痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief　ーがんの痛み

□様々な痛み

│がん性痛 Cancer pain│

　　←→治療/PCA/オピオイド/鎮痛補助薬/ホスピス/分子標的薬/がん関連遺伝子　→参考1/2

がん性痛はどの病期にも発生するが、末期のがん患者の約70%は主症状として痛みを体験する。
持続性の痛みが大半を占め、その痛みの50%はかなり強く、30%は耐え難い痛みである。
80%の患者は複数の痛みを抱えている。
がん性痛は、健康人が日常生活で体験する痛みとは基本的に異なる特徴を持つ。
近代ホスピスの創始者であるCecily Saundersは、末期がんの患者さんとかかわった経験から、がんの痛みをTotal pain：全人的疼痛と捉え、４つの因子：「身体的疼痛 physica pain」「精神的疼痛 psychological pain」「社会的疼痛 social pain」「スピリチュアルペイン spiritual pain」があるとした。それぞれの因子が身体的疼痛を増大させる因子となる。
WHOも、Saundersのトータルペインの考え方を受け継ぎ、1986年に「WHO方式がん性痛治療法」を公表した。
がん性痛ではモルヒネを投与しても依存が生じない！
がん性痛は、がん患者にみられる体重減少、食思不振、呼吸困難などの症状と密接な関連を持つことが多い。逆に睡眠や休息、人とのふれあいなどは、痛みを減少させる。がんの治療および身体的疼痛を取り除くことが第１優先であるが、それが難しい患者でも、理解し、指示する態度を示すことで痛みを和らげることができる可能性がある。

良好ながん性痛管理が、他の症状のコントロールにも良い影響を及ぼし、患者の満足度およびQOLの向上に寄与するため、重要と考えられている。

痛みの閾値を減少させる因子	痛みの閾値を増大させる因子
鎮痛薬、抗不安薬、抗うつ薬他の症状の緩和睡眠理解人とのふれあい創造的な活動緊張感の緩和不安の減退気分の高揚	不快感不眠疲労不安恐怖怒り悲しみ抑うつ倦怠孤独感社会的地位の喪失

(Twycross R, 2003)

がん患者の痛みの原因

がんの進行に伴う痛み ┏内臓器官へのがん浸潤による痛み ┣白血病の痛み ┣がん組織による血管閉塞 ┣骨転移の痛み ┣がん組織の末梢神経浸潤による痛み ┗脳内転移	がんの治療に関連した痛み ┏術後痛 ┣手術による神経損傷による痛み ┣化学療法によるニューロパチー ┗放射線治療の副作用
全身衰弱に伴う痛み ┏便秘による腹部の痛み ┣褥創による痛み ┣直腸の痙攣 ┗口内炎	がんと無関係な痛み ┏片頭痛 ┣帯状疱疹痛* ┣リウマチ ┗ヘルニアなど *がん患者では、帯状疱疹痛の発生率が高い。
突出痛（breakthrough pain）

持続痛の増悪 a transient exacerbation of pain　参考1

持続痛の緩和が不十分な状態での痛みの増強　@Donald R Taylor "Managing Cancer Breakthrough Pain"
持続痛の増悪の状態でレスキュー薬を使用すると、レスキュー薬の効果消失時の痛みが持続痛であるにもかかわらず、患者が突出痛と誤認し、レスキュー薬の使用を繰り返すというパターンに陥ってしまう。
持続痛が増悪し、使用中の徐放性定期薬の鎮痛効果を上回ってしまった場合には、レスキューの即効性オピオイドで補おうとすると、薬効が切れる度に痛みが生じることになる。持続痛が増悪には、長時間作用する徐放製剤の増量が適している。
持続痛の増悪であれば、持続痛の緩和に必要な定時薬の投与量が不十分となり、レスキュー薬の使用が定時的となる。定時薬を増量（1.5～2倍）して、レスキュー薬の使用回数が減少すれば、持続痛の悪化に伴う偽依存が疑われる。
持続痛の増悪にはSAO製剤を投与

突出痛 breakthrough pain、Breakthrough cancer pain ：BTCP　→参考1

Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. (Portenoy et al, Pain. 1990 Jun;41(3):273-81.)[PubMed]
オピオイド鎮痛薬などによる規則的な除痛を突然破って現れる、一過性の強い痛み
「鎮痛薬の定期投与を受け、良好な鎮痛がえられているがん患者さんに、突発的に一過性に出現または増強する強い痛み」と定義とされていたが、英国などでは長い間、「定期投与の鎮痛薬の切れ目に出現する痛み（いわゆる　end-of-dose failure）」を突出痛と考えてきた歴史があり、国際的な確固とした定義がなかった。欧州緩和ケア協会European Association for Palliative Care：EAPCが、「突出痛は持続痛の有無や程度、鎮痛薬治療の有無にかかわらず発生する一過性の痛みの増強である」と規定した。
持続痛の増悪も突出痛も、オピオイド鎮痛薬などによる規則的な除痛を突然破って現れる、一過性の強い痛みであるが、持続痛の増悪は突出痛ではない。
ほとんどの痛みはコントロールされているが、時折強い痛みが走るのは突出痛であるので、レスキュー薬の種類と量をそれぞれ痛みのパターンと強さに合わせて調節する必要がある。
突出痛の増悪であれば、一回の突出痛に必要なレスキュー薬の必要量が不足し、レスキュー薬を連続的に使用するようになる。レスキュー薬の一回投与量を増量（1.5～2倍）して、レスキュー薬の使用回数が減少すれば、突出痛の悪化に伴う偽依存が疑われる。
がん患者の約60％は突出痛を自覚するとされている。突出痛が十分に治療されない場合、患者の身体的および精神的問題が生じ、QOLは低下する。
がん突出痛は痛みの発生からピークに達するまでの時間は3分程度と短く、痛みの持続時間は15～30分であり、90％が1時間以内におさまるとされている。
従来の突出痛の治療にはモルヒネやオキシコドンなどの短時間作用型オピオイド：SAOが用いられてきたが、効果発現時間は約30分程度で、最大効果は約１時間後であり、効果持続時間は数時間である。従ってSAOでは最も痛みが強い時には効果が弱く、痛みが消失した後にも薬剤の影響が残り、臨床的には眠気が残存する可能性が高い。
突出痛には短時間作用型オピオイド：SAOよりも、即効性オピオイド：ROOを投与すべきである。
突出痛には①薬の切れ際の痛み（定期的な鎮痛薬の少し前に痛くなるもの）　②体動に伴う疼痛　③予測できない突発的な疼痛　の３種類がある。
持続する慢性的な痛みは、フェンタニルパッチ（デュロテップパッチ）のような長時間作用型オピオイドをベースライン鎮痛薬として使用し、突出痛に対しては、便宜使用するレスキューが必要となる。
突出痛に必要であったrescue doseの回数が、翌日から定時処方のオピオイド鎮痛薬の増量の目安になる。
突出痛の特徴は、短時間で痛みが発現、増強し（通常3分程度）、短時間で痛みが軽快し（通常30分程度）、その痛みの強度は強く（通常visual analogue scale：VASで70mm以上）、発現が予測できる突出痛は半分程度とされる。しかし、これらの特徴を有する突出痛に対して従来のレスキュー薬であるSAOでは十分に対応できず、突出痛専用治療薬としての ROOが開発された。簡易性、速放性、即効性、短時間作用性という全ての条件を備えたオピオイド製剤がROOということになる。

episodic pain

○内臓器官へのがん浸潤による痛み　←→内臓/内臓痛/腹痛

一般に、消化管や泌尿器・生殖器に原発した初期がんは痛みを伴わないが、進行すると痛みが生じる。
特に、がんが痛みに敏感な後腹膜腔に拡がると、痛みが出る。
胃、腸、胆道、尿管、子宮、膀胱などの管腔臓器にがん組織が浸潤して、内容物の通過を妨げると、痛みが現れる。
関連痛が生じる場合もある。

消化器	胃がん/大腸がん/肝がん/膵がん
泌尿器	腎がん/膀胱がん
呼吸器	肺がん/
その他	乳がん/白血病

△消化器のがんの痛み

胃がんの痛み
- 胃がんは胃の粘膜に発生して増殖し、転移する。
- がん細胞の増殖が粘膜下層にとどまっていれば早期がん、固有筋層より深部に増殖すると進行がんと呼ばれる。
- 胃の集団検診で胃がんが発見された患者のほとんどすべてが症状を自覚しないが、外来受診者の60-80%が何らかの症状をもっている。
- がん組織に潰瘍ができると、痛みの他、胃部不快感、腹部膨満感、食欲不振、吐血、下血などの症状がみられる。
- 胃がんが進行し、管腔が狭窄すると、通過障害による、痛みを生じる。幽門部に発生したがんは狭窄をきたしやすい。
- 痛みの中で、最も多いのが、みぞおちを中心とした心窩部の痛み。

大腸がんの痛み

大腸がんは先ず、内腔に向かって増殖するので、痛みはなかなか出ない。
集団検診で、大腸がんが発見された患者の３大自覚症状：1. 便秘がち、2. 便が細くなった、3. 痔。　腹痛は少ない。
直腸がんが潰瘍化して二次感染を起こすと、早い時期から炎症の痛みが出る。
増殖が進んで通過障害が起こると、イレウスになり、腹痛が出る。
がんが大腸の外壁に拡がって骨盤腔内に浸潤すると、容易に痛みが出る。

肝臓などへ転移して増殖すると、痛みが出る。

リンチ症候群　Lynch syndrome
遺伝性非ポリポーシス性大腸がん　hereditary non-polyposis colorectal cancer：HNPCC

遺伝性大腸がんのひとつであり、大腸がんや子宮内膜、卵巣、胃、小腸、肝胆道系、腎盂・尿管がんなどの発症リスクが高まる疾患
全大腸がんの2〜5％程度がリンチ症候群（HNPCC）と考えられ、最も頻度が高い遺伝性腫瘍の一つとされている。
進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）を有する固形がん　←→進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性を有する固形がん
マイクロサテライト不安定性は、リンチ症候群以外の散発性大腸がんでも10〜20％程度に認められるが、リンチ症候群の患者では80〜90％と高頻度にみられる。
抗PD-1抗体ペムブロリズマブが2018年12月に承認された。

肝がんの痛み
- 肝臓に原発したがんや肝臓に転したがんによる痛みは、右季肋部、心窩部に現れるが、しばしば右肩にも関連痛を感じる。
- 肝臓に腫瘍が発生して速やかに増殖すると、肝臓の被膜が伸展され、被膜に分布する痛覚受容器を刺激して、痛みの所在がはっきりしない、鈍い疼く痛みが生じる。肝臓全体の圧迫感と表現されることが多い。
- 上腹部の鈍い自発痛あるいは、圧痛。他に、上腹部不快感、腹部膨満感などを訴える。
- 肝がんが被膜に浸潤して肝表面に拡がると、腹腔内に出血して、痛みが増強する。
- 腫瘍による門脈の塞栓症や排便、内視鏡検査による腹圧上昇により、肝がんが破裂すると、突然痛みが増悪する。
膵臓がんの痛み
- 十二指腸に向かう膵液の通路となる膵管の内圧上昇あるいは、膵内および膵周囲への炎症の波及で、痛みが生じる。
- 膵臓に原発のがんでは、膵管が徐々に閉塞され膵管内圧の急激な上昇が起こらないので、強い腹痛は起こらない。
- 膵臓がんが増殖し、後腹膜膜に拡がると、強い上腹部痛あるいは背部痛が現れる。これらの痛みは、坐位、または脊柱前屈で軽減する。患者は、前胸部を膝につけ、脊柱を弓なりに前屈して、痛みを和らげようとする。
- 一般に膵がんの痛みは、夜間に増悪する。
- 背部痛に対して腹腔神経叢ブロックも除痛の選択肢の一つである。
- 肺がんなどが膵臓に転移し、速やかに増殖すると、膵液の排泄が滞り、膵液に含まれるタンパク分解酵素が活性化されて、膵臓の実質を分解する。血漿タンパクからブラジキニンなどが産生され、血管透過性が亢進し、血液成分が血管外に出て、膵臓が腫れ、被膜が伸展して、心窩部から背部にかけて痛みを生じる。左側に痛みを感じることが多い。

△泌尿器のがんの痛み

腎がんの痛み
- 腎臓に発生した腫瘍が速やかに増殖すると、腎臓の被膜が伸展されて、腰背部、特に肋骨錐体三角部（肋骨と脊柱に囲まれた三角形の部分）に痛みが生じる。
- 腎臓がんあるいは腎盂・尿管のがんから大量に出血すると、血液が凝固してできた凝血塊が尿管を閉塞する。閉塞が急に起こると、尿管結石症のような疝痛発作をきたす。
膀胱がんの痛み
- 膀胱にがんが浸潤すると、下腹部に限局した鈍痛を感じる。
- 膀胱がから大量に出血して、膀胱内で血液が凝固すると、痛みが強まる。

△肺がんの痛み

初期の肺がんの主症状には痛みはなく、咳と血痰---肺の実質や肺の表面を覆う臓側胸膜に病変があっても痛みを感じない。
遠隔部への転移を伴わない肺がんの症状は咳、痰、胸痛、血痰、呼吸困難、背部痛である。これらの症状は、原発巣の伸展、胸壁への直接浸潤、肺内転移、縦隔リンパ節転移、がん性リンパ管症などによって生じる。
胸痛の原因になる肺がんは大部分、進行性肺がん。４つのタイプに分けられる。
1. 肺がんの胸壁への浸潤
2. パンコース型肺がん
3. 肺がんその他の胸壁転移
4. がん性肋膜炎
病変のある部位と同じ高さの前胸面に、関連痛を感じる。
　腫瘍が、胸腔内の気管にあれば胸骨上部の裏側に痛みを感じる。
　腫瘍が、気管の分岐部にあれば左右の胸骨縁に痛みを感じる。
胸腔内器官のうち、胸壁肋膜、骨性胸壁、軟部胸壁などにがんが浸潤すると、始めて浸潤部に持続的な疼く痛みを感じる。肋骨骨膜、胸椎骨膜、肋間神経、筋肉組織、皮下組織などに腫瘍が浸潤した場合、胸痛が生じる。
胸郭の内側を裏打ちする壁側胸膜には、痛覚受容器が豊富に分布していて、がんが壁側胸膜に波及すると、胸痛が出る。
浸潤が拡がるにつれて、咳による増悪や、間欠的な鋭い痛みが現れる。---肺がんでみられる胸痛の多く
肺がんががん性胸膜炎を引き起こした場合にも、胸痛が生じる。胸水の貯留があって、胸水が溜まった側に鈍い胸痛、あるいは重苦しさを感じる。胸水が溜まると、呼吸困難が重なるので、苦しみが強まる。
肺がんが胸椎や肋骨に浸潤すると、これらの骨に持続的な鈍い痛みを感じる。
骨に転移したがんによる神経の障害、脊髄圧迫なども痛みの原因になる。
肺がんが横隔膜に及ぶと、同側の肩、頸にも関連痛を感じる。
肺実質に発生したがんがリンパ管を経て、肺門リンパ節に転移すると、がんが肺門部の大血管の壁に浸潤する。大血管の周囲にリンパ管炎を起こし、痛みが生じる。
肺がんが肋間神経を浸潤すると、肋間神経痛：肋間神経に分布する体壁に痛みを感じる。

我が国のがんによる死因の第1位は肺がんであり、その約85％が非小細胞肺がんに分類される。

パンコースト腫瘍 Pancoast tumor＝肺尖部胸壁浸潤がん superior sulcus tumor

肺尖部に原発した肺がん
Henry Khunrath Pancoast（1875-1939, ペンシルバニア大の放射線科医）が1932年に報告した。
胸壁上部を直接浸潤↓し、腕神経叢の下部（第８頸髄と第1胸髄からの神経）、交感神経幹、上部肋骨、肋間神経などの浸潤圧迫による特異的な症状（パンコースト症候群）を呈する。
神経幹痛とみられる肩や脊椎傍部、上肢の疼く痛み、筋萎縮、頸部交感神経麻痺によるホルネル症候群（侵された側の眼瞼下垂、縮瞳、顔面の無汗）などが現れる。

非小細胞肺がん：NSCLC　←→ニボルマブ（オプジーボ®）

我が国のがんによる死因の第1位は肺がんであり、その約85％が非小細胞肺がんに分類される。
NSCLCには、上皮性肺がんのうち、小細胞肺がんを除くすべてのタイプが含まれる。
NSCLCで最もよくみられるタイプは、扁平上皮がん、大細胞がん、および腺がんであるが、発生頻度は少ないが他のタイプもいくつかあり、すべてのタイプがまれな組織学的多様体で発生する可能性がある。
NSCLCは喫煙と関係があるが、腺がんは喫煙歴がない患者に認められることもある。
分類的にNSCLCは、SCLCと比較して相対的に化学療法および放射線療法に対して感受性が低い。病巣が切除可能な患者では、手術単独または手術と術後化学療法により治癒する可能性がある。病巣が切除不能な患者の多くは、放射線療法により局所制御を達成する可能性があるが、治癒がみられるのは少数の患者のみである。局所的に進行し病巣が切除不能な患者では、放射線療法と化学療法の併用により長期生存が得られる可能性がある。
非小細胞肺がんの3～5％程度の患者さんでは、ALK融合遺伝子ががんの原因遺伝子として見つかる。ALK融合遺伝子を持つ肺がん（ALK陽性肺がん）に対しては、ALKに特異的な分子標的薬（ALKチロシンキナーゼ阻害薬が有効である。
進行した転移病変を有する患者では、化学療法、標的化薬、および他の支持療法により、生存の改善および症状の緩和が得られる可能性がある。

小細胞肺がん small cell lung carcinoma, small-cell lung cancer：SCLC　←→非小細胞肺がん

小細胞性肺がんには、小細胞がん（燕麦細胞がん）と混合型小細胞がんの2種類ある。

　腫瘍マーカー　tumor marker

小細胞肺がん

ProGRP

ガストリン放出ペプチド前駆体：ProGRP
　←→ガストリン放出ペプチド/ガストリン放出ペプチド受容体

小細胞肺がんのマーカー
肺小細胞がん細胞が産生するホルモン放出ペプチドとして、がん細胞の破壊により血中に逸脱する神経特異エノラーゼ：NSEよりも、病期の早い時期に血中に放出される。
従来の腫瘍マーカーに比べて、比較的早期例でも陽性となり、信頼性が高い。

△乳がんの痛み　←→トラスツズマブ/タモキシフェン

がんが炎症を伴わずに乳腺内にとどまっている場合は、痛みは感じない。
炎症が乳房内に拡がると、痛みが出る。
がんが胸郭に波及したり、がん組織に潰瘍や感染が発生すると、痛みが出る。

がんが腋窩リンパ節に転移して、上肢のリンパ流を妨げると、上肢にリンパ液が溜まって、浮腫を招き、肩から上肢にかけて強い痛みを生じる。定型的乳房切断術を実施して、腋窩リンパ節を郭清したために、同様なリンパ浮腫を生じることもある。

乳房切除後疼痛症候群 Post Mastectomy Pain Syndromes: PMPS

乳房切除術における神経損傷による痛み↓ =神経障害性疼痛
乳がんの腕神経叢へ浸潤↓により、早い時期から肩、上肢の痛みが現れる。
乳がんは、血液やリンパ液にのって全身に転移するため、手術では、わきの下のリンパ節を切除することが多い。その際に、リンパ節の間を走る肋間上腕神経を切除したり、引っ張ったりして傷つき、痛みを引き起こす。手術中の神経への血行障害も関連すると言われる。
がんを摘出した側の乳房やわきの下、上腕の内側に、常にヒリヒリとした感覚があり、時折カミソリで切られたような鋭い痛みが走る。触ったり、下着や衣服がすれると痛みが増すので、ブラジャーもつけられない。人とぶつかると痛いので、満員電車や人込みを避けるようになる。
外科手術の直後はほとんどの患者が、傷跡の炎症が原因で痛みを感じるが、NSAIDsが効き、徐々に和らぐ。
PMPSには、NSAIDsは効かず、痛みが３か月以上続き、慢性化する。
厚生労働省研究班が2004年に痛みの有無や程度、場所についてアンケート調査をしたところ、再発のない患者976人（手術後平均8.8年）のうち、21％が、PMPSと思われる慢性的な痛みを抱えていた。

Phantom breast pain　←→幻影痛

乳がん手術後に出現する幻の乳房の痛み
除去した乳房付近に起こる不快、痛み、しびれ、重い感触

乳がんのサブタイプに合わせた薬物療法

サブタイプ分類	ホルモン受容体		HER2	Ki67	薬物療法
サブタイプ分類	ER	PgR	HER2	Ki67	薬物療法
ルミナルA型	陽性	陽性	陰性	低	ホルモン療法
ルミナルB型（HER2陽性）	陽性	陽性あるいは陰性	陽性	低〜高	ホルモン療法、化学療法、抗HER2療法
ルミナルB型（HER2陰性）	陽性あるいは陰性	弱陽性あるいは陰性	陰性	高	ホルモン療法、化学療法
HER2型	陰性	陰性	陽性	―	化学療法、抗HER2療法
トリプルネガティブ	陰性	陰性	陰性	―	化学療法

○白血病の痛み

白血病では、白血病細胞が骨髄内で無制限に増殖し、骨髄の正常な造血機能が阻害する。
急性期：発熱、動悸、息切れ、頭痛などの症状がみられる。
　出血傾向が強まり、全身の至る所に出血する。頭痛には発熱によるもの、白血病細胞の脳への浸潤によるもの、頭蓋内出血によるものなどがある。発病の初期あるいは経過中にしばしばびまん性の骨・関節痛がみられる。関節の痛みは関節内への出血によるものだが、骨の痛みは骨の実質の中になるハバース管や骨膜化に白血病細胞が浸潤して起こる。
白血病の治療によって、血中の尿酸濃度が上がって痛風になり、そのための痛みが出ることがある。
全身の抵抗力が低下して、感染を来たし、それによる痛みを生じることが多い。

○悪性リンパ腫　Malignant Lymphoma：ML

血液のがんで、リンパ系組織から発生する悪性腫瘍
リンパ系組織は全身を巡っているため、肉腫及びがん腫のがんとは異なり、外科手術による切除は行わず、主に放射線療法および化学療法を適応する。
悪性リンパ腫は、単一ではなく、多様な病型のリンパ系組織のがんの総称である（その疾患分類については今でも分類作業が進行中である）。病型を大別すると、ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫がある。

日本ではホジキンリンパ腫は少なく、悪性リンパ腫の多くがびまん性大細胞型である。

ホジキンリンパ腫　Hodgkin's lymphoma：HL

悪性リンパ腫の一分類で、病理組織学的にはホジキン細胞 (Hodgkin cell) あるいはリード＝シュテルンベルク細胞等を認める事が特徴的である。
従来、ホジキン病 (Hodgkin’s disease; HD) と呼ばれてきた病気である。名前は1832年にこの病気を発見したイギリスの医師トーマス・ホジキンにちなむ。
症状：発熱、盗汗、体重減少、しばしば　首、脇の下、鼠径部に無痛性の肥大したリンパ節を認める。この病気の患者は、疲労感や痒みを感じる。
ホジキンリンパ腫の原因のおよそ半分がエプスタイン・バール・ウイルス（EBV）によるものである。その他の危険因子にはこの病気の家族歴やHIV/AIDSを有していることがあげられる。ホジキンリンパ腫には古典的ホジキンリンパ腫と結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の2つの主要な種類がある。診断はリンパ節中に多核化したリード＝シュテルンベルク細胞といったホジキン細胞の確認による。

非ホジキンリンパ腫　Non-Hodgkin lymphoma: NHL

ホジキンリンパ腫以外の全ての多様な悪性リンパ腫を含む一群である。
WHO分類第4版では、遺伝子異常と、定型的な組織学的形態および免疫学的マーカーを有する、という条件をすべて満たすものをバーキットリンパ腫と定義している。いずれかの条件にあわないものはびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、あるいはそれらの中間的なリンパ腫としている。

日本では、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫が圧倒的に多い。

びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫　diffuse large B-cell lymphoma: DLBCL、DLBCL

小型リンパ球の2倍を超えた、あるいは正常の組織球の核と同等かそれ以上の大きさの核を有する大型のB細胞性の腫瘍細胞が、びまん（瀰漫）性の増殖を示す疾患である。
一部のDLBCLは、低悪性度リンパ腫(主に濾胞性リンパ腫)からの組織学進展から形質転換したものである。

バーキットリンパ腫　Burkitt lymphoma: BL

c-myc遺伝子と免疫グロブリン遺伝子の相互転座によって生じる高悪性度B細胞性腫瘍
急性リンパ性白血病のFAB分類L3は、骨髄原発のバーキットリンパ腫である。
病名は、外科医のDenis Parsons Burkittが1958年にアフリカで小児に発症する腫瘍を報告したことに由来する。

末梢性T細胞リンパ腫　Peripheral T-cell lymphoma: PTCL

悪性リンパ腫の種類の1つで、リンパ球の中のT細胞から発生する非ホジキンリンパ腫
月単位で病気が進行する「中悪性度」に分類される。
中悪性度リンパ腫の10〜15％を占める。
主な病型としては、非特定型末梢性T細胞リンパ腫（PTCL-NOS）、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITL）、ALK陽性未分化大細胞リンパ腫（ALCL）、ALK陰性未分化大細胞リンパ腫の4つに分けられている。

○がん組織による血管閉塞

血管壁にがん組織が浸潤すると、血管周囲リンパ肝炎と血管攣縮が起こり、びまん性の灼けつく痛み、あるいは、疼く痛みが現れる。この痛みの分布は、末梢神経の支配領域と一致しない。
近くに腫瘍があって、血管の部分閉塞あるいは完全閉塞をきたすと、うっ血、虚血が現れる。うっ血は、浮腫を招き、侵害受容器が分布する筋膜などを伸展して、次第に増強する強い痛みを生じる。頭蓋腔を出る静脈が閉塞すると、次第に増強する頭痛がみられる。
骨盤腔に腫瘍が発生して、腫瘍自体と肥大したリンパ節が静脈を圧迫して、血流の灌流が妨げられると、うっ血による浮腫と痛みが下肢に現れる。
子宮がんの手術で骨盤のリンパ節を郭清すると、手術後、リンパ腺の灌流不全によるリンパ浮腫を下肢に生じる。
乳がんが腋窩リンパ節に転移して、上肢のリンパ流を妨げると、上肢にリンパ液が溜まって、浮腫を招き、肩から上肢にかけて強い痛みを生じる。定型的乳房切断術を実施して、腋窩リンパ節を郭清したために、同様なリンパ浮腫を生じることもある。
大きな静脈を閉塞すると、この動脈が血液を供給する場所が虚血に陥り、発痛物質が産生されて痛みが現れる。

○骨転移の痛み　　←→骨転移/骨転移痛/モデル

がんの骨転移は、がん組織から遊離したがん細胞が、血行性に骨に漂着し、そこで増殖する。直接がん組織が骨に浸潤することもある。
がんの骨転移は、X線写真の所見から、溶骨性、造骨性（硬化性）、両者の混合型の３型に分けられる。
　多くの場合、骨転移があると、骨の吸収と形成が同時に進行していて、形成が優位なときには硬化性、逆に吸収が優位なときには溶骨性となり、両者の中間であれば混合型となる。

┏骨吸収
┣脊椎骨転移
┣椎間板ヘルニア
┗脊髄圧迫

溶骨性	造骨性	混合型
肺がん乳がん	前立腺がん

骨転移しやすいがんは，乳がん，前立腺がん，肺がんがある。
乳がんは，比較的若くして発症する方が多く，骨転移の頻度がとても高い。しかも，骨転移の状況によっては，麻痺や半身不随となってしまうこともあるので，十分注意が必要。

骨の痛みは、血清カルシウム値とアルカリホスファターゼ値の上昇、X線単純撮影増の骨転移所見など骨転移に特有な臨床症状よりも出現頻度が高い。
骨の痛みは、
- 発育した腫瘍が、骨膜に分布する痛覚受容器を機械的に刺激したことによって生じる。
- 炎症を伴う腫瘍浸潤によって、骨膜、骨髄および近くの関節と軟組織に発痛物質が遊離され、それらに分布する侵害受容器が刺激されて生じる。
できるだけ骨転移の進行や骨の変性を抑え、予防できる治療法を積極的に検討していくことが求められる。
骨転移により，浸潤や圧迫が進むと、骨自体の痛みに加えて、運動や加重などの体動時に鋭い痛みが起こることがある。骨転移痛の体動時の痛みはオピオイドが効きにくい。体動時の痛みをとるために麻薬性鎮痛薬を増量と，安静時には量が多すぎて，強い眠気が起こる可能性がある。鎮痛補助薬を併用しながら、状態に応じてきめ細かく薬剤を調節する必要がある。
骨の変性や圧迫が進むと、病的骨折が起こる危険性も高くなる。
がんの高カルシウム血症で使われているビスホスホネートは，骨転移痛の除痛効果がある。同時に、骨転移の進行や転移に伴う病的骨折などの予防効果も期待されている。

△骨吸収

転移したがん細胞の骨吸収には、がん細胞の直接作用とがん細胞がプロスタグランジンE2を産生して、破骨細胞を活性化する機序が加わる。
NSAIDsは、プロスタグランジンによって生じる破骨細胞による骨吸収と発痛増強作用を抑制する。
ステロイド性抗炎症薬もプロスタグランジンの産生を抑制するが、長期投与すると、カルシウムの骨への沈着を阻害し、骨がもろくなる。そのため、大腿骨や上腕骨に壊死を生じ、新たな痛みが現れる。この痛みは、身体を動かすと増悪し、安静にしていると緩解する。ステロイドの慢性投与を中断すると、筋肉痛、関節痛が現れ、筋肉や関節の圧痛を伴う。

△脊椎骨転移　　←→脊椎関連の痛み

骨転移が最も起こりやすいのは、脊椎骨である。
骨転移が脊椎骨骨膜に及ぶとその場所に痛みを感じる。
脊椎骨である。脊椎骨へは、静脈叢からはいる場合と傍脊髄リンパ節その他に転移したがんが脊椎骨とそれを取り囲む軟組織に二次的に浸潤する可能性がある。
脊柱の全長に沿ってある複雑な静脈叢は、四肢の静脈にあるような弁を持たないこともあり、骨転移を容易にしている。
咳や排便の際の力みによって、胸腔、腹腔の内圧が高まると、血液が静脈叢に押し出され逆流する。
乳がん、肺がん、骨盤腔のがんが発生すると、がん細胞がこの静脈叢に入りやすい。

△骨転移に続発する椎間板ヘルニア　　←→椎間板ヘルニア

ヘルニアが後縦靱帯あるいは前縦靱帯を刺激して痛みを生じる。
ヘルニアのある場所に定常な疼く痛みを感じるが、間歇性の痛みが出ることもある。
脊柱を動かすと痛みが増強し、圧痛あるいは打痛がある。
脊髄後根が脊椎骨に転移した腫瘍や骨転移した椎間板ヘルニアによって圧迫された神経根痛：圧迫された後根に侵害受容線維を送る脊椎や筋肉、皮膚に痛みを感じる。
椎間板ヘルニアの痛みは、横になると軽くなり、起立すると増強する。椎間孔に腫瘍が及んで、そこにある神経根を圧迫するときは、その逆。
両者とも、脳脊髄圧を高める咳、くしゃみなどによって増強する。

△脊髄圧迫

脊椎骨に転移した乳がん、前立腺がん、肺がんなどが硬膜上空あるいは椎管腔に向かって増殖したり、転移した脊椎骨が崩壊し、腫瘍と骨が一緒になって硬膜上腔に進入したりすると、脊髄前根、脊髄後根と脊髄自体が圧迫される。
硬膜上腔に発生した腫瘍が脊髄を圧迫すると、正中線に近い背中に痛みが現れ、しばしば関連痛や根性痛を伴う。
背中の痛みは進行性の鈍い疼く痛みで、横臥、運動、力みで強まる。
腫瘍が脊髄を圧迫すると、脊髄の白質に浮腫が現れ、ステロイド性抗炎症薬がこの浮腫を軽減する。

○ニューロパシックペイン＝がん組織の末梢神経浸潤による痛み
　　←→神経障害性疼痛/手術における神経損傷による痛み

米国疼痛学会ガイドラインでは、「神経障害性疼痛はがん患者の30〜40%に発現し、侵害受容性の痛みに重なる形で発現することが多い」と記載されている。
がん患者に置いては、がんによる末梢神経や脊髄神経の圧迫、がんの軟部組織への浸潤として、あるいは手術や化学療法・放射線療法などのがん治療の結果ニューロパシックペインが起こる。
初期においては、骨膜の刺激による体性痛であっても、腫瘍が増大することによって神経を圧迫するようになると、ニューロパシックペインに変化することがある。

がんによるニューロパシックペインには２種類ある。

神経根痛

神経線維には異常がないが、神経上膜、神経周膜および神経内膜などの結合組織に機械刺激が加わったり、炎症が及ぶと痛みが発生する。
神経幹の結合組織に分布する痛覚線維が興奮して生じる痛み。
歯痛に似た疼く痛み。しばしば局所に圧痛がある。
安静にしていると痛みが軽くなる。動いたり、神経を伸ばしたり、触診したりすると、痛みが現れる。
モルヒネが有効である。

異常感覚性疼痛

がん患者の痛みの30%くらいに神経障害性疼痛が関与
障害された侵害受容線維が再生するときにできる側芽が原因となって生じる痛みと異常感覚。
障害された末梢神経が再生するとき、切断された神経線維の断端から多数の側芽が伸びる。側芽は、比発的に興奮し、機械刺激が加わると敏感に反応する。また、交感神経節後線維の伝達物質であるノルアドレナリンにも反応する。そのため、神経線維が切断されて刺激を感じなくなった感覚脱失部位に、異常感覚を伴った痛みが現れる。
痛みは、灼けつく痛み、あるいは、電気が走るような痛み。
異常感覚は、ジンジンビリビリ感、むずむずする感じなど。
モルヒネは有効ではない。

頭蓋底神経浸潤（三叉神経痛、舌咽神経痛など）	頭部頚部がん、頭蓋骨転移
肋間神経浸潤	肺がん・乳がんの胸壁浸潤
腕神経叢浸潤	パンコースト型肺がん、乳がん、リンパ腫
腰仙骨神経叢浸潤	骨盤内臓がん局所浸潤
脊髄神経浸潤	ホジキンリンパ腫

▽腕神経叢浸潤への浸潤　　←→腕神経叢

腕神経叢への転移は、パンコースト型肺がん、乳がん、リンパ腫にしばしばみられ、早い時期から肩、上肢の痛みが現れる。
約25%の患者に、異常感覚性疼痛：有痛性異常感覚を伴った灼熱感が第4,5指に現れる。

▽腰・仙骨・陰部神経叢への浸潤

腰神経叢への浸潤：下腹部、鼠径部、大腿全面の皮膚と筋肉の痛み。骨盤内臓器に発生したがん。
腰神経：第1-4腰髄神経の前枝。
仙骨神経叢への浸潤：下肢に放散する痛み。
仙骨神経：第5腰髄〜第3仙髄を出た脊髄神経の前枝が骨盤内で作る神経叢。坐骨神経はその枝で、大腿屈筋群と下腿および足のすべての筋肉と皮膚に分布する。
陰部神経への浸潤：下肢に放散する痛み。
陰部神経叢：第2-4仙髄神経の前枝が骨盤内で作る神経叢で、その主要な枝である陰部神経は、会陰・外陰部の筋肉および皮膚に分布する。陰部神経叢にがんが浸潤すると、肛門周辺部を刺激しても感じないが、鈍い疼く痛みが自発的に現れる。

▽脊髄神経浸潤

ホジキンリンパ腫は悪性リンパ腫の一種
　頸部リンパ節の腫れで始まり、周期的な発熱、脾腫などがみられる。やがて全身の多数のリンパ節が腫瘍化し、造血臓器が系統的に侵される。
腫瘍が脊椎の椎管腔、あるいは後腹膜腔の部分で脊髄神経を侵すと、強い背部痛が現れる。

○脳内転移

脳実質そのものは痛みを感じない。がんが脳に転移したときに最もみられる症状は、頭痛である。
脳転移による頭痛は、痛覚受容器が分布する大血管髄膜の一部などへのがん浸潤、あるいは、それらの牽引によるものである。
脳転移による頭痛は、広い範囲に感じるびまん性の疼く痛みである。
朝起きた直後が最悪で、起床後は軽くなる。この頭痛は、NSAIDsで改善する。ステロイド性消炎鎮痛薬は、痛みと脳転移に伴う浮腫を弱める。これによって、脳脊髄液の圧（脳圧）が下がり、痛みを感じる組織に加わる牽引が和らげられる。
眠っていると、血中の二酸化炭素が増えて、脳血管が拡張し、脳血流の増加と脳圧の亢進が起こる。眠ると横になるので、脳質から脊髄の方向に入出する脳脊髄液の量が減って、脳圧が亢進する。起床後、脳圧が下がり、組織の牽引が弱まって痛みが軽くなる。

○手術による神経損傷による痛みー医原性の医原性のニューロパシックペイン
　　←→がん組織の末梢神経浸潤による痛み/神経障害性疼痛

根治的頸部郭清術後の痛み　---下部脳神経損傷	感覚消失域の締め付けられるような灼熱感。異常錯感覚と電撃痛がみられることがある。
根治的頸部郭清術後の痛み　---頸神経叢損傷	垂れ肩症候群により筋骨格系の痛みが生じることがある。
開胸術後の痛み　---肋間神経	自律神経系の変化を伴うまたは伴わない感覚消失を伴う切開部に沿ったうずくような痛み。切開創瘢痕の最内側および最頂部尖に、筋肉間に固有のトリガーポイントのある強烈な圧痛をしばしば感じる。
乳房切除術後の痛み　---肋間上腕神経　←→乳がん-PMPS	上腕後部、腋窩部および前胸壁に生じるこわばった、締めつけられるような、焼けつくような痛み。上腕の動きによって増悪した痛み、おそらく筋骨格系機能不全または浮腫による。
腎摘除後の痛み　---表層の皮神経損傷	側腹部、前腹部、鼠径部のしびれ、膨満感、倦怠。異常錯感覚がよくみられる。
四肢切断術後の痛み　---末梢神経およびその中枢の投影部損傷	少数の患者に永続的で重度の幻肢痛がみられる。断端痛は一般に、創傷治癒により消失するが、創部の敏感度に関連する痛みは、数ヵ月ないし数年後に現れることがある。

○放射線療法によるニューロパシー

放射線治療の合併症として、末梢神経の損傷による痛みが生じる。
末梢神経を取り巻く結合組織の微小循環の障害、結合組織の繊維性増殖と慢性炎症、末梢神経線維が髄鞘を失う脱髄などがその原因である。

○化学療法薬 chemotherapy drugによるニューロパシー　←→neuropathic pain/抗がん剤/分子標的薬

ビンカアルカロイド製剤	ビンクリスチン/ビンブラスチン
タキサン製剤	パクリタクセル/ドセタキセル
白金錯体製剤	シスプラチン/カルボプラチン/オキサリプラチン
フッ化ピリミジン系代謝拮抗薬	カペシタビン
→有糸分裂阻害剤 →タモキシフェン/エトポシド/チロシンキナーゼ阻害剤/リボソーム阻害剤

抗がん剤による末梢神経障害　←→neuropathic pain

神経軸索の微小管軸索流も阻害されるために、脊髄後根神経節にある細胞体で作られた物質の供給を絶たれた感覚神経線維が障害される。
末梢から入力を絶たれた脊髄後角のニューロンが自発的に興奮して生じる。　←→求心路遮断痛
多くの場合、指先のしびれ感にはじまり、しだいに近位に広がっていく。進行すると筋力低下や歩行困難なども生じる。自律神経が障害されると便秘や排尿障害が起こることもある。

有糸分裂阻害剤　mitotic inhibitor

微小管に結合し、微小管タンパク重合を促進することにより、微小管の安定化・過剰形成を引き起こし、微小管の脱重合を起こりにくくし、その結果、細胞分裂を阻害して抗腫瘍活性を発揮する。
ビンカアルカロイド製剤↓やタキサン系抗がん剤↓のいずれの薬剤も、微小管重合の動的平衡状態を破壊することにより、微小管の正常の働きを妨げ、細胞周期を分裂期（M期）に停止させて細胞増殖を抑制し、がん細胞を殺す。
微小管をターゲットにする抗がん剤は、その副作用として神経細胞の軸索の働きを傷害し、しびれや感覚障害や痛みなどの末梢神経障害の副作用を引き起こす。

微小管阻害剤　microtubule inhibitors　←→微小管

微小管重合阻害：ビンカアルカロイド系
微小管脱重合阻害：タキサン系

ニチニチソウアルカロイド（ビンカアルカロイド vinca alkaloids）　参考1

キョウチクトウ科ニチニチソウ Catharanthus roseus に含まれるアルカロイドのうち、抗腫瘍作用を有するインドールアルカロイド
ビンカアルカロイドとは、ニチニチソウの古い学名Vinca roseaに因んでつけられたもので、天然物化学や生薬学では用いられず、今日ではニチニチソウアルカロイドと称されている。
ニチニチソウは欧州では何世紀もの民間療法で糖尿病に用いられてきた。ジャマイカでもごく最近まで「糖尿病によいお茶」としてニチニチソウが飲用されてきた。
抗がん剤、微小管機能阻害薬：がん細胞の有糸分裂の際にチュブリンの重合を阻害することで分裂中期の紡錘体形成を阻害し、有糸分裂を妨害する。↑
ピンカアルカロイドを投与された患者のほとんどすべてに、不快な痛みと異常感覚が現れる。

灼けつく感じとジンジンビリビリ感が、四肢の末端部に始まって、次第に体幹に近位に拡がる。

ビンクリスチン vincristine：VCR（オンコビン Oncovin®）

1961年に単離された。
白血病、悪性リンパ腫、小児腫瘍などに用いられている。
米国ではビンクリスチンには催奇性があるとして妊婦に対する使用は禁忌とされている。

ビンブラスチン vinblastine：VLB（エクザール exal®）

1958年に単離された。
二重分子インドールアルカロイド、ビンクリスチンの構造中のホルミン基がメチル基に変わったもの
腫瘍細胞の有糸分裂を中期停止
主に悪性リンパ腫に対して有効である。その他、カポジ肉腫、神経芽腫、乳がんにも有効とされている。

ビノレルビン vinorelbine：VNR（ナベルビン Navelbine®）

半合成ビンカアルカロイド
チュブリン合成阻害。
非小細胞肺がん

タキソイド taxoid（タキサン taxane）系抗がん剤　　参考1/2/

イチイ Yews (Taxus spp., Taxaceae) の木の樹皮からとれるアルカロイド
植物化学領域では基本母核を命名の基準とする傾向の強いので、タキソールをアルカロイドとみなすことはほとんどない。窒素原子を含むが、基本骨格のタキサン上ではなく、エステル結合した複合置換基の中に含まれている。この含窒素部だけを取り上げれば非アミノ酸由来のプソイドアルカロイド（あるいは不完全アルカロイド）であるが、臨床薬理学ではビンクリスチンやカンプトテシンなどとともにしばしば植物アルカロイドと呼称されている。
イチイの木に多くの薬理活性のある物質が含まれていることは古くから知られていた。Julius Caesar (BC102〜144) の「ガリア戦記」に、イチイの木からの抽出物を毒薬として使ったという記述がある。
タキサン系抗がん剤は非小細胞肺がん、乳がん等多くのがん腫に対する高い有効性が確認されている。
作用機序↑：微小管を標的として作用することによりがん細胞の抑えるため、神経細胞の微小管も傷害され、神経障害を引き起こす。
タキサン化合物は微小管に結合してチュブリンの重合を促進し、微小管を安定化・過剰形成させる。微小管重合の動的平衡状態を破壊することにより、微小管の正常の働きを妨げ、細胞周期を分裂期（M期）に停止させて細胞増殖を抑制し、がん細胞を殺す。

副作用：白血球減少、好中球減少、末梢神経障害、悪心嘔吐等がある。

パクリタキセル paclitaxel：PTX （タキソール taxol®）　参考1/2/3

タキサン系に類する抗がん剤：卵巣がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、子宮体がん
発見当初はTaxolと呼ばれていたが、1990年にBristol-Myers Squibb (BMS)社がこの名を商標として登録し、商品名TAXOL® として使用するようになったので、特定の企業商品を連想させないように、薬学系の研究者を中心に一般名であるpaclitaxelが物質名としても使用されるようになった。

FDAはエイズによるカポジ肉腫（Kaposi's sarcoma）の治療に対しても承認した。

1856年	Lucas H（ドイツの薬学者）が初めて純粋なかたちでタキソイド系の化合物を単離した。イチイの葉からタキサン taxaneという物質を非結晶性の白い粉として取り出した。(Archiv der Pharm., 1856, Vol. CXXXV, p. 145)
1966年	米国 National Cancer Institute（NCI）が抗腫瘍活性スクリーニングによって、L1210、P388、P1534白血病、Walker 256 carcinosarcoma、Lewis肺がん等の各種マウス及びヒト腫瘍株に対して、太平洋イチイ（英名： Pacific yew tree, 学名：Taxus brevifolia）の樹皮から抽出された植物成分に抗腫瘍活性があることが見出した。
1969年 1971年	Monroe E. Wall とMansukh C. Waniが1969年にイチイの抽出物からパクリタキセルを分離・同定し、1971年にその化学構造を決定し、Taxol と名付けた。
1979年	S. Horwitzらは、パクリタキセルの作用機序が微小管重合の促進・安定化作用を示すことを報告した。
1990年	Bristol-Myers Squibb (BMS)社がTaxol®を商標登録した。
1993年	Robert A. Holton（バージニア州立大→Florida State University）らがタキソールの史上初の全合成を完成した（発表は翌年）。

全合成は完成されたが、コストが高い。現在、医薬品としてのパクリタキセルはヨーロッパイチイ（Taxus baccata）の葉からバッカチンIII（baccatinIII）が大量に得られることがわかり、ここに側鎖を取り付けることで効率よくタキソールを合成できることがわかった。現在臨床に用いられているタキソールはこの「半合成」によって供給されている。
パクリタキセルは、主としてCYP2C8、CYP3A4により代謝され、また薬物トランスポーターの１つであるP-糖タンパク（MDR1/ABCB1）の基質となることが知られている。
パクリタクセルによる末梢神経障害は、投与回数に比例して発現頻度が高くなり、しびれ、刺すような痛み、感覚麻痺といった感覚異常が手足の指でよくみられる。
パクリタキセル過敏症 paclitaxel hypersensitivity：投与中に顔面の潮紅や呼吸困難などの過敏症状が頻発　参考1

ドセタキセル、ドセタクセル docetaxel：DTX（タキソテール®）　参考1/2

パクリタキセルの誘導体、パクリタキセルと異なり、溶剤にエタノールを使用しなくてもよい。
適応：乳がん、非小細胞肺がん、胃がん、頭頸部がん、卵巣がん、食道がん、子宮体がん
しびれなどの副作用がパクリタキセルよりも少なく、臨床効果も高いという報告がある。
パクリタキセルよりも浮腫が高頻度に認められる。ドセタキセルによる浮腫は、fluid retention syndromeと呼ばれ、毛細血管透過性の亢進が主たる原因と考えられている。総投与量が300〜400mg/m²に達すると、間質へのうっ血とリンパ管への還流障害が起こり、水分貯留の発現頻度が増加する。
2004年FDAは、進行性転移性前立腺がん患者の治療として、プレドニゾン（ステロイド）と組み合わせたドセタキセルの注入療法を承認した。これはホルモン不応性前立腺がんで生存の延長を証明した初めての薬剤の認可である。
ドセタキセルはCYP3A4による代謝を受ける。

白金錯体製剤 platinum-based chemotherapy drug

シスプラチン cisplatin : CDDP（ブリプラチン®、ランダ® など）　参考1/2

白金錯体に分類される抗がん剤
細菌の増殖を抑える抗菌薬として発見され、その後、抗腫瘍効果が確認されてがん治療に用いられるようになった。
シスプラチンは白金に2つの塩素、2つのアンモニアが結合した極めて単純な分子で、わずか11原子からなる無機化合物
シスプラチンの「シス」は、シス-トランス異性体のシス型に由来する。塩素同士、アンモニア同士が同じ側にある。
薬理作用を発現するのはシス型だけでトランス型は抗がん作用を示さない。

シスプラチンは大腸菌だけでなくがん細胞の増殖を抑えることも発見され、広く抗がん剤として使われるようになった。

1965年	シスプラチンの抗がん作用は1965年に偶然に発見された。大腸菌の増殖の変化に対する電場の影響調べていたBarnett Rosenberg (1926〜2009/8/8, 米国ミシがん州立大学の細菌学者) が、白金電極のまわりでは電場なしでも大腸菌の増殖がストップすることを見つけた。この現象に興味を持ち、白金化合物をいろいろと合成して調べると、シスプラチンが最も効率よく菌の増殖を抑えることを発見した。
1984年	作用機序が解明された。DNAの二重らせんにシスプラチンががっちりと結合して変形させ、DNAがほどけなくなれば細胞分裂もできなくなる。
1984年	日本でシスプラチンが認可された。

シスプラチンは、DNAの構成塩基であるグアニン、アデニンのN-7位に結合する。2つの塩素原子部位でDNAと結合するため、DNA鎖内には架橋が形成される。シス体に比べ、トランス体は架橋が形成されにくいため、投与量の制限により臨床的に用いることはできない。
睾丸腫瘍、膀胱がん、腎盂・尿管腫瘍、前立腺がん、卵巣がん、頭頸部がん、非小細胞肺がん、食道がん、子宮頸がん、神経芽細胞腫、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、胚細胞腫瘍（精巣腫瘍、卵巣腫瘍、性腺外腫瘍）
シスプラチン投与に伴う消化器症状（悪心・嘔吐）の抑制するために、オンダンセトロンやグラニセトロンなどの制吐剤が投与される。
白金錯体製剤は、神経細胞を直接傷害する結果、二次的に軸索障害をきたしていると考えられている。

カルボプラチン carboplatin : CBDCA（パラプラチン®）　参考1

シスプラチンの抗腫瘍活性を弱めることなく、腎毒性および嘔気・嘔吐などの副作用を軽減することを目的にJohnson Matthey社が合成し、英国のがん研究所、米国の国立がん研究所（NCI）、米国のブリストル・マイヤーズスクイブ社が開発した抗悪性腫瘍剤（抗がん剤）。
頭頸部がん、肺小細胞がん、睾丸腫瘍、卵巣がん、子宮頸がん、悪性リンパ腫、非小細胞肺がん

オキサリプラチン Oxaliplatin : L-OHP（エルプラット ELPLAT®）　参考1

抗がん剤として用いられる白金製剤。白金錯体の一種である。
進行・再発大腸がん（特に結腸がんと直腸がん）に対する抗がん剤治療

パクリタクセルとともに治療上の有用性が高いが、副作用として末梢神経障害を起こしやすく、ひどい場合には治療を中止せざるを得ない。

1976年	喜谷義徳（名古屋市立大学薬学部名誉教授）らがシスプラチンに耐性となった腫瘍への効果、およびシスプラチンに特徴的な腎毒性の軽減を目的として見出したが、国内では臨床試験に入ることなく、開発は断念された。
1996年	フランスのGeorges Mathé（1922-2010, 実験腫瘍学の教授）等が臨床上の開発をおこなった。開発はスイスのDebiopharm社　1996年フランスにおいて結腸・直腸癌に対する治療剤として承認され、米国では2002年に承認された。
2005年	3月治癒切除不能な進行・再発の結腸がんおよび直腸がんに対し、承認を取得、4月から国内で発売開始された。

特徴的な副作用：手・足や口唇周辺部の感覚異常や知覚不全であり、ほとんど全例に表れる。
投与直後に見られる著明な冷感過敏が特徴的であるが、慢性投与によりパクリタクセルと同様な末梢神経症状が見られる。
オキサリプラチン誘発機械的アロディニアは八味地黄丸（補陽剤）では抑制されないが、牛車腎気丸（補陽剤）投与により抑制される*。（安東嗣修先生＠倉石lab）　←→漢方治療
オキサリプラチンにによる急性末梢神経障害は、一次求心性神経のTRPA1の感受性増大によって発生する。　参考1（京大薬学中川先生ら）
オキサリプラチンによる末梢神経障害ー痛覚過敏を高脂血症治療薬であるHMG-CoA還元酵素阻害剤（シンバスタチン）が軽減　（Biomedicine & Pharmacotherapy　148, April 2022, 112744　1/2

フッ化ピリミジン系代謝拮抗薬 fluoropyrimidine anti-metabolites

フルオロウラシル fluorouracil（5-FU）

これまで乳がんや消化器がんの治療に最も多く使われてきた抗がん剤の一つ
フッ化ピリミジン系の代謝拮抗剤で、抗悪性腫瘍薬。ウラシルの5位水素がフッ素に置き換わった構造をしている。
1956年にDushinskyらによって合成され、その後Heidelbergerらを中心として基礎及び臨床にわたる広範な研究で抗悪性腫瘍剤としての評価が確立された。

レボホリナート Levofolinate（レボホリナートカルシウムの注射剤：アイソボリン Isovorin®)

フォリン酸の 6S 体のカルシウム塩
フルオロウラシルの効果を増強させる薬剤である。

テガフール tegafur

フルオロウラシルの誘導体で、肝臓でフルオロウラシルに変換され、これがDNA生合成を阻害する。

フルオロウラシルの代謝物もRNA機能を阻害する。

テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（TS-1®）

胃がんなどに使用される経口の抗悪性腫瘍剤の一種で、代謝拮抗剤に分類される。
ギメラシル：テガフールがフルオロウラシル以外に代謝されることを防ぐ作用がある。すなわち体内でのフルオロウラシルの濃度を上げて効果を高めるためのものである。
オテラシルカリウム：フルオロウラシルの消化器毒性を軽減する。

UFT

テガフールとウラシルの合剤
日本で開発された薬剤

ドキシフルリジン

フルオロウラシルの前駆体

カペシタビン capecitabine（ゼローダ®　Xeloda®など）

手術不能又は再発乳がんを適応症として発売を開始した経口フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤
海外では1998年に初めて米国、スイス、カナダで、2001年に欧州で承認され、本邦では2003年６月に発売
フルオロウラシル：5-FUの誘導体。がん細胞内でフルオロウラシルに変換されてから効力を発揮する（プロドラッグ）。フルオロウラシルそのものよりも効果が高く、副作用の軽減も期待できる。
骨髄細胞や消化管では活性体になりにくく腫瘍組織内でより選択的に5-FUを生成することを目的として、日本ロシュ研究所（現中外製薬株式会社鎌倉研究所）で創製された。
大腸がんの治療では、カペシタビンとオキサリプラチンとの併用療法（XELOX療法）が標準治療の一つとなっている。さらに分子標的治療薬のベバシズマブ（アバスチン点滴静注用）を追加併用することでより高い効果が望める。
重大な副作用：脱水症状、手足症候群、心障害、肝障害、黄疸、腎障害、骨髄抑制、口内炎、間質性肺炎

作用機序：肝臓でカルボキシルエステラーゼにより5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) に代謝される。次に主として肝臓や腫瘍組織に存在するシチジンデアミナーゼにより5'-deoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) に変換される。さらに、腫瘍組織に高レベルで存在するチミジンホスホリラーゼ (TP) により活性体である5-FUに変換され、抗腫瘍効果を発揮する。

手足症候群 hand-foot syndrome

抗悪性腫瘍剤の副作用としてみられる皮膚症状
カペシタビン、UFT、5-FU、TS-1、ドセタキセル、レボホリナートなどの各種の抗悪性腫瘍剤で起こり得るが、特にカペシタビンに多い。
症状：手足や指先、足底などの四肢末端部に、しびれ、皮膚知覚過敏、ヒリヒリ感・チクチク感、発赤、色素沈着、腫脹等があらわれる。重篤になると、湿性落屑、潰瘍、水疱、強い痛みがあらわれ、歩行障害、ものがつかめないなど日常生活を遂行できなくなることもある。
機序：現在は、発現機序は不明であるが、表皮の基底細胞の増殖能阻害されること、またはエクリン汗腺からの薬剤の分泌などが原因として考えられている。

カルモフール（ミフロール）

ドキシフルリジン（フルツロン）

シタラビン（キロサイド）

　→メトトレキサート（リウマトレックス）

固形がん　solid cancer, solid tumor

白血病のような血液のがん以外の、臓器や組織などで塊を作るがんの総称で、胃がん、肺がん、乳がん、大腸がんなどが含まれる。
特定の臓器や組織などに、明らかな塊として認められる充実性のがん
塊をつくらず個別に血管やリンパ組織内に発生する造血組織の異常による血液がん（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫など）とは区別される。
固形がんには、皮膚の表皮や臓器の粘膜（上皮）にできる上皮細胞がんと、表皮や上皮以外の筋肉や骨および平滑筋などにみられる非上皮細胞がんがある。
よく知られる固形がんに胃がん、肺がん、大腸がん、乳がんなどがあるが、これらはすべて上皮細胞がんで、ほかに肝臓がん、腎臓がん、舌がん、甲状腺がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がんなどが含まれる
進行固形がんに対する臓器横断的ゲノム診療が進展している。

2019年3月に「ミスマッチ修復機能欠損固形がんに対する診断および免疫チェックポイント阻害薬を用いた診療に関する暫定的臨床提言」第1版が発出された。さらに同年10月には、改訂された「成人・小児進行固形がんにおける臓器横断的ゲノム診療のガイドライン」第2版が出版されている。

FGFR遺伝子異常を有する進行・再発固形がん　

NTRK遺伝子融合陽性の進行・再発の固形がん　←→TRK阻害薬

NTRK遺伝子融合陽性の成人・小児進行固形がんに対し、TRK阻害薬エヌトレクチニブが2019年6月に世界で初めて承認された。

進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）を有する固形がん

マイクロサテライト不安定性は、リンチ症候群以外の散発性大腸がんでも10〜20％程度に認められるが、リンチ症候群（HNPCC）の患者では80〜90％と高頻度にみられる。
抗PD-1抗体ペムブロリズマブが2018年12月に承認された。

■物質	│発がん性物質　carcinogen, carcinogencancer-causing substance│

　←→がん性痛/がんの痛みの治療

がんを誘発するか、またはその発生率を増加させる化学物質

ニトロソアミン nitrosoamine

アミンの誘導体のうち、アミン窒素上の水素がニトロソ基に置き換わった構造をもつ化合物群
一般に、二級アミンと亜硝酸が反応して生成される。
N-ニトロソジメチルアミン（NDMA）やN-ニトロソジエチルアミン（NDEA）に代表される複数の化合物の総称
欧州医薬品庁（EMA）は、サルタン系、ラチニジン系医薬品にニトロソアミン類が検出されたことを背景に、2019年9月にすべての医薬品（ジェネリック医薬品やOTC製品を含む）の販売承認保持者に対し、ニトロソアミンの混入リスクを評価し、適切なリスク軽減策を講じるよう通達した。
ニトロソアミン類は発がん性物質であるため、医薬品における混入の基準値は非常に低いレベルとなる。

ニトロソアミンは医薬品だけでなく、食品の他、水、化粧品、たばこ等にも含まれている。

ニトロソ基 nitroso group

有機化合物に含まれる-N=O（-NO）で表される原子団のこと（無機化合物の場合はニトロシル基とよぶ）。ニトロソ基をもつ化合物をニトロソ化合物という。
単量体のニトロソ化合物は可視部に吸収があるので色をもっていて、ベンゼン環にニトロソ基がついたニトロソベンゼンは緑色を呈し、脂肪族の2-メチル-2-ニトロソプロパンは溶液にすると青色を呈する。
電気陰性基であり、p(パラ)-ニトロソブロモベンゼンの臭素は容易に加水分解される。
アミンや活性メチレンと脱水縮合して、アゾまたはイミノ化合物を生じる。

N-ニトロソジメチルアミン　N-nitrosodimethylamine：NDMA

NDMAの発がん性は、1957年ノルウェーの飼育動物で肝臓がんの頻度が上昇したことから確認された。原因は、動物の食餌であったニシンに含まれるジメチルアミンと、保存剤の亜硝酸ナトリウムが反応してNDMAが生成したと特定された。
バルサルタン等のサルタン系医薬品や、ヒスタミンH2受容体拮抗薬であるラニチジン塩酸塩の原薬及び製剤から、NDMAが検出された。
サルタン系医薬品におけるニトロソアミン生成経路は、合成中に溶媒であるジメチルホルムアミド（DMF）と、テトラゾール環形成で使用するアジドをクエンチするために使用される亜硝酸が反応することによると考えられている。
許容一日摂取量：96.0 ng/day

N-ニトロソジエチルアミン　N-nitrosodiethylamine：NDEA

許容一日摂取量：26.5 ng/day

N-nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid：NMBA

許容一日摂取量：96.0 ng/day26.5 ng/day

N－ニトロソノルトリプチリン　←→ノルトリプチリン

N-ニトロアモキサピン　←→アモキサピン

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