痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief ー血管

■治療薬	│高血圧治療薬、降圧薬 antihypertensive drug、hypotensive agent│

　←→血管拡張薬/血管作動物質/降圧物質　→参考1

利尿薬		炭酸脱水酵素阻害薬/サイアザイド系利尿薬/ループ利尿薬/抗アルドステロン薬＝カリウム保持性利尿薬/キサンチン系薬剤
カルシウム拮抗薬		ニフェジピン/ニカルジピン/アムロジピン
アンジオテンシンン変換酵素阻害薬　（ACEI）		カプトプリル/エナラプリル/デラプリル/ペリンドプリル/ベナゼプリル/トランドラプリル/キナプリル/アラセプリル/イミダプリル/テモカプリル/シラザプリル
アンジオテンシン受容体拮抗薬　（ARB）		ロサルタン/オルメサルタン/テルミサルタン/バルサルタン/カンデサルタンシレキセチル/イルベサルタン
交感神経遮断薬	α受容体遮断薬	トラゾリン/フェントラミン/ドキサゾシン/プラゾシン/ブナゾシン/テラゾシン/ウラピジル
	β受容体遮断薬	ボピンドロール/ピンドロール/チモロール/ジクロロイソプレナリン/アルプレノロール/カルテオロール/インデノロール/ブニトロロール/ペンブトロール/カルデオロール /プロプラノロール
α2受容体作動薬		→塩酸クロニジン/グアンファシン/メチルドパ/リルメニジン
ニコチン受容体拮抗薬		→ヘキサメトニウム
アドレナリン作動性神経遮断薬		→レセルピン
cGMP 分解抑制薬/PDE5阻害薬		→シルデナフィル

□カルシウム拮抗薬 calcium antagonists, Ca²⁺ channel blocker
　←→カルシウムチャネル/カルシウム薬関連/血管拡張薬　参考1/2

電位依存性Ca²⁺チャネル（L型Ca²⁺チャネル）に働き、Ca²⁺の細胞内流入を抑制する薬物。
血管弛緩作用（冠動脈や細小動脈を拡張させる）により、降圧作用を現す。

化学構造式の違いから（WHOによる分類）

		血管弛緩作用	心臓抑制作用
ジヒドロピリジン系（DHP）	ニフェジピン/ニカルジピン/アムロジピン/シルニジピン	◎	×
ベンゾチアゼピン系（BTZ）	ジルチアゼム	△	○
フェニルアルキルアミン系（PAA）	ベラパミル	△	○
ジフェニルピペラジン系	ロメリジン（フルナリジン）

Ca拮抗薬は主に血管平滑筋にCaイオンが入るのを妨げ、血管を拡張させることによって、降圧効果をもたらす。
高血圧治療薬や安静狭心症発作の予防にもちいられる。
片頭痛の予防薬としても使用されているものがある。
糖代謝や脂質代謝に影響を与えないので、糖尿病患者や高脂血症の患者にも、投与出来る。
血管弛緩作用により、顔面紅潮、頭痛、頭重感、めまい、熱感、低血圧などの副作用が現れる。

カルシウム拮抗薬とグレープフルーツやその加工製品と一緒に服用すると、グレープフルーツによってチトクロームP-450の作用が抑制され、薬の作用が強く出て、血圧が低下しすぎる恐れがある。グレープフルーツジュースだけでなく、グレープフルーツの果肉、皮、ザボン、ボンタン、ナツミカン等も同様。オレンジジュースは問題ない。

ジヒドロピリジン系 dihydropyridine：DHP

ジヒドロピリジン系薬剤は他剤に比較し、一般に脂溶性が高いため血管平滑筋細胞へ広汎に分布する。
心臓より血管選択的に作用する。
血管平滑筋のCaチャンネルのα1サブユニットが心臓のα1サブユニットよりジヒドロピリジン系に親和性が高い。
閉鎖状態よりも不活性化状態のCaチャンネルに、より親和性が高い（1000倍）ことが理由と考えられる。血管平滑筋の静止膜電位は－ 60mV、心室は－ 90mVであるので、血管平滑筋に不活性化状態のCaチャンネルが多いため、血管への作用が顕著にな
血管平滑筋のL型Ca²⁺チャネルを阻害し、血管平滑筋へのCa²⁺流入を抑制し、血管収縮（血管平滑筋細胞の収縮）を抑制し、冠動脈などの血管が拡張し、降圧作用を示す。
血圧が下がるので、それに伴って反射的に血圧を上げるように心臓が働くので、心拍数がを増大する。
心収縮力や洞房結節を抑制しないので、特に、急性投与すると、血圧低下により反射的に交感神経終末からノルアドレナリンが過剰放出（反射性交感神経緊張）し、心拍数が増加する（反射性頻脈）。

シルニジピンはN型Ca²⁺チャネルにも作用するので、反射性頻脈が抑制される。

ニフェジピン nifedipine（アダラート®など）

L型Ca²⁺チャネル（Cav1.2）のN末端に結合する。
血管弛緩作用、降圧作用が強く、心筋への作用がほとんどない。
高血圧や冠動脈痙縮症、狭心症でよく用いられる。
陰性変力作用や催不整脈作用はほとんどないと考えられている。
作用発現が早すぎて、心拍数の上昇が認められる。
CRPSに対して、50〜60%程度の症例で有効であったという報告がある。

ニカルジピン nicardipine（ペルジピン®など）

Ca拮抗性循環改善降圧薬
血管平滑筋のL型Ca²⁺/T型Ca²⁺/チャネルを阻害

ベシル酸アムロジピン amlodipine besilate（アムロジン®、ノルバスク®など）

ジヒドロピリジン系持続性Ca拮抗薬
L型Ca²⁺チャネルを阻害
アムロジピンは正の荷電を持ち、膜リン脂質の負の荷電と静電効果による親水性領域での膜分布が報告されている。

シルニジピン cilnidipine besilate（アテレック®）

ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬
L型/N型Ca²⁺チャネル阻害作用（N型の阻害作用はL型の10分の１程度）
心筋および血管平滑筋のL型Ca²⁺チャネルを遮断し、心筋および血管平滑筋の収縮力を低下させる。
他のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬と異なり、シルニジピンはN型Ca²⁺チャネルにも作用するので、交感神経終末からのノルアドレナリン放出を抑制し、反射性頻脈も抑制する。
N型の阻害作用は脊髄や感覚神経終末に対するものもあり、鎮痛効果が期待される。
ミトコンドリアの過剰分裂を抑制する機能があり、糖尿病性神経障害を緩和する可能性がある。

フェニルアルキルアミン系 phenylalkylamine

血管系の作用は少ないが心臓を抑制する。

ベラパミル verapamil（ワソラン Vasolan®）

フェニルアルキルアミン系 Ca 拮抗薬、抗不整脈薬上室性不整脈、高血圧、狭心症の治療に使用される。
Vaughan-Williamsによる頻脈性不整脈薬治療薬の分類では第Ⅳ群に分類される。
L型Ca²⁺チャネル（Cav1.2）+T型Ca²⁺チャネルの開口を抑制することにより、活動電位の不応期や伝導速度を変化させ不整なリズムを正常に戻す。
欧米では、塩酸ベラバミルが反復性群発頭痛の予防薬として用いられている。
日本では適用外処方されることがあるが、心伝導遅延作用による徐脈や心不全の合併が問題となる。
厚生科学研究班編／医療・GL（05年）/ガイドラインの群発頭痛発作期の予防療法については、「1. カルシウム拮抗薬では，海外でベラパミル360mg/日が予防効果を示すが心伝導遅延作用による徐脈や心不全の合併が問題となる。」

ベンゾチアゼピン系 benzothiazepine

ジヒドロピリジン系とフェニルアルキルアミン系の中間の作用をもつ。

ジルチアゼム（ヘルベッサー®)

血管弛緩薬、抗不整脈薬、高血圧薬
血管平滑筋のL型Ca²⁺/T型Ca²⁺チャネルを阻害
Ca²⁺チャネルの開口を抑制することにより血管を拡張させ、後負荷を軽減する。
Vaughan-Williamsによる頻脈性不整脈薬治療薬の分類では第Ⅳ群に分類される。
ジヒドロピリジン系のCa拮抗薬に比して、血管弛緩作用は弱いが、心収縮力や洞房結節・房室結節を抑制するので、心拍数は減少させる（徐脈、稀に高度の房室ブロックになる）。
血流量を増加させる作用を有することから、糸球体濾過量の低下を防ぐ目的で慢性腎炎の治療に使用される。
β遮断薬とは、併用しない。

ジフェニルピペラジン系 diphenylpiperazine　←→ピペリジン

塩酸ロメリジン lomerizine hydrochloride
（テラナス® （日本オルガノン）、ミグシス®（ファイザー））

ジフェニルピペラジン系 Ca 拮抗薬
本邦初のカルシウム拮抗作用をもつ片頭痛予防薬
塩酸ロメリジンは、カネボウ薬品（鐘紡株式会社の医薬品部門、現クラシエ）にて創製されたベンジルピペラジン誘導体に属する新規化合物
カネボウ薬品の単独開発（KB-2796）であったが、第III相臨床試験段階でファイザーとの共同開発となった。1999年3月末にカネボウ薬品は医薬品部門を日本オルガノンに営業譲渡したことにより、テラナスは日本オルガノンの販売となった。
頭痛の発作の抑制や軽減を目的に臨床開発された。1999年７月に片頭痛予防の保険適用が承認された。
従来のカルシウム拮抗薬に比べて、脳血管選択性が高く、持続性にすぐれる。
Ca⁺⁺チャンネル遮断作用を有する片頭痛・群発頭痛治療薬である。
作用は冠動脈よりも脳動脈への選択性が高いと報告されている。
椎骨脳底動脈 vertebrobasilar artery に選択的な拡張作用あり。
厚生科学研究班編／医療・GL（05年）／ガイドラインの群発頭痛発作期の予防療法については、「1. ロメリジンは，臨床治験の段階で若干の予防効果が期待されているが，現在，健保適用外である。」

塩酸フルナリジン flunarizine hydrochloride（シベリウム sibelium、フルナール®）

ジフェニルピペラジン系 Ca 拮抗薬、ピペラジン系 Ca 拮抗薬
海外では25年に渡って片頭痛予防薬として使用されてきたが、副作用（パーキンソニズム）のために本邦では1999年秋から発売中止になった。

□ACE阻害剤：ACEI
（アンジオテンシン変換酵素阻害薬 angiotensin converting enzyme inhibitor）
　←→アンギオテンシン/ACE/RA系　参考1

ペリンドプリル®、カプトプリル®、エナラプリル®、リシノプリル®、イミダプリル®　など

ACE阻害剤はブラジキニンの研究において発見された薬

ブラジキニンは産生されても、比較的短い時間で不活性化される↑ので、ブラジキニンの効果を増強させる物質の探索も行われた。

1965年	Sérgio Henrique Ferreira（P 1934/4/10〜, ブラジルの生理学者、薬理学者、Maurrio Oscar da Rocha e Silva↑の共同研究者、John Vaneにも師事）は毒蛇Bothrops jararacaのの毒からブラジキニン（BK）の作用を増強する因子を発見し、これをBK作用増強因子（Bradykinin potentiating factor：BPF）と名づけた。ブラジキニンの降圧効果はイヌとネコのBPFによって増強される。
1970年	Ferreira↑とLewis Joel Greene（米国のthe Brookhaven National Laboratory）らはBothrops jararacaから22の物質を単離し、ラットの結腸を使ってACE阻害剤としての効果をテストし、ブタの回腸を使ってブラジキニンの抑制効果をテストした。Fraction IV-I-Dが最も効果が強かった。 9種類の生理活性のあるペプチドを単離し、それらの構造を決定した。最も小さいペプチドアミノ酸配列を決定し、それをBdarykinin-Potenntiating peptide 5a (BPP5a)と名づけた。
1971年	Miguel Angel Ondetti（1930/5/14〜2004/8/23, Bristol-Myers Squibbの科学者）らが同じ蛇毒中から6種類のACE阻害作用をもったペプチドを分離し，1つを除きFerreiraらのBK作用増強ペプチドと同一ペプチドであることを明らかにした。この中でACE阻害活性が最も強いものが、ペンタペプチドのBPP5a（＝SQ20475）である。ところが，このぺプチドは他の蛇毒ペプチドと異なって、容易にぺプチダーゼによって分解された。
1971年	Mick Bakhle（ブラジルからのポスドク）とJohn VaneはACE阻害効果が最も強いSQ 20881は、Ferreira↑のfraction IV-1-Dと類似していて、これをテプロタイドと名づけた。
1975年	Miguel Angel Ondetti↑とCushmanらは経口投与可能なACE阻害薬の開発を試み、1977年にカプトプリル（SQ14,225、最初の内服用のACE阻害薬：Capoten）の合成に成功した。US Food and Drug Administrationが1982年にCaptoprilを承認した。

高血圧治療薬、血管拡張薬、うっ血性心不全の治療薬、（ブラジキニン関連薬）
ACE阻害剤はアンジオテンシン変換酵素（ACE）を抑制することにより血圧を低下させる。
レニン・アンジオテンシン（RAS）系に作用して、アンギオテンシンIIの産生を抑制すると同時に、カリクレイン・キニン（KK）系で、キニナーゼII（＝ACE）を抑制し、ブラジキニンの分解を抑制する。
ブラジキニンが蓄積することによって、NO、PGI2などの産生が増加し、冠血流量が増加して、虚血が軽減される（心保護作用）。
心血管系の肥厚を改善させ、動脈硬化の進展を阻止する。
アルドステロン分泌の抑制により利尿作用を引き起こす。

副作用として肺のブラジキニン増加による空咳が生じる。

テプロタイド teprotide（SQ20,881）

南アメリカの毒蛇Bothrops jararacaのから発見された9個のアミノ酸残基からなるノナペプチド
　Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
Mick Bakhle（ブラジルからのポスドク）とJohn Vaneは1971年に蛇毒から分離されたSQ20,881がACE阻害作用が強いことを確認し、teprotideと名づけた。
テプロタイドのACE阻害活性はカプトプリルの約1/20である。
テプロタイドを高血圧動物や高血圧患者に静脈注射すると用量依存性に降圧効果が認められた。
テプロタイドは経口投与では有効性は認められない。
合成に費用がかかることもあり、治療薬にはならなかった。

カプトプリル captopril（SQ14,225）

Miguel Angel Ondetti（1930/5/14〜2004/8/23, Bristol-Myers Squibbの科学者）とCushmanらは経口投与可能なACE阻害薬の開発を試み、1975年にカプトプリル（SQ14,225）の合成に成功した。
サクシニル-L-プロリンに弱いながらもACE阻害活性を認め、コハク酸の第2番目の炭素と結合している水素をメチル基で置換するとACE活性は15〜20倍増強した。
さらにコハク酸のカルボキシル基をSH基で置換したところ，ACE阻害活性は約1万5千倍と脅威的に増強した。これがカプトプリルである。
US Food and Drug Administrationが1982年にCaptoprilを承認した。

□アンギオテンシンII受容体拮抗薬：ARB
（アンギオテンシン変換酵素阻害薬 Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers、angiotensin II type1 receptor antagonist）
　←→アンギオテンシンII/アンギオテンシン受容体

アンギオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）は、アンギオテンシンⅡ(A-Ⅱ)に対し受容体レベルで選択的に拮抗し、ブラジキニン代謝に直接影響を及ぼさないと考えられ、副作用の少ない降圧薬として期待された。
初期には、サララシンなどに代表されるペプチド型のARBが開発されたが、経口活性がなく、部分的アゴニスト活性を有していた。
その後、経口投与可能でアゴニスト活性のない非ペプチド型ARBの研究が進められた結果、1982年に武田薬品工業(株)の研究グループによって、イミダゾール誘導体化合物がA-Ⅱ受容体拮抗活性を示すことが発見された。

その後、米国デュポン社は、イミダゾール誘導体の構造活性相関の研究を進めた結果、1985年、経口投与により持続的なA-Ⅱ受容体拮抗活性を有するロサルタンの合成に成功した。

サララシン saralasin

第一世代：ペプチド性のAII受容体拮抗薬：ARB
アンギオテンシンII類似薬、AT1・AT2受容体遮断
1971年にPalsらがサララシン[Sar1，Ala8]AIIを合成した。
アンギオテンシンのアミノ酸配列を変え、薬理活性を押さえて受容体への親和性を高めたもの。
第一世代のアナログは強力で、AII受容体のAT1とAT2のいずれにも選択的に結合した。しかしこれらの第一世代のAII受容体拮抗薬にはアゴニスト作用があり、かつペプチドアナログであったため、経口投与では有効性はみられなかった。
サララシンなどを投与して血圧降下があれば腎性高血圧である。

ロサルタン losartan（ニューロタン®）

最初に市販された第二世代のAII受容体拮抗薬、高血圧治療薬
ロサルタンは世界で初めてのARBとして1994年にスウェーデンで承認されて以降、2006年6月現在、世界100ヵ国で承認されている。
世界で初めての持続性のAII受容体拮抗薬：ARB
ロサルタンと活性代謝物EXP 3174 がA-Ⅱ受容体（AT1）に特異的に結合し、A-Ⅱの生理作用を抑制。
2型糖尿病性腎症の末期腎不全（透析又は腎移植）への進展を遅延させ、尿蛋白を減少させる。
ARBの中でもロサルタンは腎臓型尿酸トランスポーター（URAT1）に結合し、尿酸排泄を促進させる特徴を有する。
ロサルタン開発の端緒は武田薬品工業研究所の古川らの合成イミダゾール-5-酢酸誘導体に降圧作用があるという特許（1982年）であった。
アンジオテンシンII受容体1型に選択的に拮抗し、終末器官のアンジオテンシンIIに対する反応を低下させる。
総末梢抵抗（後負荷）と心臓の静脈環流（前負荷）を低下させる。アンジオテンシンIIの生理的作用にはアルドステロン放出の刺激が含まれており、ロサルタンによる拮抗される。
（ニューロタンの名前の由来：A-Ⅱアンタゴニストという新しいクラスの降圧薬に属することより、ニュークラスを表す NU と、一般名であるロサルタンを表す LOTAN をあわせて、NU-LOTAN と命名された。）

バルサルタン valsartan（ディオバン®）

AII受容体拮抗薬：ARB、降圧剤
いわゆるバルサルタン事件で悪目立ちしたが、薬そのものに問題はない
2018年7月に原薬及び製剤から、発がん性物質のN-ニトロソジメチルアミン（NDMA）やNDEAが検出された。
米国及び欧州では、サルタン系医薬品の調査や回収が行われ、日本でも、厚生労働省からサルタン系医薬品におけるNDMA及びNDEAの管理指標が設定された。

カンデサルタン（ブロプレス®）

日本製、糖尿病の新規発症を予防する可能性が確認されている。

テルミサルタン（ミカルディス®）

日本では唯一の、CCBと利尿剤を加えた3種配合剤がある。

オルメサルタン（オルメテック®）

早く強い降圧効果が得られる、アルブミン尿の新規発生を抑制

イルベサルタン（アバプロ®）

降圧効果は比較的マイルド、腎保護効果や尿酸低下などロサルタンに似た作用も

アジルサルタン（アジルバ®）

特許が切れていない最新のARB、最も降圧効果に優れる

→高血圧と頭痛

■治療薬	│血管拡張薬 vasodilators│

　←→血管作動物質/高血圧治療薬　

血管を拡張して動静脈圧を低下させて心臓の前後の負荷を軽減する結果、心臓の仕事量を減らして心不全を改善する。

┏カルシウム拮抗薬---主に動脈に作用
┣硝酸薬---主に静脈に作用
┣ACE阻害薬---強力な血管収縮作用を持つアンギオテンシンIIの生成を抑制
┗Rho-kinase阻害薬

□Rho-kinase阻害薬　←→Rho-kinase

ファスジル fasudil（エリル）

新しい作用機序の血管拡張剤---Rho-kinase 阻害作用
適応：くも膜下出血後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症状の改善
脳梗塞急性期治療薬「AT-877注」：脳梗塞急性期を対象とした第III相臨床試験では有効性について期待した成績が得られなかった（2010年4月27、ファーマ株式会社）。

■治療薬	│一酸化窒素（NO）関連薬│　←→NO

○一酸化窒素（NO）供給体 Nitric Oxide Donors
　＝硝酸薬（ニトロ化合物） organic nitrates

血管拡張薬の一種---主に静脈に作用する。
NOが血管平滑筋作用することで血管拡張を促す薬物
ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジルなど血管平滑筋拡張作用をおこす狭心症治療薬。NTGが持続時間が短く、降圧作用が強いのに対してISDNは持続時間が長く、降圧作用が弱いのが特徴である。
細胞内で一酸化窒素を発生し、グアニル酸シクラーゼを活性化することによりcGMPの産生を増大させ、細胞内Ca²⁺濃度を減少させる。その結果、心筋に血液を供給する冠血管をはじめ、動脈、静脈系の血管を弛緩させる。
静脈血管系の拡張による心臓への静脈環流量減少（前負荷の軽減）により、心臓
の仕事量が減少する。
副作用として頭痛、めまい、悪心、嘔吐などがある。また耐性が生ずることがある。

これらの化合物は一酸化窒素に変化し、心臓の冠動脈を拡張させて血液供給を増やす。

ニトログリセリン nitroglycerin：NTG

短時間作用型の硝酸薬、狭心症治療薬
狭心症の発作を1〜3分で緩和し、その効果は30分間続く。
速効性の舌下錠と、口から吸入するスプレー、経皮吸収型製剤がある。
ダイナマイト工場で働いていた工員で、休日になるとかえって狭心症が起こるというものがいた。このことがきっかけでニトログリセリンが狭心症の特効薬として臨床にも強いられるようになった。ダイナマイト工場でニトログリセリンがこの工員の体内に吸収されていたのである。
体内で加水分解されて生じる硝酸が、さらに還元されて一酸化窒素：NOになり、それがグアニル酸シクラーゼ：GCを活性化し cGMP の産生を増やす結果、細胞内のCa濃度が低下するため血管平滑筋が弛緩し、血管拡張を起こさせることが判明している。
ニトログリセリンからのNO放出にALDH2（アセトアルデヒドを酢酸に変える酵素）が重要な役割を果たすことが明らかになり、日本人や中国人に多い生まれつき酒に弱い人では、狭心症の治療に用いるニトログリセリンが効きにくい可能性があることが明らかになった。

亜硝酸アミル amyl nitrite

硝酸薬（ニトロ化合物）、狭心症、シアンおよびシアン化合物による中毒の治療に用いられる。
薬理効果はニトログリセリンや亜硝酸ナトリウムとほぼ同じ
亜硝酸イソペンチル (isopentyl nitrite) とも別称される。
冠状動脈を拡張させ、心筋への血液供給量を増やして、心筋の虚血状態を改善し、側副血行路を拡張して心筋内膜の血流を改善する。また、ヘモグロビンのFe²⁺を酸化し、メトヘモグロビンFe³⁺を形成して競合させることにより、ミトコンドリア中のチトクローム酸化酵素のFe³⁺に特異的に結合したシアン化合物からシアンを解離し、機能を回復させる。

硝酸イソソルビド isosorbide：ISDN

硝酸薬（ニトロ化合物）、狭心症の治療薬として用いられる硝酸エステル製剤
肝初回通過効果 (first pass effect) による化学的修飾を受けにくい。生体内利用率が100%に近い。生体内利用率、薬物動態に優れている。
勃起不全治療薬のクエン酸シルデナフィル（バイアグラ®）、塩酸バルデナフィル（レビトラ®）との併用は、過度の血圧降下となることがあり禁忌
重大な副作用：肝機能障害、黄疸など

ニコランジル nicorandil

血管拡張薬、狭心症の治療薬
硝酸残基を有するニコチン酸誘導体
一酸化窒素供与とATP感受性Kチャネル開口という2つの作用を持つハイブリッド型薬剤
ミトコンドリアのATP感受性Kチャネルを選択的に開放させる。---K⁺チャネル開口薬
Kチャネルの開口により膜電位の過分極が起こり，電位依存性Caチャネルを介するCa²⁺の細胞内流入を抑制する。
実験的にはニコランジル投与によりプレコンディショニング効果が得られることが報告されている。

ニトロプルシド nitroprusside、ニトロプルシドナトリウム sodium nitroprusside

ニトロ化合物の1つ、NOを放出する作用を有する（NOドナー）。
ニトロプルシドナトリウムは古くから使用されている血管拡張薬
1929年に初めて高血圧の治療に用いられ、1974年に米国FDAに製剤認可された。
うっ血性心不全、虚血性心疾患、高血圧の治療に用いられ、現在まで多くの報告がなされている。
血圧低下作用の強さと速さから周術期の血行動態のコントロールにも用いられている。

○PDE5阻害薬/cGMP分解抑制薬　←→GTP/GC/PDE/PDE3阻害薬

クエン酸シルデナフィル sildenafil citrate（バイアグラ viagra®、レバチオ revatio®）

ファイザーが製造・販売する勃起不全 (erectile dysfunction：ED) 、および、肺動脈性肺高血圧症の治療薬
　バイアグラ：ED治療薬
　レバチオ：肺動脈性高血圧症の治療薬　←→高血圧症の治療薬
もともとシルデナフィルは1990年代前半、狭心症の治療薬として研究・開発が始まった。第1相臨床試験において、狭心症への効果は僅かであるが陰茎の勃起を促進する作用が認められ、これを適応症として、1998年に米国で販売を開始された。
日本では1998年6月頃より狭心症を患ってニトログリセリンなどの硝酸塩薬を服用している患者が、個人輸入で入手して性行為を行った直後に心停止に陥り死亡する事例が数件発生した。このため安全性を図るべく医師の診断・処方箋が必要となる医療用医薬品として、米国での承認データーを用いる手法で極めて異例の短期間で厚生省に認可された。1999年1月25日に製造承認となり、同年3月23日よりファイザーから医療機関向けに販売された。
作用機序：生体内でサイクリックGMP (cGMP）の分解を行っている5型ホスホジエステラーゼ (PDE5) の酵素活性を阻害する。これが陰茎周辺部のNO作動性神経に作用して血管を拡張させ、血流量が増えることによって機能すると考えられている。
一酸化窒素を気管内に吸入させることにより、肺動脈の血管平滑筋を弛緩させ、肺高血圧を改善させることができる。新生児の新生児遷延性肺高血圧や、開心術後の心臓の負荷軽減、原発性肺高血圧症の治療などに利用されるが、日本では保険適応外の先端治療扱いである。

ミノキシジル minoxidil（ロゲイン Rogaine®、リアップ®）

1979年にファルマシア・アップジョン社（現在のファイザー）が開発した経口の高血圧症治療薬、血管拡張剤
世界で初めて正式に認可された育毛剤（FDAが認可）
最初は高血圧の経口薬として用いられていたが、後にミノキシジルの副作用で多毛症になる患者が多かったことがヒントとなり、新たに育毛剤の用途として開発が進められた。
1988年に米国で男性用2％製剤が初めて医療用医薬品として承認され、その後各国で、医療用医薬品やOTC医薬品としての承認が進み、2008年5月までに世界数十カ国で5％製剤が承認されている。
日本ではミノキシジル成分の医療用医薬品が未発売であり、医療用成分の実績が無いままいきなり一般用医薬品（大衆薬）として承認されたダイレクトOTC第1号製品として、大正製薬が1999年からミノキシジル成分1%のリアップ（男性用）として発売開始した。2005年に女性用の1％配合のリアップレディ、さらに2009年には5％配合のリアップX5（男性用）」が発売された。
なぜ髪の成長が促進されるのかはわかっていない。

■治療薬	│血栓の治療│

血栓には　大きく分けて、赤色血栓、白色血栓の二種類がある。

　赤色血栓
red thrombus 白色血栓
whtie thrombus

血栓が出来やすい部位静脈動脈

組成赤血球とフィブリン血小板とフィブリン

抑制抗凝固薬抗血小板薬
血栓形成初期は、血小板とフィブリンによる白色血栓が形成されるが、やがて赤血球が血栓形成に加わり、赤色血栓 red thrombusが血流方向に成長していく。
静脈内で出血が起きた場合、凝固系が亢進して血液が固まる。このとき赤色血栓が形成される。そのため、静脈血栓の予防には抗凝固薬が有効である。
動脈内で出血が起きた場合、血流が速いので静脈のようにゆっくり血液が固まるのを待っていては遅い。そのため、動脈では血小板機能の亢進が起こり、これによって、白色血栓が形成される。そのため、動脈血栓の予防には抗血小板薬の方が有効である。
脳血栓溶解療法

□抗凝固薬 anticoagulant

静脈内で出血が起きた場合、凝固系が亢進して血液が固まる。このとき赤色血栓が形成される。そのため、静脈血栓の予防には抗凝固薬が有効である。
抗凝固薬は血液凝固機構のある過程に作用して、フィブリン形成を阻害することにより凝血の生成を阻止する薬剤
血栓塞栓症の予防、治療に対して用いる。深部静脈血栓症、心筋梗塞、心房細動、脳卒中、人工弁置換後、冠動脈バイパス後などに有効である。

長期にわたって使用する必要があるので、ワーファリンのような経口投与可能な抗凝固薬を用いる。

ビタミンK依存性凝固因子合成阻害薬---赤色血栓の防止
　ワーファリン/アセノクマロール/フェニンジオン

ヘパリンとヘパリン類似物質

体外で用いられる抗凝固薬
　クエン酸/EDTA/フッ化ナトリウム /ACD

ビタミンK依存性凝固因子合成阻害薬 Coumarines (Vitamin K antagonists)

ビタミンKの活性化を阻害することにより、ビタミンＫ依存性の凝固因子の生成を抑える。

ワーファリン warfarin（ワーファリン®、ワーリン®、アレファリン®、ワルファリンK®）

ビタミンK依存性凝固因子合成阻害薬：ビタミンK依存性の血液凝固因子を阻害して血栓ができるのを予防する抗凝血薬
ビタミン類似構造のクマリン誘導体
血栓塞栓症の治療及び予防：心臓弁膜症に対する機械弁を用いた弁置換術後や心房細動が原因となる脳塞栓症予防、あるいは深部静脈血栓症による肺塞栓症予防のために、また抗リン脂質抗体症候群での血栓症予防のためにしばしば処方される。
開発当初は殺鼠剤としても用いられた。
血液凝固因子のうち第II因子（プロトロンビン）、第VII因子、第IX因子、第X因子の生合成は肝臓で行われ、ビタミンKが関与している。
ワーファリンの抗凝固作用はプロトロンビンの活性低下によるところが大きいと考えられている。
効果発現に3〜4日かかり、内服中止しても4〜5日効果が継続する。
ワーファリンは光学異性体（S体とR体）を有し、S-ワーファリンはR-ワーファリンより5倍の抗凝固活性を有する。
ワルファリンによる血栓塞栓症を予防するにはTTRを60～65％以上に保つ必要がある。ワルファリンコントロールの評価指標としてTTRがもちいられるようになった。TTRは定期的な血液凝固検査でPT-INR（International Normalized Ratio：国際標準比または国際標準化比）が治療域に入っている比率（％）を示す。TTRが60％未満だとコントロール不良とみなされるが、TTRが低い患者では脳卒中のリスクも脳出血のリスクも高くなる。

[ワーファリンと食品との相互作用]

肝においてプロトロンビンの生成に必要なビタミンKの働きを阻害することによって抗凝血作用を表すので、ビタミンKを含む食品を摂取することにより、ワーファリンの作用を減弱させる可能性がある。

納豆やクロレラ食品などのようなビタミンKを多く含む食品をとるとワーファリンと拮抗して、その作用は減弱してしまう。

納豆には100g当たり約345μgのビタミンKが含まれている。
納豆菌が腸内でビタミンKを産生する（一般に腸内細菌はビタミンKを産生するが、納豆菌は細菌の中でも特にビタミンK 産生能力の高い Bacillus subtilis に属している）。
したがって、納豆を１回摂取しただけでトロンボテスト（ワーファリンの作用の指標となる）の値を変動させる可能性がある。
ワーファリンを服用中の患者さんは納豆を極力摂取しないことが望まれる。
緑黄色野菜や海藻類などもビタミンKを多く含んでいる。
食品中のビタミンK量（μg/100g）

S-ワーファリンはチトクロームP-450のCYP2C9で主に代謝され、R-ワーファリンは主にCYP1A2、CYP2C19、CYP3A4で代謝される。CYPを誘導するセント・ジョンズ・ワートを含むサプリメントはワーファリンの代謝を亢進させ、薬理効果を減弱させるので、要注意！

20C初頭	カナダや北部アメリカの牧場は牧草としてスィートクローバー（sweet clover）をヨーロッパから輸入した。スィートクローバーは，牧草として、やせた土地でも栽培ができ、気象条件にも左右されず、収穫量が豊富であったため、当時、トウモロコシや他の牧草に代わり、牛や羊の飼料として盛んに用いられた。
1920年代	カナダや北部アメリカの牧場で、若い元気な牛が急に出血が止まらなくなり、次々と死亡するという原因不明の病気が流行した。
1921年	Frank Schofield（カナダAlbertaの獣医病理学者）は損傷されいないスィートクローバーと損傷されたスィートクローバーを分け、損傷されたスィートクローバーの茎を食べさせたウサギだけが出血を起こして死亡したことから、病気の原因はサイロに貯蔵されていた腐ったスィートクローバーによると結論し、スィートクローバー病と名づけた。
1929年	Lee M. Roderick（ノースダコタの獣医）が、病状にはプロトロンビンprothrombinの減少が関与していることを明らかにした。
1940年	スィートクローバー病の蔓延によって大量の牛が死亡し、大きな打撃を受けた農家から、死亡した牛や、その血液、腐ったスィートクローバーがKarl Paul Gerhardt Link（1901/1/31〜1978/11/21, Wisconsin大学の生化学者）の研究室に持ち込まれた。Linkらは、スィートクローバーから出血誘発物質であるジクマロールを分離した。新鮮なスィートクローバーに含まれるクマリンを無害であるが、黴びたスィートクローバーでは、クマリンは酸化されて4-hydroxycoumarinとなり、それがフォルムアルデヒドや他のクマリンと共役してジクマロールとなり、抗凝固作用を持つことを発見した。
1941年	ジクマロールはパテントがとられた。
1946年	Linkらは経口の抗凝固薬を開発した。ジクマロールは効力が弱かったので、3-(2-acetyl-1-phenylethyl)-4-hydroxycoumarinを開発した。1948年にLinkの研究所であるWisconsin Alumni Research Foundation に、coumarin系薬物の語尾 arin をつけ、warfarinと名づけられた。その強力な出血誘発作用からもっぱら殺鼠剤rodenticideとして使用された。
1951年	US Armyが自殺目的で殺鼠剤であるワーファリンを大量服用したが、無事蘇生した。このような例が報告されたことから、ヒトでの抗凝固薬としての臨床応用の可能性が模索され始めた。
1954年	American Heart Association により心筋梗塞に対する臨床試験が開始された。Dwight Eisenhowerワーファリンも服用したが、1955年に心臓麻痺で死亡した。
1978年	ワーファリンはビタミンKエポキシド還元酵素を抑制し、ビタミンKの代謝を阻害することがわかった。

スィートクローバー病 sweet clover disease

1920年代にカナダおよび北アメリカで流行した牛の出血性の病気
スィートクローバーに含まれるクマリンがカビの作用によりジクマロールに変化し、ビタミンKの作用を抑制することを原因とする牛の中毒。
症状は筋肉内、関節腔への出血による強直、跛行。血液検査ではPT、ARTTの延長、プロトロンビン値の低下が認められる。
治療には原因となる飼料の給与の中止、ビタミンK1製剤の筋肉内注射を行う。

ジクマロール dicumarol

クマリン誘導体（クマリンは無害）
多年草のマメ科植物であるアルファルファ（Alfalfa、学名：Medicago sativa、和名：ムラサキウマゴヤシ）を発酵（腐敗）させた全草から単離された特異なクマリン二量体
血液凝固阻害作用があり、本物質をシードとしてワーファリンが創製された。

クマリン coumarin

化学式 C9H6O2 で表される有機化合物。ラクトン（lactone：環状構造を持つ有機化合物のうち、分子の環の一部としてエステル結合を含むものを指す。）の一種。常温では無色の結晶または薄片状の固体。
当初はトンカ豆 (Tonka bean, Dipteryx odorata) という植物の種子から分離されていた。
1876年にWilliam Henry Perkin （1838〜1907, イギリスの有機化学者、アニリン染料の発明者）がサリチルアルデヒドと無水酢酸の反応（パーキン反応）により合成に成功した。現在では香料および軽油識別剤として用いられている。
クマリンは桜餅の香り成分として知られ、芳香族化合物の一種。シナモンの香り成分のシンナムアルデヒドやコーヒーの香り成分であるコーヒー酸とともに知られている。
スィートクローバー（シロバナシナガワハギ：Melilotus albaおよびセイヨウエビラハギ：Melilotus officinalis）は、配糖体メリロトシド（melilotoside）を含んでおり、β-グルコシダーゼで糖がとれると、クマリンが生成する。
クマリンは、Penicillium nigricansなどのカビで代謝されて、ジクマロールとなる。
誘導体のワーファリン、クマテトラリル、フマリンはビタミンKと拮抗して抗凝血作用を示すため、抗凝固薬や殺鼠剤として用いられる。

□血栓溶解療法　Thrombolytic therapy, thrombolysis、fibrinolytic therapy、 tPA療法　参考1

脳にある血管が詰まって起こる脳梗塞を、血栓を溶かし再び血液が流れるようにする薬を用いて治療法
脳梗塞発症から4.5時間以内の急性期脳梗塞に対する標準的な治療　←→therapeutic window：TW
　承認当初は発症後3時間以内が対象であったが、2012年に4.5 時間以内へと拡大された。ただし、発症から再開通までの時間が短いほど良好な転帰が期待できるため、可及的早期に治療を開始する。
ST上昇型心筋梗塞、脳梗塞、重度の静脈血栓塞栓症（大量の肺塞栓症や広範囲の深部静脈血栓症）の場合に使用される。
血栓性および塞栓性機序によって閉塞された脳血管を、血栓を溶解することによって再開通させ、血管支配領域の神経細胞が壊死に陥るのを防ぐのが線溶療法である。虚血性脳血管障害超急性期の血栓溶解療法は、奏功すれば劇的な効果を発揮する反面、合併症としての頭蓋内出血によりかえって重篤となる場合もある。
2005年から健康保険の適用が認められて日本でも治療ができるようになった、組織プラスミノーゲン活性化因子：t-PAは血栓を溶かす力が非常に強く、脳梗塞の特効薬として期待されています。脳梗塞発症3時間以内に静脈注射（点滴）で投与すれば、後遺症の発生も軽減できる。
日本では2005年10月に保険認可され、『発症から4.5時間以内に治療可能な虚血性脳血管障害で慎重に適応判断された患者に対して強く勧められる（グレードA）』) とされている。また2019年3月には『発症時間が不明な時でも、一定の条件下ではこの治療を考慮しても良い（グレードC1）』) が加わった。

脳血流が低下すると、神経細胞には虚血の程度と持続時間に応じた可逆性の細胞機能傷害や非可逆性の細胞死が起こる。虚血によって細胞機能傷害に陥っているものの、細胞死には至っていない神経細胞が存在する低灌流領域をペナンブラと呼ぶ。脳血栓塞栓症では、壊死に陥った虚血中心の周囲にペナンブラが存在し、発症後の時間経過ともに壊死に陥ると考えられている。壊死に陥る前にペナンブラの血流が再開すれば、細胞機能が正常に回復し、臨床転帰が改善することが期待される。ただし、虚血による内皮傷害は、再灌流時の出血性梗塞の増悪を引き起こす。このため、血栓溶解療法の適応は、再灌流によって改善しうる組織の可逆性と、出血性梗塞のリスクから総合的に判断する。

遺伝子組み換え組織プラスミノゲンアクチベーター recombinant tissue-type plasminogen activator：rt-PA
　←→組織プラスミノーゲン活性化因子：t-PA　参考1

急性期虚血性脳血管障害の治療法としての遺伝子組み換えt-PAであるアルテプラーゼの静脈内投与は、米国 National Institute of Neurological Disorders and Stroke（NINDS）主導で行われた臨床試験（NINDS rt-PA Stroke Study）の成績に基づいて、1996年に米国食品医薬局によって認可された。その後、カナダ、ドイツ、続いて欧州諸国、さらにアジア諸国でも本治療が認可されるに至った。
日本では、独自の用量による臨床試験（Japan Alteplase Clinical Trial: J-ACT）が行われ、その結果を踏まえて2005年に虚血性脳血管障害への適応拡大が認可された。

日本脳卒中学会では、本治療法が安全かつ広く実施されることを目指して、「rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法適正治療指針（2005年10月）」を発表し、これをテキストにした適正使用講習会を全国各地で実施した。その後7年を経て、国内使用経験が蓄積され、国内外で本治療法に関する新たなエビデンスが明らかにされ、また新規薬剤、新規治療機器の承認など医療環境も大きく変わった。特に、2012年8月には、治療可能時間の延長（4.5 時間以内）がわが国でも保険適応となった。こうした状況の変化に対応するため、「rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法適正治療指針第二版」の作成された。

アルテプラーゼ（遺伝子組換え）alteplase（genetical recombination）

遺伝子組換え法により得たt-PA遺伝子により、チャイニーズハムスター卵巣細胞：CHOで生産されるアミノ酸527個からなる糖タンパク質

■治療薬	│抗血小板薬、血小板凝集阻害薬 anti platelet agents│

動脈内で出血が起きた場合、血流が速いので静脈のようにゆっくり血液が固まるのを待っていては遅い。そのため、動脈では血小板機能の亢進が起きり、これによって、白色血栓が形成される。そのため、動脈血栓の予防には抗血小板薬の方が有効である。
抗血小板薬はアテローム硬化による血管内腔狭窄部位に血小板が凝集し血管を閉塞させることを防ぐ薬剤
抗凝固薬がフィブリンの形成を阻止して、赤色血栓↑を阻害するのとは異なり、動脈硬化巣での血栓形成を防止する。
トロンボキサンやプロスタグランジンに関与する薬剤と、cAMP濃度とカルシウムイオン濃度が血小板凝集に関係するのでその2つを標的とする薬剤の2つに大きく分けられる。

さらに、血小板凝集に関わるグリコプロテインIIb/IIIa受容体を遮断する3番目の抗血小板薬が開発されている。

トロンボキサンやプロスタグランジンに関係する抗血小板薬
COX-1阻害	→アスピリン（バファリン®/バイアスピリン®）
プロスタグランジン製剤	→リマプロストアルファデクス/ベラプロストナトリウム
魚油
トロンボキサン合成酵素阻害薬	オザグレルナトリウム
cAMPやカルシウムイオン濃度に関係する抗血小板薬
チエノピリジン誘導体	塩酸チクロピジン/クロピドグレル
PDE3阻害	シロスタゾール/イブジラスト（シルデナフィル）
5-HT2受容体拮抗薬	→塩酸サルポグレラート
GP IIb/IIIa受容体に関係する抗血小板薬
GP IIb/IIIa阻害薬

○トロンボキサン合成酵素阻害薬　 thromboxane synthetase inhibitor　←→トロンボキサン

オザグレルナトリウム ozagrel sodium（パナルジン®ほか）

トロンボキサン合成酵素阻害薬、抗血小板薬
オザグレルナトリウムは血小板凝集、血管収縮作用を抑え、PGI2の産生を増加することで、微小循環改善、梗塞巣の容積減少を引き起こす。
脳梗塞では、急性期に用いられ、特に穿通枝系のラクナ梗塞に有効であるとされている。

○チエノピリジン誘導体

血小板表面にあるADP受容体にはP2受容体ファミリーのP2Y1、P2Y12が機能的に存在しており、P2Y1は血小板の形態変化に関与し、P2Y12は血小板の凝集を促進する作用がある。
チエノピリジン誘導体はP2Y12受容体の特異的な阻害薬であることが知られており、P2Y12-Giのシグナルを介したアデニル酸シクラーゼ（AC）活性化の抑制を抑制することにより血小板凝集を妨げる。

GP IIb-IIIa 複合体の活性化も抑制する。

塩酸チクロピジン ticlopidine（パナルジン®ほか）

チエノピリジン骨格を有する抗血小板薬
昭和５６年６月承認、同年９月販売開始
虚血性脳血管障害などに伴う血栓・塞栓の治療や慢性動脈閉塞症に伴う症状の改善等に使用されている抗血小板薬
血小板でGiタンパクを含む抑制シグナル伝達を阻害することで血小板アデニル酸シクラーゼ活性を高めサイクリックAMPが増加することで凝集を阻害する機序や、フィブリノーゲンの血小板膜糖タンパクIIb/IIIaへの結合阻害の機機序などが考えられている。
ADP依存性の血小板凝集（一次凝集と二次凝集）を阻害する。
重大な副作用：血栓性血小板減少性紫斑病（TTT）、無顆粒球症、および重篤な肝障害

クロピドグレル clopidogrel（プラビックス®）

チエノピリジン Thienopyridine 骨格を有する抗血小板薬
本邦で2006年1月23日に承認され、4月28日に薬価基準にも収載され、5月8日に発売された。（製造・販売：サノフィ・アベンティス）
冠動脈血栓症やステント血栓症などの治療に使用されている。通常、虚血性脳血管障害の再発の抑制と、経皮的冠動脈形成術（PCI）が適用される急性冠症候群に用いられる。
クロピドグレルはプロドラッグで、消化管で吸収された後、肝臓で代謝された活性型が、血小板上のP2Y受容体に不可逆的に結合することにより、持続的な血小板凝集阻害作用を発揮する。
クロピドグレルは、薬物代謝酵素cytochrome P-450 (CYP)のCYP2C19によって活性代謝物となり、血小板表面に発現するP2Y12受容体を阻害することで、血小板の凝集を抑制する。
CYP2C19には遺伝子多型があり、CYP2C19機能喪失型対立遺伝子を有するものでは、クロピドグレルによる血小板凝集能の抑制効果が弱く、ステント血栓症を含む心血管イベント発症が有意に高い。
アスピリンとクロピドグレルの併用療法で、冠動脈疾患の総死亡リスクが減少することが大規模臨床試験で確認された。
心臓発作後にクロピドグレルと酸分泌を抑制するプロトンポンプ阻害薬を併用した場合に、クロピドグレル単独使用に比べて心臓発作の再発リスクが大幅に増大することがカナダの研究で判明した（トロントSunnybrook健康科学センターのDavid N. Juurlink博士）。
副作用：出血

○PDE3阻害薬 phosphodiesterase3 inhibitor　←→PDE/PDE5阻害薬

シロスタゾール cilostazol（プレタール®）

PDE3阻害薬、抗血小板薬
ホスホジエステラーゼ3を阻害し、血小板内の環状アデノシン一リン酸（cAMP）を増加させることにより血小板凝集阻害作用を発揮するが、血漿中に存在するアデノシンもアデノシンA2受容体を介して細胞内のcAMPを増加させ、血小板凝集を抑制する。
脳梗塞の中でも他の薬剤の効果が明らかでなかったラクナ梗塞に対し有効であるとされている。
PDE3阻害薬であるミルリノンは急性心不全治療薬、シロスタゾールは間歇性跛行のような慢性動脈閉塞症の治療薬である。

イブジラスト ibudilast（ケタスカプセル®）

非選択的PDE3阻害薬
アヴィジェン（Avigen）社では AV-411 として、メディシノバ・インク（Medicinova, Inc、サンディエゴのベンチャー、CEO：岩城裕一）社では MN-166 としてそれぞれ開発していて、両者は合併した。
気管支喘息・脳血管治療薬、多発性硬化症治療薬
イブジラストは、PDEIII、PDEIV、PDEX、PDEXIの酵素活性を阻害する。
PDEの活性を阻害し、生体内のcAMP濃度やcGMP濃度を高めることにより、脳血流改善、抗血栓作用（血栓形成抑制作用、血小板凝集阻害作用）を現す。
イブジラストは、脳梗塞後遺症に伴う慢性脳循環障害によるめまいの改善に保険適応が承認されている。
好酸球や気道平滑筋のPDE阻害作用もあり、気管支喘息の治療にも、保険適応が承認されている。
細胞内のcAMP濃度やcGMP濃度を上昇させ、血管弛緩、気管支拡張（気管支平滑筋弛緩）、抗炎症、抗血小板（血小板凝集抑制）、細胞保護、接着分子抑制などの作用を示す。
血管平滑筋細胞のPDE3を阻害し、血管平滑筋細胞を弛緩させ、血管弛緩作用を示す（脳血流量が増加する）。
血小板のPDE3を阻害し、血小板の活性化を抑制（血小板凝集を抑制）し、抗血栓作用を示す：血小板放出因子（α顆粒から放出される）であるβ-TG（β-thromboglobulin）やPF-4（platelet factor 4）の血中濃度が低下する。
血管内皮細胞のPDE4を阻害し、障害された血管内皮細胞に接着分子が発現するのを抑制し、抗炎症作用（血管内皮保護作用）を示す。
Linda R WatkinsらAV-411はアストロサイトの活動を抑えることによって慢性のニューロパッシクペインを抑える可能性を示唆した。
AV-411は細胞を刺激してインターロイキン10を生産し、炎症を抑える。
Adelaide大学での臨床試験では、モルヒネを投与されていた患者さんにAV411を投与したところ、モルヒネの使用量を軽減することができた。

→PDE5阻害薬：クエン酸シルデナフィル（バイアグラ）、ミノキシジル

→非選択的なPDE阻害薬：カフェイン/テオフィリン

○血小板GP IIb/IIIa受容体拮抗薬　←→受容体

チロフィバン tirofiban

■治療薬	│抗高脂血症薬　antihyperlipidemic drug,高コレステロール血症治療薬│

スタチン系、フィブラート系、陰イオン交換樹脂、プロブコール、ニコチン酸製剤、ＥＰＡ製剤、コレステロール吸収阻害

HMG-CoA還元酵素阻害剤＝スタチン系　statin
　hydroxymethylglutaryl-CoA reductase Inhibitors, HMG-CoA Reductase Inhibitors
　←→HMG-CoA還元酵素/HMG-CoA　参考1

抗高脂血症薬の一つ
代表的な薬剤としてプラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチンなどがある。
肝臓におけるコレステロールの合成に関与するHMG-CoA還元酵素の作用を阻害することによって、コレステロールの産生を抑制する薬
1973年に日本の遠藤章（第一三共）らによって最初のスタチンであるメバスタチンが発見されて以来、様々な種類のスタチンが開発され、高コレステロール血症の治療薬として世界各国で使用されている。近年の大規模臨床試験により、スタチンは高脂血症患者での心筋梗塞や脳血管障害の発症リスクを低下させる効果があることが明らかにされている。
コレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を阻害することにより、細胞内コレステロールプールの減少、細胞膜上LDLレセプター数の増加が起り、血中LDLコレステロールレベルが低下する。
HMG-CoA還元酵素阻害剤の投与によりHMG-CoA還元酵素は強いフィ－ドバックにより、HMG-CoA還元酵素の合成が亢進されるので、コレステロ－ル合成自体がどれほど低下しているかは明確ではない。
LDLコレステロールは、血液中でアテローム（プラーク）の原因となり動脈硬化を早めるため、LDLコレステロールを低下させる作用などにより動脈硬化に関連する脳梗塞や心筋梗塞などの予防目的としても使用される。
作用機序の異なる抗高脂血症薬であるフィブラート系薬剤との併用により横紋筋融解症が現れることがある。
CYP3A4で代謝されるため、本酵素の活性を変動させる医薬品や食品との相互作用に注意する。
スタチン系薬物は､HMG-CoA還元酵素を阻害することにより血中コレステロール量を低下させることから高脂血症の治療に用いられている｡一方､大規模臨床試験の結果から､冠血管性疾患の再発がスタチン系薬物により低下することが明らかになった｡
欧米での大規模介入試験により、HMG-CoA還元酵素阻害剤が虚血性心疾患および総死亡率を低下させることが証明されている。
スタチンの筋毒性はコエンザイムQ10：CoQ10生合成の障害によるものであることが示唆されていますが、これを裏付ける証拠は2011年に物議を醸すと見なされた。スタチンは血中のCoQ10を減少させる可能性があるが、筋肉中のCoQ10を減少させるかどうかは不明である。
オキサリプラチンによる末梢神経障害ー痛覚過敏を高脂血症治療薬であるシンバスタチンが軽減　（Biomedicine & Pharmacotherapy　148, April 2022, 112744　1/2
名古屋市大の大澤匡弘先生は、糖尿病生末梢神経障害にシンバスタチンが奏功することを2011年に発表していた。　1

陰イオン交換樹脂系薬

LDL変性抑制薬

小腸コレステロールトランスポーター阻害薬

Pain Relief

	赤色血栓 red thrombus	白色血栓 whtie thrombus
血栓が出来やすい部位	静脈	動脈
組成	赤血球とフィブリン	血小板とフィブリン
抑制	抗凝固薬	抗血小板薬