□様々な痛み

│自己免疫疾患 Autoimmune Diseases│

　←→免疫/免疫関連細胞/免疫抑制薬/自己炎症症候群

• 自己免疫疾患は獲得免疫の異常で発症し、自己抗体、自己反応性Tリンパ球はの関与を認めるのが特徴的である。
• 自己炎症症候群と自己免疫疾患の臨床症状は類似しているが、自己炎症症候群は自然免疫の異常によって炎症性サイトカインが過剰に産生される疾患群で、自己炎症症候群では自己抗体、自己反応性T細胞の関与を認めない。
  
  

  ギラン・バレー症候群 多発性硬化症 （実験的自己免疫性脳脊髄炎） 全身性エリテマトーデス シェーグレン症候群 関節リウマチ クローン病

●ギラン・バレー症候群　Guillain-Barré syndrome: GBS

• 自己免疫応答によるpolyneuropathy：運動神経障害優位の自己免疫性末梢神経疾患
• 病理学的には炎症所見を伴う脱髄が主体であり、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー：AIDPとほぼ同義語であると考えられてきたが、近年電気生理学的ならびに組織学的検討により、従来のAIDPとは異なり一次的に末梢神経の軸索が障害される軸索障害型GBSの存在が知られるようになった。
  

  1859年	Jean Baptiste Octave Landry de Thezillab（1826/10/10〜1865/10, フランスの内科医 パリで流行したコレラで死亡）がLandry麻痺（Landry-Guillain-Barre 症候群：左右対称性､上行性に進行する球麻痺）を記述した。
  1864年	Louis-Stanislas Dumenil（1823〜1890, パリ、オテル・デュー病院）が急性ニューロパチー４例で病理的に末梢神経の異常を発見した
  1879年	Ernst Viktor von Leyden（1832/4/20〜1910/10/5, ベルリンのシャリテ病院の神経科医）「多発性神経炎」という医学用語を使った。
  1916年	Georges Charles Guillain（P 1876/3/3〜1961/7/29 フランスの神経学）、Jean-Alexandre Barré（P 1880/5/25〜1967/4/26）とAndré Strohl（P 1887/3/20〜1977/3/10　生理検査を担当した）が「細胞反応のない、髄液タンパク増加を伴った根神経炎症候群について」を発表した。第一次大戦の西部戦線攻防中にギランとバレーが勤務していた、フランス第六軍神経センターの軍人の２症例報告

• 稀な疾患であり、年間の発病率は10万人当たり1〜2人程度とされる。
• ギラン・バレー症候群には、急速に筋力が低下する急性型と筋力低下が徐々に起こる慢性型の2つのタイプがある。
• 髄鞘が傷害される脱髄型と、軸索そのものが傷害される軸索傷害型、両者が傷害される混合型に分類できる。
• 主に障害される運動神経の部位により臨床症状も異なり、外眼筋麻痺などを伴うMiller Fisher症候群、頚部・上腕部の脱力を主徴としたPCB（Pharyngeal-cervical-branchial variant of GBS）、Bickerstaff型脳幹脳炎など複数の亜型に分類される。
• 同様の自己免疫が原因で末梢神経の障害が起こる疾患にフィッシャー症候群（Fisher症候群）があり、外眼筋麻痺、失調、深部反射低下などがみられる。フィッシャー症候群は、ギラン・バレー症候群の亜型と考えられている。

  脱髄型　acute inflammatory demyelinating polyneuropathy：AIDP　←→脱髄/急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー 脱髄型は末梢神経伝導速度が低下する。

  軸索型、軸索傷害型　acute motor axonal neuropathy：AMAN　←→軸索 軸索型では、末梢神経伝導速度が低下せず、M波の振幅低下が認められる。

  混合型

　[症状]

• ギラン・バレー症候群の約80％は、軽度の感染症、手術、予防接種後5日から3週間後に症状が現れ始める。
  
  
• 運動系の症状がメイン
  • 脱力、麻痺、腱反射の低下や消失
  • 初発症状は下肢の筋力低下から起こることが多い。両方の脚に突然現れた症状が、体幹部に向かい左右対称性に筋力低下や麻痺が上に向かって腕に広がっていきます。
  • 手足の麻痺の程度は発病してから1〜2週以内にもっとひどくなる。
  • 半数の患者が顔面神経麻痺や外眼筋障害などにより、眼が閉じられなくなる。
  • 構音障害ー呂律が回らなくなる。
  • 嚥下障害などの球麻痺症状。
  • 5〜10％は、呼吸筋が非常に弱くなるため、人工呼吸器が必要になります。
• 感覚神経の障害
  • 3/4以上が感覚神経に傷害されて、手足の感覚鈍麻、痺れ、痛み。
  • ものが二重に見えたり、食事がむせたり、息苦しくなる。
• 自律神経障害を伴うことがある。
  • 非常に重症の場合、血圧の変動や心拍数の異常、その他の自律神経系の機能障害が起こる。

　[原因]

• 自己抗体が運動神経の機能を障害して手足の筋肉が動かなくなる。
• 一般にカンピロバクター、サイトメガロウイルス、EBウイルス、マイコプラズマなどのウイルス、細菌の先行感染に引き続いて発症する。
• 感染源に対する抗体が多くの神経の軸索を取り巻いている脱髄を攻撃する自己免疫反応だと推定されています。
• 血清中の抗ガングリオシド抗体の上昇が半数程度に認められる。

　[特徴]

• 男性に多い。どの年齢も発症する。

　[治療]

• 単純血漿交換療法
• 不免疫グロブリン大量注射
  
  
• 大原麗子さんは、1999年からギラン・バレー症候群と戦われていたが、2009年８月６日に亡くなられた。

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●多発性硬化症 Multiple Sclerosis：MS

• 中枢神経系の免疫性脱髄疾患　←→ギラン・バレー症候群/neuropathy/ミエリン塩基性タンパク　←参考1
• 厚生労働省の特定疾患（神経難病、神経障害性疼痛
  

  1828年	Robert Hooper（1773〜1835, ロンドンの内科医）がMSと思われる記載をした。「a peculiar disease of the cord and pos Varolii accompanied with atrophy of the discoloured portion」
  1835年	Jean Cruveilhier（1791〜1874, パリ大学初代病理解剖学教授、胃潰瘍の疾患概念を確立）が1829〜1842年の著書「人体病理解剖学」の中でMS症例を２例挙げた。剖検では脳、脊髄のいたるところに巣状の「灰色変性」があり、病態を「脊髄の灰白変性による対麻痺」として記載した。
  1849年	Friedrich Theodor von Frerichs（1819〜1885, ドイツの病理学者）がMSの臨床的特徴を解析した。
  1856年	Wilheim ValentinerがFrerichsの症例について経過を追跡し、その病理所見を報告した。
  1866年	Edme Félix Alfred Vulpian（P1826〜1887, フランスの病理解剖教授）がパリ病院医学会でMSの３症例を発表した。Vulpianはフランス語で初めて「sclerose en plaque（多発性硬化症）」と呼んだ。
  1868年	Jean Martin Charcot（P 1825〜1893, パリ大学病理解剖学の教授）がMSについての正確な症状学的記述した。シャルコーの３徴：断続性言語、企図振戦、眼振。その他に視力障害、麻痺などがみられる。
  1868年	Morris（米）が下肢脱力で発症し運動障害、感覚障害、排尿障害などの症状が出現し、病理学的に頸髄と胸髄の灰白質に病変が多発していた症例を報告した。
  1871年	William Alexander Hammond（1828-1900、米国の神経科医、軍医）が、「multiple cerebro-spinal sclerosis」と命名した。
  1882年	Erwin von Baelz（1849-1913、ドイツの医師、明治時代に大日本帝国に招かれたお雇い外国人）が日本で内科病論を著し、その中でMSを「脳脊髄散在硬化」と紹介した。
  1935年	三浦謹之助（1864-1950, Baelzの助手、シャルコー晩年の弟子）がベルリンの学会で「多発性硬化症は日本にはきわめてまれである。」と発表した。
  1935年	Rivers TとSchwentker F（ロックフェラー研究所）が実験的アレルギー性脳炎 Experimental autoimmune encephalomyelitisを作成し、それとの病理的類似が指摘され、自己免疫が病因と推定されるようになった。

  
  
• さまざまな説はあるがいまだ原因は不明である。このうち遺伝、自己免疫、ウイルスなどの感染が可能性が高いと思われている。
• 日本には約１万人の患者さんがいると推定されている。
• 発症する年齢は、若年成人といわれる20〜40代が多く、また男性に比べて女性に多く発症する。
  
  
• 多発性硬化症はミエリン、オリゴデンドロサイト、軸索を破壊する中枢神経系の炎症性疾患である。多発性硬化症では<ミエリンが免疫系により破壊される。
• shadow plaque（ミエリン化が薄い病変で、再ミエリン化された領域と考えられている）内に多発性硬化症患者では新たなオリゴデンドロサイトが存在していない。多発性硬化症では病変部の再ミエリン化は一過的であるか全く起こらないと考えられた。Nature 566, 7745, 2019　参考
• 多発性硬化症では中枢神経系の脱髄が神経変性につながるが、オリゴデンドログリアの不均一性が関連する可能性がある。死後脳白質領域の単一核RNA塩基配列解読では、非罹患対照者のヒト白質で、オリゴデンドログリアのサブクラスターが複数見つかった。その一部はマウスのものに類似している。MS組織には一部のサブクラスターはあまり存在しないが、多く存在するサブクラスターもある。成熟オリゴデンドロサイトサブクラスター間に見られるこのような差異は、MS病変部でのオリゴデンドロサイトの機能状態の違いを示す可能性がある。　Nature 566, 7745 ,2019　参考
• 多発性硬化症の慢性病変にでは、オリゴデンドロサイト前駆細胞が存在しないため、あるいはそれらの細胞がオリゴデンドロサイトを産生できないため、ミエリン再形成が制限されている。　参考
• 慢性期 MS 患者における髄鞘再生不良巣においても，髄鞘形成細胞であるオリゴデンドロサイトの前駆細胞（オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）） は数的充分に残存している慢性期における髄鞘再生不良の背景には，OPC から髄鞘 形成能を有するオリゴデンドロサイトへの分化の途中段階に障害があると考えられるようになった。OPCからオリゴデンドロサイトへの分化を阻害する因子として，これまで脱髄軸索が発現する PSA-NCAM，アストロサイトが発現するJagged-1・LINGO-1・ヒアルロン酸，あるいは脱髄後に取り残された髄 鞘の遺残（debris）が提示されてきた。　参考

　[症状]---どこに病変ができるかによって千差万別

• 運動麻痺
• 感覚障害
• 深部反射亢進
• 視力障害
• 病的反射
• 括約筋障害
• 視神経萎縮
• 失調症
• 企図振戦
• 眼筋麻痺
• 嚥下困難

　[痛み]

• MSの約2/3で、経過中に疼痛を経験すると言われている。
• 経過の長い症例、高齢、障害どの思い症例で痛みの訴えが多い。
  
  

  三叉神経痛 有痛性強直性痙攣：PTS 四肢発作性疼痛 頭痛 眼球運動時痛 Lhemitte徴候 背部痛・腰痛・股関節痛 四肢異常感覚 帯状疱疹痛

  有痛性強直性痙攣　painful tonic spasm: PTS　←→痙攣/有痛性痙攣 MSの経過中によくみられる発作性症状の一つ。 持続時間1分以内の短い疼痛の痙攣が四肢の一定部位に相次いで生じる発作。 脊髄障害の回復期に出現することがある。 自動的あるいは他動的に足を曲げたりする刺激が発作を誘発し、痛みやしびれを伴って一側あるいは両側の下肢が強直発作を示すもので、リハビリに際し四肢を他動的あるいは自動的に動かすことが刺激となって誘発されることがある。 日に数十回も頻発することがあるが、発作は数十秒以内におさまる。 体動やトリガーゾーンの触刺激によって容易に誘発され、異常感覚が先行することが多い。 疼痛は四肢のある一定部位から起こり、一定方向に向かって放散し、テタニー様の強直性痙攣を伴う。 PTS発作直後には、トリガーゾーンの刺激でも発作が誘発されない不応期が見られる。 発作中、意識が傷害されることはなく、また脳波異常も伴わない。 脊髄の脱落巣でのインパルスの異常伝導 ephaptic transmissionによるとされる。 PTSは、アジア人種のMSで出現頻度が高い（欧米人で1〜2%、日本人で約10〜20%。)

　[治療]

• 急性期には、ステロイド製剤を点滴静注する。軽度であれば経口投与する。
• 急性期が過ぎると、リハビリテーション
• 対症療法として、有痛性強直性痙攣に対しカルバマゼピンを、手足の突っ張り（痙縮）に対してはクロナゼパムなどの抗痙縮剤、排尿障害に対してはポラキスなど
• 再発防止には、インターフェロンβを皮下注射することで再発率を約30％減少させられることがわかっている。あるいは、コポリマー１、ガンマグロブリン
• フィンゴリモド：HDAC阻害剤、日本初の経口の再発予防薬
• イブジラスト：非選択的PDE3阻害薬
• 4-アミノピリジン製剤 dalfampridine：進行型の多発性硬化症の歩行障害改に欧米で認可されている。軸索の細胞膜上のKvチャネルをブロックすることによって、シナプス伝達を増大させ、シグナル伝導を高める作用を持っている。

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●全身性エリテマトーデス Systemic lupus erythematosus：SLE
　←→参考1/2

• 特定疾患、難病指定
• 全身の臓器に原因不明の炎症が起こる、自己免疫疾患の一種である。膠原病の1つとして分類されている。

  1845年	Ferdinand von Hebraが全身性エリテマトーデスによると思われる皮疹を最初に記載した。
  1885年	Sir William Osler（P 1849〜1919, アメリカ、内科医、医学教育者）が全身性エリテマトーデスの内臓病変を最初に記載した。このときは "exudative erythema" という名称がもちいられていた。

• 皮膚に出来る発疹が、狼（lupus：ラテン語で狼の意味）に噛まれた痕のような赤い紅斑（erythema）であることから、名付けられた。日本語と中国語で狼瘡と呼ばれることもある。
• 発熱、全身倦怠感などの炎症を思わせる症状と、関節、皮膚、内臓などのさまざまな症状が一度に、あるいは次々に起こってくる。
• 発生頻度は圧倒的に女性に多く、また若年層に頻発する。男女比は1:10程度ときわめて女性に多く、またほとんどは15〜40歳で発症するため、エストロゲンなどの女性ホルモンの発症への関与が疑われている。
• 米国の調査によると、白色人種には比較的少なく、アメリカインディアンなどの有色人種に多いとされる。

　[症状]

• 皮膚粘膜症状
• 全身症状---発熱、全身倦怠感、易疲労感など
• 関節症状---関節の間欠性の痛み（関節痛）から突然複数の関節に起こる炎症（急性多発性関節炎）まであり、約90％の人に起こる。また、関節症状は、他の症状が出現するまで数年間続くこともある。症状が長期にわたり持続すると、重度の関節の変形も起こる（ジャクー関節症）。
• 内臓病変
• 患者では深呼吸をしたときに痛みを感じることがよくみられる。
• 口腔潰瘍や 鼻咽頭潰瘍は、通常痛みを伴わない。

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●実験的自己免疫性脳脊髄炎　Experimental autoimmune encephalomyelitis：EAE

• 中枢神経系の炎症性脱髄疾患である。実験動物に他の動物の中枢神経組織由来のタンパク質などを接種することで、ミエリンタンパクに特異的なT細胞を誘導し、自己免疫性の脳脊髄炎を発症させるというものである。
• ほとんどの場合げっ歯類が用いられ、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎などのモデルとして広く研究されている。また、一般的にEAEはT細胞性自己免疫疾患のモデルでもある。
• EAEの研究は1933年のThomas M. Rivers、D. H. Sprunt及びG. P. Berryらによる報告がきっかけとなった。彼らの、炎症を起こした患者の組織を霊長類へ移植することで散在性脳脊髄炎を誘導しようとする試みはJournal of Experimental Medicine (Vol. 58, No. 1, pp. 39–56) に掲載されている。急性でかつ症状が繰り返すものではなかったため、多発性硬化症というよりは急性散在性脳脊髄炎に近いものであったと現在では考えられている。
• EAEはマウス、ラットモルモット、ウサギ、霊長類などを含む様々な種で誘導することができる。げっ歯類のモデルでよく使われる抗原として脊髄破砕液、精製ミエリン、ミエリンタンパク（ミエリン塩基性タンパク：MBP、PLP、MOGなど）、これらのタンパク質から得られるペプチドなどがあり、いずれの抗原を摂取した場合も、免疫学的にも病理学的にもそれぞれ異なった病態を示す。また、ミエリン抗原に特異的なT細胞の移植によって受動的に誘導することもできる（この場合病態を形成するのは移植したT細胞である）。抗原や用いる動物により急性単相型、慢性再発型、慢性持続型といった異なる病態を示す。典型的感受性動物ではまず接種2週間後に臨床症状が表れ始め、慢性多発型へ移行する。
• 典型的な臨床症状は尾のトーヌス低下からはじまり、尾の麻痺、後肢の脱力、前肢の麻痺と進行していく。また、多発性硬化症と同様に炎症巣の部位を反映し、情動不安定、感覚消失、視神経炎、運動失調、筋委縮、痙れんなどの症状を示しうる

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●全身強直症候群
　スティッフパーソン症候群stiff person syndrome：SPS 　スティッフマン症候群、stiff man syndrome：SMS

• 体幹筋優位に有痛性硬直と発作性強直起こす稀な疾患であり、木彫り人形のような堅い体型を取る。
• 自己免疫疾患の一種と考えられている。
• GABA伝達系に何らかの支障を来していると考えられる神経疾患である。
• グルタミン酸脱炭酸酵素（GAD65）に対する高力価の抗体、および高頻度に認められる自己免疫疾患との関連が特徴である？
• 抗GAD抗体によるGABA作動性介在ニューロンの障害、αニューロンの興奮？
• ジアゼパム、ステロイドが有効？
• 胸腺腫などの悪性腫瘍の合併がありうる。

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●シェーグレン症候群 Sjögren's Syndrome：SS　←→口腔乾燥症/ミクリッツ病　参考1/2/1/

• 臓器特異的自己免疫疾患、自己免疫疾患と考えられているが、その原因は不明。

  1888年	Jan von Mikulicz-Radecki（1850〜1905, ブレスラウ大の外科医、Theodor Billroth Pの弟子）が、涙腺と唾液腺の腫脹を来した42歳男性を報告した。両側性、無痛性、対称性の涙腺、耳下腺、顎下腺腫脹を呈した1例報告→ミクリッツ病
  1930年	Henrik Samuel Conrad Sjögren（P 1899/7/23〜1986/9/17, スウェーデンの眼科医）が6年間慢性関節リウマチを患っている上、ひどいドライアイとドライマウスに苦しめられていた患者。シェーグレンは乾燥性の角結膜炎を発症していることを確認し、患部をフルオレセインやローズベンガル液で染色してみたたころ、乾燥状態の元凶となっている上皮欠損箇所が点状に存在していることを突きとめた。
  1933年	Henrik Samuel Conrad Sjögren↑は同様の症状に苦しむ複数の患者を診察し、糸状角膜炎（乾燥角結膜炎）の19人の女性患者の症例をまとめ、そのうち2例に唾液腺腫脹を認めた。「眼病変の他に唾液分泌低下、関節症状を伴う疾患で眼症状は全身疾患の部分症状である」という新しい概念を提唱し、組織学的に詳細な記載をKeratoconjunctiviti siccaという名称で学位論文として発表したが、ほとんど評価されなかった。
  1943年	グロッスはシェーグレンの論文に対して、糸状角膜炎に関するシェーグレンの記載が今までの中でもっとも広汎、かつ包括的な把握をしているとして、本症をシェーグレン症候群と呼ぶことを提唱した。
  1943年	J. Bruce Hamilton（オーストラリアの眼科医）がシェーグレンのドイツ語論文↑を正確に英訳すると、シェーグレン症候群の概念が確立した。（A new conception of kerato-conjunctivitis sicca. Translated by J. B. Hamilton, in Australasian Medical, Sidney, 1943.）論文が英訳されたことで、引用回数は飛躍的に増加し、スウェーデンの片田舎での研究活動を強いられていたシェーグレンは、諸外国から講演を依頼されるなど、国際的にもその名を知られるようになった。そして、多くのリウマチ学者や米国NIHの研究グループの注目を集めるようになり、急速に研究データが蓄積されていった。
  1986年	第1回のシェーグレン症候群国際シンポジウムがコペンハーゲンで開催された。当時、 87歳のシェーグレンも当然参加を予定し、特別講演という主役を務めるところであったが、残念ながら体調を崩したためにビデオでの出席となった。

  
  
  

  1999年の厚生省の診断基準 口唇小唾液腺の生検組織でリンパ球浸潤がある 唾液分泌量の低下がガムテスト、サクソンテスト、唾液腺造影、シンチグラフィーなどで証明される 涙の分泌低下がシャーマーテスト、ローズベンガル試験、蛍光色素試験などで証明される （4）抗SS‐A抗体か抗SS‐B抗体が陽性である この4項目の中で2項目以上が陽性であればシェーグレン症候群と診断されます。

  
  
• 男女比は1対14で女性に多く、発症年齢のピークは40〜60代
• 主に唾液腺や涙腺などの外分泌腺の慢性の炎症性疾患。
• 外分泌腺の機能低下がおこり、ドライアイ（乾燥性角結膜炎）、ドライマウス（口腔乾燥症）を引き起こす。
• 他の膠原病やリンパ腫などとの合併も引き起こす。
• 自己抗体---抗Ro/SS-A抗体、抗La/SS-B抗体←シェーグレン症候群に特異的
• 東京都では難病指定：医療給付制度の対象
  
  
• サクソンテスト
• 治療薬：塩酸セビメリン（サリグレン®、エボザック®）/塩酸ピロカルピン（サラジェン®）---ムスカリン受容体アゴニスト

●ミクリッツ病 Mikulicz disease：MD　←→シェーグレン症候群　参考1/2/3

1888年	Jan von Mikulicz-Radecki（1850〜1905, ブレスラウ大の外科医、Theodor BillrothPの弟子）が、涙腺と唾液腺の腫脹を来した42歳男性を報告した。両側性、無痛性、対称性の涙腺、耳下腺、顎下腺腫脹を呈した1例報告。 唾液腺の腫脹を直ちに切除したこと、この腫脹は切除後も再発を繰り返した。そこで、ミクリッツは病変部である唾液腺を調査し、細胞の浸潤によって唾液腺が傷害を受けていることを突き止めた。師匠ビルロードの功績を称えるための学会で、ミクリッツは研究成果として大々的に発表すると、唾液腺の腫脹を有する症例を争うようにミクリッツ病と診断して報告する医師が続出した。
1907年	Nappが、白血病、悪性リンパ腫、サルコイドーシス、結核、梅毒などでも同様の症状が起きることを報告した。
1927年	Shaffer and Jacobsenらが、基礎疾患が明らかなものをミクリッツ症候群、基礎疾患が不明なものをミクリッツ病と定義した。
1953年	Morgan WSとCastleman Bが、ミクリッツ病と診断された18例の病理組織を検討した結果、シェーグレン症候群との組織同一性を指摘し、ミクリッツ病は明確な疾患単位ではなく、より大きな概念であるシェーグレン症候群の一部または一亜型とみなすことができると報告した。
2000年	Kazuo Tsubota（坪田一男　慶應大学眼科）らが、ミクリッツ病の涙腺では腺細胞のアポトーシスの頻度がシェーグレン症候群に比較して優位に低いことを報告した。*
2008年	日本シェーグレン症候群学会がミクリッツ病の診断基準を発表した。



• 両側性、対称性に涙腺、唾液腺腫脹を呈する原因不明の病態

  IG4関連ミクリッツ病の診断基準（日本シェーグレン症候群学会　2008年） 涙腺、耳下腺、顎下腺の持続性（3ヶ月以上）、対称性に2ペア以上の認める。 血清学的に高IgG4血症（135mg/dL以上）を認める。 涙腺、唾液腺組織にIgG4陽性形質細胞浸潤（拡大5視野でIgG4陽性/IgG4陽性細胞が50％以上）を認める。 診断は項目1，項目2または項目3をみたすこと。サルコイドーシス、キャッスル病、ウェゲナー肉芽腫症、悪性リンパ腫などを鑑別しなければならない。

  
  
• 病理組織学的な類似性から、シェーグレン症候群の一亜型と認識されてきたが、臨床的には、ミクリッツ病は腺腫脹を、シェーグレン症候群は乾燥症状を主とする。
• ミクリッツ病の腺腫脹は持続性であり、腺分泌障害は軽度で，ステロイド反応性である。
• ミクリッツ病とシェーグレンの両方とも腺組織にリンパ球の浸潤がある。ミクリッツ病はリンパ球の浸潤があっても、腺組織は壊れていない。つまり涙液、唾液は正常である。シェーグレン症候群のほうは、リンパ球の浸潤があって、腺組織が壊れていて、涙液、唾液が出ないというのが、ミクリッツ病とシェーグレン症候群の鑑別診断の基準になっている。
• 血清学的にも抗SS-A/SS-B抗体をはじめ、自己抗体に乏しい特徴を有する。
• ミクリッツ病では、高IgG4血症を呈し、その腺組織中にシェーグレン症候群では観察されない、著明なIgG4陽性形質細胞浸潤を認めることが明らかになった。
• このようなIgG4の関与が示唆されている病態には、自己免疫性膵炎，間質性腎炎、自己免疫性下垂体炎などがあり、これらの疾患は同一患者での合併が認められ、共通する病態基盤の存在が示唆されている。
• ミクリッツ病はシェーグレン症候群とは異なる病態であり、IgG4の関連する全身性疾患（IgG4-related plasmacytic disease）の一表現型である可能性が示唆される。

○免疫不全症　←→免疫不全マウス

重症複合免疫不全症　Severe combined immunodeficiencies and related disorders：SCID　←→SCIDマウス 早発性であり、Tリンパ球の発達が著しく阻害されることを特徴とする一群のまれな単一遺伝子疾患から成り立っている。 生後数さ週間以内から認められる反復感染、下痢、成長障害、細菌・真菌・ウイルスすべての病原体に対する易感染性を示す。 SCIDでは、患者の獲得免疫が無効であることから、日和見感染と非日和見感染の両方が繰り返されるようになり、免疫が回復されない限り、早期死亡に至る。 造血幹細胞移植が行われなければ、乳児期に死亡する重篤な疾患である。 完全といかないまでも著しいT細胞性免疫不全（非定型SCIDまたは複合免疫不全と呼ばれている）を引き起こす多くの他の異常に加えて、SCIDの原因となるいくつかの分子の異常が同定されている。 アデノシンデアミネース欠損症　ADA欠損症　Adenosine deaminase deficiency アデノシンデアミネースという酵素の欠損のため、T細胞、B細胞、NK細胞のすべてが欠損する。 責任遺伝子は第20染色体にあり、遺伝形式は常染色体劣性遺伝 X連鎖型SCID　X-linked severe combined immunodeficiency B細胞は存在するものの機能不全であり、T細胞、NK細胞は欠損する病型 責任遺伝子はX染色体上にあり、遺伝形式は伴性劣性遺伝 JAK3欠損症　Janus kinase 3 (JAK3) deficiency　←→JAK JAK3欠損症は重症複合疫不全症の約10％を占める稀な疾患 B細胞機能不全、T細胞、NK細胞欠損 責任遺伝子は第19染色体 常染色体劣性遺伝：男児、女児ともに発症 RAG欠損症　RAG deficiency　←→RAG遺伝子/RAGマウス T細胞、B細胞欠損、NK細胞は存在する。 責任遺伝子は第11染色体上にあり、常染色体劣性遺伝 Omenn症候群　Omenn syndrome　←→RAG遺伝子/RAGマウス 1965年にOmennが最初に報告した常染色体劣性遺伝形式をとる稀な複合免疫不全症 新生児・乳児期に網内系および皮膚の細胞浸潤と好酸球増多を呈する疾患であり、現在は複合型免疫不全症を来すいくつかの疾患責任遺伝子産物の活性が残存している（hypomorphic）変異によって生じることがわかっている。 重症アトピー性皮膚炎様の、落屑を伴った紅皮症、頭髪の脱毛、全身リンパ節腫脹ならびに肝脾腫などの特徴的な症状を示す。 血液検査ではしばしば著明な好酸球増加、リンパ球増加が認められ、免疫グロブリンの中でもIgGが低値を示すのに対して、IgEが高値を示すことも特徴 原発性免疫不全症の原因遺伝子が次々と明らかにされる過程で、Omenn症候群のほとんどでRAG1 あるいは RAG2 に異常があることが明らかにされた。 RAG1, RAG2, artemis, IL7RA, RMRP, ADA, DNA ligase IV, IL-2RG, AK2のhypomorphic mutationや DiGeorge 症候群に関連して生じることが知られているが、原因の特定できない症例もある。 Omenn症候群においてみられる特徴的な臨床像は、自己応答性T細胞クローンの活性化と増殖を反映したものであると考えられている。

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□様々な痛み

│膠原病 collagen disease│

　←→コラーゲン

• 全身の結合組織を系統的におかす、原因不明の慢性炎症性疾患である。
• 膠原病の概念はPaul Klemperer（P 1887/8/2〜1964/3/3, オーストリア→米国の病理学者）が1942年に提唱した。
  　全身のコラーゲンにフィブリノイド変性が見られる一連の疾患群の総称として定義された。
• のちに、コラーゲンの変性が病態の本質ではないことが明らかになり、膠原病という名称が不適切であるということで、connective tissue disease（結合組織病）とも呼ばれるようになった。
• その発症には免疫系の異常が関与すると推定され、自己免疫疾患の代表と考えられている。
  
  
• 膠原病を「重複症候群 multifactorial diseases」と捉えるという考えもある。
  　→connective tissue disease
  　→rheumatic disease
  　→autoimmune diseasc
  
  

  古典的膠原病 全身性エリテマトーデス 全身性硬化症 皮膚筋炎 多発性筋炎 関節リウマチ リウマチ熱 結節性多発性動脈炎 混合性結合組織病

  その他の膠原病・膠原病類縁疾患 シェーグレン症候群 顕微鏡的多発血管炎 Wegener肉芽腫症 アレルギー性肉芽腫性血管炎 過敏性血管炎 ベーチェット病 コーガン症候群 RS3PE

  
  
• 膠原病にみられる共通した特徴
  症状として発熱、疲れやすい、関節痛、筋肉痛、こわばりなどがみられ、これらは全身性の炎症によって生じる。骨・関節や筋肉に痛みとこわばりがある場合には、関節リウマチ性疾患という範疇に含まれる。
  1. 全身の結合組織が侵され多数の臓器が障害される。結合組織が侵される病気は、膠原病以外にもたくさんあり、これらは結合組織疾患という範疇に含まれる。
  2. 自己免疫疾患に含まれる。
  3. 遺伝病ではない。
  4. 伝染病ではない。
  5. 悪性腫瘍ではない。
  6. リウマチ熱以外は明らかな細菌によって起こる病気ではないので、抗生物質は効かない。
  7. 副腎皮質ステロイドが有効。

○混合性結合組織病 Mixed Connective Tissue Disease：MCTD, Sharp syndrome
　←→参考1

• 1972年にSharp GC（米国）によって提唱された疾患である。
• 広義のオーバーラップ症候群に含まれる。
• 全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性強皮症(SSc)、多発性筋炎(PM)/皮膚筋炎(DM)の3疾患の症状を混合して持つ疾患である。血管病変や炎症、線維症などを引き起こす。
• 臨床的に全身性エリテマトーデス様、強皮症様、多発性筋炎様の症状が混在し、かつ血清中に抗U1- RNP抗体が高値で検出される疾患。
• 膠原病の重複症候群の中の一つの病型とみなされている。ただし、MCTDを全身性強皮症の１病型とする説もあり、アメリカ学派ではこの説を支持する人が多い。
• わが国では1993年から厚生省が特定疾患に指定していることもあり、MCTDの診断名は広く用いられている。

　[症状]

• レイノー現象
• 手の腫脹
• SLE様症状
• 強皮症様症状
• 筋炎様症状
• 肺高血圧症
• 無菌性髄膜炎
• 三叉神経障害

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