■物質

│ホルモン│内分泌系ー自律神経中枢│←→自律神経系

■構造と機能

視床下部	CRH/TRH/SS/PRF/PIF
下垂体	GH/プロラクチン/ACTH/TH/LH/FSH/MSH/バゾプレッシン/オキシトシン
松果体	メラトニン
副腎髄質	アドレナリン/ノルアドレナリン
副腎皮質	グルココルチコイド/アルドステロン/デヒドロエピアンドロステロン
甲状腺	チロキシン/トリヨードチロニン/カルシトニン
上皮小体	パラソルモン
生殖器	エストロゲン
胃	グレリン
腎臓の糸球体傍細胞	レニン

内分泌

• 体内の細胞が化学物質を血液中に放出すること

ホルモン

• 生体内情報物質、液性調節
• 短期および長期にわたる多くの体内調節系として重要なもの
• ホルモンは 1. 特定の細胞でつくられ、2. 血流で標的臓器に運ばれて、3. ホルモン特異的標的臓器（細胞）に作用して特定の応答を引き起こす物質と定義される｡
  
  
• ホルモンにはペプチドホルモン、ステロイドホルモン、アミノ酸誘導体ホルモンとがある。

  ペプチドホルモン peptide hormone　←→ポリペプチド/ニューロペプチド（ペプチド性神経伝達物質） CRH/TRH/性腺刺激ホルモン放出因子(GnRF)/成長ホルモン放出因子(GRF)/ソマトスタチン/甲状腺刺激ホルモン(TSH)/成長ホルモン（GH、ソマトトロピン）/エンケファリン/ACTH/濾胞刺激ホルモン(FSH)/LH/MSH/バゾプレッシン/オキシトシン/絨毛性性腺刺激ホルモン(CG)/グルカゴン/インシュリン/ガストリン/セクレチン/CCK/胃抑制ペプチド(GIP)/パラソルモン/カルシトニン/ソマトメジン/レプチン

  ステロイドホルモン steroid hormone　←→ニューロステロイド/副腎皮質ホルモン/ステロイド/薬/歴史 脊椎動物に作用するホルモンである。 広義の脂質メディエーター ステロイドホルモンは結合する受容体により5種類に分類される。 グルココルチコイド類 ミネラロコルチコイド類（アルドステロン） アンドロゲン類 エストロゲン プロゲスチン類（プロゲステロン） *ビタミンD誘導体はホルモン様受容体に結合するホルモン系に関係するので6番目に並べられることもある。 しかし、化学構造的にはステロイドというよりはステロールに属する。 ステロイドホルモンはコレステロールから合成されるため、コレステロールによく似たサイクロペンタノパーハイドロフェナントレン核を基本構造に持っている。 ホルモン合成のためのコレステロールの約80%は血中のLow-density Lipoprotein: LDLが副腎細胞表面の受容体に結合した後にエンドサイトーシスによって取り込まれたものが利用される。 細胞内に入ったコレステロールはミトコンドリア内でプレグネノロンに変換され、ホルモン合成が始まる。

  アミノ酸誘導体ホルモン amino acid derivative hormone 甲状腺ホルモン（チロシン誘導体）/ドーパミン（カテコールアミン）/アドレナリン/ノルアドレナリン/セロトニン（インドールアミン誘導体）/メラトニン

  
  
  

  1902年

  Sir William Maddock Bayliss（P 1860/5/2〜1924/8/27, 英国の生理学者）とErnest Henry Starling（1866/4/17〜1927/5/2, 英国の生理学者、Baylissの妻はStarlingの姉妹）は、膵液分泌を研究した。膵液は、胃からの内容物が十二指腸に入ると、タイミングよく十二指腸内に放出するメカニズムを解明しようとした。彼等は胃液の中の成分のうち、食物ではなく塩酸が有効な信号となっていると推察し、希塩酸を十二指腸内に注入させることで膵液分泌が起こることを見出した。神経を全て切断しても膵液の分泌が起こり、血管を切ると分泌は起こらないことがわかった。 十二指腸が胃液の到達を感知し、十二指腸で何らかの物質が産生され、それ血液を介して循環して膵臓に到達したときに反応が生じると推理し、十二指腸の壁をすりつぶし、別の個体に注射してみると、予測通り膵液がどっと分泌されることが確認された。血液によって運搬されて生理学的効果を及ぼす物質として初めて同定された物質に、彼らはこの物質をセクレチンと命名した。

  1905年

  BaylissStarlingはこのような血液中に存在するであろう信号物質を「ホルモン」と名づけた。ギリシャ語の「hormao」：「刺激の素・呼び覚ます」を意味するギリシャ語に由来する。

●視床下部 hypothalamus

• 間脳に位置する。視床の前下方にあり、第3脳室の下側壁をなす。
• 1895年にWilliam His（1831〜1904, バーゼル大の解剖学者、ヒス束を発見したWilhelm His Jr.（1864〜1934）の父親）が、「hypothalamus」という用語を初めて使った。
  
  
• 視床下部は視索前野、外側帯、内側帯、脳室周囲帯に分けられる。

  視索前野
  外側帯：内側前脳束と総括的に呼ばれる線維の束を含む。
  内側帯	視索上部（視索上核、室傍核、視交叉上核、視床前核）、隆起部（弓状核、背内側核、腹内側核）、乳頭体部（乳頭体中間核、乳頭体内側核、乳頭体外側核、視床下部後核）
  脳室周囲帯：periventricular zone

  
  
• 視床は外部の世界を監視する役割を持つのに対して、視床下部は生物の内部の状態を調整し、恒常性を維持する役割をする。
• 視床下部は、内分泌機能及び、交感神経・副交感神経機能を全体として総合的に調節している。

  視床下部は、最高位の内分泌器官である。 乳頭体の前には正中線に漏斗という突起部があり、その先端に小指先大の下垂体がついている。 視床下部のホルモン↓は、下垂体前葉に作用し、内分泌系全体を制御する。

  視床下部は、自律神経系の最高中枢である。 視索上核・室傍核・弓状核などが自律機能の中枢である。 本能行動（摂食行動、飲水行動、性行動）、体温調節などの中枢である。 視床下部 前部ー視索前野 睡眠中枢 後部ー結節乳頭核 ↑↓ 覚醒中枢 外側部ー視床下部外側野 ---オレキシン作動性ニューロン

  
  
• 視床下部で産生されるホルモン

  産生部位		放出部位	ホルモン放出ホルモン
  視索上核 　Supraoptic nucleus：SON		下垂体後葉	バゾプレッシン オキシトシン
  室傍核 Paraventricular 　nucleus: 　PVN	大細胞：PVNm
  	小細胞：PVNp	正中隆起 →下垂体前葉	CRH TRH
  前脳室周囲核			成長ホルモン分泌抑制ホルモン ＝ソマトスタチン SS
  弓状核=漏斗核=隆起核 　Arcuate nucleus：ARC↓ 　←→Ａ12			成長ホルモン放出ホルモン GHRH 性腺刺激ホルモン放出ホルモン （GnRH、LHRH、FSHRH---ラットは視索前野から) プロラクチン放出促進因子 Prolactin releasing factor：PRF →プロラクチン） プロラクチン分泌抑制ホルモン Prolactin-release inhibiting factor：PIF（＝ドーパミン） アルファ･メラノコルチン刺激ホルモン（α-melanocyte-stimulating hormoneα-MSH：α-MSH） アグーチ関連タンパク（agouti-related protein：AgRP）

  
  
  
• 本能行動の中枢は視床下部にあり、本能的な欲求が満たされると主観的には快情動が生じる。

  摂食行動 feeding behavior	視床下部には、摂食中枢と満腹中枢がある。←→結節乳頭核 摂食を促進するペプチド：ニューロペプチドY/メラニン凝集ホルモン（MCH）/オレキシン/アグーチ関連タンパク、グレリンなど 摂食を抑制するペプチド：α-MSH/コカイン－アンフェタミン調節転写産物（CART）/TRH/CRH/コレシストキニン/レプチンなど
  	摂食中枢 feeding center 視床下部外側野 　lateral hypothalamic area LHA 空腹時に摂食行動を促進 破壊すると食欲が消失（無食欲 anorexia） グルコース感受性ニューロン 　glucose-sensitive neuron ＝インスリン受容器	満腹中枢 satiety center 視床下部腹内側核 　ventromedial nucreleus VMN 満腹時に摂食行動を抑制 破壊すると多食 polyphagia と肥満 obesity グルコース受容ニューロン 　glucoreceptor neuron ＝グルコース受容受容器
  飲水行動	視床下部外側野、不確帯、第3脳室前腹側野、視索上核、室傍核など
  体温調節行動	視索前野、前視床下野、外側前野など
  性行動	促進部位	抑制部位
  	雄：内側視索前野を含む前部視床下部 雌：腹内側核、内側視索前野など	雄：後視床下野 雌：内側視索前野
  闘争行動 逃走行動	闘争行動→攻撃行動	逃走行動
  	感情的攻撃：腹内側核 VMN しのびより攻撃：腹内側核、視床下部外側野	視床下部の背内側核
  睡眠/覚醒	視交叉上核

  
  
• 視床下部前部には視索前野がある。

  視索前野 preoptic area：POA 体温調節中枢：延髄の自律神経中枢の調節を介した体温制御　* 筋肉のふるえ熱産生、褐色脂肪組織の代謝熱産生、皮膚血管の収縮、発汗などを引き起こす。 性行動の中枢 睡眠中枢 視索前野を刺激するとノンレム睡眠が誘発され、覚醒が抑えられる。逆に視索前野を破壊すると不眠がとなる。 視索前野、特に腹外側視索前野 ventrolateral preoptic area：VLPOのニューロンがノンレム睡眠に関与する。 VLPOはノンレム睡眠中にFOSタンパクの発現量が上昇するニューロンが局在している。 VLPO近傍には、SニューロンとS/Pニューロンが局在する。 Sニューロン：ノンレム（徐波）睡眠中に活動が上昇するニューロン S/Pニューロン：レム睡眠に入るとさらに活動が上昇するニューロン VLPOニューロンの活性化には、睡眠物質のPGD2/アデノシンが関与する。 VLPOニューロンは、GABAやガラニンなどの抑制性の神経伝達物質を持つ。 覚醒系である後部視床下部の結節乳頭核：TM核と双方向性の結合関係がある。視索前野からはGABA神経を介してTM核ヒスタミン神経を抑制する。 青斑核のモノアミンニューロンなどにも投射している。 VLPOは、視床下部や脳幹の覚醒ニューロンを抑制することによって、睡眠の発現・維持に関与していると考えられる。→睡眠中枢 視床下部：嗅覚、痛覚、内臓感覚などに関係する部分の働きが弱った時に、身体の眠りが起こると考えられている。 LPSを末梢投与すると、PGがPOAに作用して痛覚過敏を引き起こす。 胎生期に、抑制性介在ニューロンの大半は内側基底核原基に由来するが、約3割の細胞は外側基底核原基に由来する。また，約1割の介在ニューロンは尾腹側に位置する視索前野に由来する。

  
  
• 視床下部↑の内側帯 mediobasal hypothalamusは細胞に富む領域で、視索上部、隆起部、乳頭体部に分けられる。
• ↑内側帯の視索上部には視索上核、室傍核、視交叉上核、視床前核がある。
  

  室傍核　Paraventricular nucleus：PVN 内分泌系と自律神経系の中核を担う重要な核である。 ストレス応答は、SAM系とHPA系で担われていて、室傍核はこれらの2つのストレスのシステムの司令塔として働いている。 細胞の種類とその投射先から3つの領域に分けられる。 室傍核大細胞 the magnocellular subdivision of the PVN （PVN magnocellular、PVNp） 室傍核の外側部に細胞体があるニューロンは、下垂体後葉に終止する。 情動行動に伴う自律神経反応に関連 バソプレッシンとオキシトシンは室傍核大細胞と視索上核のニューロンで合成され、軸索輸送により、下垂体後葉の神経終末まで輸送されて放出される。 室傍核小細胞 the parvocellular subdivision of the PVN （PVN parvocellular、PVNp） 内側の小細胞部で、HPA axisの活性化に関与する。 正中隆起に投射して、下垂体前葉の細胞を支配する。 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン　＝コルチコトロピン遊離因子 　＝corticotropin-relating hormone：CRH 　＝corticotropin-relating factor：CRF 　←→受容体/ACTH/薬/HPA axis 1981年にWylie W. Vale（Salk Institute）らによりヒツジの視床下部から単離精製された41個のアミノ酸から構成されるペプチドホルモン Roger Charles Louis Guillemin↓は、TRHの抽出の前に、最初この因子の抽出を試みたが、1955年から7年もかけて数十万頭にも及ぶ家畜の脳を用いても果たせなかった。 ヒトおよびラットのCRFはアミノ酸配列が同じで、いずれも41アミノ酸残基から成り、C末端はアミド構造であることが知られている。 室傍核が産生し、視床下部の底部にある正中隆起の血管網に放出され、下垂体門脈を通って下垂体前葉に到達し、ACTHの分泌を促進させる。 過敏性腸症候群：IBSなどの病態の原因 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン ＝tyrotorpin-relating hormon (TRH)をなどを含む。 Roger Charles Louis Guillemin（1924/1/11〜, フランス→Salk Instituteの生理学者）とAndrew Wiktor Schally（1926/11/30〜, ポーランド→カナダ→米国の内分泌学者）のグループはCRFから手を引き、1969年にほぼ同時期にTRHを単離し、彼らはこれらの功績により1977年にノーベル医学・生理学賞を受賞した。 室傍核の背側と腹側 背側内側小細胞部 　dorsal medial 　parvocellular part 　：mpd, dp 脊髄の交感神経節前ニューロンに投射する。 A5細胞群や吻側延髄腹外側部 RVLMなどの自律神経系の節前ニューロンに投射する。 腹側の小細胞部 　mpv 副交感神経核（迷走神経背側核：DVC）と交感神経の節前ニューロン（胸髄の中間質外側核 intermediolateral cell column：IML）に投射する。 PVN-IML系には、VP、OXYなどのペプチドが含み、IMLのニューロン活動に対して、VP、OXYは抑制性の影響を与えることが示されている。 PVNにグルタメートを注入すると、交感神経の抑制により、血圧が低下する。 室傍核 PVNへの入力系 脳幹からの上行性投射 弧束核、延髄腹外側部、脚傍核から、背側内側小細胞部 dorsal medial parvocellular part：mpdに多く終止する。 迷走神経、舌咽神経を経由した内臓感覚を伝え、ノルアドレナリン、アドレナリン、NPY、ガラニンなどを含む 脳弓下器官 SFO由来の線維 PVNのすべての領域に投射する。 水分バランスの調節に関与する。 分界条床核：BSTからの線維 PVNのすべての領域に終止するが、特に自律神経領域への投射が多い。 BSTは、腹側海馬、扁桃体、内側前頭前皮質 MPFから多くの投射線維を受け、PVNに対してこれらの領域からの入力を集中させる。 視床下部の他の核からの入力 自律神経領域に対しては、背内側核からの入力が多い。

  視索上核 Supraoptic nucleus：SON 視索の外縁上に位置している。 下垂体後葉に軸索を投射する大細胞系ニューロンが局在している。 バソプレッシンとオキシトシンは室傍核大細胞と視索上核のニューロンで合成され、軸索輸送により、下垂体後葉の神経終末まで輸送されて放出される。 バソプレッシンを生成する。

  視交叉上核 Suprachiasmatic nucleus：SCN←→結節乳頭核 視交叉上核は体内時計の司令塔となっていて、サーカディアンリズム（約24時間10分周期）を作る。 1側の視交叉上核には約8,000個の神経細胞があり、その多くが細胞の発射活動にサーカディアンリズムが認められるが、その周期や位相は必ずしも同じではない。 生物時計の中枢：脳内で睡眠・覚醒のサイクルを司る。 視交叉上核を破壊された動物では、規則正しい睡眠・覚醒リズムが完全になくなってしまう。 目に光を受けると体内時計を司る視交叉上核が体の活動を促す様々なホルモンを分泌する指令を出す。 視交叉上核は光の情報を目から受け取る。視細胞の桿体細胞、錐体細胞、網膜神経節細胞にメラノプシン melanopsin（感光色素）を含んでいて、網膜視床下部路を通って視交叉上核に達する。 視交叉上核は日長の情報を網膜から受け取り、他の情報と統合し、松果体へ送信していると考えられている。 松果体ではこの情報に応答してホルモンであるメラトニンを分泌する。メラトニン分泌は夜間に高く昼間に低い。

  
  
• 視床下部↑内側帯の隆起部 tuberal region（灰白隆起 tuber cinereum）は視交叉のすぐ後方にある高まりである。その前下方に向かって細くなっている部分を漏斗と言う。
• 隆起部には腹内側核、背内側核、弓状核がある。
  

  視床下部腹内側核 ventromedial nucreleus VMN↑ 腹内側核は視床下部の中で最も大きく、はっきり見分けられる核である。灰白隆起の主核がであり、球形を呈している。 満腹中枢 satiety center＝グルコース受容ニューロン glucoreceptor neuron（＝グルコース受容受容器）---満腹時にインパルスの発射頻度が増加し、摂食行動の抑制指令を出す。破壊すると多食 polyphagia と肥満 obesityとなる。 闘争行動・逃走行動---感情的攻撃、しのびより攻撃 雌：性行動の促進部位

  背内側核＝視床下部外側野 lateral hypothalamic area ：LHA 腹内側核のすぐ後部にある。 外側視床下部は、歴史的に報酬と動機付けにかかわる脳領域とされてきた。 * 本能行動や自律神経調節に関わる。内外環境情報に基づく情動の表出に直接関与し、脳幹−脊髄により無意識的に営まれている「生存」の機能を、より確かなものにしている。 * セロトニン神経からの投射がある。 摂食中枢、飲水行動中枢、闘争行動・逃走行動、覚醒の中枢 摂食中枢 feeding center↑＝グルコース感受性ニューロン glucose-sensitive neuron（＝インスリン受容器）---空腹時に摂食行動を促進、破壊すると食欲が消失（無食欲 anorexia） 視床下部外側野に局在するオレキシンニューロンが摂食行動や覚醒、脳内報酬系に関与　→腹側被蓋野：VTAに投射する！ 自発運動はLHAのオレキシンニューロンを活性化することによって、疼痛緩和に関与する。 オレキシンニューロンも覚醒時に最も高い活動を示すWニューロンであることが確認された。 オレキシンニューロンからは脳内の広汎な領域に興奮性の入力を送っている。青斑核、背側縫線核、結節乳頭核：TM核、前脳基底核、外背側被蓋核：LDT核などに興奮性の入力を送り、覚醒に関与している。 みかけの怒り

  弓状核 arcuate nucleus of the hypothalamus：ARC↑ 　＝漏斗核 infundibular nucleus 漏斗 infundibulum 視床下部は実験器具のロート形（？）のようなをしていて、腹側方の突出部とその中にある第3脳室の陥凹によって、漏斗が形成される。 漏斗核はロートの広い部分にあり、狭まった部分が正中隆起で、溶液が出てくる部分が下垂体後葉（神経下垂体）である。 漏斗の突出部と正中隆起を結合する組織は漏斗柄 infundibular stemと呼ばれる。 弓状核のニューロン下垂体などの放出ホルモンを調節する多くのホルモン↑を含む：成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH、LHRH、FSHRH---ラットは視索前野から)、プロラクチン放出促進因子（PRF）、プロラクチン分泌抑制ホルモン（PIF（＝ドーパミン）、アルファ･メラノコルチン刺激ホルモン（α-MSH）、アグーチ関連タンパク（AgRP） を産生する。 弓状核（漏斗核）はドーパミン神経系のＡ12系：漏斗下垂体系（隆起下垂体路） tuberoinfundibular pathwayの起始核 ドーパミンは神経終末の正中隆起から放出され、下垂体門脈に入る。標的細胞は遠隔部：下垂体門脈の下流に位置する下垂体前葉のプロラクチン産生細胞（Lactotroph）などである。 下垂体門脈を介して、間接的に下垂体前葉のホルモンの放出を調節する。 ストレスは弓状核ドーパミン神経の活動を抑制して、プロラクチン放出を増加させる。 セロトニン受容体アゴニストを投与すると、プロラクチン分泌が起こるので、弓状核ドーパミン神経にはセロトニン受容体があり、脱抑制作用を及ぼすと推定されている。 弓状核からPAGに投射があり、下行性疼痛抑制系に関与する。 弓状核にガラニンを注入すると、β-エンドルフィンが放出されて、鎮痛となる。 ホルマリンテストやCCIによる神経因性疼痛により、弓状核におけるガラニンの放出が減少し、βエンドルフィンの産生や放出が減少し、痛みが増強する。 摂食調節にも関与する。

  
  

  正中隆起 median eminence 漏斗の基部の肥厚した部分で、すぐ近くに下垂体門脈が走っている。 乳頭体の前の正中線にあり、その先端に小指先大の下垂体がついている。 漏斗の突出部と正中隆起を結合する組織は漏斗柄 infundibular stemと呼ばれる。 視床下部諸核からの各種放出ホルモンが運ばれてくる。 室傍核や弓状核の線維が終止する。 弓状核からの線維は主として漏斗下垂体神経路（隆起下垂体路）を介して正中隆起至り、その近傍の下垂体門脈に放出ホルモンが分泌され、間接的に下垂体前葉ホルモンの分泌を調節する。

  
  

  乳頭体 mammillary body 視床下部↑後に左右の大脳脚にはさまれて1対の半球状の乳頭体があり、その内部の灰白質は主として嗅覚伝導路に関係している。 視床下部の一部で，その最後部レベルに位置し，脳底面の正中部に左右一対存在する。 大脳辺縁系を構成する領域の一つである。 記憶の形成に重要である。 内側帯の乳頭体部には乳頭体内側核、乳頭体外側核、視床下部後核がある。 乳頭体からの遠心性線維は，乳頭視床束（ヴィク・ダジール束 bundle of Vicq d'Azyr, パペッツの情動回路を構成する）と乳頭被蓋束としてそれぞれ視床前核と中脳被蓋に終わる。 コルサコフ症候群を示す患者では多くの場合、視床背内側核とともに乳頭体に病変がみられる。しかし、乳頭体の損傷がコルサコフ症候群の主症状である記憶障害に関係するかどうかは今のところ，疑問が呈されている。 乳頭体視床束；乳頭体視床路；乳頭視床束；乳頭視床路；ヴィック・ダジール束　Mammillothalamic fasciculus　(Fasciculus mammillothalamicus), bundle of Vicq d'Azyr, 乳頭視床束は乳頭体と視床前核を結ぶ神経線維束。主乳頭束として、乳頭被蓋束とともに乳頭体の背側から出る。 乳頭体内側核からおこる神経線維は同側の視床前核のうちでも前腹束核と前内側核に分布し、乳頭体外側核からおこる神経線維は両側の視床前背側核に分布するといわれる。 乳頭視床束には視床前核から乳頭立ちに向かう神経線維も少数含まれるらしい。 内側核　medial mammillary nucleus 海馬台＝海馬支脚からの線維を脳弓を介して受ける。 背側CA1領域から背側海馬支脚：dSubを経由する経路は嗅内野第V層：EC5あるいは、乳頭体に至る。 dSub→MB回路は記憶想起が関わるストレスホルモンの反応を誘導する。 外側核 lateral mammillary nucleus, lateral nucleus of mammillary body 中脳被蓋からの線維を受ける。 乳頭体上核 Supramammillary nucleus; SuM　参考1 CA3aの一部およびCA2の細胞層には、視床下部・乳頭体上核からの神経線維投射があり、他のCA3やCA1とは解剖学的に異なる。 SuMに順行性トレーサーを注入すると、CA2錐体細胞層と歯状回顆粒細胞層に神経終末が見出される。 SuMの神経活動は、海馬θ波（ラットが新規環境で探索行動を行うときに記録される4-10 Hzの脳波）と同期しているので、海馬θ波の発生源の可能性があり、興味深い場所である。 SuM神経線維は、CA2錐体細胞、歯状回顆粒細胞に直接興奮性シナプスを形成している。 この部位に前もって数発の刺激を行っておくと、嗅内皮質電気刺激よる海馬誘発電位が若干増強するという報告があるだけである。 結節乳頭核 tuberomammillary nucleus：TM 大型細胞はヒスタミン、GABAやアデノシンを含有する。 体温調節・摂食行動・防御反応・めまいなどのさまざまの機能に関与する。 第三の覚醒系：ヒスタミン神経系の起始核であり、ここから上行性および下行性に伸び、脳の広領域に投射する。→汎性投射系 脳弓は海馬からの情報を乳頭体に伝える連合線維 体温調節　←→体温調節 TM核の交感神経線維は、脂肪組織や筋中の脱共役タンパク質（Uncoupling protein：UCP）を活性化させて、熱産生を増大させ、体温を上昇させる。（←食事誘導性熱産生） 摂食行動の抑制　←→満腹中枢 摂食行動の抑制、オキシトシン分泌、記憶学習能の修飾などの生理機能に関わっている。 口腔からの信号は三叉神経中脳路核を経て、TM核に伝えられ、ヒスタミン神経系を活性化させる。腹内側核の満腹中枢にも伝えられ、食欲を調節する。 H1受容体ノックアウトマウスで、週齢を経ると肥満となる。 ヒトでも夜間睡眠が足りないヒトに肥満傾向がみられる。 後部視床下部の覚醒関連部位　←→上行性網様体賦活系 嗜眠性脳炎患者の剖検では、視床下部の後部から中脳にかけて病変が広がっていた。　 TM核のヒスタミン神経は、Wニューロン Wニューロン：覚醒時に最も高い活動を示し、レム睡眠時に活動を停止する。 　---青斑核のニューロンも同様。 「第三の覚醒系」であり、視床や大脳皮質に興奮性に作用し、覚醒レベルを保つ作用を持つ。 H1受容体を介するので、第一世代の抗ヒスタミン薬の副作用として眠気が含まれる。（風邪薬を飲むと眠くなる。） H1受容体ノックアウトマウスは、活動期に動かずに休止期に動くという睡眠・覚醒パターンの障害がみられる。 TM核にEP4受容体が発現していて、覚醒作用に関与する。PGE2には覚醒作用がある。 オレキシンAを介した覚醒も、H1受容体が関与する。

●下垂体 pituitary gland, hypophysis　←→下垂体破壊術

• 視床下部から下垂柄 stalk を有して下垂した組織。

  前葉 anterior pituitary 腺性下垂体 adenohypophysis 成長ホルモン growth hormon：GH 　＝somatotropin ソマトメジンを介して成長および同化促進（タンパク合成促進，軟骨細胞・筋・肝などの増殖） 直接作用として脂肪分解，血糖上昇 プロラクチン Prolactin 199個のアミノ酸からなるペプチド、分子量は23kDa。分子内に3個のS‐S結合を有する。 産褥期の乳汁分泌刺激、卵巣、精巣に対するゴナドトロピン作用抑制、副腎に対してデヒドロエピアンドロステロン分泌促進 前葉のプロラクチン産生細胞 lactotrophの他、胎盤や子宮など末梢組織でも産生される。 視床下部・弓状核由来の放出抑制因子（PIF＝ドーパミン）と放出促進因子（PRF）により調節されている。 下垂体から放出されるホルモンは一般に、視床下部からの放出促進因子によって分泌が促進される方向に制御されるが、プロラクチンだけが例外で、生理的条件下ではPIFによって分泌が抑制される方向に調節される。 ドーパミンはD2受容体を介して、lactotrophからのプロラクチン分泌を抑制する。 ストレスは弓状核ドーパミン神経の活動を抑制して、プロラクチン放出を増加させる。 プロラクチンの血中濃度の正常値：約15ng/ml以下。プロラクチンの分泌が異常に亢進すると、乳汁分泌、排卵抑制や性欲抑制などを起こし、不妊症の原因にもなりうる。→高プロラクチン血症 生理的条件下ではPIFによる抑制の方が優位となっていて、プロラクチンとドーパミンにはフィードバック機構が存在している。したがって高プロラクチン血症に対し、ドーパミン作動薬のブロモクリプチン、テルグリド、カベルゴリンを使用すると，プロラクチンの分泌が抑制される。 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TSH）や血管作動性ペプチド（VIP）はプロラクチン分泌に促進的に作用する。 副腎皮質刺激ホルモン adenocorticotropic hormone：ACTH 　＝コルチコトロピン corticotropin　←→副腎皮質/薬/CRF/HPA axis 副腎皮質刺激（副腎皮質ホルモン産生促進、コレステロール減少、重量増加） 副腎外作用（脂肪動員、ステロイド代謝抑制、インシュリン･GH分泌促進，条件反射獲得促進･消去抑制） ACTHとβ-エンドルフィンの前駆物質は共にプロオピオメラノコルチン（POMC）である。 ACTHはPOMCのプロセシングより生じ、CRHの作用により主として下垂体前葉から分泌される。 ACTHの分泌亢進疾患：クッシング病、原発性副腎皮質機能低下症 甲状腺刺激ホルモン thyroid-stimulating hormone：TSH 甲状腺の膜受容体に結合してアデニル酸シクラーゼ活性化、cAMP増加（甲状腺重量・血流増加、ヨード摂取、サイログロブリン生合成、ヨードチロジン、ヨードサイロニン生成、甲状腺のホルモンの放出促進） LH 卵巣で排卵，黄体形成，黄体でのプロゲステロンの産生分泌促進 精巣・Leydig cell に作用しアンドロゲン産生分泌促進 卵胞刺激ホルモン　Follicle stimulating hormone：FSH 卵巣で卵胞の発育・成熟，卵胞でのエストロゲン合成分泌促進 精巣・Sertoli cell に作用して精子形成，精巣の成長刺激 アクチビンはFSHの合成と分泌を促進し、フォリスタチンはFSHを調節する因子であり、インヒビンはフィードバック作用によってFSHの分泌を特異的に抑制する。

  下垂体中葉 intermediate pituitary、intermediate lobe α-メラノサイト刺激ホルモン alpha-melanocyte stimulating ＝α-メラニン細胞刺激ホルモン：α-MSH　←→メラノサイト ペプチドホルモン α-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）、β-MSH、γ-MSHおよびACTHは、プロオピオメラノコルチン（POMC）を前駆体とするホルモンで、メラノコルチン melanocortinと総称される。

  後葉 posterior pituitary 神経性下垂体 neurohypophysis バソプレッシン Vasopressin：VP 多くの動物ではアルギニンバソプレッシン（Arginine vasopressin：AVP）であるが、豚ではリジンバソプレッシン、鳥類ではアルギニンバゾトシンである。 典型的な神経内分泌ホルモン、9個のアミノ酸からなるペプチドホルモン 抗利尿ホルモン Antidiuretic hormone：ADH 降圧作用：腎臓での水分の再吸収促進作用により血圧を上昇させる。 1895年 George Oliver & Edward Schäferが昇圧物質として発見し、その名前が付けられた。その後、腎での水の再吸収を行い、尿濃縮の律連因子となることが判明し、抗利尿ホルモンとしての重要性が明らかとなった。 1947年 Ernest Basil Verney（1894〜1967）が大動脈血の浸透圧は、バソプレッシン分泌に影響することを示し、視床下部には浸透圧をモニターするOsmoreceptorがあると考えた。Verneyは、Osmoreceptors は視床下部前部のSONあるいはその近傍にあるとした。 1953年 Vincent du（1901〜1978, 米国の化学者。コーネル大学教授）らは脳下垂体後葉ホルモンのオキシトシンおよびバソプレッシンの構造を決定し、その全合成にも成功した。SONあるいは近傍の部位の浸透圧変化に対する反応からOsmoreceptor 細胞はこの部位に存在するが、それらの軸索は後葉には投射しないとした。（Osmoreceptor細胞はSONの周辺部あるいは隣接する領域にあり、この細胞とSONの神経分泌細胞の間には複数のシナプスが存在する。） 視床下部の室傍核大細胞と視索上核のニューロンで合成され、軸索輸送により、下垂体後葉の神経終末まで輸送されて放出される。 抗利尿ホルモン：腎集合尿細管細胞において、AVPは血管側細胞膜のV2受容体に結合後、アデニル酸シクラーゼを活性化しcAMPを増加させる。このcAMPはプロテインキナーゼAを介して水チャネルアクアポリン-2（AQP-2）を動員して、水の透過性を亢進させる。 オキシトシン oxytocin：OXT, OT バソプレッシンもオキシトシンもストレスホルモンであるが、オキシトシンは幸福ホルモンである！ 神経内分泌ホルモン、9個のアミノ酸からなるペプチドホルモン：Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly 視床下部の室傍核と視索上核の神経分泌細胞で合成され、下垂体後葉から分泌される。 1906年にSir Henry Hallett Dale（1875/6/9〜1968/7/23　英国の脳科学者）によって発見され、1952年に分子構造が決定された。 1950年代初頭、アメリカの生化学者Vincent du Vigneaudがオキシトシンが9つのアミノ酸で構成されていることを発見し、そのアミノ酸配列を特定した。 脊椎動物はバソプレッシン：VPとオキシトシン：OTの類似構造の二種のペプチドをもち、C末端から二番目が中性アミノ酸のものはイソトシン-メソトシン-OT系統で、塩基性アミノ酸のものはバソトシン-VP系統に分類される。 名前の由来は「迅速な出産」という意味のギリシャ語からきていて、文字通り出産を早めたり、射乳を促進する働きがある。 オキシトシンには末梢組織で働くホルモンとしての作用、中枢神経での神経伝達物質としての作用がある。 　[中枢作用] 視床下部の室傍核：PVNや視索上核：SONの神経分泌細胞で合成され、下垂体後葉をはじめ様々な脳の部位に作用し機能を調節している。 抗ストレス作用、摂食抑制作用 オキシトシンは、特に社会行動を調節する神経伝達物質として注目されるようになった。 社会行動に障害がある自閉症スペクトラムの患者さんにオキシトシンをスプレーによって鼻から吸入することで、元来低下していた内側前頭前野の活動が活性化され、それと共に対人コミュニケーションの障害が改善される。* プラダーウィリー症候群の患者は室傍核のオキシトシン産生ニューロンに欠損があることが報告されていて、オキシトシンの吸入が奏功する可能性がある。 オキシトシンは前頭前野、海馬、扁桃体などに働きかけるホルモンとして、例えば、うつ病に関わりの深い海馬の神経細胞の新生を促進させることによって、うつ病を改善する可能性があることも明らかになりつつある。 プレーリーハタネズミはストレスを感じているパートナーに共感して、パートナーのgroomingする。共感には前帯状回のオキシトシン関与し、オキシトシンの拮抗薬を注射すると、groomingは起らない。　参考1/1 　[末梢作用] 平滑筋の収縮に関与し、分娩時の子宮収縮や乳腺の筋線維を収縮させて乳汁分泌を促すなどの働きを持つ。 子宮収縮薬や陣痛促進剤として用いられる。 オキシトシン受容体拮抗薬　oxytocin receptor antagonist L-368, 899 Hydrochlorid：オキシトシンレセプターの強力な非ペプチドアンタゴニスト レトシバンは切迫早産治療薬として新しく開発された非ペプチド性オキシトシン受容体拮抗剤non-peptide oxytocin receptor antagonistである。 アトシバン　Atosiban：子宮収縮抑制薬、オキシトシン受容体拮抗薬 pitocin 合成オキシトシン 米国で一般的に使われる陣痛促進剤

●松果体 pineal body　参考1

• 視床上部の一部である。
• 脳内の中央、2つの大脳半球の間に位置し、2つの視床体が結合する溝にはさみ込まれている。
• 胎生第７週において、間脳の蓋板の後端正中部から後方に向って生じる１個の中空の膨出として発生する。これは次第に大きくなって後上方に突出し、終には中脳の四丘体を背側から被うようになる。始めは第三脳室に続く相対的に広い内腔を持っているが、発生が進むと壁の肥厚によって次第に充実性となり、その内腔は松果陥凹（Recessus pinealis）として残る近位部のみとなる。
• 概日リズムを調節するホルモン、メラトニンを分泌することで知られる。

  メラトニン melatonin, N-acetyl-5-methoxytryptamine 松果体から分泌されるホルモン。植物などにもごく微量であれば見出される。 トリプトファンからセロトニンを経て合成されるインドールアミン誘導体 生体リズムの調節作用、睡眠、色素細胞に対する退色作用、性腺抑制作用，深部体温低下作用などの作用を持つ。 ヒトにおけるメラトニンの血液中濃度は昼に低く夜に高いサーカディアン・リズム（概日リズム）を示す。夜間は日中の約10〜20倍に上昇する。 目に光があたると、メラトニンの分泌量が減少し、休息から活動へと身体をスムーズに切り替える。 メラトニンが視交叉上核にあるメラトニン受容体に結合すると、体温を下げ、眠気を起こす。 メラトニンは不眠治療に用いられる。---ラメルテオン 抗酸化物質として働き、体内の酸化を抑える。

●副腎髄質　←→交感神経

• 副腎髄質は発生の過程で神経提に由来し、発生学的に末梢神経細胞と起源が同じである。
• 副腎髄質は、交感神経節前線維に支配されている。

  SAM系

  視床下部 室傍核 mpd

  →→→

  脊髄側角

  ACh →→→

  副腎髄質 交感神経節

  アドレナリン →→→→→→ ノルアドレナリン

  標的器官

  
  
• クロム親和細胞はカテコールアミンを合成・貯蔵し、脱分極刺激に応答してCa²⁺依存性の開口放出により細胞外に分泌する。

  A細胞	アドレナリンを含む顆粒を持つ
  NA細胞	ノルアドレナリンを含む顆粒を持つ

  
  

  アドレナリン adrenaline（英名：アドレナリン：ADR、米名：エピネフリン：Epi) 　←→医薬品 IUPAC組織名：4-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル]ベンゼン-1,2-ジオール） 副腎髄質から分泌されるホルモン、昇圧物質 アドレナリンもノルアドレナリンもアミノ基を一個だけ含むモノアミンであり、カテコール核を持つのでカテコールアミンと呼ばれる。 アドレナリン受容体親和性：α1=α2=β1=β2 ノルアドレナリンからPNMT（Phenylethanolamine-N-methyltransferase）によりアドレナリンに変換され、PNMTは副腎髄質にしか存在しないので、アドレナリンは副腎髄質で大量に合成される。 アドレナリンはストレス反応の中心的役割を果たし、血中に放出されると心拍数や血圧を上げ、散瞳させ、血糖値を上昇させる作用などがある。å アドレナリンは「fight-or-flight」（交感神経が興奮した状態）のホルモンと呼ばれる。 戦闘中の兵士達はアドレナリンが大量に出ているために、重傷を負っても痛みを感じないことがある。　←→アドレナリンによる鎮痛 1894年 George Oliver（1841〜1915）とEdward Schäfer（1850〜1915 University of London）が副腎中に血圧増加作用を示す物質があることを報告した。 1898年 Otto von Fürth（オットー・フェルト 1867/11/18〜1838/6/7, オーストリアUniversity of Strassburgの内科医、生理学者）もsuprarenin（C5H9NO2）（＝アドレナリン）を発見し、Farbwerke Hoechst社が止血剤として販売していた。 　ラテン語：supra（＝上）＋renin（＝腎臓）-in（物質につける接尾語）：「腎臓上部の物質」 1899年 John Jacob Abel（ジョン・ジェイコブ・エイベル 1857/5/19〜1938/5/26, 米国Johns Hopkins大学の薬理学者）とAlbert Cornelius Crawford（1869〜1921）もヒツジの副腎から分離した物質(C17H15NO4）に「エピネフリン epinephrine」と命名した。 　ギリシャ語：epi（＝上）＋nephros（腎臓）-ine（物質につける接尾語）：「腎臓上部の物質」 1900年 明治33年 高峰譲吉（Jokichi Takamine 1854〜1922, 醸造学者、タカジアスターゼの発明者）はParke Davis社の依頼を受け、高峰と助手の上中啓三（うえなかけいぞう 1876〜1960, 化学者、大阪薬学校（大阪大学薬学部の前身→東大医科附属薬学選科で長井長義教授の元で研究）は、副腎髄質から血圧上昇作用のある物質(C10H15NO3）の抽出に成功し、「アドレナリン」と命名した。 　ラテン語：ad-（=〜の傍らに）＋ren（腎臓）（＝adrenal 副腎）-ine（物質につける接尾語）：「副腎の物質」 　米特許出願後、高峰はParke Davis社のThomas Bell Aldrich（1861〜1939）を指導して、アドレナリンの正しい分子式をC9H13NO３と訂正した。 ヨーロッパでは高峰らのプライオリティーを認めて「アドレナリン」の名称が使われていたが、米国とメキシコではAbelの主張を受けて、副腎髄質ホルモンを「エピネフリン」と呼んでいる。日本は米国にならい日本薬局方で、アドレナリンは正式名称「エピネフリン」の別名扱いとしていた。 現在、生物学や論文では世界共通で「アドレナリン」を使用しているのに対し、医学においては世界共通で「エピネフリン」を使用している。 アドレナリンの特許が切れた高峰の死後（1927年）に、Abelは高峰の研究は自分の盗作であると主張した。 Abelのエピネフリンと高峰のアドレナリンは別物であり、更にAbelの方法ではアドレナリンは精製できないことが確認される。 さらに、上中の残した実験ノートから高峰がAbelを訪問する前の仕事であることがわかり、高峰と上中のチームが最初のアドレナリンの発見者であったことは確定した。 研究を実施したのは上中であるが、論文にも特許の申請にも上中の名前はない。 上中が残した実験ノートは兵庫県西宮市の名刹・教行寺に保管されている。 菅野富夫（北大獣医生理学名誉教授）らが「発見者の母国であり、正式名称にしてほしい」と厚労省に申し入れし、2006年4月に厚生労働省は医薬品の規格基準を定めた公定書「日本薬局方」を改正し、一般名がエピネフリンから「アドレナリン」に変更された。アドレナリン発見以来107年目の名誉回復！* 1904年 Friedrich Stolz（1860〜1936, Farbwerke Hoechst社の化学者）が、アドレナリンの人工合成に成功した。 1911年 Alfred Goodman Levy（1866〜1954）が、浅いクロロホルム麻酔とアドレナリンの組み合わせた致死性の心室細動を引き起こす頃を動物実験で示し、これによってクロロホルム麻酔をうけた健常患者で数例報告されていた原因不明の突然死が説明されたため、クロロホルム麻酔が将来にわたって用いられる可能性がなくなった。 1915年 Walter Bradford Cannon（P 1871〜1945, アメリカの生理学者）は闘争・逃走反応では、アドレナリンが多量に分泌されることを発見した。 1917年 Paul Trendelenburg(P 1884/3/24〜1931/11/4, ドイツの薬理学者、副腎のアドレナリン分泌などホルモンの生理・薬理学機構に関する世界的な権威)がモルモットから切り出した回腸の内圧を高めるときに観察される蠕動運動が、薬用量に相当するモルヒネで抑制されることを見いだした。 1946年 Ulf Svante von Euler（オイラー P 1905/2/7〜1983/3/10, Stockholmの生理学者、Hans Karl August Simon von Euler-Chelpinの息子）らは、牛の交感神経幹からノルアドレナリンを発見した。これがインパルスにより交感神経末端から放出される神経伝達物質であること、ノルアドレナリンは神経末端に顆粒として貯蔵されること、神経刺激により遊離されたのち再び吸収されることなどを明らかにした。 1964年 Annica Dahlstrom（Goteborg University）とKjell Fuxe(Karolinskaの神経科学者）がラットの脳幹内に、A1-A7のNA神経を明らかにした。[PubMed1/2] 　[アドレナリンの薬理作用] α1受容体 β1受容体 β2受容体 血管収縮↑/血管抵抗↑ （多くの臓器システムで） 血圧↑ 粘膜浮腫（咽頭）↓ 心拍数↑ 心収縮力↑ メディエーターの放出↑ 血管拡張↑

  
  

  クロム親和細胞、クロマフィン細胞 chromaffin cell 内分泌細胞の一種 副腎髄質や交感神経系の傍神経節などのクロム酸塩で染まる細胞 カテコールアミンを合成・貯蔵し、脱分極刺激に応答してCa2+依存性の開口放出により細胞外に分泌する。 「chrom」は顕微鏡標本を染色する重クロム酸カリウム（二クロム酸カリウム K2Cr2O7）を指し、「affin」は好きという意味で、「chromaffin cell」は重クロム酸カリウムで（褐色調に）良く染まる細胞を意味する。 細胞内に分泌小胞であるクロム親和性顆粒（Chromaffin Granule）を含む。 顆粒内にはカテコールアミンやエンケファリンなどの物質が貯蔵される。 クロム親和性細胞は副腎髄質の他、胃腸や膀胱や前立腺等の組織にも存在する。

  褐色細胞腫 pheochromocytoma 副腎髄質の腫瘍 カテコールアミン（アドレナリン、ノルアドレナリンおよびドーパミン）を大量に産生および分泌する。 副腎髄質または交感神経節にあるクロム親和性組織より生じ、高血圧とカテコールアミンの分泌過剰を主徴候とする。 多くは良性腫瘍であるが、副腎外腫瘍では悪性の頻度が高くなる。

  腸のクロム親和細胞： 　腸クロム親和性細胞 Enterochromaffin Cells：EC細胞 「entero」は小腸を意味するので、「Enterochromaffin Cells」は重クロム酸カリウム良く染まる小腸を意味する。 腸のEC細胞はセロトニンの産生源のひとつであるとされており、生体内のセロトニン総産生量のうち90%を占める。 過敏性腸症候群の患者においてはセロトニンの産生等の機構に異常が見られる。

  胃のクロム親和細胞： 　腸クロム親和性細胞様細胞 Enterochromaffin-like Cells：ECL細胞 腸のEC細胞↑と類似の細胞 ECL細胞は顆粒内にセロトニンではなく、ヒスタミンを貯蔵し、胃酸の分泌に関与している。

●副腎皮質 adrenal cortex　←→ステロイド性抗炎症薬

• 副腎の外層部分で、内分泌腺組織である。副腎皮質ホルモンを分泌する。
• 皮質ステロイド（コルチコステロイド、corticosteroid）
• 糖質、タンパク質、脂質、電解質などの代謝や免疫反応などに関与する重要なホルモンである。
• ストレス負荷により身体の神経・内分泌制御機構が働くことによりコルチコステロイドの分泌が亢進し、ストレス応答の制御に関わるなど生体のホメオスタシス維持に重要な役割を果たしている。
  
  

  HPA系

  視床下部

  CRH →→→

  下垂体

  ACTH →→→

  副腎皮質

  副腎皮質ホルモン →→→→→→→

  標的器官

  
  

  束状帯 Zona fasciculata	グルココルチコイド Glucocorticoids: GC 糖質コルチコイド	cortisolとcorticosterone 糖新生作用 Gluconeogenesis 抗炎症作用 Anti-inflammatory Effects 抗ストレス作用
  球状帯 Zona glomerulosa	ミネラルコルチコイド Mineralocorticoids 電解質コルチコイド	aldosterone ナトリウムやカリウムイオンの濃度調節に関与
  網状帯 Zona raticularis	性ステロイド Sex hormones	androgen

  
  

  グルココルチコイド glucocorticoids（糖質コルチコイド） 　----副腎髄質束状帯 Zona fasciculataから放出されるホルモン 　：コルチゾール/コルチゾン/コルチコステロン　 　→ステロイドホルモン←→受容体/ステロイド性抗炎症薬 糖新生作用 Gluconeogenesis 　肝臓での糖新生促進作用により、血糖値を上昇させる。 抗炎症作用 Anti-inflammatory Effects・抗アレルギー作用 　←→ステロイド性抗炎症薬の抗炎症作用のメカニズム グルココルチコイドや性ホルモンはステロイド骨格を持ち、側鎖が酸素分子や水酸基（-OH）が結合していず、不飽和状態になっているため、酸素分子、水酸基、フリーラジカルなどに対する高い吸着作用を発揮し、みずからは酸化していく。逆に、生体分子側から見ると還元反応を引き起こしているので、強い抗炎症作用を表す。 グルココルチコイドが生体にある時間停留すると酸化コレステロールとなり、まわりの組織も酸化してしまう。これにより、逆転して起炎作用を発揮し始める。アトピー性皮膚炎にステロイド軟膏を塗りすぎた時に病状が悪化するメカニズムと同じである。局所及び全身に顆粒球が増加し、炎症を引き起こす。体調は交感神経優位の状態となり、末梢の血行障害も出現する。 抗ストレス作用 グルココルチコイドは、ストレス状態におかれた個体にとって、カテコールアミンとともに重要な生体防御ホルモンである。ストレスと関連して分泌されるストレスホルモンの１つである。 ストレス応答により、グルココルチコイドは、末梢組織においては抗炎症、免疫抑制に働くとともに、ネガティブフィードバックをかける。 グルココルチコイドは脂溶性であるため、血液脳関門による制御を受けずに脳内に入り、神経系の細胞に直接作用し、CRH、ACTHの分泌制御に留まらず、グルココルチコイド自身の分泌制御をも行うという、多重のループ機構を形成している。 グルココルチコイドはHPA axisに対し、抑制的に制御している。PVNにネガティブフィードバックをかけ、CRH、AVPの産生を抑制する。 慢性的にストレスがかかったラットでは、血中グルココルチコイドが増加しても、PVNのグルココルチコイド受容体が減少していて、ネガティブフィードバックかかりにくい。 HPA axisの感受性は、血中グルココルチコイドが最も低いときに高くなるので、ヒトでは夕方、夜行性動物では朝方に、HPA axisが亢進する。 ストレスが強いと、コルチゾールが扁桃体や海馬に作用し、強い感情を引き起こすと同時に、視床下部に作用して、CRHを放出させ続ける。うつ病が長く続くとコルチゾールが出続ける。うつ病の期間が長いほど、コルチゾルの放出が続き、海馬の細胞に作用して、次第に海馬の機能は衰える。 心的外傷後ストレス障害PTSDのような激しいストレスの場合は、「フィードバック」そのものが機能せずに、海馬が異常に興奮して、グルタミン酸の放出が増加し、海馬のニューロンが細胞死する。 コルチゾール cortisol　←→コルチゾール（薬） コルチゾールは副腎皮質ホルモンである糖質コルチコイドの一種である。 11-β-ステロイド脱水素酵素の働きによって、11位のケトン基がヒドロキシル化されることで活性化するのでヒドロコルチゾン（hydrocotisone）と呼ばれることもある。 炭水化物、脂肪、およびタンパク代謝を制御し、生体にとって必須のホルモンである。 3種の糖質コルチコイドの中で最も生体内量が多い。 コルチゾールとアドレナリンは血圧を上昇させ、身体を闘争・逃走反応に備えさせる。 ストレスによっても発散される。分泌される量によっては、血圧や血糖レベルを高め、免疫機能の低下や不妊をもたらす。 通常は血液中で検出されるが、ごく微量ながら唾液中にも存在している｡唾液中のコルチゾールは､血液中の生理活性を有するコルチゾールの濃度に比例することが報告されている。 唾液中のコルチゾール濃度は10-12[pmol/ml]オーダー。従来radioimmunoassay: RIAになどで分析されていた。 コルチゾン cortisone 化学式：C21H28O5 IUPAC名：17,21-ジヒドロキシプレグナ-4-エン-3,11,20-トリオン 1935年 Edward Calvin Kendal（1886〜1972, アメリカメイヨークリニックのの生化学者、1914年に甲状腺ホルモン（チロキシン）を単離結晶化）はHartmanの研究に興味を持ち、大量のコルチンをウシの副腎皮質から抽出することに成功し、単離した8種類の化合物の中で最も薬理活性が高かった「化合物E」を精製し、「コルチゾン」と名づけた。コルチゾールの前駆体であるコルチゾン自身には抗炎症作用はないが、コルチゾールには抗炎症作用と免疫抑制作用があることがわかった。 副腎皮質ステロイドに分類される。 活性体であるホルモン・コルチゾールの前駆体であり、コルチゾン自体は不活性である。 コルチコステロンと深く関連する。 コルチコステロン corticosterone 副腎皮質で合成される副腎皮質ホルモンのうち、21炭素のステロイドホルモンである。 齧歯動物を含む多くの種の中で、コルチコステロンは主要な糖質コルチコイドであるが、ヒトにとって活性が弱い。 コルチコステロンは、ステロイド生成系のプレグネノロンからアルドステロンの反応課程の中間生成物として重要である。 母子分離ストレスはコルチコステロンを増加させる。P1~P14の母子分離もP15~P21の母子分離も増加させるが、P14ではべーサルレベルが低く、母子分離群でも120ng/ml程度　P21ではべーサルレベルが150ng/ml程度で、分離群では約350ng/ml）　参考1 コルチコステロン (0.5μM)は脳室下帯：SEZ由来のニューロスフェア（神経幹細胞）を減少させる。(Stress increases corticosterone levels in thr brain up to 200ng/g (equivalent to ~0.58μM))　参考1

  
  

  アルドステロン aldosterone　←→抗アルドステロン薬 副腎皮質の球状帯から分泌されるステロイドホルモンの一つ 電解質コルチコイド（鉱質コルチコイド）の代表 1953年、Simpson and Tait によって初めて単離された。 腎における水とNaの再吸収とＫの排泄を促す。 レニン－アンギオテンシン系（RAS系）によって産生分泌が亢進する。 ほとんどのステロイド合成反応がミトコンドリアの中のチトクローム：CYP450の水酸化酵素ファミリーによって促進される（補助因子としてアドレノドキシンを必要とする（21ヒドロキシラーゼと17αヒドロキシラーゼを除く））。 アルドステロンとコルチコステロンは、その経路の最初の部分を共有しており、アルドステロンはアルドステロンシンターゼ、コルチコステロンは11βヒドロキシラーゼによって合成される。 偽アルドステロン症 pseudohyperaldosteronism 偽アルドステロン症は、血液中のアルドステロンが増えていないのに、アルドステロン症の症状を示す病気である。 漢方薬にしばしば含まれている甘草に含まれるグリチルリチン酸が原因となり、高血圧、低カリウム血症（→代謝性アルカローシス）を引き起こす。 主な症状として、血圧の上昇、手足の力が抜けたり弱くなったりすること、そのため歩いたり立ったりできなくなることなどが知られている。これらの症状に続いて筋肉痛、全身の倦怠感、手足のしびれ、こむら返りや麻痺、頭痛、顔や手足のむくみ、のどの乾き、尿量の増加、食欲の低下、動悸、気分の悪さ、吐き気、嘔吐など多彩な症状が知られている。 まれには意識がなくなったり、心不全になって息苦しくなったり、多尿になったり、ときには尿に赤い色が着いた血尿が出たりするというふうに考えられるときがある。 糖尿病治療中の患者さんは、糖尿病が悪化することも知られている。。また、不整脈などが起こることも知られている。

●甲状腺と上皮小体（副甲状腺）　←→カルシトニン製剤

• 生体内のCa²⁺は、カルシトニンとパラソルモンで調節されている。
• カルシトニンやパラソルモンが作用した結果骨密度の変化するのではなく、血漿Ca²⁺を調節した結果が、骨密度として反映される。
• カルシトニンやパラソルモンは、血漿Ca²⁺を調節する。血漿Ca²⁺の減少すると、骨を溶かして、血漿量を正常値に保とうとする。
• カルシトニンとCGRPは、同一の遺伝子からスプライシングの違いによって作られる。
  
  

  カルシトニン 　calcitonin ┏骨吸収抑制 ┗鎮痛効果！

  パラソルモン 　parathyroid hormone；PTH、parathormone 　←→副甲状腺ホルモン製剤

  甲状腺 Thyroid Glandの濾胞周辺の結合織中にある傍濾胞細胞（C細胞）から分泌されるペプチドホルモン。 32個のアミノ酸からなるペプチド（分子量35,000，半減期10分）。 CGRPとカルシトニンは、同一の遺伝子からスプライシングの違いによって作られる。 カルシトニンは血漿Ca2+濃度を低下させる。 血漿Ca2+濃度が9.5mg/dl以上になると、カルシトニン分泌が起こる。カルシトニンの合成は糖質コルチコイドによって促進され、活性型ビタミンD2（DHC）により促進される。 破骨細胞の骨吸収を抑制する。 骨細胞の細胞質に存在するカルシウムが血中に移行するのを妨げる。 尿中へのCa2+排泄を増大する。 魚類、両生類、は虫類、鳥類では、鰓後体から分泌される。 ヒト、ラット、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウサギ、サケなどのカルシトニンの化学構造が決定されているが。それらはすべて異なっているが、アミノ酸32個からなり、1番目と7番目のアミノ酸の間にジスルフィド (-S-S-) 結合があり、カルボキシール末端がプロリシアミドで、1, 3-7, 9, 28, 32番目に同じアミノ酸を持つという共通点がみられる。

  副甲状腺（上皮小体）の主細胞から分泌されるペプチドホルモン 84個のアミノ酸からなるポリペプチド（分子量9,425Da，半減期20分） パラソルモンは血漿Ca2+濃度を上昇させ、リン酸濃度を低下させる。 骨芽細胞の生成を抑制し、破骨細胞の生成を促進し、骨吸収を促進する。 破骨細胞のCa2+透過性（骨からの吸収，血中への放出）を高め、骨の吸収を促進する。 カルシウムの腎クリアランスを低下させる。近位尿細管でのリンの再吸収を抑制し、リンの尿中排泄量を増加させる。また、カルシトリオールの生成を促進し、腸管からのCa2+吸収を高める。 遠位尿細管でのCa2+再吸収を促進する。 活性型ビタミンDの産生を促進する。 低Mg血症はPTHの分泌を高める。

●生殖器

エストロゲン estrogen　←→エストロゲン受容体：ER/エストロゲン製剤 卵胞ホルモン（女性ホルモン）：エストロン (E1)、エストラジオール (E2)、エストリオール (E3) ギリシャ語の「estrus（発情）」と、接尾語の「-gen（生じる）」から名づけられた。 卵巣の顆粒膜細胞、外卵胞膜細胞、胎盤、副腎皮質、精巣間質細胞で作られ、思春期以降分泌が増加し、プロゲステロンとともに月経周期に応じて濃度が変化する。 ステロイドホルモンの一種であり、その受容体（エストロゲン受容体：ER）は細胞内にある。 エストロゲン-受容体複合体は核内へ移動し、特定の遺伝子の転写を活性化する。エストロゲン受容体は全身の細胞に存在し、その働きは多岐にわたっている。 乳腺細胞の増殖促進、卵巣排卵制御、脂質代謝制御、インスリン作用、血液凝固作用、中枢神経（意識）女性化、皮膚薄化、LDLの減少とVLDL・HDLの増加による動脈硬化抑制など エストロゲンは血管内皮細胞や血管平滑筋細胞に働いて血管を拡張させる。 カルシウムの流出を抑えて骨の強度を維持する機能や善玉コレステロール（HDL）の生成を助ける機能もある。 アテローム性動脈硬化の原因となる悪玉コレステロール（LDL）の酸化を抑制する抗酸化作用もある。 低濃度エストロゲン治療は、動脈硬化を予防する効果がある。 エストロゲンの分解は他のステロイドホルモン同様、主に肝臓で行われる。グルクロン酸抱合を受け、胆汁排泄または尿中排泄される。 植物の中には、エストロゲンと似ている生理作用を持つ物質（植物エストロゲン）もある。大豆などに含まれるイソフラボンが代表である。 　→非ステロイド性の抗エストロゲン剤：タモキシフェン エストラジオール　Estradiol：E2 エストロゲンの一種 エストロンとの可逆反応により、またはテストステロンから不可逆に生成する。 顆粒細胞、莢膜細胞、胎盤、副腎皮質、精巣間質細胞などが産生する。 エストロゲンの中で最も強い生理活性を持ち、その活性はエストロンの2倍、エストリオールの10倍である。 酸化ストレスによる細胞死を防ぎ、神経保護作用を有することが in vivo でわかった。 Gタンパク質共役型受容体30 (GPR30)を介したN-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA)曝露による興奮毒性から培養皮質神経細胞を保護する。

●胃

グレリン ghrelin グレリンは胃のX/A-like細胞で合成・分泌されるホルモン。腸管、視床下部、下垂体、膵臓、腎臓、胎盤、精巣などでも少量産生が認められている。 アミノ酸28個からなるポリペプチド、3番目のセリン残基が脂肪酸（n-オクタン酸）でアシル化修飾された特徴的な構造を有するペプチド 　アミノ酸配列：GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR 下垂体に働き成長ホルモン分泌を促進し、また視床下部の弓状核のNPYとAgRPを活性化させて、摂食を促進させる働きを持つ。 GHS-R (growth hormone secretagogue receptor) の内因性リガンドである。 1999年 12月に国立循環器病センター生化学部の児島将康・寒川賢治らが新しい成長ホルモン分泌促進ペプチドを発見し、構造決定に成功した。GH-releasing peptideに因んで「ghrelin」と名づけられた（Nature 1999, 402: 656-660）。 2001年 1月にグレリンが中枢性に強力に摂食を促進するという新しい機能を明らかにされた（Nature 2001, 409: 194-198）。 絶食により血中濃度が上昇し、摂食により低下する。肥満者では血中濃度は低値を示し、やせ状態では血中濃度は高値を示す。 グレリンを投与すると体重増加、脂肪組織の増大が見られる。逆にグレリン抗体を投与すると、摂食が強く抑制され、脂肪細胞が産生する抗肥満ホルモンであるレプチンに拮抗する。 消化管に作用すると、消化管運動促進作用、胃酸分泌が促進される。

→脂肪細胞

レプチン　leptin　参考1 ギリシャ語で『痩せる』を意味するλεπτός (leptos) から命名された。 レプチンは全身の脂肪細胞で作られる摂食抑制作用をもつホルモン：食欲と代謝の調整のために大まかな体脂肪の量を脳へ伝える。 アディポカイン：白色脂肪細胞から分泌され、視床下部の満腹中枢に働き食欲を抑制する。 強力な飽食シグナルを伝達し、交感神経活動亢進によるエネルギー消費増大をもたらし、肥満の抑制や体重増加の制御の役割を果たす16kDaのペプチドホルモンであり、食欲と代謝の調節を行う。 レプチンは神経ペプチドYとアグーチ関連ペプチドが発現するニューロンの働きを抑制して、アルファ･メラノコルチン刺激ホルモン (α-MSH) の活性を増大する働きをもつ。 1994年にマウスで発見された。 レプチンはジャクソン研究所のマウスの集団内にランダムに発生した肥満マウスの研究でクローン化された。これらのマウスは非常に食欲過剰で肥満である。 ob/obマウス レプチンの欠損により、過食による著明な肥満と高血糖を呈する。 通常の正常マウス：OB/OB レプチン受容体の欠損によるZDFラットも肥満と高血糖を呈す。 ob/obマウスもZDFラット2型糖尿病のモデル動物として汎用されている。 ob/obマウスではコカインアンフェタミン誘導転写産物の発現が著明に低下している。 db/dbマウス：レプチン抵抗性により過食・肥満を呈する。　参考1 ヒトでは7番染色体に Ob(Lep) 遺伝子が位置している。6種類の受容体 (LepRa, LepRb, LepRc, LepRd, LepRe, LepRf) と結合し、そのうちLepRbだけの細胞内シグナルドメインが機能する。これらの受容体は視床下部の多数の核に発現して効果を発揮している。 レプチン遺伝子の変異した人間も僅かながら存在し、多くは近親交配が原因である。かれらはほぼ常に食べ続けて7歳の時点で45kgを越える太りすぎになることがある。 レプチンを過剰に発現させるマウスでは、尿中のストレスに反応するホルモンであるノルアドレナリン、アドレナリン排泄量が約2.5倍に増加し、持続的な交感神経活動亢進のため昇圧することが確認されている。過剰なレプチンは交感神経の活動を亢進させ、血管を収縮させること等により、血圧を上昇させる。 骨芽細胞に存在するβ2-アドレナリン受容体を介する交感神経シグナルが、レプチンの下流で骨形成を制御する。

アディポネクチン　adiponectin 脂肪細胞から分泌される分泌タンパク：アディポカイン 血中濃度は一般的なホルモンに比べて桁違いに多く、μg/mlオーダーに達する。 小型化した脂肪細胞から産生され、インスリン感受性を促進する。内臓脂肪が蓄積した状態（内臓肥満）では、これらアディポカインの分泌異常が生じていて、インスリン抵抗性を亢進すると考えられている。 インスリン受容体を介さない糖取り込み促進作用、脂肪酸の燃焼、細胞内の脂肪酸を減少してインスリン受容体の感受性を上げる作用、肝臓のAMPキナーゼを活性化させることによるインスリン感受性の亢進、動脈硬化抑制、抗炎症、心筋肥大抑制など、多彩である。 骨格筋においてアディポネクチンは受容体に結合し、AMPキナーゼを活性化して、通常はインスリンにしか反応しないインスリン感受性のグルコーストランスポーターであるGLUT4を膜の表面へ移動させ、グルコースを取り込む作用があるといわれている。運動の結果によりアデノシン一リン酸（AMP、アデニル酸）が増加することが知られているが、このAMPがAMPキナーゼを活性化する経路と同じである。つまり、アディポネクチンは、インスリンの作用を介さずに、運動効果とほとんど類似のグルコースを取り込む作用を示すことになる。 受容体にはAdipoR1、AdipoR2、T-Cadherinなどが報告されている。

アディポサイトカイン、アディポカイン　adipocytokine、 adipokine　参考1 脂肪細胞から分泌される生理活性タンパク質の総称 アディポカインには、動脈硬化を促進させる方向に働くTNF-α、PAI-1、HB-EGF、と動脈硬化に予防的に働くレプチン、アディポネクチン等が含まれる。 TNF-αは、マクロファージより分泌される炎症性サイトカインでもあり、大型脂肪細胞から分泌され、インスリン抵抗性をひき起こす。 PAI-1（Plasminogen activator inhibitor-1）は大型脂肪細胞から分泌され、血栓を形成しやすくする。 HB-EGF（heparin binding-epidermal growth factor-like growth factor）は大型脂肪細胞から分泌され、血管平滑筋の遊走･増殖をひき起こす。 IL-6 分泌型Frizzled関連タンパク5：SFRP5：Wnt情報伝達経路へリンクしているタンパク質

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●ニューロステロイド neurosteroids
　参考1←→ステロイドホルモン/ステロイド性抗炎症薬/ニューロペプチド

• 脳は末梢内分泌腺が合成するステロイドの標的器官として捉えられてきたが、脊椎動物の脳がコレステロールをもとにステロイドを合成することが見いだされた。
• Baulieuら（INSERM，フランス）が哺乳類を用い、筒井和義先生のグループが鳥類、両生類、魚類の研究から見出した。
• この新しい概念の脳分子は末梢内分泌腺が合成する「古典的ステロイド」と区別して「ニューロステロイド」と名付けられた。
• 脊椎動物の脳は共通して、コレステロールをもとにプレグネノロン、プレグネノロン硫酸エステル、デヒドロエピアンドロステロン、プロゲステロン、プロゲステロン代謝ステロイド（アロプレグナノロンあるいはエピプレグナノロン）、テストステロン、エストラジオールなどを合成する。
• ニューロステロイドは核内で作用するgenomic作用のみでなく、細胞質内または細胞膜に直接的に作用するnon-genomic作用がある。

  プレグネノロン（pregnenolone：Pre） プレグネノロンは体内であらゆるホルモンに変換されるプロホルモンである。 プロゲステロン、コルチコイド、アンドロゲン、およびエストロゲンのステロイド生成にかかわるプロホルモンである。

  プロゲステロン（progesterone：Pro） ステロイドホルモンの一種 成人女性では卵巣の黄体から分泌されるが、妊娠時には妊娠中期以降になると、胎盤からも分泌される。 一般に黄体ホルモン、プロゲストーゲン（progestogen）の働きをもっている物質として代表的である。

  デヒドロエピアンドロステロン（Dehydroepiandrosterone：DHEA） 副腎皮質や性腺で産生される性ホルモン（エストロゲンとアンドロゲン）に変わるステロイド。 アンドロゲン活性としてはテストステロンの約5%である。 シグマ受容体の内因性リガンドとしてニューロステロイドのDHEAやニューロペプチドのニューロペプチドY（NPY）が注目されている． 気分障害などにも関与している。

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