- L-ヒスチジン（＝必須アミノ酸）からヒスチジンデカルボキシラーゼ（ヒスチジン脱炭酸酵素）により脱炭酸されて生成する生体アミン。
- 主にヒスタミン-N-メチル基転移酵素や、ジアミン酸化酵素等で分解され、その後、イミダゾール酢酸となり排出される。
- 3大生産源:肥満細胞、胃壁のECL細胞、ニューロン
- 全身の組織に存在し、特に皮膚や気道などの肥満細胞に高濃度に分布し、アレルギー反応や炎症に際して重要な役割を担っている。
1907年 Adolf Otto Reinhold Windaus（1876-1959, フライブルク大、コレステロール研究で有名）とVogt Wがヒスタミンを合成した。 1910年 Sir Henry Hallett Dale（P 1875/7/9〜1968/7/23、英国の神経科学者）とGeorge Barger（1878-1939）がヒスタミンをErgotium dialysatumという植物から精製し、翌1911年に動物の腸粘膜にも発見した。 1932年 Wilhelm Feldberg（1900/11/19〜1993/10/23, ドイツ→英国のユダヤ形成理学者）がアナフィラキシーをおこしたモルモットの肺からヒスタミンを発見し、アナフィラキシーにヒスタミンがかかわる事を報告した。 1932年 Carl A Dragstedt（ノースウウェスタン大）と Erich Gebauer-Fuelnegg も、アナフィラキシー時のイヌ肝臓からヒスタミンを検出して証明した。 1953年 Riley JF（スコットランド、ダンディーの聖アンドリュース医大）とWest GBは、アナフィラキシー時のヒスタミンは肥満細胞由来であることを発見した。
[ヒスタミンの遊離]
- SPは肥満細胞のNK-1受容体に結合して、細胞内顆粒に蓄えられているヒスタミンの遊離を刺激し、血管拡張させ、血管透過性を亢進させる。
- 炎症時に出現するプラズマキニンが肥満細胞のB2受容体に結合すると、細胞内に蓄えられているヒスタミン、ヘパリン、血小板活性化因子（PAF）などが放出される（脱顆粒）。
- モルヒネを全身投与すると、皮下の肥満細胞に作用し、ヒスタミンが遊離され、蕁麻疹と共に痒みが生じる。
- 物理的刺激、化学的刺激、薬物や肥満細胞の細胞膜上のIgE受容体を介して、ヒスタミンが遊離される。
[ヒスタミンの末梢作用]
- 末梢では発痛作用も示すが、様々な作用がある。血圧降下、血管透過性亢進、平滑筋収縮、血管拡張、腺分泌促進などの薬理作用がある。
（低濃度）かゆみを惹起
- 真皮表層で、肥満細胞から放出されたヒスタミンは、C線維上のH1受容体に結合し、かゆみを惹起する。
（高濃度）痛みを惹起 - ヒスタミンも発痛作用を引き起こすが、強力ではない。
血管拡張作用と血管透過性亢進作用 - 胃腸や気管支、子宮などの不随意筋を収縮させる作用がある。
- 胃酸分泌促進作用。←→H2-blocker---潰瘍治療薬
[ヒスタミンの中枢作用]
- 脳内ヒスタミンは、覚醒、摂食行動、脳内エネルギー代謝、神経内分泌、自律神経機能などに関与している。
←→第一世代の抗ヒスタミン薬：中枢作用により、眠気、口渇、摂食や体温調節の異常など、中枢神経系の副作用が出現することが知られている。 - 1970年代から脳にヒスタミンが存在すると言われていて、1984年に、渡邉建彦（東北大学）らが、ヒスタミン神経が視床下部後部（結節乳頭核）にある神経核から、脳全体に網目状に分布することを証明した。
- 覚醒中枢、体温調節・摂食行動・防御反応・めまいなどのさまざまの機能に関与する。
- ストレス反応はH1受容体が豊富な前頭前野の制御を受けていて、受容体の消失により反応抑制がきかなくなり、情動的な反応が増強する。
アセチルコリン ←→伝達物質
- 発痛作用は弱いが、ヒスタミンによる発痛作用が増強される。
- 内臓痛に関与。
- ボツリヌス毒素：コリン作動性神経の神経終末でのアセチルコリン放出を阻害する。
○ATP ←→ATP受容体/ATP assay
- ATPやアデノシンなどのプリン体は、通常細胞内にある、エネルギー代謝に係わる重要な物質である。
- 細胞内の「エネルギーの通貨」として、タンパク質リン酸化に必須であり、細胞の生死を決定づけている。
- ATP受容体がクローニングされた頃から、ATPやアデノシンは様々な情報伝達にも関与し、痛覚過敏や鎮痛にも関わっていることがわかってきた。
アデノシン-5’-三リン酸 adenosine triphosphate：ATP
←→ATP受容体/伝達物質/ATP感受性カリウムチャネル/トアンスポーター/ABCタンパク/ABCトアンスポーター/薬/ATP assay- 1929年にKarl Lohmann（1898〜1978, ドイツの生化学者、マイヤーホッフ研究室）らが、ATPを解糖系の補酵素として発見した。
- 1941年にFritz Albert Lipmannが、解糖や呼吸は高エネルギーリン酸結合の産生であり、生命のエネルギー利用則を一般化した。
- 1948にAlexander Toddが人工的に合成した。
- Geoffrey BurnstockはATPが情報伝達分子であることを初めて提唱した。
- 生物体で用いられるエネルギー保存および利用に関与するヌクレオチド
- ミトコンドリアで産生される。
- 全ての生命体に存在する物質であり、エネルギーの通貨物質として機能している。
- ルシフェリンと酸素の存在下で、ルシフェラーゼを反応させることにより AMP に変化し、光エネルギーが放出される。この酵素反応は生物発光と呼ばれている。
- リン酸化酵素の基質
- 生体の重要な生理機能の維持に係わる。
- ATP受容体がクローニングされる頃までは、ATPが細胞外に放出されて、様々な情報伝達に関与するとは考えられていなかった。
- 細胞から漏出されるATPは、シナプス伝達に影響を及ぼす。
- ATPは、発痛物質には分類されていないが、組織障害に伴って細胞から漏出され、侵害受容器のイオンチャネルに直接作用して、脱分極させるので、末梢では発痛作用を発揮する。
- 肥満細胞に作用して、サイトカインやPGを遊離させる。
- 内皮細胞由来のATPがP2Y1受容体やP2Y2受容体などに作用して、血管弛緩因子として作用する。
アデノシン Adenosine ←→アデノシン受容体/ADA/ADAR/睡眠関連/薬 - C10H13N5O4 分子量：267
- アデニンとリボースからなるヌクレオシドの一つ
- ATPの分解産物である。
- DNAやRNAの塩基として遺伝情報のコードに用いられている他、生化学過程でもATPやADPの一部としてエネルギー輸送に関わったり、環状AMPとしてシグナル伝達に関わったりする。
- アデノシンはATPの分解産物であるが、細胞外アデノシンは細胞間のシグナル伝達に用いられている。
- 中枢神経系においては抑制神経伝達物質として、直接あるいは、間接的に疼痛閾値の調節、鎮静や睡眠などに寄与する。
- アデノシンはA1受容体の選択的アゴニスト：2-chloro-N(6)-cyclopentyladenosine (CCPA)
N6-シクロペンチルアデノシン
- ATPが痛覚過敏を引き起こすのに対して、アデノシンの髄腔内投与及び硬膜外投与により鎮痛効果が認められている。
- アデノシンはA1受容体を介して鎮痛作用を発揮すると考えられている。
- A1受容体に作用して、Giタンパクを活性化することにより、ATP依存性K+チャンネルを活性化し、神経細胞膜過分極を引き起こし、神経細胞電興奮の伝達を抑え、それにより鎮痛作用を引き起こす。
- 肺障害や敗血症モデルにおいても、アデノシンの抗炎症作用が証明されている。アデノシン投与によって臓器障害が軽減したり、死亡率が減少したりする効果が認められていることから、ATPが炎症反応を増悪させることとは働きが逆になっている。
- 関節リウマチでは関節内のアデノシン分解酵素（アデノシン・デアミナーゼ：ADA）により、アデノシンが分解され、関節炎が持続する。
- 免疫抑制剤のメトトレキサートはアデノシン産生を刺激し、アデノシンが白血球や血小板や他の組織に存在するアデノシンA2A受容体に結合することによって抗炎症効果を発揮する。
- 米国のXsira Pharmaceuticalsは2005年に米食品医薬品局（FDA）に点滴用アデノシンの治験新薬申請をした。術後痛の鎮痛目的でPCAでオピオイドを投与するときの副作用を軽減するため。 ←→オピオイド節約効果 参考1
- 鍼刺激はアデノシン分泌を高め、鍼治療による末梢性鎮痛効果にはA1受容体が関与する。 →鍼鎮痛のメカニズム ←→参考1/2
- アデノシンは、睡眠を誘発する神経伝達物質である。PGD2の睡眠情報を脳内に伝える第2の睡眠物質である。
- アデノシンがVLPOのアデノシンA2A受容体を活性化すると、VLPOニューロンから放出されるGABAやガラニンがTM核の活動を抑制し、最終的には脳全体を睡眠状態に導くと考えられる。
- カフェインはアデノシンの構造と似ていて、カフェインはアデノシンA2A受容体に結合することで、眠れなくなる。
プリン purine ←→アルカロイド/食品 参考1 - 化学式：C5N4H4、分子量：120.1の含窒素芳香族化合物。
- 1884年にHermann Emil Fischerが作った造語
- 「純粋な（pure）」を意味するラテン語の「purum」と、「尿酸（uric acid）」を意味するラテン語の「uricum」からの造語
Hermann Emil Fischer（1852/10/9〜1919/7/15, ドイツの有機化学者）は「糖類およびプリン誘導体の合成」の功績で、1902年にノーベル化学賞者を受賞 - Fischerは尿酸の化学構造を決定した。
- 1882年頃からプリンの研究を始め、数年のうちにプリンなどから約130種類の誘導体をつくり出した。
- 1899年にプリンの合成に成功した。その合成経路の出発物質は、Carl W. Scheeleが1776年に胆石から単離した尿酸であり、100種類以上の類似化合物を合成していき、プリン化合物の体系化を行った。
- 痛風の原因物質の尿酸であり、プリン体は代謝されると尿酸になるため、痛風患者がプリン体を過剰摂取すると病状が悪化すると言われる（→プリン体を多く含む食品）。
プリン体 purine body ＝ プリン塩基 purine base - プリン骨格を持つヌクレオチド、ヌクレオシド、塩基の総称
- プリン環を基本骨格とする生体物質で、核酸あるいはアルカロイドの塩基性物質の総称である。
- プリン骨格：５・６員環がくっついた中に窒素原子４つを含む分子
- これらはプリン代謝経路の合成系に入ってDNAやATPなどを生成し、核酸代謝、エネルギー代謝の結果、ヒトでは最終的に尿酸に代謝される。
- 尿酸は水に溶けにくいため、腎臓での排泄が限られていてヒト体内に蓄積されやすくなっている。
- プリン骨格を持つ分子：核酸塩基であるアデニン、グアニン、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）やフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）の成分、あるいはプリンアルカロイドのカフェイン、テオブロミン
- プリン体は食品中に旨味の成分として含有されているが、食品に含まれるプリン体は消化管で吸収されてプリン代謝経路に入り、体内の尿酸プールを増加させる。
- 増加した尿酸は血中の尿酸濃度に反映される。
プリンヌクレオチド purine nucleotide ←→ヌクレオチド - 塩基部分がプリンであるヌクレオチド
- アデニル酸，グアニル酸、およびこれらに対応するデオキシ体のヌクレオチド、イノシン酸など
- メルカプトプリンはプリンヌクレオチドの合成を阻害するため、結果としてDNA合成を抑制する。
●発痛増強物質
○プロスタグランジン prostaglandin: PG
←→受容体/COX/NSAIDs/ステロイド/COX/製剤 参考-1
- プロスタグランジン：PGは単一の物質ではなく、アラキドン酸から生合成される物質であり、PGの代謝関連の誘導物質を含めてプロスタノイドと呼ぶ。
- オータコイドであり、脂質メディエーター、エイコサノイドである。
- 痛みや炎症、胃粘膜保護作用や睡眠にも関与し、悪玉とした働くものもあれば、善玉に働くものもある。
- PGはプロスタン酸を基本骨格とし、これに二重結合や水酸基等が加わった数多くの不飽和脂肪酸。
脂肪酸の種類には三系統ある。
┏ガンマリノレン酸：GLA）
┣アラキドン酸：AA
┗エイコサペンタエン酸：EPA
アラキドン酸 arachidonic acid：AA ＠エイコサノイド- C20H32O2 分子量304.47
- 細胞膜中のリン脂質として存在し、脳に多く含まれる。
- 生体内ではcPLA2によって切り出される。
- 炭素数20からなる多価不飽和脂肪酸の一つで、4つの二重結合を持ち、ω（オメガ）-6脂肪酸に分類される。
ω-6系 リノール酸からγ-リノレン酸やアラキドン酸が合成される。 ω-3系 α-リノレン酸からエイコサペンタエン酸（EPA）やドコサヘキサエン酸（DHA）が合成される。 - 脳細胞膜に多く含まれる多価不飽和脂肪酸で、脳は乾燥重量の60%が脂質であり、その中の15%がDHAで、10％がアラキドン酸
- アラキドン酸を多く含む食品：卵、豚レバー、わかめなど 植物にはほとんど含まれない。
- ヒトではリノール酸（C18H32O2分子量280.45）を原料に体内で合成される。
- ネコなどでも充分賛成されないため、他の動物の補食によってせっっしゅする必要がある。
- 乳幼児ではDHAやアラキドン酸生合成経路の機能が不完全なので、ベビーミルクの規格で「DHAを配合する場合、同量以上のアラキドン酸の配合を推奨する」ことが合意されが2007年7月に開催されたコーデックス委員会（Codex Alimentarius Commission、国連の合同食品規格委員会*）総会で合意された。（しかし日本のミルクにはDHAは配合されているが、アラキドン酸はあまり添加されていない？）。
- アラキドン酸はDHAとともに、記憶や学習などとの関わりが明らかになりつつある注目の成分。
- アラキドン酸が神経新生促進と精神疾患予防に役立つ可能性を東北大学の大隅典子先生のグループが発表した。←参考1/2
- 種々の刺激（組織が損傷など）によって、細胞内カルシウム濃度が高まると、Ca2+は、細胞内の制御タンパク質カルモジュリンと結合して、細胞膜のホスホリパーゼA2（PLA2）を活性化する。PLA2の活性化が引き金となって、細胞膜のリン脂質にエステル結合したアラキドン酸が遊離されると、アラキドン酸カスケードにより様々なプロスタグランジンが産生される。
- 抗原やサイトカイン、ブラジキニンの刺激によっても、PLA2は活性化される。
アラキドン酸カスケード arachidonic acid cascade- 細胞膜リン脂質から切り出されたアラキドン酸が代謝される経路
シクロオキシゲナーゼ経路
cyclooxygenase pathway5-リポキシゲナーゼ経路
5-lipoxygenase pathway12-lipoxygenase pathway - 動脈硬化、アレルギー性疾患やがんの転移に関与する12-hydroxy-5,8,10,14-eicosatetraenoic acid（12-HETE）を合成する経路。
細胞膜リン脂質 ↓ ← PLA2 ←X←リポコルチン← ステロイド アラキドン酸 LOX → ↓ ↓ ← COX ←X NSAIDs 5-HETE PGG2 ↓ ↓ LTA2 PGH2 ↓ ↓ LTB2 PGE2/PGI2/TXA2
- アラキドン酸の代謝物は100近くあり、構造が少しずつ変化しているが、いずれも強力な作用を持つ。
- PGは化学構造の違いから、AからJ↓まで命名されている。アルファベットの後ろの数字は、その化合物の二重結合の数を表している。
プロスタノイド Prostanoid - プロスタグランジンとその代謝関連の誘導物質を含めてプロスタノイドと総称する。オータコイドの一種
プロスタサイクリン（PG12）、トロンボキサンA2（TXA2）、ロイコトリエン（LT）類など - プロスタノイドは、動物体内で合成される一群の生理活性物質で、その合成は、主として、肥満細胞、好中球、好塩基性白血球で行われる。
→PGD2（睡眠） ←→DP受容体 PGE1 ←→EP1受容体 PGE2 ←→EP2受容体 PGF2 ←→FP受容体 PGG2 PGH2 PGI2＝プロスタサイクリン prostacyclin ←→IP受容体 - 1971年にJohn R. Vane（P 1927〜2004/11/14, 英国ウェルカム研究所の薬理学者）によって発見された。
- PGH2から、PGI2合成酵素によって、血管内皮細胞で生成される。
- 胃酸分泌を抑制する作用も持つ。
- 血管平滑筋弛緩＝血管拡張・血小板凝集阻害・気管支拡張の作用があり、TXA2と拮抗する。
- 血管拡張作用、血小板凝集阻害作用のほかに、新生内膜増殖の抑制、内皮機能改善作用などの血管に対する多彩な直接作用を持つことから、末梢血管疾患治療において重要な役割を果たしている。
- COX-2阻害薬はCOX-2由来のPGI2の生成は阻害するが、血小板のCOX-1由来のTXA2の血栓形成が前面に出現する可能性がある。
- 経口プロスタサイクリン誘導体製剤：ベラプロストナトリウム：抗血小板薬
トロンボキサンA2 thromboxane：TXA2 ←→合成酵素阻害薬 - PGH2から、TXA2合成酵素によって、血小板、肺組織などで合成される。
- 血小板凝集促進作用、血栓形成作用、血管平滑筋の収縮作用、気管支平滑筋の収縮作用などの強力な生理活性を示す。
- TXA2とPGI2は相反する作用を示し、恒常状態では、この両者の生成のバランスが保たれている。
- 血栓症、狭心症、気管支喘息などの原因の一つであると考えられる。
- 低用量アスピリンは血小板に作用し、COX-1を阻害することによってTXA2の生成を抑制し、抗血栓作用となる。 ←→アスピリン・ジレンマ
- COX-2阻害薬はCOX-2由来のPGI2の生成は阻害するが、血小板のCOX-1由来のTXA2の血栓形成が前面に出現する可能性がある。
ロイコトリエン leukotriene：LT - 活性化白血球から分泌される炎症メディエーター
Charles Halliley Kellaway（1889–1952） Wilhelm Feldberg
leukocyte（白血球）＋triene（3つの二重結合）1938年
1940年Bengt I. Samuelsson（スウェーデン、ノーベル生理学・医学賞）らが、長期間にわたり、蛇毒とヒスタミンに曝露されたラットの肺組織からSRS-A（Slow-reacting substance of anaphylaxis-A、アナフィラキシー遅延反応性物質）の成分を初めて単離し、後にロイコトリエンC4（LTC4）と命名した。
（当初赤外分光法によって共役したトリエンが確認されたためであるが、後に共役していないもう一つの二重結合を含むことがわかった。）
- プロスタグランジンおよびトロンボキサンと化学構造が類似している。
- アラキドン酸から5-リポキシゲナーゼ経路によって生成される。
- ロイコトリエン群には、LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、LTF4がある。
- 肥満細胞や好酸球、好塩基球では、ロイコトリエンのうち、特にC4、D4を多く産生する。ロイコトリエンC4とD4は気管支に対する作用が最も強力な物質である。
- 肥満細胞上のIgE抗体に抗原が結合したり、PAFによって合成が促進される。
- 白血球化学走性、細気管支収縮、細動脈収縮、血管透過性の亢進、毛細血管の拡張，および粘液分泌の促進などの生理作用から、これらの化合物が炎症およびアレルギーのメディエーターとして作用する可能性が示唆されている。
- 強力な血管収縮作用と強力な気管支平滑筋収縮作用（←→アスピリン喘息）を持ち、ヒスタミンとともに、I型アレルギー反応に深く関与する。
エイコサノイド eicosanoids - プロスタグランジンとその代謝関連の誘導物質を含めてプロスタノイドと総称する。オータコイドの一種
| 1930年 | Raphael Kurzrok（University of New Yorkの産科医）とCharles Lieb（University of New Yorkの薬理学者）がヒトの精液中にある子宮筋収縮作用や血圧降下作用を持つ物質として発見した。 |
| 1933年 | Maurice W. Goldblatt（イギリスの薬理学者）がヒトの精漿内からprostaglandinを発見した。 |
| 1934年 | Ulf Svante von Euler（オイラー P 1905/2/7〜1983/3/10, Stockholmカロリンスカ研究所の神経科学者、Hans Karl August Simon von Euler-Chelpinの息子）は、ヒトの精液中に血圧降下作用と平滑筋の収縮作用があることを確認した。Eulerは，前立腺（prostate gland）で合成されていると思い、prostaglandinと命名したが、後に様々な臓器で合成されることがわかった。 |
| 1962年 | Sune K. Bergstom（スウェーデンカロリンスカ研究所）とその弟子のBengt I. Samuelssonはヒツジの精嚢腺抽出物から、PGE1、PGF1α、PGF2αの構造を決定し、不飽和脂肪酸であることを証明した。 |
| 1971年 | John R. Vane（P 1927〜2004/11/14, 英国の薬理学者）がプロスタサイクリン（PG12）を発見し、アスピリンのプロスタグランジン合成抑制の作用機序を明らかにした。 |
| 1982年 | Sune K. Bergstomm、Bengt I. SamuelssonとJohn R. VanePがノーベル生理学・医学賞を受賞 |
| 1982年 | 早石修らがプロスタグランジンD2について自然な眠りを調節する「睡眠ホルモン」として働いていることをラットの実験で確かめた。 |
[プロスタグランジンと痛み]
- PGは、BKによって活性化され、BKの作用を増強する発痛増強物質であるが、PGは末梢侵害受容器だけではなく、脊髄後角や視床下部で痛みを修飾する。
- 局所の炎症、傷害時に、侵害受容器の反応を感作する。
- 侵害受容器からの入力を介して、脊髄の侵害受容ニューロンの興奮性を高めて痛覚過敏を生じる。
- 全身感染症の場合には視床下部を介して痛覚過敏を生じる。
末
梢- 多くの非ステロイド性消炎鎮痛薬は、COX阻害することによってPGの産生を抑制する。
- PGは、炎症メディエーターである。
- PGI2とPGE2は、BK反応と熱反応を増強させる。
- PGI2の発痛増強作用は、15〜30分で頂点に達し、1時間以内に消失する。
- PGE2の発痛作用は、遅れて現れ、3時間以上続く。
- ポリモーダル受容器のEP2受容体を介してBK反応が増強され、EP3受容体を介して熱反応が増強される。
- EP1受容体は、細胞内のCa2+濃度を高める。
- EP2受容体は、細胞内のcyclic AMPとCa2+の濃度を高める。
- EP3受容体は、cyclic AMPを減少させる。
- cAMPが増加すると、熱反応は増強され、BK反応は抑制された。
┏線維芽細胞、角化細胞などが産生する。
┃┣BKがphospholipase A2: PLA2を活性化する。
┃ ↓
┃ 活性PLA2がアラキドン酸に作用すると、COXが活性化して、PGが産生される。
┃┗炎症時には、マクロファージが産生するIL-1βが線維芽細胞や血管内皮細胞に働いて、
PGが産生される。
脊
髄- 脊髄内の2次ニューロンがPGを産生し、1次ニューロンのPGE2, PGI2受容体に作用し、伝達物質の遊離を促進させる。--ポジティブフィードバック。
（2次ニューロンからPG放出？？2次ニューロンとは、投射ニューロンではなく、介在ニューロン？それとも放出は、伝達物質として放出されるのではないのか？？？）
- PGを脊髄腔内投与すると、痛覚過敏とアロディニアが生じる。痛覚過敏はCOX阻害剤で抑制される。
- 痛覚過敏は、EP2とEP3受容体、アロディニアは、EP１受容体を介して生じる。
- PGによる痛覚過敏反応は、2峰性である。低用量（100pg）の痛覚過敏はEP3受容体、高用量（10ng）の痛覚過敏はEP2受容体を介する。
- ホルマリンを皮下投与すると、脊髄内PG遊離が増加する。NMDA受容体拮抗薬を前投与すると、PG遊離が抑えられる。従ってPG遊離には、NMDA受容体が関与していると考えられる。
- 炎症時には、代謝型グルタミン酸受容体の活性化が、PGの遊離を増加させる。
視
床
下
部- ラット視索前野への、非発熱量の内因性PGE2の投与は、EP3受容体受容体を介して、痛覚過敏を引き起こす。
- 全身感染症の時には、IL-1βは、脳内血管内皮細胞からPGE2を産生遊離する。PGE2は視索前野ニューロンを興奮させ、中脳中心灰白質ニューロンを脱抑制させて、痛覚過敏を引き起こす。
（IL-1βにより髄膜から産生遊離されるPGD2は、前脳吻側部の腹側部に働き、徐波睡眠を誘発する。）
- 多くの非ステロイド性消炎鎮痛薬は、COX阻害することによってPGの産生を抑制する。
●外因性発痛物質
○カプサイシン ←→ TRPV1受容体/感受性神経/起炎物質/化学刺激 →LINK
- 唐辛子 hot pepper の辛み成分。（辛み成分といっても、辛みは味覚ではない！）
- 唐辛子は、ナス科トウガラシ属の一年草
- 唐辛子の学名 Capsicum annuumは、ギリシャ語の「噛む」を意味する「kapto」に由来し、その果実が舌を刺すような鋭い味がすることに起因する。
- 中南米の高地が原産。アステカ人が食用にしていた。メキシコでは紀元前5000年から6500年前の遺跡で既に栽培されいたらしい。
- コロンブスの新大陸発見により、ヨーロッパにもたらされた。種子が丈夫で、栽培のための土地を選ばないので、世界中に広まった。
- 日本へは、様々な説があるが、南蛮（ポルトガル）渡来説と、朝鮮渡来説が有力らしい。
南蛮渡来説
- 天文12年（1543年）種子島に漂着したポルトガル船が鉄砲とともに唐がらしも日本に紹介したとする説
- 1596年〜1614年の間にタバコとともに入ったとする説
- 1605年に伝えられたとする説
- 1592年〜1595年に豊臣秀吉が征韓の役をおこした際、加藤清正が持ち帰ったとする説。
- 天文12年（1543年）種子島に漂着したポルトガル船が鉄砲とともに唐がらしも日本に紹介したとする説
- 朝鮮半島には、豊臣秀吉が朝鮮侵略した時、倭兵が朝鮮民族を毒殺しようと運び込んだという説と、逆に朝鮮半島から日本に伝わったという説があるらしい。
唐辛子が朝鮮半島に伝わる前は唐辛子の代わりに、胡椒が使われていたので、赤くなかったらしい。
唐辛子は、暑いところで栽培されるほど辛味が増す。韓国の夏は日本の夏ほど暑くないので、韓国の唐辛子は日本の唐辛子ほど辛くないらしい。 - 中国に唐辛子が伝わったのは17世紀前半、明の末期の頃で、日本より遅かったらしい。それではなぜ、「唐」辛子？
朝鮮出兵の時に連れ帰った朝鮮の陶工が愛知県の瀬戸に移り住み陶器作りをした。その集落を唐人村と呼んでいて、そこで栽培されたカラシのように辛い食べ物ということで、『唐辛子』と呼ばれるようになった？
- 1919年に化学構造が決定された--N-Vanillyl-8-methyl-6-（E）-noneamide
（E）- N-（4-Hydroxy- 3-methoxybenzyl）-8-methyl-6-nonenamide [参考] - カプサイシンは窒素原子を含むが、バニリルアミン（簡単な構造のプソイドアルカロイドと考えられる）と脂肪酸部のどちらが基本母核かは微妙である。
[カプサイシンの発痛作用と鎮痛作用]
- 1997年・Michael Caterina（Julius Lab）らが、ラットDRGのmRNAからカプサイシン受容体をクローニングした。[Pubmed]
vanilloid receptor subtype 1 （VR1）＝TRPV1 - カプサイシン、組織傷害を招く熱（43度以上）や細胞外液の酸性化（プロトン）は、TRPV1受容体を活性化させ、焼けつく痛みを感じる。
- カプサイシンよりも強力なアナログ：レシニフェラトキシン（resiniferatoxin RTX）
- 競合性拮抗薬：カプサゼピン capsazepine
- カプサイシン、熱、低pHは、TRPV1受容体を活性化に対して、相乗効果を示す。
- 催涙ガス、防犯スプレー、クマ避けスプレーとしても、発売されている。
- 出生直後のラットに実験的に全身投与する、選択的にDRGの小型ニューロンが変性する。
↓ - 成体では、カプサイシンを繰り返し投与しても、SPが枯渇するだけで、小型ニューロンの変性は起こらないが、TRPV1の細胞外Ca2+依存的な脱感作 ↓
- カプサイシンによる脱感作を利用して、ニューロパシックペインの治療
- カプサイシンの鎮痛効果は、昔から知られていた。
- アメリカインディアンは、古くから唐辛子を歯肉にすりこみ、歯の痛み止めにしていた。
- 18世紀のヨーロッパでも、唐辛子のアルコール抽出液を民間療法として使っていた。
- Miklós （Nicholas） Jancsó（P 1903〜1966 ハンガリーの薬理学者）が、1950年代にカプサイシンの脱感作を発見
- 現在も外用薬として使用されている。 ←→外用薬ー貼付剤
トウガラシエキス MS温シップ、ハーネシップ、コリフH、ラクール温シップなど カプサイシン サロメチール（軟膏）
アメリカの市販薬（OTC）：Zostrix, Capzasin-Pなどノニル酸ワニリルアミド
：NVA=カプサイシンから合成された物質。
ハリホット、ヤンヤンホット、GSプラスターH
- 院内でも様々な処方例がある（0.025％カプサイシン軟膏）。
MR3H3
QX-314とカプサイシンとの併用
シバマイド civamide（Zucapsaicin、Winston Laboratories） - cis-8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide
- 反復性群発頭痛 Episodic cluster headacheに対して、civamideの点鼻が海外で有効と報告されている。
- 厚生科学研究班編／医療・GL（05年）／ガイドラインの群発頭痛発作期の予防療法については、「3. シバマイド（カプサイシンと類似の構造をもつ）の点鼻は海外で有効と報告されているが本邦で臨床試験は未施行である。」
- 消化管運動亢進作用---消化管に適当な刺激を与え、少量で唾液、胃液の分泌を促進する（多量では逆に抑制する）。
- 胃粘膜保護作用 [参考1/2]
- エネルギー代謝の促進---体に入ったカプサイシンは、中枢神経を介して交感神経を刺激し、副腎皮質からアドレナリンやノルアドレナリンなどの分泌を促すため、エネルギー代謝が盛んになって肝臓や筋肉内のグリコーゲンの分解が促進されるほか、直接、体内脂肪が消費されるように働く。
- カプシエイト capsiate：トウガラシの辛くない品種から単離された，カプサイシンに類似の構造をもつ物質。ほとんど辛味を感じないが，カプサイシンと同様に脂肪の減少に効果がある。
カプサイシン以外のTRP受容体に関連する物質
- サボテンに類似したユーフォルビアから抽出される神経毒、アルカロイド
- 学名：Euphorbia resinifera トウダイグサ科（Euphorbiaceae）ユーフォルビア（Euphorbia）属、モロッコ産の常緑多年草。白角キリン、老キリン、多角キリン、脂キリンなどと呼ばれている。
（フォルボールエステルもトウダイグサ科から） - カプサイシンよりも強力なTRPV1のアゴニスト
- コショウ科コショウ（胡椒、英名：black pepper、学名：Piper nigrum）や同属各種の植物に含まれるアルカロイド、pungency（辛味（×）成分）
- コショウは紀元前にはすでに解毒薬として知られ、中世のヨーロッパでは保存肉のくさみ消し・防腐剤として需要が拡大し、大航海時代が生まれたのはコショウの入手も目的の一つであったとされる。
- 西洋では伝統医学や殺虫剤の用途にも用いられてきた。
- TRPV1のアゴニスト
- ピペリンとシス-トランス異性体のカビシン（chavicine Z,Z体）はコショウの辛み（？）成分である。
- 最初は無味であるが、後で口中に辛味を残す。コショウ末を保存しておくと辛味が少なくなるのは、辛味の強いカビシンがピペリンに変化するためである。
1819年 Hans Christian Orsted（1777/8/14〜1851/3/9, デンマークの化学者、物理学者、電磁気学の基礎を確立したエルステッド）が黒胡椒と白胡椒の原料であるPiper nigrumから単離した。 - ピペリンの構造中にピペリジンが存在する。
1942年 Ulf Svante von Euler（オイラー P 1905/2/7〜1983/3/10, Stockholmの神経科学者、Hans Karl August Simon von Euler-Chelpinの息子）がピペリジンを発見した。 - カレー粉で利用されるインド原産の香辛料ヒハツ（Piper longum）にも含まれる。
- 強い辛味（←辛味は味ではないが、）により食欲亢進作用となる。
- CYP3A4 や P-グリコプロテイン の働きを阻害し、薬物の代謝を阻害するはたらきにより、ピペリンはさまざまな化合物の生物学的利用能を向上させる可能性がある。
- ブラックペッパーに含まれるpungency（辛味（×）成分）。ピペリンよりも辛い。
- ピペリンのシス-トランス異性体
- サンショウ（山椒、英名：Japanese pepper、学名：Zanthoxylum piperitum）の辛み（？）成分。不飽和脂肪酸アミド。
- TRPV1とTRPA1（ANKTM1）受容体のアゴニスト
- 山椒は西洋では歯痛を止める民間伝承薬である。
- 花椒は中国で古くから食されている香辛料。
- ポーラ健康科学研究所は、中国山椒に含まれる数種のsanshool類が熱産生に関与するタンパク質の一種であるUncoupling protein 1（UCP1）を増やすことを発見した。
- ショウガ（生姜、英名：ginger）の辛み（？）の特徴となる主成分は、ジンゲロン（zingerone=Vanillyl acetone; バニリルアセトン）で、ショーガオール（shogarol）やジンジャオール（gingerol）も辛み（？）成分として含まれる。
- shogarolはTRPV1のアゴニストで、zingeroneとgingerolはTRPA1（ANKTM1）受容体のアゴニスト？
- ショウガの根茎は漢方薬として生姜（しょうきょう）と呼ばれ、発散作用、健胃作用、鎮吐作用があるとされる。表面の皮を取り去り、蒸して乾燥させたものは乾姜と呼ばれる。
- クスノキの精油の主成分であり、他にも各種の精油からも見出されている。モノテルペン
- TRPV1の活性化を強め、TRPA1（ANKTM1）受容体の活性を阻害する。
- 紀元は西暦600年頃アラビアで最初に薬として使われ、その後ギリシャ、エジプトで霊剤として使用されてきたと言われている。
- 日本での最初の製造は元禄年間（1700年頃）に当時の琉球（沖縄）から生産技術が伝えられてきたと考えられている。
- 血行促進作用や鎮痛作用、消炎作用などがあるために主に外用医薬品（第1世代の局所用貼付剤）の成分として使用されている。
- かつては強心剤としても使用されていたため、現在でも駄目になりかけた物事を復活させるために使用される手段を比喩的に「カンフル剤」と呼ぶことがある。
- 人形や衣服の防虫剤、また防腐剤、花火の添加剤としても使用されている。
- 樟脳は皮膚から容易に吸収され、そのときにメントールと同じような清涼感をもたらし、わずかに局所麻酔のような働きがある。
- 飲み込んだ場合には有毒であり、発作、精神錯乱、炎症および神経と筋肉の障害の原因になりうる。
- マスタード（洋からし：クロガラシ black mustardとシロガラシ white mustard）、
ワサビ（山葵、英名：Japanese horseradish、学名：Wasabia japonica （Miq） Matsum）、
西洋わさび（英名：horseradish、学名：Armoracia rusticana）、
大根、
辛味大根 などのアブラナ科の植物に含まれる辛み（？）成分 - TRPA1（ANKTM1）受容体のアゴニスト
- 植物に直接は含まれず、配糖体（シニグリン sinigrin）として存在し、すりおろすなどして酸素に触れると酵素ミロシナーゼの作用でグルコースと硫酸水素カリウムが遊離し、アリルイソチオシアネートを生じる。
- 植物の老化を早めるエチレンガスを抑制する効果がある。
- マスタードオイルは炎症モデル作成に用いられる。
- シナモン（香辛料）や桂皮（生薬）に含まれるフェニルプロパノイド phenylpropanoids系芳香成分。
- TRPA1（ANKTM1）のアゴニスト
- シナモン（英：Cinnamon、学名：Cinnamomum zeylanicum）は熱帯に生育するクスノキ科の常緑樹で、香辛料は樹皮からとれる。
- 桂皮（けいひ）はシナニッケイ（肉桂）の樹皮からとれる生薬であり、日本薬局方にも収録されている。
- 日本薬局方収載の精油であるケイヒ油はクスノキ科セイロンニッケイ（Cinnamomum verum）やC. cassiaの樹皮から調製されたものであるが、シンナムアルデヒドを70〜80％含む。
- 動物実験で鎮静、解熱作用のあることが報告されている。
- タマネギやニンニク由来の強い抗菌・抗カビ作用をもつ化合物である。
- TRPA1（ANKTM1）受容体のアゴニスト
- ナツメグ Nutmeg・クローブ clove oilの成分
- ナツメグ（学名：Myristica fragrans）は、ニクズク科の1種の常緑高木。およびその種子から作られる香辛料。和名はニクズク（肉荳蔲）
- TRPV3, TRPV1
- ナツメグは、独特の甘い芳香があり、ハンバーグやミートローフなどの挽き肉料理や魚料理の臭みを消すために用いられることが多い。またクッキーやケーキなどの焼き菓子にも用いられる。
- 日本にも5世紀から6世紀には紹介されていたようで、正倉院の宝物殿にも保存されていた。源氏物語にも丁字染め（蘇芳（すおう））の記述がありし、江戸時代からビンツケ油や匂い袋の香料として使われてきた。
- インドや中国では紀元前から殺菌・消炎・消臭に利用されていた。
- イギリスでは歯痛止めとして普通の薬局で販売されていて、日本でも歯痛薬の今治水（コンジスイ）にはオイゲノール、フェノール、カンフルが配合されている。
- 通常使用量では特に問題を生じないが、多量（約10g以上）のナツメグは毒となる。痙攣を起こしたり、マリファナに似た幻覚を生じることがあるほか、摂取量が多い場合、肝臓障害をひきおこすことがある。幻覚症状が現れ出すのは5gからという。
- 過去には堕胎薬としてナツメグが使われたこともある。
- 環式モノテルペン、アルコールの一種の有機化合物
- 天然のハッカ・ミント mintから取れるハッカ臭を持つ、揮発性の無色結晶。
- メントールを皮膚に接触させると冷やりとする。これは実際に温度が低下するためではなく、冷感を引き起こすTRPM8と呼ばれる受容体活性化チャネルをメントールが刺激することによる。
- 冷感タイプの貼付剤に配合されている。
- 漢方生薬の薄荷としても、用いられる。
- ミントは、シソ科の多年生草。東洋では漢方薬として、欧米ではハーブやアロマテラピーで用いられてきた。
- ギリシャ神話：ミントはその昔、メンタ（属名のMentheに由来）というニンフでした。冥府の王ハデスは、ペルセポネという妻がいるにもかかわらず、メンタに強く惹かれてしまった。ハデスの妃で嫉妬深いペルセポネはメンタを追いかけて地面の上でメンタを荒々しく踏みにじってしまった。それでハデスはメンタを香りの良い薬草に変えた。
- メントールに類似の化学物質
- TRPM8チャネルの合成スーパーアゴニスト
- メントールと構造は異なるが、約200倍強力である。
- 痒みを引き起こす物質として実験に使われている。
| レシニフェラトキシン resiniferatoxin ：RTX
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ピペリン piperine
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カビシン（シャビシン） chavicine
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| サンショオール sanshool
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| ジンゲロン zingerone、ショーガオール shogarol、ジンジャオール gingerol
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| 樟脳、カンフル （camphre）、カンファー（camphor）
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| アリルイソチオシアネート allyl isothiocyanate、
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| シンナムアルデヒド（ケイヒアルデヒド）cinnamaldehyde ←→桂皮 参考1
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| アリシン allicin
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| オイゲノール eugenol
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| メントール、メンソール menthol
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| イチリン、イシリン icilin
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