■治療薬	│がんの痛みの治療│

　 →抗がん剤/分子標的薬/免疫チェックポイント阻害薬/エピゲノム治療薬/アピアランスケア/統合医療
　←→がんの痛み/PCA/オピオイド/鎮痛補助薬/ホスピス/薬物依存/←→化学療法薬によるニューロパシー 　→参考1/2/3/4

• がん性痛は、がん患者にとって最も苦痛である。がん患者のQOL向上のために、痛みの程度、性質を適切に診断し、早急な対応をとる必要がある。
• がん性痛は、身体的な痛みだけではなく、Total pain：全人的な痛みと捉え、痛みのそれぞれの因子に対する治療が必要である。
• がん患者の痛みは病期の経過に渡って一定ではなく、全身状態も一定ではないことが多い。薬物療法を行うに当たっては、がん患者の痛みの性質、全身状態に合わせた適切な薬物の選択、投与経路も考える必要がある。

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• 2007年4月1日「がん対策基本法」が施工された。
• 2007年6月5日に具体的な指針を示した「がん対策推進基本形計画」でも、早期から緩和ケアを導入することの重要性が強調されており、痛みの治療を含めた緩和ケアはがん治療と同時に行うべきであるという考え方が示された。

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「がん性痛緩和のガイドライン：Cancer Pain Relief」　　参考1/ 2/ 3/ 4/ 5/ 6

• WHOは1986年に、がんの痛みからの開放をめざして、「がん性痛緩和のガイドライン：Cancer Pain Relief」が発表した。
• ガイドラインが作成された意図は、誰でもできる痛みの治療法を普及させることにより、全世界のあらゆる国に存在するがん患者を痛みから解放することである。
• モルヒネ経口投与を中心とした薬物療法である。
  
• ガイドラインは、Dr Bonicaや元埼玉がんセンターの武田文和先生（Blog）、Dr Robert Twycross（英)、 Dr Mark Swerdlow（英)，Dr Rane（スウェーデン）らの尽力によって作られた。
  
  　→痛みの診断（アセスメント）
  　→痛みのコントロールの目標
  　→鎮痛薬使用法の基本５原則
  　→WHO3段階徐痛ラダー

●痛み治療に関する基本事項

1. 早期除痛による難治性の痛みの生成防止
2. がんの痛みの治療の選択
3. 痛み治療の目標設定

●痛みの診断（アセスメント）

1. 患者の痛みの訴えを信じること
   
2. 痛みについての話し合いから始めること
   
3. 痛みの強さを把握すること
   
4. 痛みの経過を詳しく問診すること
   
5. 患者の心理状態を把握すること
   
6. 理学的な診察を丁寧に行うこと
   
7. 必要な検査を指示し、自ら検査結果を判断すること。
   
8. 薬以外の治療法についても考えること
   
9. 鎮痛効果を監視すること

●痛みのコントロールの目標

• 患者を痛みから解放し、QOLを維持・向上させる
  

  第一目標	「夜間の睡眠の確保」・・・痛みに妨げられない夜間の睡眠時間の確保
  第二目標	「安静時の除痛」・・・日中の安静時の痛みの消失
  第三目標	「普通の日常生活がおくれる状態」・・・体動時や体重負荷時の痛みの消失
  最終目標	痛みの消失が維持され、平常の生活に近づくこと

●がん性痛への鎮痛薬使用法の基本５原則4原則
　2018年にWHO（の「がん疼痛治療ガイドライン」が改訂され、「がん疼痛治療5原則」が「4原則」へ変更となった。

1. 経口投与を基本とすること(by the mouth)
   　　---経口投与は患者の活動を制約しない。
2. 時間を決めて規則正しく(by the clock)
   
   痛みの強さに応じて(by the ladder)
   
   
3. 患者個人の特性に合わせて(for the individual)
   (1)痛みの消失に必要な量は患者ごとに異なるので、比較的少量で投与を開始し、
   　　　翌日(24時間後)効果を判定し、痛みが残っていれば約50％増量するという漸法を用いる。
   (2)痛みが除去されていて、しかも副作用、殊に眠気が強ければ約50％減量する。
   
4. その上でさらに細かい配慮を(副作用対策の実施、患者の心への配慮など)(with attention to detail)

●WHO3段階徐痛ラダー；WHO three-step analgesic ladder

• WHOが1986年に第1版のガイドライン作成し、1996年に一部改訂された。がんの痛みからの開放のために、モルヒネ経口投与を中心とした、誰でもできることをめざした物療法である。
  

  第一段階---非オピオイド鎮痛薬±鎮痛補助薬 非オピオイド鎮痛薬   ex）NSAIDs：アスピリン類・アセトアミノフェン・イブプロフェン・インドメタシン 鎮痛補助薬   ex）カルバマゼピン・メキシレチン・フレカイニド・イフェンプロジル ・アミトリプリチン・イミプラミン・マプロチリン

  痛みの残存又は憎強↓

  第二段階---軽度から中等度-の強さの麻薬性鎮痛薬±非オピオイド鎮痛薬±鎮痛補助薬 軽度から中等度の麻薬性鎮痛薬（コデイン類）   ex）リン酸コデイン・オキシコドン・トラマドール

  痛みの残存又は憎強↓

  第三段階---中等度から強度-の麻薬性鎮痛薬（モルヒネ類）±非オピオイド鎮痛薬±鎮痛補助薬 中等度から強度の麻薬性鎮痛薬（モルヒネ類）   ex）モルヒネ・フェンタニル・オキシコドン・ブプレノルフィン

  
  
• 常用のNSAIDsで効果が不十分な場合は、経口摂取が可能であれば、オキシコドン徐放錠、経口摂取が困難であれば、塩酸モルヒネの持続注入または持続皮下注を第１選択とする。
• モルヒネに反応しにくい痛みに対しては、痛みの機序に基づく治療法を選択することによって、患者のQOLの向上を図る。
• 最近は、多様な形態のオピオイド製剤がある。
• 経腸栄養の場合は、硫酸モルヒネ徐放錠、いずれも使えない場合は、フェンタニルパッチを選択する。必要に応じて、ステロイドなどの鎮痛補助薬を併用し、それでも充分な除痛がで危難場合は、オピオイドローテーションを実施する。
  
  
• がん性痛などの痛みの治療においては、基本原則を守った投与を行う限り、薬物依存症はほとんど発生しない。
• がん性痛の治療には、医用麻薬の積極的使用が推奨されているが、日本での使用量は、先進諸国に比較すると少ないのが現状である。医療従事者がモルヒネの依存性を懸念して、医療用麻薬の使用を躊躇したり、処方している場合でも、鎮痛に充分な用量まで増量していないことがある。がん性痛にモルヒネを使用しても、その鎮痛耐性や精神依存はほとんど形成されないことが明らかになっている。薬物依存について正しい理解を深めて、適当な鎮痛薬、麻薬を使用することが重要である。
  
  
• がん性痛のためのWHO方式3段階徐痛ラダーにならって、Twycrossらは、ニューロパシックペインのための4段階鎮痛薬ラダーを作成している。

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■薬物療法

│抗がん剤　anticancer drug│　←→がん性疼痛/がんの痛みの治療/分子標的薬

　→タモキシフェン/エトポシド/チロシンキナーゼ阻害剤
　→神経障害性疼痛誘発・化学療法（ビンクリスチン/ビンブラスチン/パクリタクセル/ドセタキセル/シスプラチン/カルボプラチン/オキサリプラチン/カペシタビン）
　→マイトマイシンC@抗がん性抗生物質


• 悪性腫瘍の増殖を抑えることを目的とした薬剤　抗がん剤を用いた療法は、「化学療法」に分類される。
• 抗がん剤の作用機序としては、DNA合成阻害、細胞分裂阻害、DNA損傷、代謝拮抗、栄養阻害などがある。
• ステロイドはG1に働き、代謝拮抗薬やトポイソメラーゼ阻害薬はDNA合成のS期に働く、ビンカアルカロイド系など微小管機能阻害薬はM期に働く。
  

  アルキル化薬 アルキル化薬は細胞周期非依存性に働き、それ以外は何かしら周期に特異的に働く。

  白金製剤

  代謝拮抗剤 DNA合成のS期に働く。

  トポイソメラーゼ阻害薬 DNA合成のS期に働く。

  微小管重合阻害薬 ビンカアルカロイド系など微小管機能阻害薬はM期に働く。

  微小管脱重合阻害薬

  抗腫瘍性抗生物質

  分子標的薬

  免疫チェックポイント阻害薬

  内分泌療法

  ワクチン療法

  ウイルス療法

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アルキル化薬　alkylating agent

• アルキル化薬は細胞周期非依存性に働く。
• 細胞増殖に必要なDNAに作用しDNA複製阻害作用やDNAの破壊作用により抗腫瘍効果をあらわす薬
• アルキル基もつ薬剤であり、アルキル基はがん細胞などのDNAに結合しDNAの複製を阻害する作用をあらわす。またアルキル基が結合した状態で細胞が分裂や増殖を続けようとするとDNAの破壊がおこり、細胞はアポトーシスを起こす。これらの作用により抗腫瘍効果をあらわす殺細胞性抗がん薬となる。
• アルキル化薬がもつ化学構造や作用などによってナイトロジェンマスタード類（シクロホスファミド など）やニトロソウレア類などに分かれる。
• MGMTはDNA 修復酵素：DNA 中のguanine の O⁶からアルキル基を除去することによって、アルキル化剤から細胞を保護している。
  
  

  ニトロソウレア nitrosourea 尿素の水素が1個ニトロソ基 (-NO) に置き換わった化合物。薬剤や生理活性物質の中に、その構造を持つ誘導体群があり、それらもニトロソウレアと呼ばれることがある。 ニトロソウレア系抗ガン剤 ニトロソウレア系抗がん剤はDNAへの作用と共にタンパク質に対する作用も有し、広義のアルキル化薬として定義されている。 主な特徴として血液脳関門を通過するということがあるため、ニムスチン（nimustine、ニドラン、ACNU）は脳腫瘍の治療によく使用される。 多剤併用では消化器がん、小細胞性肺がんなどにも使われることがある。その他の代表薬剤としてラニムスチン（ranimustine、サイメリン、MCNU）、カルムスチン (Carmustine, BCNU)、ロムスチン (Lomustine, CCNU)、セムスチン (semustine, methyl-CCNU) などが挙げられる。 プロカルバジン procarbazine ホジキンリンパ腫や悪性神経膠腫などの悪性腫瘍に対する化学療法に用いるアルキル化系の抗悪性腫瘍薬 PCV療法 肝臓で代謝されて活性体となる。 他にMAOを阻害するので、アドレナリン作動薬、抗うつ薬、チラミンの作用が増強される。 WHO必須医薬品モデル・リストに収載されている。 ロムスチン（CCNU） lomustine Chlorethyl-Cyclohexyl-Nitroso-Urea 日本では未承認 化学療法に用いられるアルキル化・ニトロソウレア PCV療法（プロカルバジン、ロムスチン、ビンクリスチン） ストレプトゾトシンと同じ分類である。 脂質に非常に溶解しやすく、そのため血液脳関門を通過できる。この性質のため、脳腫瘍の治療に適しており、主に用いられている。 ロムスチンは、白血球の数が最少になるまでの時間が長い。 PCV療法　PCV chemotherapy P = プロカルバジン塩酸塩 C = ロムスチン（CCNU） V =ビンクリスチン硫酸塩 国際的に悪性神経膠腫に広く用いられる併用化学療法 国食品医薬品局（FDA）によって承認されているが、日本では使用されない。

  
  

  ダカルバジン Dacarbazine 悪性黒色腫、ホジキンリンパ腫、肉腫、膵ランゲルハンス島腫瘍等の様々な悪性腫瘍に対して用いられる、アルキル化剤系の抗がん剤 DNAにアルキル基（CnH2n+1）を付加する事で抗腫瘍効果を発揮する。肝臓で脱メチル化され“MTIC”になった後、ジアゾメタンを放出し、DNAをアルキル化する。 重大な副作用は、アナフィラキシーショック、骨髄抑制（汎血球減少、貧血、白血球減少、血小板減少等）、肝静脈血栓症および肝細胞壊死を伴う重篤な肝障害 である。 他の（分子標的薬を除く）抗がん剤同様、ダカルバジンは正常細胞の増殖にもダメージを与える。恐らく最も深刻な副作用は不妊化（一過性または永続性）および免疫抑制である。

  テモゾロミド temozolomide：TM（テモダール®など） 経口投与可能な抗がん剤：適応症は悪性神経膠腫 アメリカでは1999年8月に、日本では2006年7月に承認された。 初発・再発の星状細胞腫（膠芽腫等）の悪性度の高い脳腫瘍の治療に用いられるほか、海外では悪性黒色腫の治療にも用いられる。 また承認外用法として乏突起神経膠腫の治療に、旧来の忍容性の低いPCV療法（プロカルバジン、ロムスチン、ビンクリスチン）の代わりに用いられている国もある。 テモゾロミドは抗悪性腫瘍薬の中ではアルキル化薬 テモゾロミドはダカルバジンの次世代の医薬品として開発されたイミダゾテトラジン骨格を有するプロドラッグである。 通常、プロドラッグは肝臓の薬物代謝酵素で変換されるが、テモゾロミドは活性体への変換を肝臓の薬物代謝酵素に負っていない。非酵素的でチトクロムP450（CYP450）の影響をほとんど受けない。服用後、まずは生理的pHで加水分解を受け、速やかに活性体のメチルジアゾニウムイオン（MTIC）に変換される。 テモゾロミドはMTICへと代謝活性化された後、メチル化剤として作用する。 DNAをメチル化することによってDNA損傷を引き起こす。これにより、細胞周期の停止およびアポトーシスを誘導し、細胞増殖を抑制する。 細胞周期のどの時期にある細胞も殺傷する。 さ テモゾロミドは、血液脳関門を通過しやすく、脳脊髄液への移行性も良好という特徴がある薬剤である。 テモゾロミドの分子量は194ときわめて小さいために血液脳関門を通過して患部に届きやすいという特長がある。 テモゾロミドの治療効果は、DNA（特にグアニン残基のN-7位、O-6位）のアルキル化/メチル化による。DNAのメチル化は腫瘍細胞の死を誘導する。しかし、一部の腫瘍細胞はMGMT遺伝子コードされるO6-アルキルグアニンDNAアルキルトランスフェラーゼ（AGT）を発現してこのDNA損傷を修復し、治療効果の減弱をもたらす。一部の腫瘍では、このMGMT遺伝子はエピジェネティクに沈黙し、テモゾロミドに非耐性となる。 DNA 修復酵素の O6-メチルグアニン-DNA メチルトランスフェラーゼ：MGMTはアルキル化剤による腫瘍細胞の殺細胞作用を阻害する。

代謝拮抗剤　Antimetabolite

• 代謝の過程で生成する代謝物質の利用を阻害する物質
• 葉酸の利用を阻害する抗葉酸剤のように、しばしば代謝物質と構造が類似している。
• 代謝拮抗剤の存在は、細胞成長や細胞分裂を妨げ、細胞にとって有毒であるため、がんの化学療法に用いられる。
• 代謝拮抗剤はDNA生産を阻害し、これによって腫瘍細胞の成長と分裂を妨げることから、がんの治療に用いることができる。がん細胞は他の細胞と比べて分裂の期間が長いことから、細胞分裂の阻害は、他の細胞よりもがん細胞により多く害を与え。
• 代謝拮抗剤は、DNAの構成材料であるプリン（アザチオプリン、メルカプトプリン）やピリミジンを装い、細胞周期のS期において、これらの物質のDNAへの取り込みを妨げ、通常の成長や分裂を停止させる。
• これらの物質はRNAの合成にも影響を与える。しかしチミジンはDNAの合成には使われるもののRNAの合成には使われないため、チミジル酸合成酵素によるチミジン合成の阻害は、RNA合成に対してDNA合成を選択的に阻害する。

  シタラビン　Cytarabine 　（キロサイド/キロサイドN） Ara-CまたはAraCという略号で表されることがある。核酸の誘導体である。 DNAの合成過程において、CDPレダクターゼおよびDNAポリメラーゼを阻害する。 急性骨髄性白血病の化学療法に用いられる代表的な抗がん剤

ホルモン療法、内分泌療法　Hormone therapy

タモキシフェン tamoxifen：TAM 非ステロイド性の抗エストロゲン剤（ノルバデックス®、タスオミン®など） イギリスICI社（現アストラゼネカ社）が1963年に開発した抗がん剤 乳がん細胞にあるエストロゲン受容体：ERをブロックすることで、がん細胞の増殖をおさえる。 内因性のエストラジオール（E2）に非依存性の合成エストロゲン製剤 競争的にDNA合成を減少させ、エストロゲンの効果を阻害する核錯体の製造、腫瘍および他の組織の目標にエストロゲン受容体に結合する。 乳がん組織等に存在するエストロゲン受容体に、エストロゲンと競合的に結合し、抗エストロゲン作用を示すことによって抗腫瘍効果を発揮するものと考えられている。 タモキシフェンは細胞周期のG0期とG1期にとどまる細胞が発生する。事前にがん細胞増殖を防止するが、細胞死を引き起こしていないため、タモキシフェンではなく殺細胞による細胞増殖抑制性である。 タモキシフェンはプロドラッグであり、主にCYP2D6により代謝された4-水酸化タモキシフェンとエンドキシフェンがタモキシフェン薬効に関与する。 4-水酸化タモキシフェン 4-Hydroxytamoxifen ：OHT タモキシフェン活性代謝物 Creと変異エストロゲン受容体の融合タンパク質であるCre-ERタンパク質は通常細胞質に存在するが、エストロゲン誘導体であるタモキシフェンと結合することにより核内に移行し、loxP配列に対して組換えを起こす。これを利用してCre-loxPシステムの働く時期をタモキシフェン依存的に調節することが可能である。 Cre-ERTは、Creリコンビナーゼとヒトエストロゲン受容体リガンド結合領域の変異体との融合タンパク質 Cre-ERTは内因性のエストラジオール（E2）に非依存性で、合成エストロゲン製剤である4-水酸化タモキシフェン投与によって活性化される。 エンドキシフェン　Endoxifen タモキシフェンの代謝産物 タモキシフェンは主にCYP2D6により4—OH—タモキシフェンとエンドキシフェンに代謝される。 エンドキシフェンはエストロゲン受容体への親和性およびエストロゲン依存性の細胞増殖抑制能が親化合物であるTAMの30〜100倍程度ある。

○植物アルカロイド

• 強い毒性のある植物成分を応用した抗がん剤
• ビンクリスチンやドセタキセルなどの微小管阻害剤と、イリノテカンやエトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤があり、それぞれがん細胞に対するはたらき方が違う。

○トポイソメラーゼ阻害薬　Topoisomerase inhibitors　←→トポイソメラーゼ

• トポイソメラーゼの働きを抑制する薬剤
• DNAの切断と再結合を阻害し、がん細胞は正常な分裂ができなくなり、アポトーシスが誘導されます。

  I型トポイソメラーゼ阻害薬 イリノテカン（カンプト、トポテシン） ノギテカン（ハイカムチン）

  II型トポイソメラーゼ阻害薬　Type II topoisomerase inhibitors　←→ⅠI型トポイソメラーゼ エトポシド Etoposide：VP-16（ラステット®、ベプシド®） ポドフィロトキシンの誘導体である抗がん剤 メギ科の植物Podophyllum peltatum あるいはP.emodi の根茎から抽出した結晶性成分であるポドフィロトキシンを原料とし、1966年に合成された抗悪性腫瘍剤 エトポシドは構造中に窒素を含まないため、アルカロイドではない。 効能・効果：小細胞肺がん、悪性リンパ腫、急性白血病、睾丸腫瘍、膀胱がん、絨毛性疾患、胚細胞腫瘍（精巣腫瘍、卵巣腫瘍、性腺外腫瘍） DNAを切断した後、トポイソメラーゼIIと複合体を形成し、DNAの再結合を阻害する。この結果、DNAの複製阻害を引き起こす。 細胞周期のS期後半及びG2期にある細胞に対し殺細胞作用を示すとされ、乳がん、子宮がんや消化器系がんなどの制がん剤として用いられている。 テニポシド teniposide ポドフィロトキシンの誘導体である抗がん剤、日本で未発売 有糸分裂阻害剤に分類される。 相特異的細胞傷害性薬物であり、小体が有糸分裂に入るのを適切に防止する。 細胞周期をG2/M期で停止させる作用がある。 DNAおよびDNA：タンパク質の交差結合において、用量依存性の一本鎖および二本鎖切断を引き起こす。 DNAを切断した後、トポイソメラーゼIIと複合体を形成し、DNAの再結合を阻害する。 アントラサイクリン系薬剤

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■薬物療法

│分子標的薬　Molecular targeted drugs│　←→疾患修飾薬

• 病気の細胞（がん細胞など）の表面にあるたんぱく質や遺伝子をターゲットとして効率よく攻撃する薬
• 分子標的治療：ある特定の分子を標的として、その機能を制御することにより治療する療法
• 正常な体と病気の体の違いあるいは癌細胞と正常細胞の違いをゲノムレベル・分子レベルで解明し、がんの増殖や転移に必要な分子を特異的に抑えたり関節リウマチなどの炎症性疾患で炎症に関わる分子を特異的に抑えたりすることで治療する。
• 従来の多くの薬剤もその作用機序を探ると何らかの標的分子を持つが、分子標的治療は創薬や治療法設計の段階から分子レベルの標的を定めている点で異なる。
• また、この分子標的治療に使用する医薬品を分子標的治療薬と呼ぶ。

○従来の抗がん剤と分子標的薬の違い　←→がん性痛

	従来の抗がん剤	分子標的薬
作用機序	DNA合成・細胞分裂、増殖過程の阻害	がん細胞の増殖・転移などに関与する分子を阻害
がん細胞への特異性	低い	高い
長期投与	できない	できる
副作用（全般）	重篤なものが多い	特殊な副作用
骨髄抑制	高頻度	ほとんどない
心毒性、腎毒性	高頻度	薬により特異的
脱毛、口内炎	高頻度	薬により特異的
悪心、嘔吐	高頻度	消化器症状が出る場合も




オフターゲット効果　off-target effects　←→CRISPR-Cas 分子標的薬などで本来の標的（on-target）とは異なる別の分子（off-target）を阻害、あるいは活性化してしまう効果 通常は好ましくない副作用の原因となるが、予期しない新たな薬理作用や創薬標的の発見につながることもある。 近年の新薬開発では、開発化合物候補を選ぶ段階で、100種類以上の生体分子（受容体、酵素、イオンチャネル、伝達物質など）に対する親和性を調べ、オフ・ターゲットを本格的に探索している。 メタボロームプロファイリングは今までにない形の包括的な分析を行うことで、低分子のオフターゲット効果を予測し、早期創薬において効果的かつ信頼性の高い形でリード化合物候補を選択することを可能にする。




低分子医薬品 チロシンキナーゼ阻害剤　←→チロシンキナーゼ PARP阻害剤 Rafキナーゼ阻害薬　←→Rafキナーゼ MEK阻害薬　←→MEK CDK阻害薬　←→CDK/CDK inhibitor プロテアソーム阻害剤　←→プロテアソーム 抗体医薬品 モノクローナル抗体医薬品 第三世代抗体薬 核酸医薬 その他の高分子医薬品 TNF阻害薬　←→TNF インターロイキン（IL）阻害薬　←→IL T細胞阻害薬 その他 mTOR阻害剤　←→mTOR ラパマイシン誘導体静注薬　←→ラパマイシン カルシニューリン阻害薬　←→カルシニューリン





チロシンキナーゼ阻害剤　←→チロシンキナーゼ 薬剤 標的キナーゼ 疾患 グリベック bcr-ablチロシンキナーゼ 慢性骨髄性白血病 Ph1+ALL 消化管間質腫瘍 イレッサ EGF受容体チロシンキナーゼ 非小細胞肺がん タルセバ EGF受容体チロシンキナーゼ 非小細胞肺がん スプリセル bcr-ablチロシンキナーゼ 慢性骨髄性白血病 Ph1+ALL スーテント PDGFRチロシンキナーゼ 消化管間質腫瘍 VEGFRキナーゼ 腎がん KITキナーゼ 　 タイケルプ 上皮成長因子受容体（EGF） Her2/neu Her2過剰発現乳がん タシグナ bcr-ablチロシンキナーゼ 慢性骨髄性白血病 Ph1+AL

○抗体医薬品

• 血清療法に起源をもち、その後抗体医薬とよばれる血清中から抗体のみ分離した免疫グロブリン製剤（第一世代抗体医薬品）が開発された。抗体医薬品は免疫学的なメカニズムでがんを治療するところは血清療法と同じで、抗体の結合数が少ないと効果が薄かった。

  血清療法　serum therapy 1901年 Emil Adolf von Behring（1854/3/15〜1917/3/31, ドイツの医学者）ががジフテリア菌の純粋培養に成功した。当時ジフテリアは、感染すると死亡率40%にもなり、一刻も早い治療方法の確立が望まれていた。当初、薬物で殺菌を試みたが思うような効果をあげられなかった。感染しても死に至らないものもいるため、血液中には殺菌を行う化学物質があり、それらをコッホの4原則に基づき、純粋培養し感受性宿主へ接種できないかと転換した。 1890年 Behringと北里柴三郎が、ジフテリア毒素や破傷風毒素で免疫した動物の血清が毒素を中和することを発見し、血清療法の基を開いた。共著で、ドイツ医学週報第49号に「動物におけるジフテリア免疫と破傷風免疫の成立について」を北里柴三郎との共著として発表した。 1901年 Behringはこの功績により1901年第1回のノーベル生理学医学賞を受けた。 抗毒素など高度に免疫された免疫血清を注射して感染症の治療を行う方法をいう。ワクチン療法を代表とする能動的免疫療法に対して、血清療法は代表的な受動的免疫療法である。 血清療法は化学療法と同様に原因療法の一つであり、これに用いられる血清を治療血清ともいう。これには、病原体の産生する毒素に対する抗体を多く含む抗毒素血清と、菌体に対する抗体を含む抗菌血清とがあり、その製造には主としてウマが用いられる。したがって、異種血清注入に対する副作用としてのアレルギー性反応や血清病などにつねに注意する必要がある。 なお、抗生物質など化学療法の進歩した今日でも、抗毒素による血清療法（抗毒素療法）だけは有効とされている。すなわち、菌体外毒素を産生する細菌性疾患（破傷風、ボツリヌス中毒、ジフテリアなど）および毒ヘビ咬傷などの場合、毒素による症状が現れてからでは化学療法剤だけで症状の改善をあまり期待できないので、できるだけ早期に抗毒素血清が用いられている。

• その後にハイブリドーマ技術の開発によりモノクローナル抗体を血清を使わずに簡単に製造が可能となり（第二世代抗体医薬品）ようやく、抗体にアイソトープを結合させてがんの治療効果を高めることに成功したが、副作用が重く、しかも製薬のコスト面にも大きな問題がある。
• 分子量50万〜70万のタンパク質であり細胞膜表面の受容体の細胞外に出ている突起などに作用する（細胞内には入れない）。
• ADCC活性（抗原抗体反応＋NK細胞で標的化）、CDC活性（抗原抗体反応＋補体の活性化）でがん細胞のアポトーシスを促す。
• ほとんどが、生体防御に寄与するタンパク質の免疫グロブリンによるADCCの活性化

  抗体依存性細胞傷害 Antibody-Dependent-Cellular-Cytotoxicity：ADCC活性 細胞や病原体に抗体が結合すると、その抗体がマクロファージやNK細胞などの免疫細胞を呼び寄せ、その抗体が結合している細胞や病原体を殺傷する。 抗体が標的細胞の抗原に結合すると、エフェクター細胞が抗体に結合する。 するとエフェクター細胞が標的細胞を攻撃する物質を放出し、撃退する。

  補体依存性細胞傷害 Complement-Dependent Cytotoxicity：CDC活性 活性細胞や病原体に抗体が結合すると、補体を介して細胞や病原体を殺傷する。 抗体が標的細胞の抗原に結合すると補体系が活性化する。すると細胞の表面で一連の反応が起こり、細胞は破壊される。

  
  
  
• モノクローナル抗体医薬品 Monoclonal antibodies　←→モノクローナル抗体　参考1

  マウス抗体（語尾が〜omabと表記） 1980年代に臨床試験が行われたが、Fc部分がマウス由来であるため効果が不十分であり、また免疫原性があるためショック症状を引き起こすなどの副作用があるためほとんど使用されなくなった。

  キメラ抗体（語尾が〜ximabと表記） 可変領域はマウス由来であるが、その他の定常領域をヒト由来の免疫グロブリンに置換したもの

  ヒト化抗体　humanized antibodies（語尾が〜zumabと表記） 可変領域のうち相補性決定領域（CDR）がマウス由来で、その他のフレームワーク領域（framework region：FR）をヒト由来としたもの。免疫原性はキメラ抗体よりもさらに低減する。 トシリズマブ（アクテムラ®）/トラスツズマブ（ハーセプチン®）/ベバシズマブ（アバスチン®）/アデュカヌマブ（ADUHELM™）/ガルカネズマブ（エムガルティ®）/タネズマブ/ロモソズマブ

  ヒト型抗体　（語尾が〜(m)umabと表記 ヒトの抗体遺伝子を組込まれたトランスジェニックマウスなどを用いて、マウスの免疫機構を用いるがヒトの遺伝子から生物学的につくられた100％ヒト抗体遺伝子からつくられた抗体分子 アダリムマブ（ヒュミラ®）/ニボルマブ（オプジーボ®）/イピリムマブ（ヤーボイ®）/デュピルマブ（デュピクセント®）/Fremanezumab/デノスマブ

  
  

  トラスツズマブ tocilizumab（ハーセプチン®） ヒトがん遺伝子HER2/neu（c-erbB-2）の遺伝子産物であるHER2タンパクに特異的に結合することで抗腫瘍効果を発揮する抗がん剤。がんの増殖などに関係する特定の分子を狙い撃ちする分子標的治療薬の一種である。 モノクローナル抗体医薬品@抗体医薬品@分子標的薬 トラスツズマブは白色〜微黄色の塊で、ウシの脾臓由来成分を含む生産培地を用いて製造された遺伝子組換え製剤である。 ハーセプチン®は、米国において1992年より臨床試験が開始され、1998年乳がん治療薬としては世界で最初のヒト化モノクローナル抗体治療薬として、FDAで認可された。映画『希望のちから』（原題：Living Proof）はその経緯を描いたノンフィクションである。 日本では2001年4月にHER2過剰発現が確認された転移性乳がんに対する治療薬として承認された。2008年2月には、HER2過剰発現が確認された乳がんにおける術後補助化学療法が追加適応として承認された。 トラスツズマブは、HER2に特異的に結合した後、NK細胞、単球を作用細胞とした抗体依存性細胞傷害作用：ADCCにより抗腫瘍効果を発揮する。

  ベバシズマブ bevacizumab（アバスチン®） 血管内皮細胞増殖因子：VEGFに対するモノクローナル抗体医薬品@抗体医薬品@分子標的薬 VEGFの働きを阻害することにより、血管新生を抑えたり腫瘍の増殖や転移を抑えたりする作用を持つ。分子標的治療薬の一つであり、抗がん剤として使用されるほか、加齢黄斑変性や糖尿病性網膜症の治療薬として期待されている。 2004年に、転位性結腸がんに対する標準的な化学療法との併用として最初に認可を受けた。その後、特定の肺がん、腎臓がん、卵巣がん、および脳の多形神経膠芽腫への利用が認可されている。 ベバシズマブを用いた製剤はスイスのロシュ社と、その子会社であるジェネンテック社によって製造されている。日本では中外製薬からアバスチン（Avastin）の商品名で販売されている。 アメリカでは2011年11月、「高血圧や出血などの副作用がある一方で、明確な治療効果が確認されない」として、それまでアバスチンに認められていた乳がん治療への適応が承認取り消しとなった。

○免疫チェックポイント阻害薬　immune checkpoint inhibitor：ICI　←→免疫/細胞周期チェックポイントとは無関係

• がん細胞は免疫系からの攻撃を回避するために、制御性T細胞や骨髄由来抑制細胞のほかに、免疫チェックポイント分子による免疫抑制機能も積極的に活用し、免疫逃避している。
• 本庶佑先生は2018年に「免疫チェックポイント阻害因子の発見とがん治療への応用」でノーベル生理学医学賞を受賞した。
• 免疫チェックポイント分子は、免疫恒常性を保つために自己に対する免疫応答を抑制するとともに、過剰な免疫反応を抑制する分子群である。本来、T細胞の過剰な活性化を抑制するとともに、自己を攻撃しないために存在するが、発がん過程では、がん細胞が免疫系からの攻撃を回避し増殖するために利用される。
• 免疫チェックポイント阻害薬は、免疫チェックポイント分子、あるいはそのリガンドに結合して免疫抑制シグナルの伝達を阻害することで、免疫チェックポイント分子によるT細胞の活性化抑制を解除する。
• 現在、臨床応用が進んでいる主な免疫チェックポイント阻害薬には、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体などがある。
  
  

  薬剤名の語尾 キナーゼ阻害薬では「～ニブ nib」　→ラロトレクチニブ プロテアソーム阻害薬では「～ミブ mib」 mTOR阻害薬では「～リムス limus」

  
  
  

  PD-1/PD-L1 パスウェイ programmed cell death – 1：PD-1受容体（別名：CD279）　←→ニボルマブ（オプジーボ®） PD-1は活性化T細胞に発現する免疫チェックポイント分子であり、代表的なリガンドはPD-L1、PD-L2 PD-1とCTLA-4は、ともに免疫制御に関わる物質 50〜55kdのtypeⅠ膜貫通型糖タンパクで構成された、CD28とファミリーに属する免疫抑制性補助シグナル受容体である。 1992年にT細胞の細胞死誘導時に発現が増強される遺伝子として、京都大学の石田 靖雅先生ら（＠本庶Lab、現奈良先端大*）によって単離、同定された。 活性化T細胞の表面に発現する。 PD-1がPD-L1あるいは、PD-L2と結合すると、T細胞の抗原受容体からの信号を抑制し、T細胞機能を抑制する。 がん細胞はPD-1のリガンドを発現し、PD-1と結合することでT細胞を抑制するので、免疫監視からの逃避を促進している。PD-1抗体はがん細胞とPD-1との結合を阻害し、がん細胞への免疫反応を引き起こすと考えられている。 PD-1免疫療法は、T細胞の表面にあるPD-1が免疫のブレーキ役を果たすことに着目し、ブレーキが利かなくなるようにして免疫を活性化して、がん治療につなげる方法である。本庶先生は、このメカニズムを「獲得免疫が与えた想定外の幸運」と形容した。獲得免疫は、ヒトに代表される脊椎動物が、病原体から生命を守る戦略として進化してきた。がん細胞が患者自身のものであっても、「異物」として認識され、獲得免疫のターゲットとなるのは「想定外」であるので、PD-1免疫療法は有効である。 PD-L1（別名：B7-H1、CD274） PD-1のリガンド 通常抗原提示細胞の表面上に発現する。 PD-L1は樹状細胞や血管、心筋、肺、胎盤などの正常細胞に幅広く発現している。 PD-L2（別名：B7-DC、CD273） PD-1のリガンド PD-L2は樹状細胞に限定して発現している。 PD-1、PD-L1 および PD-L2 は、T細胞応答を抑制、あるいは停止させる共同抑制因子として働く、免疫チェックポイント・タンパク質 腫瘍細胞に対する免疫システムは PD-1 と PD-L1 の反応によって必要な場合のみ発動し、自己免疫疾患となることを防ぐ。 ニボルマブ nivolumab（オプジーボ®）　参考1 悪性黒色腫治療を目的とし、後に非小細胞肺がん・腎細胞がんに適用拡大された分子標的治療薬の一つ ヒト型抗ヒト・PD-1・モノクローナル抗体医薬品であり、当時の京都大学医学部の本庶佑博士の研究チームが開発に貢献した。 日本においては2014年7月4日製造販売が承認され、2014年9月小野薬品工業から発売が開始された。 悪性腫瘍には、免疫システムから逃れるための仕組みを持つものがある。悪性黒色腫と肺がんには、稀に自然治癒例がみられることがあり、免疫によりがんが攻撃され、治癒することが示唆されていた。 がん細胞は細胞表面にPD-L1を発現していて、免疫細胞であるT細胞のPD-1と結合して免疫細胞の攻撃を免れている。 ニボルマブは、がんが免疫から逃れるためのチェックポイント・シグナルPD-1を抑制することにより、リンパ球によるがんへの攻撃を促進する。 抗がん剤の多くは、核酸代謝やタンパク合成、細胞シグナルを阻害することにより作用するが、ニボルマブは、がん免疫を活性化するという独特な作用を持つ。 欧米ではすでに標準治療薬となっているイピリムマブ（抗CTLA4抗体）とニボルマブを併用することで、腫瘍への客観的反応は53%にみられた。同併用療法は2015年6月にFDAに承認申請された。 イピリムマブ ipilimumab（ヤーボイ®） イピリムマブはCTLA4を標的としたモノクローナル抗体で、免疫系の抑制解除による抗がん作用を狙った医薬品である。 細胞傷害性T細胞：CTLはがん細胞を認識し破壊する能力を持つが、それを抑制するメカニズムが存在する。イピリムマブはそのメカニズムを解除して、CTLの機能を発揮させる。 イピリムマブは皮膚がんの一種である悪性黒色腫の治療薬として2011年に米国FDAに承認された。 欧州では2011年7月に、英国で2012年11月に、日本では2015年7月に承認を取得した。 非小細胞肺がん；SCLCおよび、小細胞肺がん；SCLC、膀胱がん、転移性ホルモン治療抵抗性前立腺がんに対する治験が進行中である。 ペムブロリズマブ　pembrolizumab 進行固形がんに対する臓器横断的ゲノム診療が進展している。 進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）を有する固形がんに対し、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（キイトルーダ）が2018年12月に承認された。

  
  

  トロポミオシン受容体キナーゼ阻害剤：TRK阻害薬　←→TrkA/NTRK遺伝子/NTRK遺伝子融合 　 エヌトレクチニブ　Entrectinib（ロズリートレク®）　* ROS1/TRK阻害薬 中外製薬は2019年に「NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形がん」を効能又は効果として製造販売承認を取得した抗悪性腫瘍剤／チロシンキナーゼ阻害剤「ロズリートレク®カプセル」を発売した。 ロズリートレクは、中外製薬が目指す個別化医療の高度化の理念に沿う薬剤。極めて稀な遺伝子変異を伴う「NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形がん」を対象に、厚生労働省より先駆け審査指定制度の対象品目に指定され、2019年6月18日、世界で初めての薬事承認を日本で取得した。ロズリートレクはNTRK融合遺伝子陽性固形がんに対する本邦で初めての治療薬であり、成人・小児を問わず、がん種横断的な使用が認められている。海外では、NTRK融合遺伝子陽性の固形がんに対し、米国食品医薬品局（FDA）より画期的治療薬（Breakthrough Therapy）に指定され、2019年8月15日に承認された。また欧州医薬品庁（EMA）よりPRIME（PRIority MEdicines）に指定されている。 ROS1陽性の非小細胞肺がん、転移がんを有する成人患者に使用される。 神経栄養因子受容体チロシンキナーゼ（NTRK）融合遺伝子を有し、特定のTRKタンパク質に薬剤耐性変異のない固形がんが対象 がんが転移した、または手術による切除不能であり、他の治療法を受けた後にがんが増悪した、または他の療法で治療できない成人および12歳以上の小児患者に使用される。 ラロトレクチニブ硫酸塩　Larotrectinib Sulfate（ヴァイトラック®） トロポミオシン受容体キナーゼ阻害剤：TRK阻害薬　免疫チェックポイント阻害薬 NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形がんの治療薬 ロクソ・オンコロジー社とバイエル薬品の共同開発 バイエル薬品は2021年７月７日、NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発固形がん治療薬ヴァイトラックビカプセル（一般名：ラロトレクチニブ硫酸塩）を発売した。

がん治療における創薬

• 悪性腫瘍の病態解析や新規治療法の開発には、適切な解析系（モデル動物・in vitro・in vivo実験系）が必要である。
• がん領域創薬研究におけるin vivoモデル薬効評価の多くは、in vitro試験で効果を認めた細胞株系を免疫不全マウスに移植したCell line-derived xenograft（CDX）モデルであり、Drug deliveryや治療抵抗性に関わるヒトがん組織構造体の不均一性を反映したモデルの構築が望まれる。
  

  患者腫瘍移植マウスモデル 　Patient Derived Tumor Xenograft：PDX モデル 異種の細胞に対して拒絶反応を起こさない免疫不全マウスにヒト患者由来腫瘍を移植したモデル。個々の患者の腫瘍組織を実験動物レベルで忠実に再現するモデルとして開発が進められている。 PDXモデルは患者由来の腫瘍サンプルを免疫不全マウスに移植することで作成する。 患者由来腫瘍の特徴を保持しているため、腫瘍の病態解析、幹細胞解析、腫瘍マーカー解析、薬剤開発等への活用が強く期待されている。 患者由のがん組織の特徴を保持できるため、抗がん剤開発にパラダイムシフトを起こしている。従来の樹立細胞モデルで5%程度と言われる治療効果の予測能が、PDXモデルマウスの場合は80%以上という報告がある。

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■薬物療法

│エピゲノム治療薬　epigenome therapeutics│ 　←→エピジェネティックス　参考1

• 強力な分子標的薬をつくるには、がん細胞特有のタンパク質、つまりがん細胞の弱点を見つけることが必要である。一方で、がん細胞のエピゲノム状態を調べると、多くのがんでDNAメチル化やヒストンのアセチル化の状態が正常の細胞と比べて異なっていて、エピゲノム異常ががんに関係するらしいことがわかってきた。そこで、遺伝子のエピゲノム情報を操作してがんを治療する薬-エピゲノム薬-が登場した。
• がん細胞にできた遺伝子の変異は変えられないが（非可逆的）、遺伝子のオン・オフを決めるエピゲノムの目印は付け替え可能である（可逆的）、ここに目をつけたのがエピゲノム薬
• 医薬品として承認された薬には、「アザシチジン（Azacitidine） 」「ボリノスタット（Vorinostat） 」「デシタビン（Decitabine）」「ロミデプシンRomidepsin 」の4種類があります。アザシチジンとボリノスタットは、アメリカ食品医薬品局（FDA）に承認された後、日本でも治療につかわれるようになっています。これらの薬剤は、臨床試験で安全性と治療効果が実証された「骨髄異形成症候群」、「皮膚T細胞性リンパ腫」が適応がん種として指定されている。

  一般名/商品名	標的分子	適応がん種	承認
  アザシチジン/Vidaza	DNMT	骨髄異形成症候群	FDA2004年、日本2011年
  ボリノスタット/Zolinza	HDAC	皮膚T細胞性リンパ腫	FDA2006年、日本2011年
  デシタビン/Dacogen	DNMT	骨髄異形成症候群	FDA2006年、日本phase I II
  ロミデプシン/Istodax	HDAC	皮膚T細胞性リンパ腫	FDA2009年、日本phase I II

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○アピアランスケア　Appearance care

• 国立がん研究センターががん患者さんの外見の変化によるさまざまな苦痛に着目し、その支援を「アピアランスケア」と命名
• 広義では「医学的・整容的・心理社会的支援を用いて、外見の変化を補完し、外見の変化に起因するがん患者の苦痛を軽減するケア」と定義している。
• 「（支援が必要な人に）医学的・整容的・心理社会的支援を用いて、外見の変化を補完し、外見の変化 に起因するがん患者の苦痛を軽減するケア」
• 国もアピアランスケアの必要性を深くとらえ、がん対策基本法の「第3期がん対策推進基本計画」にアピアランスケアの文言が盛り込まれている。
• 野澤桂子　患者と社会をつなぐアピアランスケア*

Pain Relief