→アトピー性皮膚炎
○悪性黒色腫、メラノーマ malignant melanoma ：MM
- 皮膚、眼窩内組織、口腔粘膜上皮などに発生するメラノサイト由来の悪性腫瘍
- 表皮内がんと悪性リンパ腫を含めた皮膚悪性腫瘍全体の10％と皮膚がんのなかでも稀少であるが、皮膚がんによる死亡者の半数弱はメラノーマによる。
- 正確な発生原因は不明であるが、表皮基底層部に存在するメラノサイトの悪性化によって生じる。
- 皮膚に発生する悪性黒色腫は紫外線曝露と、足底に発生するものは機械的刺激と関連性が深いと考えられている。
- 白人に多い疾患
- 日本人の年間推定発生患者数は1500 - 2000人前後（人口10万人に約1.5 - 2人の割合）とされており、欧米人の「10万人に約15 - 20人」に比べ圧倒的に少ないが、近年は増加傾向にある。
- 悪性黒色腫は大きく4つの型に分類できる。
- 末端黒子型黒色腫
表在拡大型黒色腫
結節型黒色腫
悪性黒子型黒色腫 - メラノーマの90％にMAPK経路の活性化が起きていて、白人のメラノーマ数十％程度にBRAF変異が認められる。
- S100タンパク質群は様々な疾患に関係するとされていて、乳がんやメラノーマを含む様々ながん細胞に発現する。
- TRPM2チャネルはメラノーマ細胞の腫瘍の悪性度に反比例して発現量が減少するTRPM1およびそのホモログ
- 治療
- I期、II期：手術＋（術後補助療法）
- III期：手術＋リンパ節郭清＋（術後補助療法）
- IV期：薬物療法（がん免疫療法、分子標的療法、化学療法）（放射線療法）
分子標的療法：BRAFの働きを阻害するダブラフェニブ、トラメチニブ（MEK Inhibitor）、ベムラフェニブ、ニボルマブ（モノクローナル抗体医薬品）
| ■構造と機能 | │皮膚の細胞│ |
→線維芽細胞/角化細胞/メラノサイト
○線維芽細胞 fibroblast ←→線維芽細胞増殖因子/STO細胞
- 皮膚の真皮 dermisの構成成分：皮膚の機能を保つ上で最も重要な細胞である。
- 結合組織を構成する最も主要な細胞で、多くの臓器に存在する。組織が損傷すると、線維芽細胞が増殖し修復する。
- 創傷時に細胞内マトリックス成分としてコラーゲンやプロテオグリカンなどのグリコサミノグリカン類を産生する。
- 形質転換成長因子-β（Transforming Growth Factor：TGF）は線維芽細胞を活性化する作用を持つ。
- 炎症時に、マクロファージはIL-1を産生して線維芽細胞を増殖させる。増殖した線維芽細胞は類上皮細胞とともに細菌を取り囲み、肉芽腫を形成する。
- 活性化マクロファージから放出される細胞障害性サイトカインのTNF-αは、IFN-γの存在下で線維芽細胞のコラーゲン合成を抑制する。
- IFN-βは、線維芽細胞から産生され、1種類のみ存在し、IFN-αと同じ受容体に結合する。
- 線維芽細胞の機能は他の細胞から放出されるFGFなどのいくつかの因子によって調節を受けている。
- 最初のES細胞は線維芽細胞の上で重層培養されていた。
- B2受容体とIL-1受容体が発現。
- PGI2/E2を放出する。
- 神経成長因子NGFを産生、遊離する。
- 糖質コルチコイドは線維芽細胞を抑制する。
○角化細胞 Keratinocyte
- 表皮 epidermisの基底層の幹細胞に由来する。
- 角化という分化をしながら表皮内を上行し、ついには表層から脱落していく。
- 角化細胞は細胞質内にメラニン顆粒を有しているが、メラニン顆粒はメラノサイトに由来する。
- セラミドを生成し、表皮の角化を司り、角層を形成して物理的なバリアになる。
- PGや多種多様なサイトカイン（IL-1、IL-6、ケモカイン、TNF-α、GM-CSF）などを産生分泌し、他の免疫細胞を活性化させるなど免疫応答や炎症反応にも重要な役割を担う。
- 神経成長因子NGFを産生、遊離する。
- 角化細胞が存在する表皮顆粒層の全域に、カンナビノイドCB2受容体を発現していて、β-エンドルフィンも含んでいる。
CB2受容体の活性化がβ-エンドルフィン放出を刺激し、β-エンドルフィンが神経終末のμ受容体に働いて、疼痛を抑制する。[Ibrahim et al., PNAS, 2005, 102: 3093-3098] - プロオピオメラノコルチン(POMC)は表皮角化細胞からも産生されていることが示されていること、角化細胞の細胞膜にもオピオイド受容体が存在することが示され、皮膚におけるかゆみ病変への関与が示唆される。
- 角化細胞に、TRPV3やTRPV4が発現していて、暖かい温度を検出にも関与している可能性がある。
- 皮膚の表皮角化細胞のTRPV4は皮膚の温度を感じて、皮膚バリア機能を高めている。TRPV4がβカテニンを介して細胞間接着分子と結合し、カルシウムを供給することで細胞同士の結合を緊密に保ち、皮膚からの水分蒸発をおさえている。冬の乾燥肌などは、皮膚温が低下してTRPV4の働きが悪くなることも一因と考えられている。 参考1
- 角化細胞に、P2Y2受容体が高濃度に発現していてる。
○メラニン細胞、メラノサイト melanocyte ←→メラノーマ色腫、
- メラニンを形成する色素細胞
- 発生期に神経提細胞が移動・分化・増殖してメラノサイト、後根神経節細胞、自律神経節細胞となる。
- チロシナーゼを有し、血液からのチロシンからメラニンを生成する。
- 毛母基、脂腺、汗腺、真皮、脈絡膜、虹彩、髄膜、子宮小丘などに出現する。
- 表皮内に存在するものを特に表皮メラノサイトと呼ぶ場合がある。
- メラニンは紫外線による体細胞の損傷を防ぐ機能を有する。
- 皮膚に紫外線が照射されると基底層中のメラノサイトが活性化されメラニンを生成し、それが表皮細胞に受け渡されて皮膚が黒く見える。その後ターンオーバーにより、皮膚上部へ押し上げられ垢と共に排出される。
- 日光にさらされると、メラノサイトはメラニンをたくさんつくり出し、その結果皮膚は色が濃くなったり日焼けしたりする。
- 色が白い人の中には、日光に反応してある種のメラニン細胞が他のものよりも大量のメラニンをつくり出す。この不均衡なメラニン産生のために、そばかすが皮膚にできる。そばかすができやすい体質は遺伝します。
- メラノサイトはメラニンを生成する工場的な機能があるのみで、メラニンを貯蔵する細胞ではない。
- メラノサイト刺激ホルモンはメラノサイトのチロシナーゼを活性化させ、メラニン合成を促進する。
メラニン、メラニン色素 ←→メラニン凝集ホルモン：MCH - メラニンは、人体において形成される色素
- 皮膚の色を決める重要な因子で、量が多いと皮膚色が黒く見える。紫外線による皮膚への影響を防御する機能がある。
- 黒褐色のユーメラニン（真性メラニン）と、橙赤色のフェオメラニン（亜メラニン）の二種類がある。
- 皮膚の表皮最下層の基底層や毛髪の毛母などにあるメラノサイトで生成される。
- メラニンはタンパク質と固く結合していて、微細な顆粒状をしているが、その生成過程は複雑である。
- メラニンは水や全ての有機溶媒に不溶で、きわめて安定である。
- メラニン代謝 ：チロシンにチロシナーゼが作用してドーパが形成され、中間体を経てメラニンが形成される。
- チロシナーゼはドーパにも働きかけ、ドーパキノン dopaquinoneに変化させる。ドーパキノンは化学的反応性が高いので、酵素の力を借りることなく次々と反応していく。ドーパクロム、インドールキノンへと変化し、最終的には酸化、重合し、黒褐色のメラニンとなる。
- チロシナーゼに異常があると白子症を引き起こす。メラニンは体の色の成分であり、白子症とは低メラニン症なので白子症患者の髪や皮膚には色素が少ない。
- メラニンは、ホルモン量が増加したために増えることもある。アジソン病、妊娠、経口避妊薬の使用などによってホルモン量が変化することがある。
神経メラニン、メラニン含有神経細胞 neuromelanin：NM
| ■構造と機能 | │上皮細胞 epithelium│ |
- 上皮細胞は、体表面を覆う「表皮」、管腔臓器の粘膜を構成する「上皮（狭義）」、外分泌腺を構成する「腺房細胞」や内分泌腺を構成する「腺細胞」などを総称した細胞。これら以外にも肝細胞や尿細管上皮など分泌や吸収機能を担う実質臓器の細胞も上皮に含められる。
- 上皮細胞には、外気や液体にさらされている頂端面と結合組織に接着する基底面があり、それぞれに異なる性質を持つことが知られている。
- 上皮には、外気や液体にさらされている頂端面と結合組織に接着する基底面がある。基底面を支えるのは細胞外マトリックスの丈夫な層で、基底層と呼ばれる。個々の上皮細胞には頂端面と基底面に化学的な差、つまり極性があり、この極性があるために物質の分泌・吸収が可能になる。
- 隣り合う上皮細胞は種々の細胞間結合でつながれており、これにより細胞間隙を分子が通るのを防いだり、細胞同士がコミュニケーションをとっている。
狭義の上皮 epithelium 内皮 endothelium 中皮 mesothelium - 中胚葉由来
- 上皮のうち、体腔（心膜腔、胸膜腔、腹膜腔）の内面を覆う単層扁平上皮（腹膜、胸膜、心膜の裏打ちと同じ結合組織由来）を、特に中皮（＝漿膜上皮）と言う・
- 機能的による分類
分泌上皮 - 粘液、酵素、ホルモンなど生物活性のある物質を産生し分泌する。 吸収上皮 - 水、電解質、栄養源となる物質を能動的に吸収したり輸送する。 導管上皮 - 管腔面を覆い物質の転送を促進する。 被覆上皮 - 表面を被覆し物理的または化学的なバリアを構成する。
- 形態による分類
- 細胞の形による分類
扁平上皮 - 細胞は潰れたような平たい形をしている。 立方上皮 - 細胞は立方形である。 円柱上皮 - 細胞は縦方向に長い円柱形をしている。 線毛上皮 cilliated epithelial cell - 細胞に線毛が生えている。
- 鼻腔、気管・気管支、耳管の粘膜には運動線毛を持った細胞が存在し、 これらは基底膜上に並び，多列線毛上皮を構成する。
・細胞接着装置 ←→細胞接着
- 上皮組織では、上皮細胞の「細胞-細胞接着」で、接着結合（アドへレンスジャンクション）、タイトジャンクション、接着斑（デスモソーム）などの接着装置を形成する。「細胞-基質接着」で、細胞外マトリックスである基底膜に接着し、半接着斑（ヘミデスモソーム）と呼ぶ接着装置を形成する。
- 結合組織などの間質細胞は、「細胞-基質接着」で、細胞周辺の細胞外マトリックス（コラーゲン繊維など）に接着する。接着装置は、接着結合である。
○間質細胞 stromal cell ←→間質細胞由来因子/骨髄間質細胞
- 疎性結合組織で発見された臓器の結合組織の細胞である。
- 間質細胞は、ほとんどの場合、子宮粘膜（子宮内膜）、前立腺、骨髄前駆細胞、卵巣だけでなく、造血系などにも関連している。これらは、生体組織の支持構造を構成し、実質細胞を支える細胞である。
- 上皮細胞の支持組織を構成する細胞の総称で，線維芽細胞や免疫細胞（リンパ球や好中球，マクロファージなど）、血管内皮細胞、ペリサイト、平滑筋細胞、骨髄などが含まれる。
- これらの細胞は正常組織の維持に必須であるとともに、炎症反応や創傷治癒反応に重要な役割を担っている。
- 間質細胞と腫瘍細胞との相互作用は、がんの増殖と進行に大きな役割を果たすことが知られている。
- 表皮（皮膚の一番上の層）の下部にある間質細胞は、細胞分裂を促進する成長因子を放出する。表皮細胞の最上層が身体から常に脱落している間、間質細胞は下から皮膚幹細胞の分裂と分化を誘導し表皮を新生させ続ける。癌細胞は分裂を続けるために近くに間質細胞を必要とするので、特定の種類の皮膚癌（基底細胞癌）は体全体に広がることができない。これらの間質性の成長因子の損失は、癌が全身に動く時に、癌が他の臓器へ侵入することを防止する。
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