラックマーケットにあふれるようになった。 OxyContin®の粉砕　←→オキシコドンの誤使用/改変防止製剤 依存症者にとっては、できるだけ早く薬を自分の体に入れる必要がある。ドラッグの世界では古くは、「rush」という用語が使われていた。 OxyContin®はコーティングされていて、12時間かけて徐々に放出されるが、依存症者は陶酔感とパワーの感覚を得るために、かみ砕いたり、錠剤を溶解して、注射したりする。 OxyContin®の錠剤を数分間口に入れて表面を溶かした後、一度吐き出して、コーティングをシャツの袖に擦りつけて剥がす。オレンジ色や緑色のコーティングはシャツの袖になすり付けて、純粋な薬効成分だけを露出させる。露出した薬効成分を砕いて、鼻から吸入したり、水に溶かして注射する。 （OxyContin®の錠剤はすべて「OC」の文字が刻印されているが、用量によって色が違う。　←→OxyContin-OP OC 10mg：White、OC 20：Pink、OC 30：Brown、OC 40：Yellow、OC 60：Red、OC 80：Green） メディケイドの適用者はOxyContin®を1錠あたり1ドルの自己負担で買うことができたため、それを1錠あたり80ドルで売れば大きな利益になる。（Perc 30は1ミリグラムあたり1ドルで販売されていた。）OxyContin®80ミリグラムの錠剤が入った大きなボトルを1つ手に入れれば、それだけで１カ月分の生活費が稼げるので、他の医師から処方を受けていることを申告しないせずに、別の医師から新たな処方を得ようとする「ドクターショッピング」が常態化した。 シャツの裾にオレンジ色や緑色の染みをつけた依存症者たちが、処方箋を求めて町を徘徊するようになった。OxyContin®をXanax（@アルプラゾラム、短期間作用型抗不安薬）やKlonopin（@クロナゼパム）、Valium（@ジアゼパム）のようなベンゾジアゼピン系の神経薬と組み合わせた時に得られる最上級の陶酔感は「Cadillac high」と呼ばれた。 バージニア州の人口わずか4万4000人の町では、1999年8月から2000年8月までの1年間で、OxyContin®絡みの重罪で150人が逮捕され、過去18カ月間にドラッグストアに対する武装強盗が10件発生した。家の扉にカギをかけないのが当たり前だった地域が、家に銃を常備しなければならないほど危険な場所に変わった。 アパラチア地方、中西部の「ラストベルト」や炭鉱町を含み、トランプ大統領の「票田」でもある。オピオイド禍をめぐり、司法および行政の対応の誤りを「告発」する動きに突き動かされる形で、司法省：DOJは2018年に重い腰を上げた。 ラストベルト、錆びついた工業地帯　rust belt アメリカ合衆国の中西部地域と大西洋岸中部地域の一部に渡る、脱工業化が進んでいる地帯を表現する呼称である。 「rust」は「錆」という意味で、使われなくなった工場や機械を表現している。 この地帯はボスウォッシュ回廊（ボストンとワシントンを結ぶ一帯）の西に始まり、そこから西方にウィスコンシン州東部までと定義できる。 この領域の南はアパラチア山脈の炭田地帯であり、北は五大湖で、カナダのオンタリオ州の工業地帯を含んでいる。 ラストベルトは、アメリカ経済をささえた重工業と製造業の重要な部分を形成している。しかし、この地域の多くの都市で製造職の外部委託化が進み、酷い不景気に落ち、地域ごと多角化を強いることになった。中でも自動車産業の回復が急務となっている。 この地域で頭角を現している技術としては、液体水素燃料電池の開発、ナノテクノロジー、バイオテクノロジー、情報技術および認識技術がある。この地域は技術職の重要な供給源である。 米国における製造業の空洞化が急速に進み、製造業だけではなく、工業資源を製造業に供給する鉱業の衰退も招いた。製造業や鉱業の従事者は、サービス業など成長産業に新しい職を求めたが、当時はITの急速な発展に伴い、さまざまな職場で生産性向上が強く求められた時期であったため、スムーズな労働移動が進まなかった。また、労働者の学び直しの支援が機能不全に陥っていたことなど複合的な要因が重なり、失業者が全米にあふれる結果を招いた。労働市場から取り残された人々によるオピオイドの乱用が社会問題化し、オピオイドの処方率は、かつて製造業や鉱業が一大産業であったラストベルトやアパラチア山脈周辺の地域において高かった。 2016年の大統領選では、ラストベルトの白人労働者の支持を取り付けたことがトランプの勝因になった。ラストベルトは全米でオピオイドエピデミックの最も深刻な被害を受ける地域の一つだったので、トランプはオピオイド問題を重要視し、2018年にオピオイドクライシスと戦うために超党派の法案に署名し、12月に習近平国家主席と首脳会談を行った時には、会談後にホワイトハウスが出した声明文に、最大の焦点だった貿易交渉の結果よりも先に、中国によるフェンタニルの規制強化が記述された。 「Cherry」の作者であるNicholas Walkerはラストベルトのオハイオ州のクリーブランド出身で、イラク戦争参戦後にPTSDになり、OxyContinを処方されたが、次第にヘロインに移行し、嗜癖に陥っていった。 ゼロ・トレランス方式、非寛容の教育方式　zero-tolerance policing：ZTP 割れ窓理論に依拠して、1990年代にアメリカで始まった教育方針の一つ 如何なる違反も断固許さないという方針 割れ窓理論　broken windows theory 軽微な犯罪も徹底的に取り締まることで、凶悪犯罪を含めた犯罪を抑止できるとする環境犯罪学上の理論 アメリカの犯罪学者George L. Kelling（1935/8/21〜 2019/5/15）が考案した。 「建物の窓が壊れているのを放置すると、誰も注意を払っていないという象徴になり、やがて他の窓もまもなく全て壊される」との考え方からこの名がある。 「zero」「tolerance（寛容）」の文字通り、不寛容を是とし、細部まで罰則を定め、それに違反した場合は厳密に処分を行う方式 1980年代以降に共和党、民主党の区別無く歴代大統領が標語として打ち出し、1990年代に本格的に導入が始まった。1994年にアメリカ連邦議会が各州に同方式の法案化を義務付け1997年にビル・クリントンが全米に導入を呼びかけ一気に広まった。 学校校内での銃の持ち込みや発砲事件、薬物汚染、飲酒、暴力、いじめ、性行為、学力低下や教師への反抗などの諸問題により生じた深刻な学級崩壊への対策として撮られた教育手法の一つが、ゼロ・トレランス方式である。その結果、社会からドロップアウトする青少年が増えてしまったとされる。 →社会的孤立、ソーシャルアイソレーション　social isolation

ジョージ・ウォーカー・ブッシュ（George Walker Bush）政権時代（第43代大統領, 2001年1月20日〜2009年1月20日、共和党） OxyContin®の「作用時間は12時間」ではなく、実際は6時間や8時間で、中毒者・死者がでた。 アメリカでは2000年以降は、ヘロインを乱用した者の75％が処方薬のオピオイドによって乱用を開始していた。 New York Times紙はOxyContin®問題を追及していて、司法省：DOJの検察官は2006年9月下旬にPurdue Pharmaと3人の幹部に、「ブランドの誤り misubrunding」に対して、起訴状を送った。2007年にPurdue Pharmaと経営幹部は米国政府に合計6億3450万ドルの示談金を支払うことで、和解した。 オピオイド危機の原因は製薬会社の誇大宣伝だけでなく、2008年のリーマンショックに端を発した世界同時不況による失業者増加がうつ病や精神不安、慢性疼痛患者を増加させ、薬物依存者を増加させた。 2007年〜2008年から始まった金融危機は、その後10年間に製造業および炭鉱業を抱える中西部諸州に深刻な経済的影響を及ぼしたが、並行して麻薬中毒（嗜癖）による死者数がかつてなく増加した。特に、ウェストバージニア、ケンタッキー両州の多くの郡部では全米平均の9倍近くの死者を出した。金融危機の直撃を受け、失業者が増大したことと関連付けられている。石油、天然ガス発掘関連労働者の多いユタ州カーボン郡、コロラド州ラス・アニマス郡でも同様傾向がみられた。このように失業者たちは、体の節々の痛み、精神的不安、うつ病、精神障害などの問題を抱え、オピオイドに依存する傾向が目立った。

バラク・フセイン・オバマ2世（Barack Hussein Obama）政権時代（第44代大統領, 2009年1月20日〜2017年1月20日、民主党） 2010年　オバマ大統領は痛みをかかえる個人が安全で効果的な治療を受けることを保証しながら、オピオイド使用障害および過剰摂取に取り組むために行動の必要性を強調した最初の国家薬物管理戦略を発表した。 2010年5月3月23日　オバマ大統領は医療保険制度改革法となる患者保護及び医療費負担適正化法（Patient Protection and Affordable Care：Act、通称「オバマケア」に署名した。 2010年5月　オピオイドの大々的なTVコマーシャルなどに踊らされて購入し始めた一般市民たちの間から副作用、常習性の危険、服用による異常行動などのトラブルの訴えがあいついだのを受けて、麻薬取締局：DEAが15か月にわたる大がかりなおとり捜査に乗り出し、ついに医師22人をはじめ薬剤師、メーカー関係者ら含め280人が逮捕された。 2011年　ホワイトハウスは全国的な処方薬乱用防止計画 Prescription Drug Abuse Prevention Planを発表した。この計画では、処方薬の乱用と過剰摂取に対処するための目標が概説された。　←→改変防止製剤 政府は不正薬物使用の防止、麻薬への賢明なアプローチ、鎮痛薬の処方慣行の改善、高用量接種による志望者の削減に取り組むためのコミュニティベースの取り組みを支援し、拡大した。 2013年　FDAは乱用防止特性を有する薬剤の使用を推奨し、従来のオピオイド鎮痛薬から切り替えるように勧めた。 2015年　FDAによりオピオイド乱用防止の企業向けガイダンスが発刊され、乱用防止特性を持たないオピオイド製剤は米国において製造販売の承認が得られない状況になっている。 2016年7月　薬物乱用に対する包括的な対策法である「包括的依存症回復法 Public Law No: 114-198（The Comprehensive Addiction and Recovery Act：CARA）」が制定された。同法は予算措置が必要な補助金プログラムを設定し、複数の省や関係者によるタスクフォースを設置して疼痛管理に関する最適な手法を定めることや、社会・医療従事者への教育・意識啓発を行うこと、依存症治療薬の処方を医師以外にも一定の資格を有する看護師や医師助手にも可能にすることなどを規定した。11億ドルを投じる計画が提案された。 2016年　疾病対策予防センター：CDCは、慢性疼痛に対するオピオイド鎮痛薬の処方に関するガイドラインとそれに基づくチェックリストを公表した。ガイドラインには、慢性疼痛に対するオピオイド治療をいつ始めるか、あるいは、いつまで続けるかを判断するための12の勧告が明記されている。ガイドラインは、慢性疼痛には薬物やオピオイドを使わない治療が望ましいこと、オピオイド治療は、痛みの緩和と機能改善の両方のベネフィットが患者へのリスクに勝ると考えられる場合にのみ考慮されるべきであることなどの他に、医療従事者が患者の処方歴を州のモニタリングプログラムを利用してレビューすることも明記した。 2016年9月　オバマ政権が中国と米国がフェンタニルが米国に入らないようにすることを意図した「強化された措置」に合意したが、当時の公式声明や国営メディアの報道では、中国政府は意図した措置を特定していなかった。 オピオイド乱用による死者数増加のWave 2〜Wave 3 アメリカでの処方されたオピオイドによる過剰摂取死は2009年までの10年間で4倍となり、将来のヘロインによる死亡につながるのではないかと懸念されていた。2009年まではヘロインでの死亡の増加はみられていなかったが、2010年と2011年に薬物過剰摂取死の最多であったオキシコドンを、2012年に急増したヘロインが上回った。 2009年6月30日　FDA諮問委員会は、Percocet®、Vicodin®、およびアセトアミノフェンとオピオイド系鎮痛薬のその他すべての組み合わせは、アメリカで毎年400人のアセトアミノフェン関連の死亡があったとされているため、販売を制限することを推奨した。アセトアミノフェンの過剰摂取と関連する肝障害に起因しているとされるが、オピオイド過剰摂取による可能性はないのだろうか。 2010年　安くて強いメキシコのヘロインがアメリカの農村部や都市部に入ってきた。オバマケアは多くのアメリカ人に初めて依存症治療の適用範囲を拡げた。 2011年　疾病対策予防センター：CDCは、鎮痛剤の過剰摂取が「流行レベル」に達したと宣言した。 2012年　医療提供者は2億5900万のオピオイド鎮痛剤の処方箋を作成した。これは、すべてのアメリカ人が錠剤のボトルを持つの十分な数であった。政策立案者は は、依存症となる白人の増加は、刑務所に入るようなモラルの低さによるものではなく、治療を必要とする病気であると、問題をとらえ方を変える必要があった。 ニューヨーク市（NYC）の保健精神衛生局（DOHMH）は、NYCの検視局（OCME）の毒物学的調査結果と死亡診断書とをリンクさせ、過剰摂取による死亡率のサーベイランスを定期的に実施していて、2000年から2014年のNYCにおける10,673例の致命的な過剰摂取のうち、合計7,822例（73％）にオピオイドによるもので、そのうち246例にフェンタニルおよびフェンタニル類似体が関与していた(全体の2％、またはオピオイドが関与した死亡の3％）。 　2016年には1,425例の薬物過剰摂取による死亡の624例(44％)が、2017年には1,487人の過剰摂取による死亡の842例(57％)がフェンタニルに関連していた。 　2014年から2017年にかけて、NYCでのフェンタニルに関連した過剰摂取による死亡率は、10万人あたり0.4人から12.1人に、ほぼ3,000％増加した。 この傾向は、NYCにおける過剰摂取死亡率の全体的な増加を促進しており、2014年の10万人あたり11.7人から2017年には21.2人へと同期間に81％増加した。 2013年　ヘロイン市場にフェンタニルが徐々に導入されたことで、過剰摂取による死亡が劇的に増加した。ほとんどは中国で違法に生産されたものであった。 国連薬物犯罪事務所によると、2015年の世界の薬物関連死19万人のうち米国がおよそ4分の1を占めた。諸外国と比較しても、米国の薬物関連死者数は突出していた。しかし2013-2015年の医療用麻薬消費量の国際比較では、ドイツ、オーストリア、カナダの消費量は、アメリカよりも上回っていた。 オピオイドによる被害が、米国経済に与える影響は大きい。米大統領経済諮問委員会（CEA）の報告によると、依存による生産性の低下や医療費などの経済的コストは、2015年時点で同年のGDPの2.8％に相当する5,040億ドルに上った。2013年について試算した過去の調査と比べると、6倍以上となっている。オピオイドの依存者に、低所得者用の公的健康保険であるメディケイドの利用者が多いことも影響したとみられる。 2015年　アパラチアでの過剰摂取による死亡率は、他の国より65％高かった。 2015年に日本で、トヨタ役員逮捕事件が起こった。 2016年4月21日にミュージシャンのPrinceがPercocet®とフェンタニルの過剰摂取で死亡した。 米国における2016年の薬物関連による死亡者数6万3,632人中、オピオイドによる死亡者はおよそ66%（4万2,249人）であった。ヘロインの乱用者数が100万人、鎮痛薬として処方されたオピオイドの乱用者数が1100万人を超えたともいう。1日に115人もの米国人がオピオイドの過剰摂取で死亡している計算となる。このうち訳4割が処方されたオピオイドによる死亡とされる。つまり、毎日46人が処方薬で死亡していた。 疾病対策予防センター：CDCによると、米国における薬物の過剰摂取による死亡者は年々増えている。1999年時点では10万人あたり6.1人であった死亡率が、2016年には19.8人となった（いずれも年齢調整死亡率）。2015年の16.3人と比較しても21%増となっている。薬物の過剰摂取による死亡者は、米国における主な死亡原因統計において事故や自殺などさまざまな死因に分類されるため、その規模がわかりにくいが、それらを合計した上で、死亡原因統計（2016年）の上位10項目と比較すると、7位の糖尿病（同21.0人）に続き、8位のインフルエンザ・肺炎（同13.5人）を超える数字となった。* CDCによると、2016年にフェンタニルの過剰摂取で死亡したアメリカ人は2万8000人を超える。捜査当局の関係者は議会で、違法フェンタニルやその同類の違法薬物のアメリカへの「主たる供給源」は中国だと証言している。 CDCは2016年に「慢性疼痛に対するオピオイド処方ガイドライン Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain」を公開した。 2016年にLos Angeles Timesは特集記事で、Purdue Pharmaの「虚偽的な販売」と、米国人の700万人以上がOxyContin®中毒（嗜癖）になり、20万人以上が死亡していることを詳細に報道した。その後もHarriet Ryan記者を中心に何度も記事を掲載した。

ドナルド・トランプ（John Trump）政権時代（第45代大統領, 2017年1月20日〜2021年1月20日、共和党） 全米でオピオイドエピデミックの最も深刻な被害を受ける地域であるラストベルトは、トランプ大統領の支持者が多かったので、トランプはオピオイド問題を重要視していた。 2017年3月　トランプはオピオイドおよび薬物乱用委員会（the Opioid and Drug Abuse Commission）を発足させた。 2017年10月26日木曜日　トランプは過剰投与を含むオピオイドの乱用による死者の急増に対応するために「公衆衛生上の非常事態 public health emergency：PHE」を宣言し、オピオイド乱用防止などの対策に4年間に$600 billionドル（約6500億円）の予算を投じた。 「opioid crisis」と言う用語は、2017年にトランプ大統領が麻薬乱用・依存とオピオイド危機の対策委員会の設置に関する大統領令に署名した頃から公式に用いられ始めたとみられる（Office of National Drug Control Policy/ President’s Commission）。 2018年3月　トランプはオピオイドの処方を向こう3年で3分の2に減らす計画を発表した。医師や薬剤師の過剰処方を摘発し、不当にオピオイドを供給した製薬会社にも法的措置を辞さないとしている。 2018年10月24日　トランプは増大するオピオイド危機に対処し、過剰摂取による死亡を減らすための超党派の法律である、「オピオイド対策法 the SUPPORT for Patients and Communities Act, bipartisan legislation（通称SUPPORT法）」を成立させた。オピオイドの誤用を防ぎ、オピオイド使用障害の効果的な治療へのアクセスを拡大するために多面的なアプローチである。同法には州に対する補助金の拡充や延長などの予算の増額、メディケアやメディケイド受給者への治療・回復支援策、郵送による違法な薬物の密輸対策の改革などが盛り込まれている。トランプ大統領は司法長官に対して製薬会社を提訴するよう要請したり、製薬業界からの選挙献金を拒否する考えを表明したりするなど、オピオイド問題に積極的な姿勢をみせている。トランプは「わが国の歴史の中で麻薬危機と戦うための単一の最大の法案」と言った。 2018年に12月　習近平国家主席（President Xi Jinping）との首脳会談において、中国との貿易交渉で、フェンタニルの輸出を遅らせるように要請した。会談後にホワイトハウスが出した声明文に、最大の焦点だった貿易交渉の結果よりも先に、中国によるフェンタニルの規制強化が記述された。 中国政府が麻薬の密輸に関与しているとの疑いは1971年から提起されていて（ニクソン政権時代）、オバマ政権時代から中国からのフェンタニルの流入が問題視されていたが、中国との間の外交課題として初めて取り上げたのは、トランプ前大統領であった。 2018年12月　司法省：DOJは「アパラチア地方処方箋オピオイド撲滅部隊（The Appalachian Regional Prescription Opioid Strike Force）」を創設した。10の連邦地検の検事14人、連邦捜査局：FBIや、麻薬取締局：DEAの特別捜査官などが、アパラチア地域を中心に処方箋によるオピオイドの流布に関与した医療関係者に焦点をあて、捜査を続けてきた。 全米8州およびコロンビア特別区で娯楽用大麻（Entertainment cannabis　マリファナ）が合法化されていて、2018年1月には米国で人口が一番多いカリフォルニア州でも販売が解禁された。 2019年4月　中国政府はフェンタニルを危険薬物に指定し、規制すると発表したが、事態は改善されることはなかった。 2019年4月17日　司法省：DOJは、オピオイドや危険な麻薬成分を含む薬を違法な処方箋により流布させたとして、31人の医師、7人の薬剤師、8人の看護師を含む60人を訴追したと発表した。 米国ではオピオイド乱用による死者が増え続けていて、1999年から2017年までの間に70万2000人がオピオイド過剰使用で死亡した（MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018; 67: 1419-1427*）。 疾病対策予防センター：CDCによると、オピオイドの乱用により2017年1年間に170万人が精神障害を引き起こし、そのうち4万7000人以上のアメリカ人がヘロイン、フェンタニル、処方オピオイドに関連する過剰摂取で死亡した。 OECDの調査によると、世界的にみても米国の処方量は際立って多く、2014年から2016年にかけての1人当たりの処方量の平均は、2位のドイツの約1.5倍にのぼった。* 2017年にはトム・ペティが、2019年にはロサンゼルス・エンゼルスの投手であるタイラー・スキャッグスがフェンタニルなどの過剰摂取で死亡した。 生産活動への影響も甚大であり、NSCの調査によると、2017年の時点で、米国の雇用者の7割以上がオピオイドが従業員の業務に何らかの支障を来していると感じていた。産業別では、炭鉱、建設、農業など身体的な作業が伴う現場での処方が多く、また被害も集中する。2017年時点で建設業、農業ともに従事者の約15％が依存状態にあり、農業に関してはその21％に家族にも依存者がいることが分かっている。また、ある鉱山では、全従業員が薬物検査に合格せずに解雇された。 CDCによると、地域別にはこうした産業の集積地での被害が目立つ。依存症による死亡者数をみると、炭鉱が盛んなウェストバージニア州が全米で最も多い57.8人（人口10万人当たり）、続いて、オハイオ州が46.3人、ペンシルバニア州が44.3人、ケンタッキー州が37.2人、デラウェア州とニューハンプシャー州がそれぞれ37.0人となっていた。 2019年5月時点　オピオイド依存症の蔓延をめぐっては、州、郡、市、ネイティブアメリカン、労働組合、市民（個人）などが、オピオイド系鎮痛薬の製造、販売、流通、処方に携わった企業と個人を相手取って多数の訴訟を起こした。特徴的なのは地方政府による訴訟が多いことで、これまでに少なくとも42の州と1,600以上の自治体が訴訟を提起した。 2019年6月　40年近くにわたって痛みの教育、研究、および支援を推進してきた、米国疼痛学会：APSが解散した。学会の方針がオピオイドクライシスに寄与したと主張する訴訟と戦い、法的債務を負っていて、事業停止を投票で決め、連邦破産法第7条の適用を申請した。残り訴訟の防御に充てる代わりに、APSは2019年6月28日にイリノイ州北部地区の米国破産裁判所で、事業を停止する決定を下し、破産を申し立てをした。オピオイド製薬メーカーを相手取った訴訟が全米各地で起きていたが、APSなどの専門家グループも、定期的に多額の財政的支援の提供を受けていたとして、同学会がオピオイド製薬メーカーの「フロントグループ」として活動していたとして、他の企業や協会とともに、告発された。会員数、スポンサー収入、および会議出席者数の減少などにより、学会の財務状態が悪化していたが、オピオイドの処方と乱用に関連した数多くの誤った訴訟の被告に指名され、訴訟費用が多額となり、学会の解散を決定した。オピオイド訴訟で、数十億ドルの損害賠償を求めているSimmons HanlyConroyを始めとする、複数の法律事務所に、APSは被告としての標的にされたのだ。* 2019年9月15日　Purdue Pharmaが、米連邦破産法11条の適用をニューヨーク州の連邦裁判所に申請した。同社はオピオイド乱用問題を巡り、2600件を超える訴訟をかかえていた。 オピオイドの生産は、中国は米国に次ぐ世界第2位であり、なかでも低価格のジェネリック医薬品や薬の原材料の生産能力が高かった。麻薬取締局：DEAによれば、中国の業者がフェンタニルなどを大量生産し、メキシコやカナダなどを経由して米国に大量に送り込んでいた。2019年末の時点ではフェンタニル1キログラムの仕入れ価格が中国国内では約3000～5000ドルだが、米国で売りさばけば150万ドル以上の稼ぎになったという。 違法フェンタニルの購入に、ビットコイン（BCH）、ビットコインキャッシュ（BCH）、イーサリアム（ETH）、モネロ（XMR）などの仮想通貨が、使われていた。暗号化されたメッセージアプリやビットコインなどの仮想通貨の普及も、こうした取引の温床になっていた。 2019年9月　イラクからの移民で、米国陸軍の通訳として勤務した経験のあるAlaa Mohammed Allawiが、強力なオピオイドであるフェンタニルをダークネット上で販売し、仮想通貨を受け取っていたとして30年の刑を言い渡された。検察によれば、ダークネットや仮想通貨を介したフェンタニル販売が起訴に至った初めての事例であった。 CDCの報告では、コロナ禍の2020年の米国の薬物過剰摂取による死者数（暫定値）は過去最多の9万3331人に達していて、2019年の7万2151人から29％の増加であり、年間の伸び率も過去最高であった。米国の新型コロナウイルスによる死者数は約37万5000人だったが、薬物中毒（嗜癖による死者数はその4分の1の規模に上った。

ジョー・バイデン（Joe Biden）政権時代（2021年1月20日〜　民主党）　参考1 バイデン次期米大統領は就任時に、2つの公衆衛生危機を引き継ぐことになった。ひとつは、全米中に拡散し入院患者があふれ続けている新型コロナウイルスで、もうひとつは、アメリカの家庭を悩ませ続ける医療用麻薬「オピオイド」危機の再燃であった。 バイデンは選挙戦の時からオピオイド対策を優先政策として位置付けていた。「効果的な治療と薬物乱用からの回復のためのアクセスを保障すること」、これによってオピオイド危機を乗り越えると公約していた。政権発足後には国家薬物取締政策局に大幅なテコ入れをし、2021年３月に成立したアメリカ救済計画では40億ドルの予算を再乱用防止プログラムの拡大に充てた。 オピオイド中毒（嗜癖）死は「絶望死」と呼ばれる。将来に期待が持てなくなった人々が、社会との関わりを断ち、孤立し、その中で救いを求めて薬物に手を出す。 分極化が進むアメリカで、「絶望」という複雑な問題を前にバイデン政権は難しい舵取りを迫られる。貧困問題、人種問題、医療保険問題、バイデン政権が最優先順位としているこれらの問題は全てオピオイド問題と繋がっている。 オピオイド問題は、社会の分断化、個人の孤立化が進むアメリカの影の凝縮された部分であると言える。




米国司法省　United States Department of Justice：DOJ アメリカの行政機関で、司法関係事務を所管する。 国民の利益を守り、公正で公平な権利を保障することを目的としている。 麻薬取締局　Drug Enforcement Administration：DEA　参考1 司法省：DOJに属する警察機関であり、1970年規制物質法の執行を職務とする連邦捜査機関である。 1973年5月28日　時の大統領リチャード・ニクソンが設置法案に署名し創設された。 連邦捜査局との競合管轄権を有するものの、麻薬取締局は連邦麻薬法の国内施行に関する主導機関であり、又、国外におけるアメリカ合衆国の麻薬の捜査及び追跡に関する単独責任を有している。

米国保健社会福祉省　United States Department of Health and Human Services：HHS アメリカの政府機関のひとつ。全てのアメリカ人の健康を保護し、重要な社会事業を提供することを目的としている。 日本の厚生労働省に相当する。 ジミー・カーター大統領が1979年10月17日に教育省組織法(P.L.96-88 Department of Education Organization Act of 1979）に署名し、アメリカ合衆国教育省を分離するまで、保健教育福祉省（Department of Health, Education, and Welfare：HEW)と呼ばれていた。 長官官房と11部局から構成される。また全米が10地区に分けられ、それぞれを地域事務所が所轄する。 食品医薬品局　Food and Drug Administration：FDA　参考1 食品などを取り締まるアメリカ合衆国の政府機関。日本の厚生労働省に似た役割を持つ。 FDAは、消費者が通常の生活を行う際に接する機会がある様々な製品（食品、医薬品、動物薬、化粧品、医療機器、玩具など）の安全性・有効性を確保するための機関である。 医薬品評価研究センター　Center for Drug Evalutation and Research：CDER FDAの中で新薬の承認審査を主に担当する組織 アメリカで医薬品を販売するためには、CDERの承認を取得する必要がある。 ブラックボックス警告、黒枠警告、枠囲み警告　black box warning　参考1 アメリカで処方箋薬のパッケージ（ラベル）に記載される、警告文の形式の1つ 医学的に深刻な、時には生命に関わる副作用を引き起こすリスクを伴うことを示すもの 警告の文面が黒枠で囲まれることからこう呼ばれる。 FDAによるラベル変更要請の中で、最も強い警告に当たる。 疾病対策予防センター　Centers for Disease Control and Prevention：CDC 国内外における人々の健康と安全の保護を主導する立場にある連邦機関であり、健康に関する種々の決定の根拠となる信頼できる情報の提供と、強力なパートナーシップを通じた健康の増進の任にあたっている。 疾病の予防と管理に関する活動、環境衛生に関する活動、さらに健康増進および教育活動など、米国民の健康増進を目的とした各種活動の開発と実施において、CDCは国の中心的存在として役立っている。 メディケア及びメディケイド・サービスセンター　Centers for Medicare and Medicaid Services：CMS メディケア　Medicare：高齢者・障害者向け公的医療保険 メディケイド　Medicaid：低所得者向け公的医療保険 児童家庭局　Administration for Children and Families：ACF ヘッドスタート　Office of Head Start：低所得者層の3歳から4歳の子供を対象としたもので、就学援助なども含む。 薬物乱用・精神衛生サービス　The Substance Abuse and Mental Health Services Administration：SAMHSA 病気、死亡、障害、およびそれに起因する社会へのコストを削減するために、治療およびリハビリテーションサービスの質と可用性を改善する責任がある。

アメリカ合衆国農務省　United States Department of Agriculture：USDA 農業政策を司る。 補助的栄養支援プログラム　Supplemental Nutrition Assistance Program アメリカ合衆国で低所得者向けに行われている食料費補助対策。公的扶助の1つ。 以前「フードスタンプ　Food Stamp」と呼ばれていた。




米連邦破産法　Bankruptcy Code アメリカ合衆国連邦政府の連邦法で、合衆国法典の第11条 (Title 11, U.S. Code)からなり、個人や企業の倒産処理手続を定めたものである。 連邦倒産法は、1978年の全面的改正により現在の枠組みの原型が整い、その後何度かの改正を経て今日に至っている。 米連邦破産法7条　Chapter 7, Title 7 of the U.S. Code 連邦倒産法の第7章　清算 (Liquidation)を指し、ひいては同章に基づき行われる倒産処理手続を指す。 清算型倒産処理手続を内容とするものであり、日本でいう破産法に相当し、個人・法人の双方に適用される。 米国疼痛学会：APSは2019年6月に連邦破産法第7条の適用を申請し、学会を閉鎖した。 米連邦破産法11条　Chapter 11, Title 11 of the U.S. Code 連邦倒産法の第11条　更生（Reorganization）を指し、本条項に基づき行われる倒産処理手続を指す。 省略して単に「Chapter11」ともいい、再建型の企業倒産処理を規定した米連邦破産法の第11条 経営陣は、申請から120日以内に再建計画を提出し、債権者の過半数かつ債権額の3分の2以上の債権者の同意を得て裁判所の認可を得ることが必要 2008年9月のリーマン・ブラザーズの経営破綻が、「Lehman Brothers filed for Chapter 11」と伝えられたように、企業がその適用を裁判所に申請することで、事実上の経営破綻となる。 第11条のタイトルは「Reorganization（更生）」である。連邦破産法第11条の適用申請は、「企業の死」を意味するものではない。日本の「民事再生法」に相当し、旧経営陣が引き続き経営しながら負債の削減など企業再建を行うことができる。 Purdue Pharmaは2019年9月15日に、ニューヨーク州の連邦裁判所にChapter 11の適用を申請した。

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米国疼痛学会　American Pain Society：APS　参考1

1977年	IASPのchapterとして設立された。
1980年代	APSは疼痛治療への幅広いアプローチを推進する最前線にあり、オピオイドの使用に慎重であった。しかし、リーダーシップの変化により、痛みを和らげるために麻薬を支持する異なる立場を取るようになった。
1986年	Russell Portenoyは、難治性で、悪性でない痛みを持ち、薬物乱用の病歴のない38人の患者を対象とした研究で、オピオイド維持療法は嗜癖の恐れなく、安全かつ効果的に使用できると結論した。（Pain. 1986 May;25(2):171-186.）
1989年	フロリダの疫学者のJames David Haddoxは「疑似嗜癖 pseudo-addiction」に関連する用語を作った。処方薬依存症の典型的な徴候には、より多くの薬を必要とする人、薬を手に入れようと必死になっているように見える人、医師が処方しようとしている量よりも多くの薬を手に入れようと医師に相談している人などであるが、Haddoxは、鎮痛薬を渇望している人、依存性の高いオピオイドを入手するために医師に嘘をつくことをいとわない患者、薬を買いだめしたのに、さらに欲しいと懇願する患者は、疑似的な嗜癖に悩まされるかのようであるので、「pseudo-addiction」という用語を考案した。
1993年	Russell Portenoyはオピオイド恐怖症について言及し、オピオイド嗜癖と乱用「医療神話 medical myths」であると述べた。オピオイドを「自然からの贈り物 a gift from nature」と表現していた。
1993年	Russell Portenoyはニューヨーク・タイムズ紙で、「これらの薬は、副作用が少なく、長期間効果を発するという文献が増えている。」述べた。
1995年	APSの会長であったJames Campbellが「痛みを体温、血圧、心拍、呼吸数に続く、第5のバイタルサイン」と定め、痛みは医師が対処すべき症状になった。 　APSは「痛みは第5のバイタルサイン」という概念を推進するキャンペーンを主導した結果、2000年代には米国中の病院で、フェイススケールを診察室に導入し、医師に疼痛治療の優先順位付けさせることになった。患者が危険にさらされる可能性がある場合でも、痛みを緩和してほしいという要求に応じなければ、医師は倫理審判などの懲戒処分を受けることになるので、患者が医師に処方箋を書かせるようになっていた。 　2001年からは、医療施設合同認定機構が、痛みの緩和を重視した治療手続を策定するよう病院等に求める、新たな基準を設定するに至り、その結果オピオイドの処方は急性の痛みや手術後の痛みの緩和、終末医療といった、治療上の伝統的な境界を超え、様々な症状に対して行われるようになった。
1997年	APSと米国疼痛医学アカデミー（American Academy of Pain Medicine）は、慢性疼痛の治療にオピオイドが慢性的な痛みの治療に安全で効果的であり、依存症のリスクが低いという、影響力のある声明を発表した。James David Haddoxは声明の共著者であり、委員長として声明を発表した。
2009年	American PainSocietyとAmericanAcademy of Pain Medicineは慢性非癌性疼痛のガイドラインを出した。 安全で効果的な慢性オピオイド療法　chronic opioid therapy：COTには、オピオイド処方の原則と、オピオイド乱用、依存症、および流用に関連するリスクの評価と管理の両方における臨床スキルと知識が必要である。
2014年	会員数ほぼ半分に減少し、会議への出席も著しく減少していた。
2017年	３月6日　William Maixner（1952〜2020/11/2, Duke Anesthesiology）がAPSの会長に選出された。
2018年	次期大統領Gary A.Walco博士、ABPP;財務官Tonya Palermo博士;Yenisel Cruz-Almeida
	APS、米国疼痛医学アカデミー（American Academy of Pain Medicine）と米国老年医学会（American Geriatrics Society）は、オピオイドクライシスを引き起こしたとされるPurdue PharmaやJohnson & Johnsonなどのオピオイドメーカーと共に、州政府や市政府が提起した多く訴訟で、被告として指名された。オピオイド訴訟で、数十億ドルの損害賠償を求めているSimmons Hanly Conroyを始めとする、複数の法律事務所に、APSは被告としての標的にされたのだ。 　APSは製薬業界に取り込まれ、年間数十億ドル規模の産業に成長した麻薬性鎮痛剤の販売を促進することに加担したと批判された。2018年の上院の報告書によると、APSは製薬会社の資金で「オピオイドのチアリーダー　cheerleaders for opioids」にさせられた組織の一部であるという。 　APSは2017年までの5年間に、Purdue Pharmaを含む主要なオピオイドメーカーから100万ドル近くの支援を受けていた。APSを含む学会の専門家グループも、オピオイド製造業者から定期的に多額の助成金を受けていて、その見返りとして、医師が慢性疼痛に対してオピオイドを処方することを「一見」奨励し、製造業者が期待する「フロントグループ」として機能していたと、原告の弁護士は述べた。
2019年	1月31日木曜日　統合的疼痛管理アカデミー Academy of Integrative Pain Management ：AIPMが運営を停止した。 4月　会長のMaixnerは2019年の年次総会で、訴訟から解放されることを期待しているとAPSのメンバーに話した。APSのスポークスマンChuck Weberは、訴訟の状況が4月以降に変わっていないと言った。 5月22日　全会員にメールが送られた。理事会はAPSが破産手続きに入ることを推奨したことを説明した。時間と費用がかかると予想される訴訟と、会員数の減少や会議への出席の減少が相り、APSを不安定な財政状況に陥っている。 　APS理事会は、会員メンバーが第7章破産申請の提出を承認することを推奨するかどうかを投票で決めることを、11対の1投票で決めた。 　全会員の破産申請の承認の投票の締め切りは5月29日水曜日午後11時55分CDTまで 　APSのスポークスマンChuck Weberは、メンバーが理事会の推薦に投票すると、Journal of Pain、多数の研究助成金、若い投資家基金、およびグループの年次科学会議が消滅するか、他の組織に引き継がれると述べた。2020年の年次総会はすでにキャンセルされている。 6月　40年近くにわたって痛みの教育、研究、および支援を推進してきた、APSが解散した。学会の方針がオピオイドクライシスに寄与したと主張する訴訟と戦い、法的債務を負っていて、事業停止を投票で決め、連邦破産法第7条の適用を申請した。残り訴訟の防御に充てる代わりに、APSは2019年6月28日にイリノイ州北部地区の米国破産裁判所で、事業を停止する決定を下し、破産申し立てをした。




Russell Portenoy ニューヨークのMJHS緩和ケアイノベーション研究所の所長、MJHSホスピスおよび緩和ケアの最高医療責任者、アルバートアインシュタイン医科大学の神経学および家族および社会医学の教授で、がん性疼痛の専門家 1986年のPain誌の論文で、がん患者ではオピオイドは依存を引き起こさないと示唆した。 PurduePharmaのマーケティング資料で、患者が中毒（嗜癖）になることへの恐怖は根拠のないものであると説明し、プライマリケア医がOxyContinの使用を選択するために、大きく影響を及ぼした。 Purdue Pharma、Endoを含む多くの製薬会社から助成金を得ていた。 訴訟を取り下げる見返りに弁護士と協力することに同意した。製薬会社がオピオイドの危険性を過小評価し、オピオイドを必要としない患者に押し付けたと非難した。医師は業界が麻薬鎮痛剤の利点を誇張し、「オピオイドのリスク、特に乱用、依存症、過剰摂取のリスクを過小評価している」と述べた。

James David Haddox フロリダの疫学者 痛みのケアを専門とする医師であり歯科医 薬物乱用防止の専門家 1989年に「疑似嗜癖 pseudo-addiction」に関連する用語を作った。 APSが1997年に「慢性疼痛の治療にオピオイドが慢性的な痛みの治療に安全で効果的であり、依存症のリスクが低い」声明を発表した時に、委員長として声明を発表した。 Purdue Pharmaの有償講演者であり、その後Purdueの健康政策担当副社長（vice-president of health policy）になり、OxyContin®の処方を奨励した。

Lynn R. Webster American Academy of Pain Medicine：AAPMの元会長

Perry G. Fin

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サックラー一族　Sackler familyと　パーデュー・ファーマ　Purdue Pharma LP　参考1

「Empire of Pain: The Secret History of the Sackler Dynasty * 　痛みの帝国：サックラー王朝の秘密の歴史」 　Patrick Redden Keefe（1976年〜）　2021年4月発刊

「Dopesick: Dealers, Doctors, and the Drug Company that Addicted America * 　禁断症状：アメリカを中毒（嗜癖）に追いやった売人、医師たちそして製薬会社」　（年〜）　2018年月発刊




1892年	John Purdue Gray（1825/8/6–29〜1886/11/29）とGeorge Frederick Binghamの2人の医師がニューヨーク・マンハッタンに小さな製薬会社・Purdue Frederick Company（パーデュー・フレデリック社）を設立した。
1952年	サックラー一族（Sackler family）（両親は東欧からのユダヤ系移民）の3兄弟（3人とも精神科医）が、Purdue Frederick Company（年商：約2万ドル）↑を買収し、事業はニューヨーク州ヨンカーズに移転した。 　長男：Arthur Mitchell Sackler（1913/8/22〜1987/5/26） 　次男：Mortimer Sackler（1916/12/7〜2010/5/24） 　三男：Raymond Sackler（1920/2/16〜2017/7/17） 　当時Purdue Pharmaは、下剤のSenokot、耳垢除去剤のCerumenex、消毒剤のBetadineなどの製品を販売していた。
	Arthur Mitchell Sacklerには天才的なマーケティングの才能もあり、医師として働きながらも、広告代理店のWilliam Douglas McAdams Agencyで医療分野の担当者として画期的な戦略を立てた。当時ロシュが製造していたLibrium®（＠クロルジアゼポキシド）とValium®（＠ジアゼパム）や他の薬には副作用がほとんどなく、特に中毒性がなく、できることを医師に説得する、これらの非常に独創的な広告キャンペーンを考案した。サックラー一族の最初の財産を築いた。Arthurは生前収集美術品と400万ドル（約4億円）を米国政府に寄贈した。米国政府はスミソニアン博物館群の美術館の1つ「Arthur M. Sackler Gallery」を1982年に設立した。また、ハーバード大学のArthur M. Sackler MuseumもArthurが寄贈した。
1966年	Purdue Pharmaは英国ケンブリッジの製薬会社Napp Pharmaceuticals Limitedを買収し、姉妹会社とした。Mortimer SacklerとRaymond Sacklerの子孫が管理している。
1967年	Mortimer SacklerとRaymond Sacklerはドイツのフランクフルトで、Mundipharma GmbHを設立し、後に世界中にOxyContin®を販売する。
1970年代	Percocet®とVicodin®が導入されたが、医師達は中毒性があるため、処方することを警戒していた。
1971年	Raymond Sacklerの長男のRichard Stephen Sackler（1945/3/10〜）↓がPurdue Frederickに入社し、研究開発および、マーケティングの責任者になり、OxyContin®の開発における重要人物であった。
1972年	Purdue Pharmaの姉妹会社のNapp Pharmaceuticals Limited医薬品が、長時間かけて体内に放出されるコンチン法（controlled drug-release system：Continus®）を開発した。　←→徐放性製剤
1984年	Purdue Frederick Companyが、医薬品のモルヒネを長時間放出型にした最初の薬剤MS Continの販売を開始した。MS Continは1990年代のピーク使用時に、年間約1億7000万ドルの売り上げを記録した。
1991年	Arthur Mitchell Sacklerの死後、MortimerとRaymondがPurdue Pharmaを設立し、「人類の苦痛の主な原因である痛みを軽減するための医薬品開発のパイオニア a pioneer in developing medications for reducing pain, a principal cause of human suffering」と自称し、疼痛管理のための医薬品に焦点を当てた。
1993年	6月15日〜1994年4月15日　Purdueは変形性関節症を患う高齢患者を対象に、開発中のOxyContinの安全性と有効性をテストするための臨床試験を実施した。133人の患者が登録されたが、63人だけが試験を完了した。患者の約82％が治療に関連した何らかの有害事象を経験していた。しかしPurdueは、この研究は「徐放性オキシコドンは変形性関節症関連の痛みを制御するために、安全で効果的な鎮痛剤である」と結論付けた。
1994年	12月29日　セールスおよびマーケティングエグゼクティブのMichael Friedmanは「極秘」と記したメモをRichardを含むSacklerファミリー3人の幹部に送信し、マーケティング戦略の計画の概要を説明した。現在のMS Contin事業で、定期的に薬の処方箋を出す家庭医、一般の医師、および内科専門医とフランチャイズ契約を結んでいる。これらの医師達を架け橋として、OxyContinの使用をがん性疼痛だけでなく、慢性疼痛に拡大するために、年間6,870万の処方を見込んでいた。
1995年 Wave 1	3月31日のマーケティングチーム会議の議事録　OxyContinの発売が間近に迫っていて、Purdueのスタッフは、OxyContinは幅広い疼痛患者が対象であることと、1日2回投与の徐放性であることが最も重要な利点であることが強調された。 Mortimer Sacklerはイギリスに渡ってイギリス国籍になり、テート・ギャラリー、ロイヤル・カレッジ・オブ・アート、ルーブルなどに多額の寄付をしたことから、1995年にエリザベス女王から「honorary Knight Commander of the Order of the British Empire：KBE」という勲章を授与され、"Sir"の称号を得た。 Purdue Pharma laboratoryは、OxyContin®の錠剤を粉砕すれば、68％のオキシコドンを抽出できることを確認していた。
1996年	1995年暮れ　食品医薬品局：FDAはPurdue Pharmaにオキシコドンを長時間放出型にしたOxyContin®の販売を認可し、1996年からOxyContin®の販売を開始した。（MS Continを開発していた）Purdue Pharmaがオキシコドン徐放剤（OxyContin®）を発売した（controlled drug-release system：Contin）。 　MS Continの特許が切れる数年前に、ジェネリック医薬品との競争に対抗するための索を検討し始めた。オキシコドンは強力なオピオイドであるが、安価に製造でき、すでにパーコセット（オキシコドン/タイレノール）とパーコダン（オキシコドン/アスピリン）で使用されているので、処方者や患者に馴染みやすいと考えられたので、オキシコドンの徐放性製剤に焦点を当てることも決定した。 　FDAはPurdueによる6つの臨床試験の後、中等度から重度の慢性疼痛を患う患者にとってOxyContinを「安全かつ効果的」であると承認した。（OxyContin®は、骨折や手術直後などの短期間の痛みには適応されない。）医師の処方箋があれば誰でも近くの薬局でいつでも購入できる。「より安全で、常習性がより低い（safer, less addictive）」、「12時間効果が持続するため、痛みに苦しむ人が薬を飲むために夜中に起きなくてもすむ「奇跡」を実現した」などのPRのうたい文句に掲げ、医師や病院、スーパー内の薬局に対しても猛烈な販売攻勢をかけたために、常用者が全米に一気に広がり始めた。 Purdue Pharmaは、OxyContin®は12時間かかって放出されるので、競合オピオイドよりも嗜癖になりにくいので、乱用されないと宣伝して、販売していたが、OxyContin®は強力なので、薬物乱用者は錠剤を粉砕して粉末を吸引したり、注射すると、ヘロインと同程度の陶酔感を得ることができた。（←→OxyContin®の粉砕）　「Perc30」や「Roxies」の通称で知られる、オキシコドン30mgを含む錠剤の需要が高まっっていて、錠剤粉砕による過剰摂取によって、多くの常用者が死亡した。 1996年5月6日　PurdueとSacklersのグローバル製薬会社Mundipharma社の幹部は、スイスのジュネーブ大学病院の薬理学グループと会い、影響力のある医師をグループに参加させて、OxyContinの研究を実施しました。会議の概要はリチャード・サックラーと報告した。 「スイスの医療分野で最も重要な人物」である Pierre Dayerとの「良好な協力」について説明した。この開発は「将来を決定する」と見なされていた。Dayerは興味を示したが、メモによると、腰痛が「ヨーロッパではオピオイドの適切な適応症と見なされていない」など、いくつかの懸念を提起した。この適応症には、オピオイドが治療に使用された場合に依存症のリスクを伴う心理的要因が伴う。」
1996年	5月　Purdue Pharmaの社長のRichard Sacklerと顧問弁護士のHoward R. Udellは、薬物乱用者が薬物を注射するためにMS Containの錠剤からモルヒネを抽出する方法を説明する古い医学雑誌の記事を受け取った。Purdueの科学者のGary Ritchieはこの記事を調査し、「MSコンチンがレクリエーショナルドラッグの使用向けのオンラインフォーラムや掲示板で何度か言及されているのを見つけた」ことなどを、8月2日付けのE mailで数人のサックラー一族に送った。（Mortimer Sacker, Raymond Sacker, Richard Sacker, Kathe Sacker, Jonathan Sacker, Mortimer D,A, Sacker, Chief Financial Officer Michael Friedman, Paul D. Goldenheim, Howard R. Udell） 　Purdueは積極的なマーケティングキャンペーンでOxyContin®をデビューさせ、「重大な」乱用について早い時期から知っていたにもかかわらず、中毒性は軽視したので、その後の5年間にオピオイド鎮痛剤の処方数は4,400万件増加した。 7月　徐放性（CR）オキシコドンの鎮痛効果と安全性を調べる二重盲検,ランダム化試験の結果が報告された（J Clin Pharmacol. 1996 Jul;36(7):595-603.*）腹部手術後に中等度から重度の疼痛を経験した入院患者182名を対象にしたもので、CRオキシコドンは10〜12時間の鎮痛効果があり、安全かつ効果的であり、痛みの治療に有益であることが示された。ニューヨーク大学のPaul D. Goldenheimが所属する内科学講座の研究で、Goldenheimは後にPurdue Pharmaの最高医療責任者　Purdue's chief medical officerになった。
1996年↑〜 2000年	Purdue PharmaはArthur Sackleが数十年前に開拓した戦略の下で、積極的なマーケティングキャンペーンを行っていた。OxyContin®は長時間放出型であるが、臨床試験のデータ↑は短期間のものしかないにもかかわらず、従来の鎮痛薬（Percocet®やVicodin®）よりも長時間作用し、薬物依存性が低いと宣伝し、医師に積極的に薬を処方するように圧力をかけた。販売部の陣容を2倍以上に増強し、1996年〜2001年の6年間に、フロリダ、アリゾナ、カリフォルニアでなどのリゾート地で40回以上開催した疼痛緩和シンポジウムに、全米の5千人以上の医師、薬剤師、看護師をアゴアシ付きで招待した。ぬいぐるみや音楽CDなどのブランドのプロモーションアイテムを配るといった過度なプロモーションも行い、営業担当者には売上金額を元にした高額なインセンティブを払い、マーケティングデータを駆使して、慢性疼痛患者を多く診ていて、オピオイドの処方が多く出している医師を選別して、新規患者にはOxyContin®の無料の期間限定処方箋を提供するスタータークーポンプログラムを推進するなどの、猛烈的なマーケティングが行っていた。 　１瓶の値段が数百ドル（数万円）という高額設定だったが、他社製品の2倍も長持ちし（12時間）、苦痛のために夜中に眠れないことがないという宣伝が効いて、米国の鎮痛剤のベストセラーになった。販売開始後4年の2000年にOxyContin®は年商10億ドル（約1000億円）に達した。
1996年↑〜 2002年	Purdue PharmのパートナーであったAbott Laboratoriesは1996年から2002年までOxyContin®を販売していた。Abottの営業担当者の戦術は、2004年にウェストバージニア州が、AbottとPurdueに対して提起した訴訟によって明らかになった。AbotはPurdueよりはるかに大きな会社で、病院や外科センターに営業チームを配置し、麻酔科医、救急治療室の医師、外科医、および疼痛管理チームと既存の関係を持っていた。AbottはPurdueとの共同販促契約の一環としてOxyContin®を販売していて、PurdueもAbottも、少なくとも300人の営業社員がOxyContin®の販売に関わっていた。Abottは、米国食品医薬品局によって承認された後、1996年から2002年までオキシコンチンを販売していた。「Abottの助けを借りて、OxyContinの売上高は市場での最初の通年のわずか4900万ドルから、2002年には16億ドルになり、裁判所の記録によると、パートナーシップの存続期間中、PurdueはAbottに約5億ドルを支払った。Abottのセールス担当者は「Oxycontin」と綴ったドーナツやスナックケーキが入った箱を持って開業医を訪ね、他の鎮痛剤からOxyContinに切り替えるように依頼した。 「ドーナツの策略　doughnut ploy」はOxyContin®を10億ドルの大ヒット商品にさせた。営業部隊は医師のためにテイクアウトディナーを購入し、書店で彼らに会い、購入代金を支払った。メモの中で、営業スタッフを「十字軍　crusade」、営業スタッフのディレクターJerry Eichhornは「キング・オブ・ペイン　King of Pain」と、経営幹部は「オキシコンチン王立裁判所 Royal Court of OxyContin」と呼んでいた。Abottは営業チームに、贅沢な休暇と最大2万ドルのボーナスでなどの、インセンティブを与え、オキシコンチンの販売を推進していた。Abottは薬物の「乱用/嗜癖の可能性が少ない less abuse/addiction potential」ことを強調するように営業担当者に強要していたので、Purdue Pharmaは医師と消費者を誤解させるためにオキシコンチンのブランドを誤った罪（misbranding）で2007年に有罪を認めた後、6億ドル以上の罰金を支払うことになった。Abottはこの事業部門を分離して新会社のAbbVie Incとして独立させ、Abottは米国で医薬品を販売しなくなった。*
1997年	Arthur Mitchell Sackler（1913/8/22〜1987/5/26）は、「広告と宣伝の全力を医薬品マーケティングにもたらした」として、死後医療広告の殿堂入り（Medical Advertising Hall of Fame：MAHF）を果たした。
1998年	Purdueのオーディオテープ、パンフレット、ビデオテープ、文献、およびそのWebサイト「Partners Against Pain」で、「OxyContinによる依存症のリスクは非常に小さい」と主張していた。 Purdue Pharmaは積極的なマーケティングを通じてオピオイドの流行の種を植えつけることになった。Purdueは、ブラックマーケットでOxyContin®がヒットしたことを早くから知っていたが、Purdueの2人の上級幹部は、レクリエーショナルドラッグユーザーの間でOxyContinの人気であったことを最初に知ったのは、2000年以後であると議会に証言した。しかし1998年頃には社内に乱用に関する内部メモや電子メールが飛び交っていたことを、FDAの検察官はつきとめた。 1997年〜1999年　The New York Timesの2018年5月29日の記事によると、117の内部メモでに、営業担当者が医師や他の医療専門家を訪問した時に「snort」、「street value」、「crush」という語を使用していたと言う記録があった。 1998年　UdellはSackler一族の7人に、「MS Contin Abuse」というタイトルのメモを送信した。このメモには、乱用の報告やブラックマーケットでの価格、バンクーバーの新聞記事が含まれていた。 Richard Sacklerと当時Purdueの顧問弁護士だったHoward R. Udellが、古い医学ジャーナルのペーパーを入手した。 A Sajan, T Corneil, and S Grzybowski. 「The street value of prescription drugs」（CMAJ 1998;159:132-142)* 　（CMAJ：The Journal of the Canadian Medical Association） 　UBCの研究教授でもあるStefan Grzybowski（Department of Family Practice, University of British Columbia, Vancouver：UBC）らは1997年に、バンクーバーのダウンタウンにある診療所で、大量の麻薬の処方箋が殺到した。患者は「もし処方してくれなかったら、路上で違法のドラッグを買わなければならない」と言ったので、Grzybowskiは処方薬の違法取引の調査を始めた。まず患者に、路上で売られている薬と価格を調査した。 　同僚で、医学研修医のAmin Sajanは、バンクーバーのダウンタウンのイーストサイドで1997年3月10日と4月1日（平日の2日間）に、58人の麻薬の売人と常用者にインタビューした。Sajanは路上で処方鎮静剤と麻薬は驚くほど高い価格で売られていることをつきとめた。鎮静・催眠薬の価格は0.10ドル〜2ドルであったが、麻薬の価格の幅は0.25ドル〜75ドルとはるかに高く、その中でもMS Contin30 mgが最も高い価格で売られていた。 Brian Goldman. 「The news on the street: prescription drugs on the black market」(CMAJ 1998;159:149-150) 　GoldmanはCMAJのEditorialで、徐放性オピオイド（ストリート用語では「peelers」）の比較的高い実売価格は「警鐘を鳴らすべきである」と言及した。Goldmanはカナダの医師で、当時Purdueの有給講演者でもあったが、Sajanらの調査結果は、新しく発売された長時間作用型オピオイドのリスクが低いと想定されていることと矛盾していると書いていて、警告を発していた。 　Purdue Pharmaは、薬局でのMS Continの30mgの錠剤の価格は1ドルであるが、路上では最大40ドルで売られていて、オピオイドの乱用者は40ドルでも購入するほど渇望していることを知ったが、当時FDAにこの研究を伝えたり、営業担当者に通知することはなかった。
1999年	Richard Stephen Sackler↑がPurdue Pharmaの2代目社長に就任した。 Richard Stephen Sacklerは、乱用者がOxyContin®をどのように吸引するかについて、インターネットチャットルームで議論されていることを知った。 後半　フロリダ州ジャクソンビル（Jacksonville, Fla.）の医師が、オピオイドや他の薬物を違法に処方した容疑で逮捕された後、Purdueの幹部であったJames David Haddoxは、同社が危機対応計画を採用することを提案したが、Purdue Pharmaの当時のCEOであったMichael Friedmanはその案を却下した。（Haddoxは、APSが1996年に「オピオイドは慢性疼痛の治療に安全かつ有効であり、嗜癖のリスクは低い」とする有力な声明を発表した時の、共同執筆者であり、同意した委員会の委員長であり、Purdue Pharmaの有料講演者であった。Haddoxはその後、Purdueの健康政策担当副社長（vice-president of health policy）になり、OxyContin®の処方を奨励していた。）
2000年	OxyContin®の乱用・薬物依存に関して、あちこちで問題視する報告書が提出された。特に米国のアパラチア地方で、薬物中毒者が急増した。同時に薬物関連の犯罪も急増した。 Purdueのマーケティング担当副社長であるMark Alfonsoは、CEOのMichael Friedmanに、「ウィスコンシン州、ミネソタ州、オクラホマ州では、MS continの過剰な処方のために、医師が起訴された。」というメールを送信していた。
2001年 ブッシュ政権	コネチカット州の司法長官BlumenthalはPurdue Pharmaに、OxyContin®の乱用に関して、強力に対処することを要請する公式声明を出した。 7月　FDAはOxyContin®にブラックボックス警告を添付させたが、Purdue Pharma社は、乱用指導をカモフラージュに、オキシコンチンの処方箋を無差別に乱発する医師を多く見つけた営業担当者に四半期あたり10万ドル（約1100万円）ものボーナスを払っていた。OxyContin®の売上げは2001年のバイアグラを抜いて10億ドルに達した。
2002年	Purdueは「乱用および流用検出プログラム（Abuse and Diversion Detection Program：ADD）」を作り、「Region Zero」と呼んでいた。診療所を訪問して、自社製品を処方するように勧める営業担当者は、処方箋の数に応じたボーナスを受け取ることができるが、Region Zeroに基づいて、薬のプロバイダーがオピオイド製品の乱用または違法な転用に関与している可能性があることを示唆する事実を会社に報告する必要がある。Purdueは営業担当者から報告されたプロバイダーの内部調査を行い、乱用または違法な転用が認められれば、プロバイダーの名前を「ノーコール　no-call」リストに追加する。ノーコールリストに記されたプロバイダーには、営業担当者は接触できなくなる。2013年のTimesの調査によると、当時同社はノーコールリストに1,800人以上のプロバイダーがいることが判明した。
2003年	Purdue Pharmaの幹部が「自己破壊文書と電子メールメッセージングシステム　self-destructing document and e-mail messaging system」の特許を2002年8月11日に出願し、2003年7月2日に受理された。「文書または電子メールメッセージに「ウイルス」を添付することにより、設定の時間後に文書または電子メールを破棄することを目的とした特許である。2002年に出願した特許は、1997年に取得した同様の特許に代わるものとして出願されたので、PurduePharmaはOxyContinの発売の1年後、「自己破壊メッセージシステム」の特許を取得していたのである。特許の所有者はHoward R. Udellで、Purdueの外部弁護士および取締役会のメンバーであった法律事務所Chadbourne＆ParkeのパートナーであるStuart D. Baker、およびPurdueの外部弁護士でもあったCaryKappelが含まれている。このシステムには、作成時にファイルに自動的に添付されるウイルスが含まれていて、「ウイルスが添付されているファイルを必要なときに上書きまたは削除するように、コンピュータに指示するコードが含まれている。ファイルがディスクやテープドライブにコピー、転送、または保存された場合でも、添付されているウイルスは、ファイルと一緒に移動する。 麻薬取締局：DEAは、Purdue Pharmaの攻撃的な方法がOxyContin®の広範な乱用を大きく悪化させたことを確定した。
2004年	Purdue Pharmaはウェストバージニア州との訴訟で1,000万ドルを支払った。
2005年	Purdue Pharmaがスポンサーとなっていた、「乱用、転用、依存症関連調査（Researched Abused, Diversion, and Addicition-Related Surveillance：RADARS）」と呼ばれる予防的乱用監視プログラムから得られた結果から、OxyContin®とVicodinが米国内で最も乱用されている鎮痛薬であることが判明した。（J Pain. 2005 Oct;6(10):662-72）
2006年	Purdue Pharmaは「OxyContin®が乱用されている」という社内データがあったのにもかかわらず、「長時間型の放出製剤であるので、短時間作用の薬剤よりも致命性や乱用性、依存性が低い」と主張して、猛烈な販売を促進していた。司法省：DOJの検察官（ブッシュ政権時代）は4年間、E mailを含む様々な調査を行い、2006年9月下旬にPurdue Pharmaと、当時の最高経営責任者のMichael Friedman、最高医療責任者のPaul D Goldenheim、顧問弁護士のHoward R. Udellの3人の幹部を提訴した。Times紙によれば、有罪判決を受けた場合に、実刑になる可能性が含まれていた。被告側弁護士と3人の幹部は司法省の最高幹部に面会し、2000年以前に幹部がOxyContin®の誤用について知らなかったことを示す証拠などを提出した。
2007年	5月　営業担当が一般の診療所などの医師に効用を偽って販売していた手法が発覚し、連邦政府はPurdue Pharmaに、薬物の「misbranding」および薬物の中毒性のリスクと誤用の可能性を軽視したという内容で訴訟を起こしていたが、Purdue Pharmaの3人の幹部↑に科せられたのは軽罪の告発であり、Purdueと経営幹部は合計6億3450万ドルの示談金を支払うことで、和解した。（Purdueが6億、Friedmanは1900万ドル、Udellは800万ドル、Goldenheimは750万ドルの罰金を支払うことに同意した。）この示談金額は米国史上で当時の最高額であったが、一般には公開されなかった。2007年の裁判の前後には、売り上げは一度落ち込んだものの、2008年には持ち直し、その後2014年まで、年商20〜30億ドル（約2000〜3000億円）の売り上げが続いた。 ピューリッツァー賞を受賞したCharleston Gazette-Mail investigationの 調査によると、2007年から2012年の間に3つの医薬品販売業者（McKesson、Cardinal Health、AmerisourceBergen）がウェストバージニア州の薬局にオピオイド鎮痛薬を大量に販売させ、170億ドルを稼いだ。 11月　PurdueはOxyContinの改変をFDAに申請した。↓
2010年 オバマ政権	4月　FDAは乱用抑止徐放性オキシコドン塩酸塩OxyContin（abuse-deterrent extended-release oxycodone hydrochloride：OxyContin-OP）の申請を許可し、8月9日に全米の小売薬局に参入し始めた。錠剤の刻印は「OC」から「OP」に変更された。従来のOxyContin-OCと、改変されたOxyContin-OPの直径は、80 mgの錠剤以外は同じであるが、幅はOxyContin-OPのほうが少し厚い。鈍い物体で丸薬を粉砕すると、OxyContin-OCは細かく粉砕することができるが、OxyContin-OPは幾つかの塊にすることはできるが、粉砕はできない。コーヒーグラインダーでも粉砕はできないので、吸引や注射することはできない。OxyContin-OPを砕いて水を加えると、ゼリーやグミのようにゲル化してしまうので、注射には適さない 　またFDAは、アヘン剤を含む他の医薬品にも同様の再処方を提案することを予定とした。
2011年	ブラックマーケットでは、30mgのオキシコドンは20ドルから30ドルで流通していた。OxyContin®の古い処方（乱用薬物として使用するために粉砕された）は約80ドル（80mgの1錠）で、OPオキシコンチンとして知られる新しい製剤の価格は約40ドルであった。
2012年	「ヘロイン中毒者の76％は、OxyContin®を最初に乱用し始めた」ことが確認された。（N Engl J Med 2012; 367:187-189）
2013年	3月29日　Grünenthal GmbHとPurdue Pharmaはライセンス契約を締結した。* 11月19日　塩野義製薬はMundipharma社との間において、オピオイド系鎮痛薬であるオキシコンチン®乱用防止製剤（「オキシコンチン®ネオ錠」）およびオキシコドン/ナロキソン配合錠（海外における製品名：TARGIN®錠またはTARGINACT®錠）について、日本国内における独占的な開発・製造・販売権に関する契約を締結した。（TARGIN®錠はオピオイド誘発性便秘症やむずむず脚症候群に有効）
2014年	Mark TimneyがCEOに就任した。（2017年まで） 9月8日　Purdue PharmaはVM Pharma社と契約を結び、フェーズII対応のVM-902Aの、慢性疼痛を治療するためのファーストインクラスのアロステリック選択的トロポミオシン受容体キナーゼA（TrkA）阻害剤プログラム（allosteric selective tropomyosin receptor kinase inhibitor program）に対する完全な世界的開発および、知的財産権を獲得すると発表した。この取引により、VM Pharmaに最大2億1300万ドル以上の利益がもたらされる可能性がある。VM-902Aは、神経成長因子（NGF）の高親和性受容体であるプロテインキナーゼTrkAの経口で生物学的に利用可能な、末梢に作用するアロステリック阻害剤である。
2015年	7月　Forbesは、サックラー一族が米国の第19番目の大富豪家で、推定130億ドル（約1兆3000億円）の資産価値があると報告した。アメリカン・ドリームの代表でもあった。 Purdue Pharmaはケンタッキー州との訴訟で2400万ドルを支払った。
2016年	5月5日　Los Angeles Timesは、OxyContin®の12時間毎の投与では、多くの人は痛みを適切に制御できず、薬物への激しい渇望などの離脱症状を引き起こしていると報道し、なぜこれほど多くの人々が中毒になったのかについての新しい洞察を与えるものであると言及した。
2017年 トランプ政権	大ヒット薬はPurdueに約350億ドルの収益をもたらした。Sackler familyは、2016年の米国の第19番目の大富豪家で、130億ドル（約1兆3000億円）の資産を持っていた。 Purdue Pharmaはペンシルベニア州のGeisinger Health Systemと提携して、慢性疼痛患者が鎮痛薬の使用を減らすためのiPhoneアプリを後援した。慢性疼痛患者にiPhoneとApple Watchに症状を記録し、医師は患者を追跡し、理想的には薬を減らすか排除することができる。Purdueは は2015年にApple's ResearchKit medical studies platformの利用を開始していた。 6月22日　Craig LandauがCEOに任命された。Landauはイェール大学で麻酔科研修を修了し、慢性疼痛管理、産科および末梢血管麻酔の専門トレーニングを受けた。コーネル大学で生理学と解剖学の博士号を取得し、マウントサイナイ医科大学で医学博士号を取得した。1992年5月〜2006年12月の14年 8ヶ月はUS Army。1999年にPurdue Pharma LPに入社し、2013年にはPurdue Pharma（Canada）の社長兼CEOに任命されていた。 写真家で、社会活動家のNan Goldin（1953/9/12〜）が、オピオイドの流行と、ニューヨーカーとエスクァイアでのオキシコンチンの生産へのサックラー一族の関与の報道に応えて、「Prescription Addiction Intervention Now：PAIN」を組織し、サックラー一族の慈善活動からの撤退を迫った。彼女自身も、処方箋によるオキシコンチン投与による依存症と戦った経験があった。ベルリンに住んでいた2014年に手首の腱炎（tendinitis）の手術を受けていたが、その前にOxyContin®40mg/dayを処方されていた。最終的には450mg/dayまで増量し、複数の医師に処方箋を求め、最終的にニューヨークのディーラーに依頼して、フェデックス経由でオキシコンチン錠を購入し、ベッドで錠剤をクラッシュして服用していた。何年にもわたってオキシコンチンを過剰摂取後、ヘロインと違法フェンタニルに移った。ヘロインははるかに安価だったからである。彼女はオピオイドから離脱するために、マサチューセッツ州郊外にあるマクリーン病院のファーンサイド治療プログラム（McLean Hospital's Fernside treatment program）に参加し、2か月以上かけて離脱していた。
2018年	Richard Stephen Sackler↑は離脱症状を緩和するために使用される軽度のオピオイドであるSuboxone®@ブプレノルフィンの新しい形態の特許を取得した。 6月　マサチューセッツ州の司法長官は、Richard Stephen Sacklerとサックラー一族の7人のメンバーに対して、「オピオイドを販売するための致命的で欺瞞的な計画」に関与したとして訴訟を起こした。Purdueと一族は申し立てを否定し、Purdueは申し立てを却下する申し立てを提出する予定であると語った。 7月　Steve Millerが会長に就任し、取締役会は5人のメンバーからなる。2018年までは、Richard Stephen Sackler↑の長男のDavid Sackler（家族投資事務所を運営し、2012年から2018年8月まで取締役）*を含む、サックラー一族の8人が現役または取締役員であったが、2019年の初めまでにサックラー一族はPurdue Pharmaの取締役員会を去った。 8月　ニューヨーク州は、詐欺的な手法でOxyContin®を販売し、オピオイドの過剰摂取の要因を作ったとして、Purdue Pharmaを提訴した。クオモ知事は声明で「オピオイドの蔓延は、4000億ドルの産業を作り上げた、無節操な業者によって作り出されたものだ」と非難した。
2019年	5月22日　民主党議員連盟の副議長のKatherine Clark（MA-5）と、処方薬乱用に関する議員連盟の共同創設者で共同議長であるHal Rogers（KY-5）は、Purdue Pharma LPが組織、個人、および研究に資金を提供し、世界保健機関（WHO）のオピオイド処方の推奨事項に影響を与えることを明らかにしたレポートを発表した。レポートは、2011年と2012年に公開された2つのWHOガイドラインに、危険な誤解を招くような、場合によっては処方オピオイドの安全性と有効性に関する完全な虚偽の主張が含まれていることを明らかにした。これらのガイドラインは、処方箋を増やして売上を拡大するためのPurdueのマーケティング戦略を反映していた。 オクラホマ州の州検事総長であるMike Hunterは、Purdue Pharma、Teva Pharmaceuticals、Johnson & Johnsonを含む製薬会社に、合計200億ドルの損害賠償を求めていて、Purdueは3月に2億7000万ドルを払うことで和解した。これは氷山の一角であり、1600件の係争中の民事訴訟があった。訴訟が終了した後、集団訴訟の弁護士グループが共同声明を発表した。「この和解は、Purdue Pharmaに対する請求の並外れた重要性と強さを反映したものである。しかし、Purdueの不正行為は単独ではない。連邦裁判所で彼らに対する係争中の申し立てをしている他の約20人の被告がいる。オピオイドの製造業者、流通業者、薬局など、これらすべての被告は、エピデミックにおける彼らの役割に責任を負わなければならないと信じていて、私たちが代表する何千ものコミュニティに対する説明責任を引き続き追求していく。」と述べた。 　オクラホマ州の訴訟では、サックラー一族は被告として指名されていなかったが、一族はタルサのオクラホマ州立大学に今後5年間で7500万ドルを寄付することを約束した。オピオイド治療センターと研究センターの資金として使われる予定である。 9月15日　Purdue Pharmaはオピオイド乱用問題を巡り2600件を超える訴訟をかかえていて、ニューヨーク州の連邦裁判所に「米連邦破産法11条」の適用を申請した。 12月　Tufts university（タフツ大学：マサチューセッツ州メドフォードにある私立大学）のAnthony P. Monaco学長とPeter Dolan理事長は、生物医学研究科 Graduate School of Biomedical Sciencesを含むタフツボストン健康科学キャンパス Tufts Boston health sciences campusのすべてのプログラムと施設から「Sackler」の名前を削除する決定を発表した。
2020年	10月21日　Purdue Pharmaは司法省：DOJ相手に計83億ドルの和解案に合意し、アメリカの「オピオイド危機」悪化に果たした役割について有罪を認めると発表した。ただし、州政府や個人による数千件の訴訟は継続している。
2021年 バイデン	9月1日　米連邦裁判所はPurdue Pharmaに対し、2024年までに解散する計画を承認した。Purdueは消滅し、実質的にすべての営業資産は、オピオイド危機への対処という公共性の高い使命を持って設立される新会社に譲渡されると発表した。2024年までにPurdueは売却され、新たな信託型事業体となる予定。サックラー一族はOxyContin®をめぐる数々の訴訟の和解金として45億ドル（約5000億円）を支払う一方、「不正や故意の違法行為に起因する場合を除き」、費用や罰金などの「一切の責任を免れる」としている。




• Purdue Pharmaは、ヒドロモルフォン、オキシコドン、フェンタニル、コデイン、ヒドロコドンなどの鎮痛剤を製造しているが、最も乱用されている医薬品は、MSコンチンとオキシコンチンである。両方とも、溶解した製品を粉砕、咀嚼、鼻から吸い込む、または注入することによる摂取方法は、乱用者に重大なリスクをもたらした。
  
  
• 被害（者）：20万人以上が死亡。700万人以上が中毒 結末：2007年に6億3400万ドル（約634億円）の示談金＋罰金
  
  
• オキシコンチンの製造元Purdue Pharma社のオーナーであるサックラー一族は、世界各地の美術館や大学などに巨額の寄付を行ってきたことで知られる。
• 裁判などで製薬会社・オーナー企業の責任が問われ始め、寄付を受けた側でも情報収集や検討を始めたとされる。
  

  英国	大英博物館にレイモンドルームとビバリーサックラールーム　the Raymond and Beverly Sackler Rooms at the British Museum （ロンドン） ビクトリア＆アルバート博物館のサクラーコートヤード　Sackler Courtyard at the Victoria & Albert Museum （ロンドン） ロンドンのサックラールームナショナルギャラリー　the Sackler Room at London's National Gallery テート・モダンのサックラーエスカレーター　the Sackler Escalator at the Tate Modern オックスフォード大学　「サックラー図書館　Oxford university sackler library」
  フランス	パリのルーブル美術館は、2019年に東洋の古物の翼からサックラーの名前を削除した。
  アメリカ	タフツ大学 Tufts Universityの「サックラー生物医学大学院 he Sackler Institute of Graduate Biomedical Sciences」は2019年にすべての施設から「Sackler」の名前を削除する決定をした。 メトロポリタン美術館のサックラー棟　Sackler Wing, The Metropolitan Museum of Art」（ニューヨーク）

  
  
  

  Michael Friedman Purdue Pharmaの元社長兼最高経営責任者　President and Chief Executive Officer ブルックリン大学で文学士号を取得、コネチカット大学でMBAを取得し、Hilti、Incで12年間、セールスおよびマーケティングに従事した。 1985年にPurdueに入社し、ヒルティの空気圧固定システム部門　Hilti's Pneumatic Fastening Systems Divisionの最高執行責任者 1988年にグループ副社長に任命され、1999年に副社長兼最高執行責任者。2003年に社長兼、最高経営責任者　この役職では、販売およびマーケティング、ライセンスおよび事業開発、研究開発、規制関連、人事、法律、企業セキュリティ、財務を含むすべての企業運営を担当した。 、生産、品質の保証と管理。 2007年の薬物の「ブランドの誤り（misbranding）」の告発で1900万ドルの罰金が科された。

  Howard R. Udell（1941/7/17〜2013/8/2） 30年以上にわたってPurdue Pharmaの顧問弁護士　general counselを務めた。 2013年にstrokeで死亡 2003年に自己破壊電子メールメッセージングシステムの特許を取得した。 2007年の薬物の「ブランドの誤り（misbranding）」の告発で800万ドルの罰金が科された。

  Paul D. Goldenheim ニューヨーク大学内科→Purdue Pharmaの最高医療責任者　Purdue's chief medical officer 1996年に臨床研究で、CRオキシコドンは10〜12時間の鎮痛効果があり、安全かつ効果的であり、痛みの治療に有益であることを報告をした。J Clin Pharmacol. 1996 Jul;36(7):595-603.*） 2007年の薬物の「ブランドの誤り（misbranding）」の告発で750万ドルの罰金が科された。

  Robert Josephson Purdue Pharmaのスポークスマン Former Associate Director, Media Relations

  
  
  

  Rhodes Pharmaceuticals、Rhodes Technologies Rhodes Technologiesは1998年に、Rhodes Pharmaceuticalsは2007年にロードアイランドに設立されたPurdue Pharmaの姉妹会社 米国で特許を取得していないジェネリックオピオイドの最大の生産者の1つ Noramco Coventryに売却

  Napp Pharmaceuticals Limited 英国ケンブリッジの製薬会社　Mortimer SacklerとRaymond Sacklerの子孫が管理しているPurdue Pharmaの姉妹会社 1923年に設立され、1966年にMortimerとRaymondに売却された。 本社とNapp Research Centreは1980年代からCambridge Science Parkにある。 Nappの生産およびサプライチェーンと品質部門として、Bard Pharmaceuticalsが1966年に設立され、1970年代にContinus®技術（controlled drug-release system）を開発した。錠剤がゆっくりと体に吸収され、12時間にわたって薬物を継続的に送達する送達システムである。 この技術を使って、PurdueはMS ContinやOxycontinを製造したが、英国ではNAPPのロゴの入ったMST®Continus® tablets（MS Continus-branded extended-release morphine tablet）や、OxyContin prolonged release tablets、DHC Continus prolonged release tablets（dihydrocodeine tartrate）などが販売されている。

  Mundipharma GmbH　ムンディファーマ社 Sackler一族が所有する、Purdue Pharmaの姉妹会社 英国、カナダ、ドイツ（Mundipharma GmbH）、シンガポールに拠点を置く多国籍の研究ベースの製薬会社 1952年に、アメリカで製薬事業を開始した。 1967年に、Mortimer SacklerとRaymond Sacklerがドイツのフランクフルトで、 Mundipharma GmbH（英国、カナダ、ドイツ（Mundipharma GmbH）、シンガポールに拠点を置くSacklerファミリーのメンバーが所有する多国籍の研究ベースの製薬会社）を設立し、後に世界中にOxyContin®を販売する。 ムンディファーマ株式会社（Mundipharma K.K.）は1991年に設立された。慢性疼痛、呼吸器疾患、消毒薬などを専門領域とする世界70か国以上でライセンシングネットワークを展開する製薬企業Mundipharmaの日本法人 塩野義製薬と提携し、OxyContin®の製造販売は塩野義製薬が行っている。 Purdue Pharmaの破産に伴い、サックラー一族の和解の一環として、売却を検討中

  Abbott Laboratories　アボット・ラボラトリーズ 米国の製薬会社、ヘルスケアカンパニー　本社はアメリカ・イリノイ州シカゴ郊外にあるアボットパークにある。 創業は1888年。社名は創業者のWallace C. Abbott から名づけられている。 7万2000人の社員が130を超える国々で活動している。 1985年、初のHIV血液検査薬を開発した。 2013年、研究開発型医療用医薬品事業（新薬事業）をAbbVie Incに分離し、ヒュミラ、カレトラ等をアッヴィに承継した。 Abbott Laboratoriesは1996年〜2002年まで、Purdue Pharmのパートナーとなり、OxyContin®を販売していた。「ドーナツの策略」でOxyContin®を10億ドルの大ヒット商品にさせた。 日本法人はアボットジャパン株式会社

  AbbVie Inc アメリカ合衆国・イリノイ州・シカゴ北郊のノース・シカゴに本社を置き、新薬の研究・開発・販売を行うバイオ医薬品企業 2013年1月1日（デラウェア州法上では2012年4月10日）、米国の製薬会社、Abbott Laboratoriesからの分社独立により設立された。このスピンオフは2011年10月に発表され、エスタブリッシュ医薬品がAbbott Laboratoriesで引き続き提供される一方、研究開発型医薬品事業（新薬事業）部門は新会社により継承されることとなった。分社時点でAbbVieの資本・株式はAbbott Laboratoriesから完全に独立し、以降両社の資本関係及びグループ会社としての関係は存在していない。 日本法人はアッヴィ合同会社（AbbVie GK）は、米国本社に先行する形で2012年3月30日、アボット・ラボラトリーズの日本法人であるアボットジャパンから分社、新薬事業を承継し、同年9月1日事業を本格的に開始した。 主要商品：ヒュミラ（一般名アダリムマブ（遺伝子組み換え）） ヒト型抗ヒトTNFαモノクローナル抗体製剤　関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎等を適応に持つ。

  Johnson & Johnson　ジョンソン・エンド・ジョンソン 1886年に設立されたアメリカの多国籍企業であり、医療機器、医薬品、消費財を開発している。 Duragesic(Fentanyl Transdermal) and Nucynta(tapentadol)

  Janssen Pharmaceuticals　ヤンセン ファーマ ベルギーに本部を置くジョンソン・エンド・ジョンソンの医療用医薬品部門 1953年にPaul Janssenによって設立され、1961年10月24日にアメリカのJohnson＆Johnsonに買収された。 日本法人として「ヤンセンファーマ株式会社」を設立している。 フェンタニル/カルフェンタニル/α-メチルアセチルフェンタニル/タペンタドール

  Grünenthal GmbH ドイツのアーヘンに本社を置く、独立した家族経営の国際的な研究ベースの製薬会社 1946年に"Chemie Grünenthal"の社名で、シュトルベルク（Stolberg）で創業した。 戦後の1948年に、ペニシリンを西ドイツ市場に導入した最初の企業 1957年にサリドマイドが成分である睡眠薬「Contergan」を発売した。 1962年にGrünenthalの化学者 Kurt Flickが依存性の弱いオピオイドをめざして、トラマドールを合成した。 1980年代後半にGrünenthalの化学者 Helmut Buschmanがトラマドールを改良してタペンタドールを開発した。 1981年にグリューネンタールと武田薬品はアーヘンに合弁会社を設立した。 2010年にIINTAC®の技術（耐タンパー製剤技術：TRF）の特許を取得した。 2013年3月29日にPurdue Pharmaとライセンス契約を締結し、IINTAC®の技術をライセンス供与した。

  
  

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○非麻薬
　→パパベリン/ノスカピン/ヒドロコタルニン/ロペラミド　→rubiscolin

ノスカピン noscapine アヘン中に含まれるベンジルイソキノリン型アルカロイド、アヘンにおける天然含量率3〜6％ 1803年 Jean-Francois Derosne（1774〜1855、パリの薬剤師）はアヘンの有効成分を単離し、Narcotineと命名した。（後にNarcotineには麻酔作用はなかったのでnoscapineと改称された。） 1817年 Pierre Jean Robiquet↑（P 1780〜1840, フランスの薬学者）が、ノスカピンの化学構造を決定した。 1958年 米国の国立がん研究所（National Cancer Institute：NCI）が培養がん細胞を使った研究で、ノスカピンに細胞傷害性特質あることが発見された。しかしノスカピンのパテントはすでに切れていたので、がん治療薬として開発はされなかった。 1997年 米国Emory大学の研究者が、ノスカピンには微小管の集積を妨ぎ、細胞分裂を止める効果があることを発見し、がん治療薬として再び注目を集めた。当初の動物実験（1998年）では、ほとんど副作用なしにヒト乳がんの腫瘍量を3週間で80%縮小させた。2000年の追加論文では多くの臓器に対するノスカピンの毒性はほぼ皆無であったとしている。ノスカピンは、心臓や脳卒中を防ぎ、また多くのがんの増殖因子であるとされるブラジキニン拮抗薬であり、その効果はシスプラチンをはるかに凌ぐと示唆している。 2002年 Emory大研究者らはノスカピンの構造に人工的化学変化を加え、新たな類似薬品を作るのを成功させ、それによって2004年1月Emory大は正式にパテントを獲得、それらのライセンスをカリフォルニアのCougar Biotechnology社に委託した。 ベンジルイシキノリン系であるモルヒネ、コデイン、パパベリンとは異なり、ベルベリン系アルカロイドの変形でフタリドの部分構造を有する。（benzylisoquinolines） 非麻薬性で、強い鎮咳作用（非麻薬性鎮咳薬、中枢作用性鎮咳薬）と、鎮痙作用がある。 鎮咳作用はコデインの数倍の強さで速効性がある。 咳止めの龍角散や、総合感冒薬（パブロンゴールド、新ルルAゴールド、エスタック顆粒など）のような大衆薬にも含まれている。 抗がん作用も認められている。参考1/2

ヒドロコタルニン hydrobromide　参考1 複方オキシコドン注射液に、塩酸オキシコドンと塩酸ヒドロコタルニン hydrocotarnine hydrobromideが合剤という形で含まれる。 塩酸ヒドロコタルニンはアヘンアルカロイドであるが、非麻薬であり、モルヒネ、オキシコドン、コデインの効果を増強する作用がある。 塩酸ヒドロコタルニン自身が鎮痛、鎮咳、呼吸抑制作用を有するとされているが、詳細な作用はわかっていない。

ロペラミド loperamide フェニルプロピルアミン系 止瀉薬＝下痢止め 胃や小腸などの消化管にも存在するμ受容体に作用し、胃や小腸の蠕動運動を抑制する（モルヒネの副作用：便秘)。 神経系に作用しないので、鎮痛作用は示さない。




ルビスコリン Rubiscolin-6　[PubMed] ホウレンソウRubiscoの葉由来δオピオイドペプチド 6アミノ酸残基からなるヘキサペプチド（Tyr-Pro-Leu-Asp-Leu-Phe） 鎮痛作用、抗不安効果、記憶力改善効果 抗不安作用はδオピオイド受容体の下流で、σ1受容体およびドーパミンD1受容体を介している。

Pain Relief