2型受容体
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1型受容体
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○受容体型チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase: RTK ←→チロシンキナーゼ
- TrkA、c-Ret、サイトカイン受容体/SCF/EGF/FGF/PDGF/M-CSF/IGF/Eph/NTRK/ROS1/ALKなどの受容体は、チロシンキナーゼ型受容体である。
- チロシンキナーゼ型受容体は膜貫通型受容体であり、細胞質ドメインにチロシンキナーゼ活性部位があり、細胞外にリガンド結合部位がある。
- 哺乳動物では50種類以上のチロシンキナーゼ型受容体が知られていて、受容体毎にリガンドが結合する細胞外ドメインの構造が異なる。
- チロシンキナーゼ内在型受容体ファミリーは、細胞外からの増殖シグナルや分化シグナルを受容することによって活性化し、細胞内シグナル伝達分子へ情報を伝える。
- 細胞の分裂、分化、形態形成で重要な役割を演ずる。
- 基本的にはリガンド依存的に活性化される。
- 多くは、細胞膜を1回貫通する単量体として存在する。
- 膜貫通部位は単一のαヘリックスからなる。
- 細胞外ドメインはリガンドの受容体として働くが、この部分が別のユニットでジスルフィド結合で本体に結合しているものもある。
- 受容体にリガンドが結合するとき、同じ原理で2個の受容体分子が結合して、2量体（ホモダイマーまたはヘテロダイマー）となるものもある。
- 受容体が2量体化することれにより、受容体に内在するチロシンキナーゼが活性化され、自身がリン酸化されるとアダプタータンパク質やドッキングタンパクを認識して、下流に情報を伝達するのが特徴である。
- 細胞外ドメインは、糖鎖や過酸化脂質で修飾されることがある。
- リガンドの結合により起こる反応によって、2種類に分かれる
TrkA
PDGF受容体
などインスリン受容体
ファミリー- トランス自己リン酸化（2量体の一方がもう一方をリン酸化すること）：不活性型ではキナーゼの2つのサブドメインが、ATPが活性中心に入れないような配置を取っている。
- 自己リン酸化によってサブドメインがずれ、ATPが入って反応できるようになる。
- リン酸化を受けるアミノ酸がキナーゼドメインにいくつかある場合（たとえばインスリン様増殖因子受容体など）、リン酸化されたアミノ酸が多いほどキナーゼ活性は上昇する。この場合最初のリン酸化はシス自己リン酸化といい、これでキナーゼは「オフ」から「スタンバイ」状態に切り替わる。
→ROS1
Eph受容体 Ephrin receptor 参考1 - erythropoietin-producing human hepatocellular receptors
- 膜貫通型の受容体型チロシンキナーゼの1種であり、エフリン と呼ばれる細胞膜に存在するリガンドと結合することによって細胞内にシグナルを伝達する。
- Eph受容体-エフリンのシグナルは細胞増殖、細胞移動、神経軸索ガイダンス、シナプス可塑性といった様々な現象に関与しており、脊椎動物および無脊椎動物の中枢神経系の発生と発達過程において重要な役割を果たしている。
- Eph受容体は、そのアミノ酸配列及びとリガンドとの親和性の違いにより、EphAとEphBの2つのサブクラスに分類されている。
- EphA、EphBサブクラスともに共通して、細胞外領域にグロビュラードメイン、フィブロネクチンタイプIIIリピート、細胞内領域にチロシンキナーゼドメイン、SAMドメイン、 PDZ結合モチーフを有している。
- Eph受容体が細胞内にシグナルを伝達するためには、エフリンリガンドとの結合に加えて細胞膜上で受容体同士がお互いに結合すること (clustering) が必要である。リガンドの結合により、膜貫通領域の近傍に位置するチロシンとセリンがリン酸化され、チロシンキナーゼドメインが活性化されることで、下流分子にシグナルを伝達する。Eph受容体は様々な細胞内シグナル系を制御しているが、特にRas/Rhoファミリーの低分子量Gタンパク質を介したシグナルは、アクチンフィラメントの構築を制御し、細胞の形態変化や接着性の低下、あるいは亢進を誘導する。
- 中枢神経系の発生・発達過程において、Eph受容体を介したシグナルは特に、初期中枢神経系の領域化における組織境界の形成、神経前駆細胞の増殖と細胞死、神経軸索ガイダンスといった現象に深く関与している。また生後・成体脳では、シナプス形成の制御や神経幹細胞の増殖と分化にも重要な役割を果たしている。
- 胎生期神経前駆細胞の増殖および細胞死の制御：
- 成体神経幹細胞の増殖・分化制御：
- Eph受容体とエフリンリガンドは成体脳に存在する神経幹細胞とニッチ細胞にも発現している。
- 成体側脳室壁では、EphA7受容体が上衣細胞に発現し、神経幹細胞および前駆細胞に発現しているephrin-A2リガンドを介した逆方向性シグナルにより細胞増殖を負に制御している。
- アストロサイトおよび移動中のニューロブラストに発現しているEphB受容体およびephrin-Bが、神経幹細胞の増殖とニューロブラストの移動様式を制御している。
- 成体海馬歯状回においては、神経前駆細胞に発現するEphB1およびEphB2が、前駆細胞の増殖と移動、突起進展を制御していることが報告されている。
エフリン ephrin：Eph 参考1 - 受容体型チロシンキナーゼファミリーの一つであるEph受容体群のリガンド分子群の総称
- 1994年にEph受容体のリガンド分子であることが明らかにされたが、Eph family receptor interacting proteins’ということから、1997年に様々な名称を統一して「ephrin」と命名された。
- 哺乳類では8種類のエフリンが存在しており、これらは構造上の違いから、A型エフリンとB型エフリンに分類される
A型エフリン class A ephrins：EphA - エフリンA1〜A5
- 分子量が25〜30 kDaであり、グルコシルホスファチジルイノシトールを介して細胞膜に結合しており、主に脂質ラフトに分布する。
- A型エフリンは広くA型のEph受容体に結合する。
- エフリンA5はB型Eph受容体であるEphB2にも結合する。
B型エフリン class B ephrins：EphB - エフリンB1〜B3
- 分子量が30〜45 kDa
- 細胞外領域、膜貫通領域、そしてC末端にPDZ結合配列を有する細胞内領域、によって構成される一型膜タンパク質である。
- EphBは広くB型のEph受容体に結合する。
- EphB1〜B3はA型Eph受容体であるEphA4にも結合するという例外が知られている。
- エフリンを発現する細胞とEph受容体を発現する細胞が接触すると、一般に両細胞間に反発反応が生じ両者は乖離する。この反応は、両細胞内における細胞骨格系、特にアクチン骨格系の再編成によって生じるが、エフリンとEph受容体の複合体が、プロテアーゼによる分解やエンドサイトーシスによって接触面から除去されることが必要であると考えられている。
- 神経系の発生過程において、エフリンとEph受容体はしばしば異なる領域の細胞群に発現しており、両細胞群の接触によるエフリンとEph受容体の相互作用は、神経細胞の移動や神経軸索ガイダンス、不必要な軸索刈り込み、シナプス形成などにおいて重要な役割を果たしている。また、成体の神経系においても、シナプス可塑性の調節などに機能していることが明らかになっている。
- EphB2を介したシグナルが成体脳の側脳室の幹細胞ニッチ細胞の運命転換に重要な役割をはたす。 参考1
- 上衣細胞層に特異的な障害をあたえた場合、上衣細胞はアストロサイトに、アストロサイトは上衣細胞へと変化することが明らかになった。この運命転換はEphBシグナルを阻害することにより誘導される。
- EphBシグナルはNotchシグナルの下流で機能しているので、生理的な条件下では、このシグナルカスケードによりおのおのの幹細胞ニッチ細胞の運命が能動的に維持されているものと考えられる。
- 一方，さまざまな組織の障害により幹細胞ニッチ細胞が失われた場合、残った幹細胞ニッチ細胞は高い分化可塑性を発揮し、失われた細胞を補填することによって幹細胞ニッチの恒常性を維持しているものと推測される。
- 動脈と静脈の独自性の維持に関して現在考えられているモデルでは、血管内皮成長因子（VEGF）がそのヘテロ二量体受容体（Flk1 とニューロピリン1（NP1またはNrp1）からなる）へ結合することによって、内皮でNotchシグナル伝達経路が活性化され、これがエフリン B2の発現誘導とエフリン受容体B4の発現抑制を引き起こし、動脈の独自性を樹立する。 参考1
HER2/ErbB2 ←→トラスツズマブ - 細胞表面に存在する約185 kDaの糖タンパクで、受容体型チロシンキナーゼである。
- 上皮成長因子受容体（EGFR、別名ERBB1）に類似した構造をもち、EGFR2、ERBB2、CD340、あるいはNEUとも呼ばれる。HER2タンパクをコードする遺伝子はHER2/neu、erbB-2で17番染色体長腕に存在する。
- HER2は、human epidermal growth factor receptor (HER/EGFR/ERBB) family（EGFRファミリー）に属するタンパク質である。
- HER2タンパクは正常細胞において細胞の増殖、分化などの調節に関与しているが、何らかの理由でHER2遺伝子の増幅や遺伝子変異が起こると、細胞の増殖・分化の制御ができなくなり、細胞は悪性化する。
- 1985年にヒトEGFRに類似した受容体型チロシンキナーゼがクローニングされ、ヒトEGFR関連物質2 human EGFR-related 2 の略よりHER2と名付けられた。このHER2をコードする遺伝子は、ラットの神経膠芽腫 neuroglioblastoma 細胞株から見つかったがん遺伝子 neu に一致していて、同一のものと考えられた。
- また同時期、ヒト乳がん細胞や唾液腺腺がんで、トリ赤芽球症ウイルス avian erythroblastic leukemia virus のもつがん遺伝子v-erbBに類似した遺伝子が増幅していることが発見された。ヒトEGFR遺伝子がv-erbBと相同性が高いことは知られていたが、この新たな遺伝子はEGFR遺伝子とは別個のものであり、ヒトEGFR遺伝子はc-erbB-1、この新たな遺伝子はc-erbB-2と名付けられた。またこれは neu と同じものであることが確認された。1986年c-erbB-2遺伝子産物がチロシンキナーゼ活性を持った185 kDaの糖タンパクであることが確認された。
- HER2遺伝子はがん遺伝子でもあり、多くの種類のがんで遺伝子増幅がみられる。
c-ros oncogene 1：ROS1 ←→ROS1遺伝子/エヌトレクチニブ - インスリン受容体ファミリーの受容体型チロシンキナーゼであり、細胞内C末端チロシンキナーゼドメインと大きな細胞外N末端ドメインをもつ1回膜貫通型タンパク
- ROS1融合遺伝子は、非小細胞肺がん細胞株およびNSCLC患者検体において、がん化促進の重要な役割を果たす可能性のある変異として同定され、融合タンパク質はがん化のドライバーとして作用することが明らかとなっている。
- これまでに肺がんのドライバー遺伝子としてはEGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子がよく知られているが、ROS1融合遺伝子は、これらのEGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子とは、一般的には相互に排他的であると報告されている
→neurotrophic tyrosine receptor kinase 1：NTRK1＝TrkA ←→ラロトレクチニブ
- 一群のGTP結合タンパク質で、低分子量（20-25 kDa）のものをいう。
- 分子量が20-30kDaとGタンパクより小さいために，こう呼ばれている。
- グアノシン三リン酸（GTP）を結合し、加水分解してGDP（グアノシン二リン酸）とし、さらにそのGDPをGTPに交換することで、細胞内シグナル伝達のスイッチ機能を果たす。
- ヘテロ三量体Gタンパク質とは異なり、GDP結合型（不活性型）あるいはGTP結合型（活性型）として単量体で存在している。
- 活性化されたGタンパクは、細胞の極性・運動や細胞内物質輸送を制御する。PTK下流のリン酸化カスケードにより核内に到達したシグナルは転写制御因子を調節することで遺伝子の発現を制御する。
- Gタンパクと同様に、GDPと結合している際は機能を持たず（OFF）、GTPに結合して活性型（ON）となってシグナルを伝達する。
- この低分子Gタンパクの変換（ONとOFF）は、GDP/GTP Exchange Protein：GEPと、GTPase activating protein：GAPとによって行なわれる。
- 代表的なものとしてがん遺伝子rasの産物があり、いずれもこれとの相同性が高いので、Rasスーパーファミリーとも呼ぶ。
- Rasスーパーファミリー：5つのサブファミリーが現在知られている。
Rasファミリー ←→ras/Rho/Rac - C末端が翻訳後脂質修飾（プレニル化：prenylation）を受けているので、脂質二重膜に局在している。
- 遺伝子発現に関与
- チロシンキナーゼ型受容体からのシグナル伝達経路にあり、細胞増殖調節に関与する。
- 直接受容体により活性化されることが広く証明されている低分子量GTPは、Rasのみである。Rasを活性化する受容は、インスリン受容体に代表されるチロシンキナーゼ型受容体群である。
Rhoファミリー ←→Rho-k Rabファミリー - C末端が翻訳後脂質修飾(プレニル化：prenylation)を受けているので、脂質二重膜に局在している。
- 小胞輸送に関与
Arf/Sarファミリー - 小胞輸送に関与
- 核・細胞質間輸送に関与
Ras-related nuclear protein：Ranファミリー、RanGTP ←→ras - 核移行に関与する低分子量GTP結合タンパク質
- Ranは細胞質−核間の輸送、有糸分裂の紡錘体集合、微小管構築、核膜形成を制御する。
- 核内に運ばれたタンパク質を、輸送タンパク質であるインポーチンから解離させる。
- 細胞増殖やがん化との関連も報告されている。
- おのおのの低分子量GTPaseは、細胞内の幅広い活動に固有の機能を発揮しており、受容体シグナルの顆粒に存在するものが多いものと予想されている。
| 低分子量GTPase Small GTPases ＝低分子GTP結合タンパク質
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