■反応	│記憶 memory│

　←→海馬/扁桃体/恐怖条件付け（嫌悪刺激/行動解析）/PTSD/免疫記憶/細胞記憶

• 記憶：知識が符号化（記銘）され、貯蔵され、その後検索される過程　であるが、
  • 記憶 memory：学習した情報を保持 retention すること　に分けて表現されることもある。
  • 学習 learning: 新しい情報や知識を獲得すること
  
  　→感覚記憶 　→短期記憶（即時記憶、ワーキングメモリー）
  　→長期記憶（近時記憶、遠隔記憶） （陳述記憶 （エピドード記憶、意味記憶） 、非陳述記憶）参照記憶
  　→空間記憶、情動記憶、恐怖記憶
  　→記憶形成／記憶の脳内過程（記銘、符号化、固定、保持・貯蔵、再生・想起、再固定、忘却、消去、記憶不安定化、脆弱性）
  　→記憶障害　→記憶と脳波
  
  

  感覚記憶 sensory memory 外部からの視覚刺激や聴覚刺激を一瞬だけ覚えている記憶 各感覚器官に存在し、瞬間的に保持されるのみで意識されない記憶

  ↓　選択的注意　attention

  短期記憶 short-term memory（即時記憶、ワーキングメモリー） 記憶の二重貯蔵モデルにおいて提唱された記憶区分の一つであり、情報を短時間保持する貯蔵システムである。 感覚記憶よりは長いが、容量に制限があり、いずれ忘れていく記憶 忘れるか、あるいは、より安定した長期記憶として確立するまでの、一時的に情報を保持する記憶プロセス 短期記憶の形成には、細胞内にすでに準備されているチャネル分子やリン酸化酵素群の活性が重要である。 短期記憶は既存のタンパク質のリン酸化によって生じるものであり、新たなタンパク質の合成は必要でない。 　←→学習前に転写阻害剤やタンパク合成阻害剤を脳内に投与しても、短期記憶は阻害されない。　　参考1 Papez回路を活用しなくても行えるほどの短時間の記憶 即時記憶 immediate memory 情報を受け取った瞬間に始まって、心の中に能動的に保持されたものを示す。 今まさに、注目しているかのかを示す情報であり、又、現在の思考の流れを決める情報 数秒から数十秒程度 即時記憶は情報の記銘後すぐに想起させるもので、想起までに干渉を挟まない。 臨床場面では数字系列の復唱などで評価をおこなう。 George Armitage Miller（1920/2/3〜2012/7/22日, アメリカの心理学者）が短期記憶にはことを発表した容量制限があり、数列や無意味な文字列ならばほぼ7個(±2)である。この7個というのは情報量ではなく意味を持った「かたまり（チャンク）」の数のことで、数字のような情報量的に小さなものも、人の名前のように情報量的に大きな物も同じ程度、7±2個しか覚えられない。この特性はマジカルナンバー7といわれ、記憶障害の患者でも保たれることが多い。 脳のニューロンにおけるタンパク質やRNAなどの生体高分子の合成を必要とする。 作業記憶、作動記憶、ワーキングメモリー working memory 　←→WCST/RST参照記憶/空間作業記憶/Y字型迷路/T字型迷路 何かの作業を行うために、ごく一時的に貯えられる記憶 ある作業をする際に一時的に情報を記憶し、必要なときに読み出して使う記憶 一時的な貯蔵システムを意味するだけでなく、思考や推理において使われる能動的な情報処理機構 Alan Baddeley：物体または事実は、最初は即時記憶中に表現され、その表現は作業記憶中に保持することができ、それから、最終的に、長期記憶として永続的に維持することができる。 7つ程度の情報を蓄えるのが能力の限界 たとえ瞬間的だとしても、現在の目標を関連した知識の表出を維持するもの。 ヒトのワーキングメモリーは少なくとも二つのサブシステムからなる。：言語的情報と視空間的情報　それらは実効制御過程と呼ばれるシステムによって調整される。 言語的サブシステム 相互に作用して働く２つの要素からなる。一つは音韻の知識の表現に関する貯蔵であり、もう一つは、必要としている間、これらの表現を有効にしておく予行機能である。音韻の貯蔵庫は後頭頂皮質に依存し、予行機能の一部は、ブローカ野の言語処理に依存する。 縁上回は音韻のワーキングメモリーに関わる。 視空間的サブシステム　←→空間記憶 対象の視覚的情報や空間的位置情報の心的映像を保持する。空間的情報と物体情報の予行には、前頭前野や運動前野の調整による。頭頂皮質、下側頭皮質、後頭外線条皮質における。 霊長類の前頭前野ニューロンには空間表現を保持するニューロンと形質表現を保持するニューロンがあり、空間情報と物体情報を統合するニューロンがある。 物体情報のワーキングメモリーに関連するニューロンは腹外側前頭前野に多く、空間的知識に関連するニューロンは背外側前頭前野に多い。 中央実行系　central executive Baddeley & Hitch (1974)の提唱したワーキングメモリーモデルにおける中心的な構成概念であり、下位システムの記憶貯蔵庫（視空間スケッチパッド・音韻ループ）と相互作用して、それらの制御と情報処理を行う認知システムである。 現在の課題要求に応じて、注意のスイッチングや、必要な情報の更新などの認知制御を行い、目標志向的行動を支えていると考えられている。 近年、研究が進む実行機能 (executive function) の元となった概念である。 Morris water mazeで、毎回異なる位置からネズミを泳がせると泳ぎ初めとゴールの位置関係は試行内だけで有効な作業記憶であるが、 試行間で一定のゴールの位置は試行間で有効な参照記憶である。 逆行性健忘のHMの症例はワーキングメモリーは数秒〜数分は正常：内側側頭葉はワーキングメモリーには必要ではない。 前頭前野が担い、ドーパミンが必要である。持続発火の効率はドパミンD1受容体の活性化に依存する。 ワーキングメモリーは背外側前頭前野や腹外側領域と帯状回の認知領域が協調して働く。 理研の田中啓治チームはウィスコンシンカード分類テストを単純化した課題で、前頭連合野の中の領域ごとに異なる機能をについて報告した。　参考2 主溝領域（外側部）は状況に最も適合した行動規則をワーキングメモリーに保持し、眼窩皮質（腹側部）は報酬経験に基づいて規則の主観的価値を素早く高め、前帯状溝領域（内側部）は規則の作業記憶を行為決定のために能動的に参照し、課題遂行を助けていることを報告した。

  ↓↑　固定化　consolidation

  長期記憶 long-term memory （近時記憶、遠隔記憶） （陳述記憶 （エピドード記憶、意味記憶）、非陳述記憶）（参照記憶） 長期記憶は保持時間が長く、数分から一生にわたって保持される記憶である。短期記憶とは異なり、容量の大きさに制限はないことが特徴とされる。 短期記憶に含まれる情報の多くは忘却され、その一部が長期記憶として保持される。この保持情報が長期記憶として安定化する過程は記憶の固定化と呼ばれる。 不安定な短期記憶から、記憶の固定化プロセスを経て、長期記憶へと変化する。 William Jamesが「強固な記憶 memory proper」あるいは「二次記憶 secondary memory」と述べた。つまり、記憶とは「いったん意識状態からなくなった、以前のこころの状態の知識」と考えられる。この知識は、例えその内容が長期間意識に認識されなくても、その表現は持続するような、永続的な記憶痕跡 memory traceの形成に依存する。 アストロサイトからニューロンへの乳酸の供給は海馬に依存的な長期記憶の形成に必須である。 一旦固定化された記憶は安定に脳に保持されると考えられていたが、長期記憶も思い出すたびに一時的に不安定な状態になる。 近時記憶　recent memory 数分から数日（〜1〜2週間？） 近時記憶は、健常人でも急速に忘却が進む記憶であり、記憶障害の患者ではさらに顕著となる。 情報の記銘と想起の間に干渉が介在されるため、保持情報が一旦意識から消えることを特徴とする。 臨床場面では前夜の食事内容をたずねる、単語の遅延再生などで評価する。 心理学における分類との違いは、短期記憶と長期記憶が保持時間のみで区分されるのに対し、即時記憶と近時記憶が記銘から想起までの干渉の有無によって規定されるという点である。 海馬が担うのは概ね近時記憶　（海馬が関与するのは、マウスの場合1〜2週間、ヒトで1ヶ月〜2ヶ月） 遠隔記憶　remote memory 数週から何十年にも及ぶ、ほぼ永久的に保持される記憶で、容量は無限大である。（マウス　1ヶ月、2ヶ月） 遠隔記憶は近時記憶よりもさらに保持時間の長い記憶である。 想起に海馬を必要としない。 頭部へ限局したX線照射処置を受けて海馬の神経新生がほぼ消失したマウスでは、恐怖記憶の海馬依存的期間が延長する。一方、回し車を入れた豊富環境で飼育されて海馬の神経新生が2倍程度になったマウスでは，恐怖記憶の海馬依存的期間が短縮する。 　参考1 臨床場面では個人の生活史（冠婚葬祭や旅行など）を尋ねることが多い。 短期記憶が既存のタンパク質のリン酸化によって形成されるのに対して、長期記憶は新たな遺伝子発現とタンパク質の合成を伴う安定的な変化によるものである。刺激が強い場合や繰り返し学習によって、遺伝子の転写を介するタンパク質の合成によって形成される。 転写阻害剤やタンパク質合成阻害剤（アニソマイシンなど）を投与すると、阻害される。 脳のニューロンにおけるタンパク質やRNAなどの生体高分子の合成を必要とする。 アメフラシの培養細胞をつかった実験によって、長期記憶ではcAMPによる細胞内情報伝達経路が重要であることがわかった。cAMPはPKAを活性化して，遺伝子発現やタンパク質のリン酸化などにより細胞応答を調節する分子である。　参考1 短期記憶では，一時的なcAMP濃度上昇によるPKA活性化によって、主にタンパク質の修飾によるシナプス促通がおこる。これに対し，長期記憶ができる時には、PKAが長時間活性化することで、新しい遺伝子発現、タンパク質合成が起こる。その結果、シナプスを構成する分子やシナプスの形が変わり、シナプス促通が長時間保たれる。 新しい遺伝子発現：長期記憶が形成される際には、CREB（転写調節因子）が重要であり、CREB1は標的配列CRE（cAMP responsive element: TGACGTCA）に結合し、PKAによって活性化されることでRNAポリメラーゼなどと複合体を作って遺伝子を発現させる。 　CREB1による遺伝子発現には抑制性メカニズムもある、 新しいタンパク質合成：CREB1によって遺伝子発現が誘導される分子は複数ある。c-FosやC/EBP（CCAAT enhancer binding protein）などの最初期遺伝子は、それら自身も転写調節因子として働く。最初期遺伝子群が発現することで、CREB1によって始まった遺伝子発現の流れは、標的となる遺伝子の幅を広げてさらに増幅される。また新しく発現した遺伝子とタンパク質によって、シナプスを構成する分子や形態も変化し、シナプス伝達効率の変化は長期にわたって持続するようになる。 クロマチン構造のエピジェネティックな変化が記憶学習に重要 ⭐︎ヒストンのアセチル化： 長期記憶はCREBによる遺伝子発現とタンパク質の合成やシナプスの発達が必要 CREBは　cAMP応答配列（cAMP-responseve element：CRE）と呼ばれるプロモーター領域に結合し、ヒストンアセチル化酵素であるCREB結合タンパク質（CREB-binding protein: CBP）を動員する。 CBPによるヒストンN末端のアセチル化が起こると、クロマチンの転写抑制制御機構が変化し、標的遺伝子のプロモーター領域が露出する。それによって、RNAポリメラーゼIIが結合し転写を開始できるようになる。 =CREBはPKAによりリン酸化されて、CRE配列を持つ遺伝子の転写のスイッチを入れ、それらの転写産物が記憶の固定化に働く。 ⭐︎zif268やC/EBPなどの転写因子も長期増強に必要 ⭐︎DNAのメチル化も記憶学習に関与する。 文脈依存性の恐怖条件付け課題を行うと、海馬のCA1領域において神経栄養因子であるBDNFの遺伝子のメチル化が増加し、BDNFの発現が変化する。DNAのメチル化を薬理学的に阻害すると、条件付けから24時間後のBDNFの発現が変化し、恐怖記憶が障害される。DNAのメチル化の変化にはNMDA受容体の活性化を必要とする。 アクチビンが、海馬のL-LTPの持続に不可欠 L-LTPに伴い樹状突起スパインのFアクチンが増大し、シナプス可塑性の維持に関わる。 長期記憶の分類 陳述（宣言的）記憶　declarative memory　＝顕在記憶 explicit memory 言語やイメージで表現できる記憶 もの、場所、ヒトに関する情報の意識的な想起 以前の経験の意図的もしくは想起、および人物、場所、物体に関する事実的な知識の意識的な想起 海馬を含む内側側頭葉記憶システムによって処理されていると考えられている。 前頭前野と海馬が顕在記憶の保持に必須の脳部位 海馬は陳述的記憶をより長い期間、数日間、数週間、数年間、場合によっては一生にわたって蓄える。 顕在記憶が海馬に長期保存される場合には、ワーキングメモリーと異なり、神経細胞の持続発火ではなく、シナプス結合の強度における長期的な変化が必要である。 すべての宣言記憶の最終的な貯蔵庫は大脳皮質であると考えられている。 脳における顕在記憶の長期的倉庫は一つではない。知識の倉庫は多くの脳領域に広く分散している。視覚的、言語的、その他の知覚的手がかりにより、独立して利用される。 顕在記憶には、符号化、貯蔵、固定、想起などのプロセスが関係する。 エピソード記憶 episodic memory　←→HMの症例 Endel Tulving（1927/3/26〜　エストニア生まれのカナダ人心理学者）が1972年に提唱した。 宣言記憶の内、ものごとに纏わる個人的体験やイベントを一連の文脈を含んだ物語（エピソード）に対する記憶 自分が経験した出来事の記憶 個人的経験の記憶や自伝的記憶 経験にまつわる時 when、場所 where、人 who、出来事 whatに関する記憶 「いつ、どこで、誰と、何をした」 人間らしさを作る特徴であるとされる。 海馬で形成され、海馬に記憶されるが、時間とともに脳の広い部位に分散して記憶されると考えられている。 思い出せた刺激を符号化している時には海馬・海馬傍回を含む内側側頭葉が強く活性化する。 内側側頭葉は記憶の固定において一時的な役割を担うが、充分に長い期間の後、皮質領域から直接想起される際には必要ではない。 前頭前野における認知制御処理と、内側側頭葉における関連づけメカニズムの相互作用に依存する。 古い記憶は、さまざまな皮質領域に保存されている。 頭頂連合野 Papez回路を使用する、数分後から数時間の記憶 エピソード記憶を構成する情報は海馬ではなく大脳皮質に保存されていて、海馬にはそれらを呼び起こすためのインデックス（索引）が記録されている。＠「記憶インデックス仮説」 海馬の記憶エングラムにはエピソード記憶の物理的痕跡が含まれる。 意味記憶　semantic memory 心理学者キリアン Quillian, M.が1968年に提唱した。 宣言記憶のうち、モノの名称などの記号的意味などに代表される、世間一般の知識、教科書や辞書的知識 言葉の意味や世界のあり方 事実の記憶 新しい単語の意味や新しい概念を学習する時に使われる。 海馬はほとんど関与しない。 エピソード記憶から意味記憶へと変換される時、海馬から内側側頭葉へ転送される。 複数の大脳皮質が関連する、長期間の記憶 左頭頂連合野・左側頭葉・左前頭連合野 参照記憶 reference memory　←→作業記憶/モリス水迷路/８方向放射状迷路/バーンズ迷路 意味記憶であり、行動実験などに使われる用語か？？？ 課題解決の方法など、試行間にわたって共通な法則についての記憶 情報が何試行にもわたって有効であり、その課題の中で不変な成分を記憶することによって課題解決に寄与するもの。 環境の事物配置（認知地図）や課題解決に関与する知識（選択肢の先端に餌があること、一度餌をとってしまった選択肢には餌はもうないことなど）の記憶が含まれる。 ８方向放射状迷路においては、選択したアームをいったん覚えておくのが作業記憶であり、アームの先端に餌があることや迷路外の環境などを覚えるのが参照記憶である。 モリス水迷路では、逃避用プラットホームの一定の場所を覚えるのが参照記憶である。 非陳述（非宣言的）記憶　non-declarative memory　=潜在記憶 implicit memory 言語やイメージで表現できない記憶 課題の実効において明らかなとなる非意識的な記憶 手続き記憶、技能 skill 身体が覚える記憶 小脳や線条体 プライミング priming 意識的な努力なしに得られ、無意識に行動を導くような知識の形式を保存する。 健忘症患者でも作動する潜在記憶の一つ 非連合記憶　non-associative memory 馴化と感作 連合学習 古典的条件付けとオペラント条件づけ 一般的に長期記憶の形成には繰り返し学習が効果的であり、分散学習では長期記憶が成立しやすく、集中学習では成立しにくいことが知られている。

  ↓↑　記憶の想起 　　　再固定化

  
  

  感作　sensitization　←→脱感作 繰り返される刺激によって、それに対しての反応が徐々に増大していく非連合学習プロセスである。 感作はしばしば、反復刺激であるというだけではなく、刺激のグループ全体に対しての応答強化として特徴付けられる。たとえば痛みを伴う刺激が繰り返されると、騒音に対してより敏感に受け取るようになるようなことである。　←→痛みの過敏化（感作）

  脱感作　desensitization　←→感作/系統的脱感作法/EMDR ネガティブ、嫌悪的、ポジティブな刺激に繰り返し暴露されることによる感情的な反応と定義される。またそれは、とある感情に関連した行動傾向が、実際には無関係または不必要であると判明しながらも、その感情反応が繰り返し誘発される場合にも起こる。 脱感作とは、主に個人が恐怖や不安を察知できないように変化していくプロセスであり、心理学者Mary Cover Jonesによって発見された。 Joseph Wolpe（1958）は、不安を引き起こす刺激について段階的なリストを開発し、患者はそれを順を追って克服していくとした。 不安障害や恐怖症などの管理には薬物療法も存在するが、経験的証拠によれば、脱感作はそれらへの治療率が高く、とりわけ抑うつや統合失調症の患者に対して有効とされる。

  
  

  メタ記憶　metamemory ある内容が、自分の記憶の中にあるかどうかという知識 メタ認知の一部に属する。 メタ記憶の例：「のどまで出かかる現象（Tip of the Tongue（TOT）phenomenon」

  
  

  プランニング、プラニング　Cognitive planning 実行機能の一つ　所望の目的を達成するための一連の考えおよび行動の定式化、評価および選択に関与する神経学的プロセスを含む。 プランニングは、自分自身の将来における行動について、組織化された方策を事前に立案する内的過程をさしている。 神経心理学的アプローチ、神経薬理学的アプローチおよび機能的神経画像化アプローチの組み合わせを利用する様々な研究は、計画能力の障害と前頭葉の損傷との間に正の関係があることを示唆している。 課題解決を開始する前や課題の遂行中に当該の課題に対する解決方略を心的に思い描く、予見的な表象操作過程に着目する。こうした表象操作のなかでも重要と思われる過程がプランニングである。 行為の目標についての記憶や行為の結果に関するモニタリングといった，高度な認知能力を含む心的過程としてとらえられる。 古典的には、プランニングは人工知能学の分野で盛んに研究されてきた。近年では神経心理学的な立場からヒトのプランニングや問題解決が研究されている。 ヒトにおいては前頭前野がプランニングに重要な役割を果たしていると考えられている。前頭前野に障害のある患者で，ハノイの塔のようなプランニングを必要とする課題の遂行能力に障害があることを見出した。 より近年の脳機能画像研究から、背外側前頭前野がヒトのプランニングにおいて特に重要な役割を果たしており，運動関連皮質（motor cortex），前部帯状回，後部頭頂皮質（posterior parietalcortex）、小脳（cerebellum）など，皮質および皮質下の諸領域との密接な相互作用によってプランニングが実現されていることが示唆されている。 ハノイの塔 　Tower of Hanoi：TOH-R バラモンの塔、ルーカスタワー(Lucas' Tower) 1883年にフランスの数学者Édouard Lucasによって発明されたパズル 古典的なバージョンは3本の棒とそれに続く小さいサイズの通常7〜9枚のディスクからなる。 計画は、目的を達成するために必要な問題解決スキルの重要な要素です。次の規則に従って、スタック全体を別のロッドに移動することです。 3本の杭と、中央に穴の開いた大きさの異なる複数の円盤から構成される。 最初はすべての円盤が左端の杭に小さいものが上になるように順に積み重ねられている。 円盤を一回に一枚ずつどれかの杭に移動させることができるが、小さな円盤の上に大きな円盤を乗せることはできない。 n枚の円盤すべてを移動させるには最低 2n − 1 回の手数がかかる。 解法に再帰的アルゴリズムが有効な問題として有名であり、プログラミングにおける再帰的呼出しの例題としてもよく用いられる。ただし支配数がメルセンヌ数なので、同じく再帰の例題として多用されるフィボナッチ数同様、再帰をストレートに実装するととんでもない事態を生む例でもある。

  
  

□記憶のテスト　←→心理テスト

ウィスコンシンカード分類テスト　Wisconsin Card Sorting Test：WCST　←→サル用WCST/ ワーキングメモリー課題 前頭前野損傷患者は反応基準の切り替えset shiftingを要求される事態で障害を示すので、反応基準の切り替えに関係して最もよく用いられる課題 色（赤、緑、黄、青）、形（三角、星、十字、丸）、数（1、2、3、4）がそれぞれ違う128枚のカードを、被験者に「色」か「形」か「数」のどれか1つを基準に分類していくことを求めるものである。被験者は分類の基準については教えられない。正答が6回続くと、被験者に知らせることなく突然分類の基準が変えられるので、被験者はフィードバックに従って新しい分類基準を見出し、それに基づいて反応しなければならない。 前頭前野に損傷のある人は、分類基準が変わったときに新しい基準に適応できず、古い基準を使って分類を続ける。ただし異常は前頭前野だけでなく、前頭前野とその他多くの領域の相互作用と関連している。 ウィスコンシンカード分類課題はPETやfMRIをなどによる脳機能イメージングの実験パラダイムとしても用いられる。後天性脳損傷研究から予想されるように、初期の PET による研究によって、この課題を行っている際に前頭前野背外側部の有意な活動が観察されている。 しかし、より最近の fMRI による研究によって前頭前野腹外側部や尾状核がウィスコンシンカード分類課題に必要なセットシフティングにもっとも重要な役割をもつ部位なのではないかと考えられている。また、かつては 純粋な運動系の障害として考えられていた運動ニューロン病のような神経変性疾患の患者にもこの課題を適用することによって、これらの患者の少なくとも一部には、ある程度の認知機能の障害があることが示されている。 発達障害ではADHDがこのテストにおいても前頭前野の活動が活性化しないという特徴がみられる。

ストループ課題　←→ウィスコンシンカード分類テスト　参考 アメリカの心理学者John Ridley Stroop（1897/3/21〜1973/9/1）らによって1935年に報告された課題 短期記憶 ストループ効果　Stroop effect 文字意味と文字色のように同時に目にするふたつの情報が干渉しあう現象。 1935年に心理学者John Ridley Stroopによって報告されたことからこの名で呼ばれる。 色名を答える質問を行った場合、赤インクで書かれた「あか」の色名を答える場合より、青インクで書かれた「あか」の色名（『あお』）を答える方が時間がかかること 任天堂開発・発売のニンテンドーDS専用ゲームソフトの東北大学未来科学技術共同研究センター川島隆太教授監修 脳を鍛える大人のDSトレーニングでは脳年齢チェックの色彩識別として採用されているが、このような課題を行うことにより、健常者の認知機能が改善されるという確たる科学的根拠は、今のところ存在しない。 逆ストループ効果 文字の意味を答える質問を行った場合、赤インクで書かれた「あか」の意味を答える場合より、青インクで書かれた「あか」の意味（『あか』）を答える場合の方が時間がかかること 参加者は、書かれている文字の色を答えるように教示される。文字の意味がその色と関係あり、しかも異なる場合（不一致文字）、参加者は困難を示す。例えば、赤色の「あお」という文字、緑色の 「きいろ」という文字の色を答えるような場合である。 これは、文字の意味が、文字の色を答えることを阻害するためであり、参加者は文字の意味を答える傾向 （優位な行動）を抑制しなければならない。 行動の抑制は、前頭前皮質の活動と密接に結びついている。特に、背外側前頭前皮質や下前頭領域の活動との関連が強い。前頭葉損傷患者は、ストループ課題においてエラーが多く反応時間も長いという。またfMRIなどの神経イメージング研究の結果からは、ストループ課題を正しく遂行するには前部帯状回や、背外側前頭前皮質を含む広範な領域が関与しているとされている。

ゴー・ノーゴー課題 認知心理学におけるゴー・ノーゴー課題では、単純な反応を抑止する能力を測定する。参加者は、ゴー試行（例えば、画面上にQ. P, Tの文字）ではできる限り早く反応（ボタン押しなど）を、ノーゴー試行（例えば、画面上にXの文字）では反応を抑止するように教示される。ノーゴー試行でどの程度エラーを産出したかが指標となる。 ゴー・ノーゴー課題においても前頭前皮質の重要性が示されている。背外側前頭前皮質を切除したサルにゴー・ノーゴー課題を与えると、ノーゴー試行におけるエラーが増える。また、神経イメージング研究も、ゴー試行とノーゴー試行を含むブロックと、ゴー試行だけを含むブロックを比べた際に、前者において背外側前頭前皮質が有意に活動することを示している。下前頭領域の重要性を強調する研究も多く、Aronによると、ゴー・ノーゴー課題のような反応を抑制する課題においては、右の下前頭領域が重要な役割を果たしているという。

リーディングスパンテスト　reading span test：RST　参考1 ワーキングメモリーの容量を測定するテスト（Daneman & Carpenter, 1980） 文の読みと文中の単語の記憶という二重課題の形式をとり、読むことと記憶することの間にトレードオフの関係が想定されている。口頭で文を読むことによりワーキングメモリの資源削減状況において、単語の記憶がどの程度できるかによりその容量を測定する。 このテストの特徴は、その評価値が高次な認知活動とくに言語理解と関連することである（苧阪、2002）。これに対して、単語を記憶することのみに集中した評価値（メモリスパン）は、言語理解との間にはそれほど高い関連を示さない。RSTの評価値は、ワーキングメモリのモデルを提唱しているBaddeley（Baddeley, 1986）のモデルの中央実行系と呼ばれるワーキングメモリの制御機能を測定していると考えられる。一方、メモリスパンの評価値は、保持を担うサブシステムの一つである音韻ループの機能を測定していて、このことが言語理解との関連における差を生じている。

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□記憶形成／記憶の脳内過程　　参考1

記銘、符号化 encoding	→	固定 consolidation	→	保持・貯蔵 retention/strage	→	再生・想起 recall/retreive	→	再固定 reconsolidation
				↓				↓
				忘却 forgetting				消去 extinction




• 記憶のプロセスは記銘、符号化、固定、保持・貯蔵、再生・想起 に分けられるが，これらに関与する神経機構は異なっている。
• 記憶は脳内に固定化され蓄えられた後も、脆弱化・再固定・連合・減弱・転送などの プロセスを経て質的に変化する。
• 一度形成された記憶は想起に伴い不安定化し、その後「再固定化」過程を経て強固になっていく。

  記銘、符号化 encoding 記憶の獲得:情報を取り込んで記憶情報として保持されるまでの「憶える」過程 新しい情報に注意が向けられ、記憶の中で既存の情報に結びつけられる過程 符号化は学習された物事がどの程度よく記憶されるかを決める上できわめて重要である。記憶が忘れられずにしっかりと保持され続けるには、入力された情報が完全に符号化されなければならない。 情報に集中し、記憶の中にすでに確立されている知識にその情報を関連づけることによって達成される。記憶の符号化は、よく覚えようという意欲によって増強される。 感覚情報は海馬を通って、神経細胞のネットワークに入っていく。 CaM キナーゼIIは記憶の記銘と保持機構に関与している。 顕在的（記銘する意図がある：意図的記銘 ←→顕在記憶）にも、潜在的（記銘する意図がない：偶発的記銘 ←→潜在記憶）にも起こる。 エピソード記憶＠顕在記憶の記銘には、内側側頭葉、前頭前野、頭頂葉などの領域が関与していることが知られている。

  固定 consolidation 短期記憶から、安定した長期記憶の形成に必要な過程 記憶ははじめは不安定であるが、記憶の固定化プロセスを経て、より長期的な記憶に変化する。 時間の経過にともなって、記憶が競合要因あるいは混乱要因による干渉に対して次第に耐久性を増していく過程 記憶の固定おいて、内側側頭葉が一時的に重要な役割を担う。 固定化には、シナプス増強が不可欠とされていた。 固定化には、転写調節因子 cAMP-responsive element binding protein ：CREBによる遺伝子発現とタンパク質の合成が必要である（カンデル）（Kida et al, Nat Neurosci 5: 348-355, 2002）。 シナプスにおける構造変化をもたらす遺伝子発現とタンパク質合成を伴う。 ←→海馬の神経新生 参考 1 学習の直後に深い眠りであるノンレム睡眠においてトップダウン入力を抑制すると、感覚皮質における再活性化が抑制され、知覚記憶の固定化が障害された。第2次運動野に光感受性の抑制性ポンプであるArchTを導入し、光照射により第2次運動野から第1体性感覚野へのトップダウン入力を抑制すると、記憶の固定化が障害された。 反対に学習の直後のノンレム睡眠において高次皮質と感覚皮質を同期して刺激すると、学習した知覚記憶はより長く保持された。学習の直後に断眠させながら同期して刺激した場合においても、通常の睡眠をとった場合と比べ、より長いあいだ知覚記憶を保持していた。 参考1/2 海馬で観察されるsharp wave ripple：SWRの発生時に、直前の記憶に関与したニューロンがリプレイされることは記憶の固定化に重要な役割を果たしていると考えられている。 記憶のリプレイ、メモリーリプレイ、再生現象 参考1 場所細胞の活動が、対応した場所への物理的通過を伴うことなく発火順序を保ったまま再生、あるいは逆再生される現象。リプレイの発生を妨害すると記憶の固定が損なわれることから、場所情報を記憶として固定させるのに重要であると考えられている。 マウスが空間を探索するとそれぞれの場所に対応した海馬の場所細胞が順番に活動し、その後マウスの休憩中に、場所細胞の活動が同じ順番でかつ時間的に圧縮されて再生されるリプレイという現象が起こり、空間記憶が固定される。 学習後の睡眠が記憶の固定化に重要な役割を担っている。直線走路を歩いている動物の海馬内では、複数の場所細胞がそれぞれ対応する場所で順番に活動する様子が観察される。この順序を持った場所細胞の活動パターンは、レム睡眠中にもノンレム睡眠中にも再現されている。この結果から、「覚醒時に経験した情報が睡眠中に再生されている」という休息時リプレイという概念が提唱されている。 参考 ノンレム睡眠中のメモリーリプレイ Constantine Pavlides（Rockefeller University）らが最初に課題後の睡眠中に、ラットの場所細胞のメモリーリプレイが起きている可能性を報告した。課題中に興奮したラット海馬海馬のCA1領域の場所細胞が、その後の睡眠中、特にノンレム睡眠中に大きな発火率の上昇を示すことを発見した。また、ノンレム睡眠およびレム睡眠中のバースト発火に含まれるスパイク数が増加し、特に3スパイクからなるバースト発火（spike triplet）自体の数が増加していることも見いだしている。さらに、2-4 msのスパイク間隔をもつバースト発火の増加も観測していて、これは長期増強を効率的に誘発する条件とも合致している。したがって、生体内で自然に発生しているスパイク列がシナプスの可塑性を引き起こしうることを示唆する結果として興味深い。この報告はニューロン活動がその後の睡眠中のニューロン活動にも影響を与えうることを、ニューロンの発火率という一次統計量に注目して示した報告と捉えることができる。 日々のトレーニングの後、海馬で発生するリップル波のパターンを乱すことによっても記憶の獲得レベルが低下する。 高い相関をもって発火するニューロン群はセルアセンブリーを形成し、それらが再活性化することがメモリーリプレイと関係していると考えられている。 レム睡眠中のメモリーリプレイ Poeらはラット海馬CA1領域の場所細胞の活動を同時記録し、初めて訪れた場所で発火する場所細胞とすでによく知っている場所で発火する場所細胞のスパイク発火のタイミングとシータ波の位相の関係を調べた。その結果、初めての場所で発火する場所細胞はレム睡眠中のシータ波の山で発火する傾向がある一方、既知の場所で発火する場所細胞はシータ波の谷で発火する傾向があることを見いだした。 海馬において新しい記憶の書き込みと古い記憶の消去の可能性や課題中よりゆっくりとした神経活動の再生が観察されている。

  保持・貯蔵 retention/strage 長期貯蔵の容量はほぼ無限である。

  再生・想起 recall/retreive 参考1 保存した情報を思い出す過程 記憶想起とは、脳内に保存された記憶の中から特定の記憶を思い出すプロセスを指す。想起は状況に応じて想起した記憶の不安定化、再固定化、消去学習、記憶連合などのプロセスを誘導することが知られていて、元の記憶を修飾する機能を持つと考えられている。近年、想起には海馬や扁桃体に加えて、背側視床正中核、前辺縁皮質や側頭葉などの大脳皮質領域も関与することが明らかにされてきており、記憶の獲得や保持に比べて理解が不十分であった記憶想起のメカニズムが徐々に姿を見せつつある。 さまざまな場所に保存された多様な種類の情報を意識に引き戻す作用に関連するので、想起は知覚と似ている。 一度形成された記憶は想起に伴い不安定化し、その後再固定化を経て強固になっていく 再認：情報を思い出す（直接の手がかりによる）。 再生：情報を思い出す（連想による）。 再構成：情報の保存を強化する。 恐怖記憶を想起させる条件により、再固定化に進むか、消去学習に進むかが決まる。 想起時、記憶を思い出した時にタンパク質合成阻害剤（アニソマイシンなど）を脳に注入すると、強固に形成された記憶でも減弱・消失する。一方、「消去学習」というプロセスによっても恐怖記憶が減弱することが知られている。「消去学習による記憶の減弱現象」と「再固定化阻害による記憶の減弱」は、両者とも脳内におけるたんぱく質の合成を必要とするが、関与する遺伝子やたんぱく質に相違があると考えられている。 参考1 エングラムの神経細胞集団が活動すると、記憶が想起される。 背側CA1領域から海馬支脚：dSubを経由して内側嗅内皮質の第5層に情報を伝える間接経路は、記憶の想起に関わる。 参考1/2/3/ □パターン →パターン分離 →パターン補完 ←→発生学におけるパターン形成 パターン分離 pattern separation 参考1/2 記憶を想起させる前に、適切に定着させる必要がある。ある事象の詳細を別の出来事と区別できる形で記録すること。 海馬の歯状回の新生ニューロンが関与する。新生ニューロンは歯状回全体が一律に活性化するのを抑制することによってパターン分離を促進する可能性がある。 P7C3：新生ニューロンの存続を促す候補物質 テタヌス毒素による新生ニューロンの阻害 Tonegawa Lab/Hisatsune Lab パターン補完 pattern completion 少しの手がかりから全体を思い出すプロセス 海馬のCA3が関与

  再固定 reconsolidation 一度形成された記憶は想起に伴い不安定化し、その後タンパク質合成を伴いその記憶を再び、再固定を経て強固になっていく。 想起後に（恐怖）記憶の再固定化が起こる時には、記憶は形成直後の同様な不安定な状態に戻ると考えられている。 2000年にKarim Nader（McGillの心理学教授、当時Joseph LeDoux labo）らは、聴覚性恐怖条件づけ学習課題を用いて、ラットに恐怖記憶を憶えさせた後に、聴覚刺激の再暴露により恐怖記憶を想起させ、その直後にタンパク質合成阻害剤を扁桃体基底外側核に注入すると、恐怖記憶が消失することを示した。この結果から、固定化（安定化）された記憶においても、その記憶は想起されると、一度不安定な状態となり（不安定化）、脳内に安定した状態で再保存されるには、「再固定化」が必要であると提唱した。 参考1 再固定化を引き起こす条件で（恐怖）記憶を想起させた直後にタンパク合成阻害剤を脳へ投与すると、その後、恐怖を獲得したチャンバーに入れてもマウスは恐怖反応をほとんど示さず、恐怖記憶が消失する。 再固定化を阻害することで、恐怖記憶は「文字通りの意味で消失」すると考えられている。

  記憶不安定化 destabilization Karim Naderらによる再固定化の発見当時、不安定化とは、想起後に誘導される再固定化が抑制されると、元の恐怖記憶が消失することから、想起された記憶は一度、不安定な状態になるはずであるという考えから産まれた概念に過ぎなかった。 しかしながら、現在では不安定化の誘導にはタンパク質分解が関与することや、L型電位依存性カルシウムチャネル(LVGCCs)とカナビノイド受容体(CB1) の活性化が記憶不安定化に必要であることが明らとなり、不安定化は概念上のものではなく固定化や再固定化と同様に分子機構を有するプロセスであると考えられている。 記憶の脆弱性 vulnerability ←→脆弱性 過去に固定化された記憶を想起ないし「再活性化」すると、記憶は再び脆弱化して干渉の影響を受けやすくなり、それゆえ再固定化の期間が必要となる。

  忘却 forgetting ←→記憶障害 参考1 忘却とは、実際に経験し保持していた情報を思い出せず、意識することができない状態のことを指す。 心理学的には、Ebbinghausの忘却曲線が有名で、忘却は時間経過の関数としてとらえられる可能性が示されているが、実際には忘却は記銘のエラーとして解釈され、そのエラーを生み出すものとして意味処理や注意などの影響が考慮される。 忘却に関連する神経基盤としては、海馬や海馬傍回を含む内側側頭葉や頭頂葉、背外側前頭前野などの関与が指摘されている。 幼児期健忘にも神経新生は関わるか？ 1/2/3/4/5 自発運動によって促進される海馬歯状回の神経新生は恐怖条件付け文脈記憶の忘却を促進させる。 1@Frankland 喜田聡先生のラボ メマンチンは歯状回の神経新生と恐怖条件付け文脈記憶の忘却を促進させる。 1/ 社会的敗北ストレスマウスにトラウマ体験をさせた後に メマンチンを投与すると、トラウマ記憶忘却と、トラウマ体験による不安の亢進が改善される。社会回避記憶の忘却はPTSDの治療につながる可能性がある。＠ ←→高架式ゼロ迷路テスト 2/3 ドレブリンAは長期増強と、長期抑圧の抑制に関与し、長期抑圧は忘却に必須の現象と考えられる。

  消去 ←→恐怖条件付け/恐怖記憶 記憶の消去は、記憶の忘却や記憶の破壊、喪失ではない。 恐怖記憶の消去 ←→恐怖条件付け 参考1 恐怖記憶が思い出された際には記憶消去も誘導される。 恐怖記憶消去は、恐怖記憶から恐怖を感じる必要がないことを新たに学習するプロセスであり、記憶からの恐怖感が薄れる現象である。 恐怖記憶自体が消去されるのではなく、恐怖体験と恐怖条件づけに用いた条件刺激との間に関連性がないことを改めて新規に学習するプロセスということである。つまり消去学習とは、想起した記憶とは相反する記憶を形成するプロセスであり、再固定化阻害によって引き起こされる恐怖記憶の消失とは異なり、消去学習後も、元の恐怖記憶自体は脳内に保存されているが、消去学習によって抑制されている状態となっている。したがって、消去学習により抑制された恐怖反応は、他の感覚刺激などが引き金となり再び回復し得ることが知られている。 恐怖条件付けにおける消去 記憶再固定化は恐怖記憶維持に働くのに対し、消去は恐怖記憶想起による恐怖反応を軽減する。 条件刺激が非条件刺激なしで繰り返されると、条件反応が起こる率が低下すること 恐怖条件付けで形成された中立的な刺激（条件刺激）と恐怖の連合は、その後、中立的な刺激のみを提示（恐怖なしで）し続けることで「消失」する。 一度形成された恐怖記憶は、「消去学習」によって抑制することができる。条件付けしたケージで音刺激は与えるが、フットショックを与えない。これを繰り返すと、フリージングしなくなる。 消去は忘却ではなく、条件刺激によって条件付け反応が起こらない、という新しい学習である。 記憶は消去しても自然回復することがある。非条件刺激を単独で与えることによって、条件付反応が再発したり、異なる状況で条件刺激に対する反応が更新されることもある。 恐怖体験した記憶は残っているものの、恐怖記憶から恐怖を感じる必要がないことを新たに学習するプロセスであり、遺伝子発現が必要である。 恐怖記憶が消失する再固定化の阻害とは異なるメカニズムである。「消去学習による記憶の（見かけ上の）減弱・消失」と「再固定化阻害による記憶の（完全な）減弱・消失」は、よく類似した現象であるが、分子・細胞機構は大きく異なると想定されている。 参考1 再固定化時には海馬と扁桃体、消去時には前頭前野と扁桃体において、CREBによる転写活性化がそれぞれ誘導される。 参考1/2 CREBの標的遺伝子Arcの発現レベルも増加する。 海馬非依存性の空間学習だけでなく、恐怖条件付けcontextual learningにはCaMキナーゼIIの活性化が必須である。 消去：基底外側核→infralimbicと海馬ーInfralinbic回路 ←→薬剤 記憶の消去には海馬ーInfralimbic回路のヒストンのアセチル化が関与 ←→ヒストン脱アセチル化（HDAC）酵素阻害剤（ボリノスタット・バルプロ酸など） 前頭眼窩野も消去に関与する。 HDAC酵素阻害剤は恐怖記憶の消去を促進する。 参考1/2 レム睡眠中に活動するMCH神経が、記憶を消去する役割を果たしている。

  減退

  置換

  記憶の連合 Memory association 別々に形成された関連のない記憶同士でも、連続して想起することで関連づけ（記憶の連合）されることがある。また、それぞれの記憶に対応する記憶エングラム細胞をオプトジェネティクスを用いて人為的に同時活動させ同時強制想起させると、両者の間に関連づけが生じて虚記憶が形成される。 これらは同時想起によりそれぞれの記憶に対応する記憶エングラム細胞が同時活動し、その結果として記憶エングラム細胞の間のシナプス強化が起こり記憶痕跡を部分的に共有するためであると想定されている。

  
  
  
  

  視覚、聴覚、触覚、知覚から得られた感覚情報は海馬を通過する間に統合・選別されて、情報に対応した大脳皮質の記憶の回路に送られる。 情報が海馬に入ってくると、神経終末から多くのグルタミン酸が放出され、シナプス後部でNMDA受容体が活性化される。 海馬のNMDA受容体の活性化反応は記憶するための最初のステップであるが、大脳皮質の記憶回路形成の分子機構も基本的に同じである。 NMDA 受容体からのカルシウム流入に続いてシナプスの後部ではCaM キナーゼIIが活性化される。 CaM キナーゼIIは記憶の記銘と保持機構に関与している。

  Papezの回路 Papez circuit　←→Papezの情動回路 James W. Papez（P 1883〜1958, アメリカの神経解剖学者）が1937年に提唱した情動回路モデルは現在は「記憶」の回路と考えられている。 海馬→脳弓→乳頭体→視床前核→帯状回→海馬傍回→海馬 即時記憶↑ Papez回路を活用しなくても行えるほどの短時間の記憶 「今から言う７つの数字を繰り返して下さい」 短期記憶（エピソード記憶↑） Papez回路を使用する、数分後から数時間の記憶 長期記憶（意味記憶↑） 複数の大脳皮質が関連する、長期間の記憶や意味記憶 「生まれはどこですか？」 健忘はPapez回路の障害に伴う短期記憶の障害

  ヘッブの法則 Hebb's rule　←→エングラム　参考1 Donald Hebb（1904/7/22〜1985/8/20, カナダの心理学者、Karl Lashleyの門下）が1949年に著書『The Organization of Behavior』の中で唱えた仮説 "When an axon of cell A is near enough to excite a cell B and repeatedly or persistently takes part in firing it, some growth process or metabolic change takes place in one or both cells such that A's efficiency, as one of the cells firing B, is increased." 「細胞Aの軸索が細胞Bを発火させるのに十分近くにあり、繰り返しあるいは絶え間なくその発火に参加するとき、いくつかの成長過程あるいは代謝変化が一方あるいは両方の細胞に起こり、細胞Bを発火させる細胞の1つとして細胞Aの効率が増加する。」 →「ニューロンAの発火がニューロンBを発火させると2つのニューロンの結合が強まる」となる。これは脳の中で起こっている記憶の基礎現象であると考えられる。つまり、記憶とは適切なニューロン同士の結合力の変化であると定式化できる。 ニューロン間の接合部であるシナプスにおいて、シナプス前ニューロンの繰り返し発火によってシナプス後ニューロンに発火が起こると、そのシナプスの伝達効率が増強される。 また逆に、発火が長期間起こらないと、そのシナプスの伝達効率は減退するというものである。 細胞集成体　cell assembly　←→メモリーリプレイ Hebbは当時の知見を徹底的に吟味し、神経活動における「cell assembly」という概念を打ち立てた。 ある受容器が刺激された場合には、それに応じて活動する細胞群によってcell assemblyが形成され、それはひとつの閉じた系として短時間活動できるようになると推測した。記憶とはそうした反響性活動の中で生じる永続的な細胞の構造変化であり、「ニューロンとニューロンの接合部であるシナプスというところに、長期的な変化が起こって信号の伝達効率が変化することが学習の仕組みである」という学習のシナプス仮説を唱えた。 今日では、この仮説に基づくシナプス可塑性のルールが「ヘッブ則」と呼ばれている。

  記憶の二重貯蔵モデル　dual storage mode, Atkinson–Shiffrin model 多重貯蔵モデル　modal model 短期記憶と長期記憶という二つの貯蔵システムを想定する記憶モデル Richard Atkinson（1929/3/19〜　米国の心理学者）とRichard Shiffrin（1942/3/13〜　米国の心理学者）が1968年に提唱したモデル このような二つの貯蔵システムを支持する証拠は，自由再生における系列位置曲線の分析から得られている。 当初は、短期記憶と長期記憶による二重貯蔵モデルであったが、のちに感覚記憶のメカニズムが短期記憶から分離する「多重貯蔵モデル」と言われるようになった。 感覚登録器を加えて二重貯蔵モデルを情報処理モデルとして集大成している。このモデルによれば，情報はまず感覚登録器に一時的に保持され，そこで注意などにより選択された情報が短期貯蔵庫に入力され，一定期間保持される。そして，リハーサルを受けた情報は長期貯蔵庫へ転送され，永続的に貯蔵されることになる。 分散記憶モデル　distributed memory model Hebb は20 世紀半ばに「記憶は特定の細胞の中ではなく，細胞同士の結合の中に広く分配されて保存される」とする仮説を提唱した。 この概念は原則として今でも生きておいて、分散記憶モデル distributed memory model として発展している。 分散記憶の利点は、関係するニューロン neuron が死滅したときにも記憶が維持されることである。

□長期増強 Long-term potentiation：LTP　←→痛み関連LTP/windup/短期可塑性/paired pulse facilitation/キンドリング

• 長期間持続するシナプスの伝達効率の上昇
• 長期増強は、学習と記憶の根底にある主要な細胞学的メカニズムの1つであると考えられている。
• 活動に依存的なシナプス可塑性の主なモデルである。
• 1973年にTimothy BlissとTerje Lomoが、ウサギ海馬でLTP現象を発見した。
• シナプス入力線維を単一パルス刺激を行うとEPSPが生じるが、高頻度刺激（数十から数百Hz，数秒間：HFS）をすると、刺激をやめた後、数時間から数日間、シナプス伝達効率が増強される現象が海馬で見出された。
• 最初に貫通線維から歯状回顆粒細胞への入力線維に見出された現象である↓
• LTP現象は海馬CA1領域↓、CA3領域、大脳皮質、扁桃体、脊髄後角など様々な部位で観察される。
• 電気性実験では、EPSPの傾きが大きくなることで評価
  
  
• 長期増強にはシナプスにおけるNMDA型グルタミン酸受容体の活性化およびCa²⁺/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIの活性化が必須である。
• Ca²⁺/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIがSynGAPをリン酸化し、それによりSynGAPが後シナプスから離散することによって，低分子量Gタンパク質が活性化する。　参考1
• 長期増強の成立には、その下流における低分子量Gタンパク質の活性化、AMPA型グルタミン酸受容体の後シナプス膜への挿入、アクチンフィラメントの再構成および伸長による後シナプスの肥大化、という一連の細胞生物学的な変化が必要である。
  
  
• 「複数の入力が連合するとシナプスの教化が長期にわたって持続する」という現象は、学習における「連合」を想起させるものであり、いわゆる「ヘッブ則」に基づくシナプスであると考えられたため、学習や記憶の基礎過程と考えられるようになった。
  
  

  歯状回のLTP 刺激電極：貫通線維（嗅内皮質からの投射線維）のテタヌス刺激 記録電極：歯状回 歯状回ニューロンの樹状突起と貫通線維の間のシナプス応答を記録する。 EPSPのスロープ：シナプス効率の指標 テタヌス刺激を与えると、歯状回のシナプスで24時間以上持続するL-LTPが誘導される。タンパク質合成阻害剤アニソマイシン存在下では、数時間で減衰するE-LTPとなる。 アクチビンによるシナプスの形態変化の制御 L-LTPに伴い発現が誘導されたアクチビンがスパインのアクチン細胞骨格を制御し、スパイン長を増大する。その結果として，一つのスパインにシナプスを形成するプレシナプスの数が増加する。こうしたシナプスの形態変化がL-LTPや長期記憶の土台になっていると考えられる。 　参考1 歯状回顆粒細胞とCA1錐体細胞のLTPはNMDA受容体依存的に起こるが、CA3錐体細胞のLTPはNMDA非依存性である。 海馬においてはカイニン酸型グルタミン酸受容体がシナプス前終末において働き、シナプス伝達や長期増強に役割を担うことが示されている。 井ノ口教授らは、神経細胞の新生を阻害したマウスでは、恐怖条件付けによるLTPが２週間経っても減少しないことから、「神経細胞の新生は記憶の獲得ではなく、消去にかかわる」と示唆した。参考1

  CA3のLTP CA3領域の神経細胞に対しては、歯状回からの苔状線維が入力する。 CA3野のシナプスの長期増強はNMDA受容体の機能に依存しないが、反回性経路がインプットを提供するシナプス（反回性シナプス）ではNMDA受容体に依存する。

  CA1のLTP CA1領域の神経細胞に対しては、CA3領域の神経細胞からシェファー側枝が伸びていて、シナプス結合している。 記録電極：（海馬スライスの）CA1錐体細胞の樹状突起にガラス電極を刺入し。細胞外フィールド電位を記録 刺激電極：シェファー側枝の刺激に応じてフィールド電位にマイナス応答が認 められる。これはシナプスのグルタミン酸受容体の活性化によるNa+の細胞外から細胞内への流入を測定したものである。 高頻度刺激を与えると、直後からフィールド電位の大きさが大きくなる。 シェファー側枝を高頻度刺激により、CA1での興奮が促進され、シナプスの伝達効率が時間、日単位で向上する。 CA1錐体細胞のLTPはNMDA受容体依存的に起こる。 シナプス後部には表面で働くAMPA受容体以外にも、細胞内に予備のAMPA受容体があることが知られている。電気刺激の頻度が高いと、NMDA受容体を介して、カルシウムイオンが細胞内に流れこむようになる。これをきっかけとして予備のAMPA受容体も細胞表面に出て使われるようになる。AMPA受容体がシナプス後部の細胞表面に増えると、一定量のグルタミン酸（神経伝達物質）を受け取ったときに細胞内に流れこむナトリウムイオンの量が増える。そのため、神経細胞が興奮しやすくなり、シナプス伝達の効率が上がると考えられている。 CA1のLTPは空間学習に関与する。Cre-loxPシステムでCA野1のNR1をノックアウトしたマウスでは、モリス水迷路でのゴールへの到達時間が延長する。

  扁桃体のLTP 腕傍核から興奮性の投射を受ける扁桃体lateral capsular subdivision: CeLCでLTPが生じる。 関節炎、内臓痛やニューロパシックペイン

  前帯状回のLTP　参考1 前帯状回の後シナプスとシナプス前終末の両方において長期増強が生じる。 前帯状回の後シナプスにおける長期増強 後シナプスにおける長期増強はNMDA型グルタミン酸受容体の活性を必要とし、AMPA型グルタミン酸受容体を介する。 前帯状回の後シナプスはおもに侵害刺激からの逃避行動に関与する。 前帯状回のシナプス前終末 シナプス前終末への低頻回かつ低頻度の刺激が前帯状回のシナプス前終末における長期増強を形成する。 前帯状回のシナプス前終末における長期増強には，カイニン酸型グルタミン酸受容体GluK1およびアデニル酸シクラーゼ1を介したプロテインキナーゼ経路の活性が必要である。 過分極活性化環状ヌクレオチド依存性チャネルは電位依存性に、あるいは、cAMPの修飾により、シナプス前終末における長期増強に関与する。不安な環境への暴露および神経の損傷が長期増強を消失させることから、前帯状回のシナプス前終末における長期増強が不安および慢性疼痛にかかわる。 前帯状回のシナプス前終末における長期増強が不安様の行動にかかわる。

  NMDA受容体依存的に起こるLTPのメカニズムはwindupの発生メカニズムと類似 NMDA受容体は通常細胞外のMg2+によりブロックされている。 高頻度刺激などにより大量のグルタミン酸が遊離され、AMPA受容体の多くが活性化されると、流入したNa+によりスパインの膜電位が強く脱分極する。 NMDA受容体のMg2+ブロックは膜電位依存性なので、強い脱分極 が生じると、ブロックが外れる。 NMDA受容体は、Ca2+に対して高い透過性を有している。膜 を介し常に大きな内向きのCa2+の電気化学的勾配が存在しているので、グルタミン酸により活性化されたNMDA受容体を介してCa2+が細胞外 から細胞内に流入する。 スパイン内部のCa2+濃度の上昇がCa2+カルモジュリン－CAMKIIを介して、AMPA受容体の性質や数を変化させることにより、シナプス 応答を増強すると考えられている。

  AMPA受容体の神経細胞膜へのtraffickingもLTPの発現に関与

  
  
• 長期増強は一般的に短期増強、前期長期増強、後期長期増強の順番に起きる。

  短期増強 short-term potentiation：STP

  前期長期増強 early LTP：e-LTP 前期長期増強の誘導は、シナプス後細胞内のカルシウム濃度が閾値を超えたときに起きる。 多くの種類の長期増強において、カルシウム濃度変化にはNMDA型グルタミン酸受容体が必要とされるので、これらの種類の長期増強は NMDA 型グルタミン酸受容体依存性であると考えられる。 脱分極の強さは、前期長期増強がシナプス後細胞で誘導されるか否かを決定する。 興奮性シナプス後電位の加重による十分な脱分極により、NMDA型グルタミン酸受容体がマグネシウムのブロックから解放され、カルシウムの流入が生じることとなる。細胞内カルシウム濃度の急激な上昇は、前期長期増強の誘導を仲介する酵素の短期間の活性化の引き金となる。 特に重要なのはカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIやPKCなどのいくつかのプロテインキナーゼである。 それ以外の酵素として、プロテインキナーゼ A やマイトジェン活性化プロテインキナーゼ MAPKも前期長期増強の誘導に寄与している。 前期長期増強の誘導の結果、カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ II とプロテインキナーゼ C の一時的な活性化が起きる。前期長期増強の維持ではそれらの酵素の持続的な活性化が行われる。この段階では、カルシウム非依存性のプロテインキナーゼ Mζが自律的に活性化する。その結果、前期長期増強の発現に必要なリン酸化が起きる。

  後期長期増強 late LTP：l-LTP 前期長期増強の延長上に、後期長期増強が存在する。タンパク質生合成非依存的な前期長期増強とは違い、後期長期増強はシナプス後細胞における遺伝子の転写とタンパク質生合成を必要とする。 後期長期増強には、タンパク質生合成に依存する段階と、遺伝子の転写とタンパク質生合成の両方に依存する段階の 2 つの段階が存在する。 これらの段階をそれぞれ LTP2 と LTP3 と呼び、前期長期増強を LTP1 と呼ぶことがある。 前期長期増強時に活性化された遺伝子発現やタンパク質生合成の変化によって、後期長期増強は誘導される。 MAPK、特にその下位ファミリーである細胞外シグナル制御キナーゼ ERKは前期長期増強と後期長期増強を繋ぐ分子であるとされている。 後期長期増強の誘導は、cAMP-responsive element binding protein ：CREBの強力な転写共役因子 transcriptional coactivator であるCRTC1(TORC1) へと収束する分子的な現象である。 PKAの活性化とカルシウムの流入が同時に起きることに依存することが示されている。

□空間記憶/情動記憶/恐怖記憶

空間記憶 spatial memory　参考1 背側海馬は空間記憶 に関与！ Gordonらは、空間手掛かりの正しい符号化に必要な前頭前野–海馬間の直接結合路を明らかにした。この経路は、手掛かりの保持や取り出しには必要でない。 空間作業記憶　←→作業記憶/Y迷路/8方向放射状迷路 前頭前野諸領域と海馬との間の活動協調を通じて維持されている。 海馬損傷により空間作業記憶と手掛り作業記憶の両方に障害が生じる。 空間作業記憶課題の符号化の段階で、海馬の情報は前頭前野の神経ユニットに送られ、符号化の成功には、これら2つの脳構造間に、ガンマ振動数帯域のネットワーク活動の同調が必要である。 脳波の一種である高周波ガンマ波の同期が、空間的なワーキングメモリーを正しく読み出し、実行するために極めて重要な役割を果たす。　参考1 8方向放射状迷路は空間作業記憶と空間参照記憶の両方が要求される。その試行で既に選択した走路はどこであるかに関する記憶は空間作業記憶であり、報酬が置かれている走路、又は置かれることのない走路はどこであるかに関する記憶は空間参照記憶である。 空間参照記憶　←→参照記憶/バーンズ迷路/モリス水迷路試験/8方向放射状迷路 課題内の全ての試行に共通して有効な空間記憶 海馬損傷により空間参照記憶は障害されるが、手掛り参照記憶には影響がない。 8方向放射状迷路において、その試行で既に選択した走路はどこであるかに関する記憶は空間作業記憶であり、報酬が置かれている走路、置かれることのない走路はどこであるかに関する記憶は空間参照記憶である。 海馬のNMDA受容体の活性を強化すると、長期増強が強化され、空間記憶が向上される。 α-CaMKⅡ遺伝子の欠損は、シェファー側枝CA1シナプスでのLTPの欠損と空間学習の障害を発生させる。海馬のスライスを用いた研究では、α-CaMKⅡの阻害剤を加えると、記憶に関連するLTPが阻害され、α-CaMKⅡ遺伝子のノックアウトマウスでは、LTPが空間記憶に必要である。CA野1のNMDA受容体はLTPに関わり、Cre-loxPシステムでNMDA受容体のサブユニットの一つであるNR1をノックアウトしたマウスでは、モリス水迷路でのゴールへの到達時間が延長する。しかしCA3野でNR1をノックアウトしたマウスでは延長がみられない。＠利根川研1 Joe Tsienは2001 年には海馬の NMDA 型グルタミン酸受容体のNR2B サブユニットの過剰発現マウスでは長期増強と優れた空間記憶能力を持ち、海馬依存性の記憶における長期増強の重要性をさらに証明した。このマウスは、ドラマの天才少年ドギー・ハウザーの主人公、ドギーハウザーにちなんで、"Doogie mice"というニックネームがつけられた。 後部帯状回吻側/中間部＝空間認知領域 場所細胞 place cell　←→グリッド細胞/エングラム　参考1/2/3 特定の位置にいたときだけ活動する神経細胞 O'keefeとDostrovskyは、電気生理学的手法を活用してニューロンの細胞外電位を観察することにより、自由に行動しているラットの海馬から場所細胞を発見し1971年に最初の報告をした。技術的には、field effect transistor：FETを構成要素とするソースフォロワ回路をヘッドアンプとすることでノイズを低減し、それとワイヤ電極を組み合わせるという当時の最先端技術を活用することで、その発見は実現された。 電界効果トランジスタ　field effect transistor：FET 1つの端子(ゲート)の電圧が、他の2つの端子(ソースとドレイン)間の導通を可能にしたり不可能にしたりする電界を形成するトランジスタ ゲート電極に電圧をかけることでチャネル領域に生じる電界によって電子または正孔の濃度を制御し、ソース・ドレイン電極間の電流を制御するトランジスタである。電子と正孔の2種類のキャリアの働きによるバイポーラトランジスタに対して、いずれか1種類のキャリアだけを用いるユニポーラトランジスタの一種である。電流で制御するバイポーラトランジスタと比べ、電圧で制御する点などにより、真空管に似ている面がある（特性曲線などは異なる）。 ソースフォロワ回路　source follower =ドレイン接地回路、ドレイン共通回路　 Common Drain 電界効果トランジスタを使った基本的な増幅回路の回路構成の1つ 一般に電圧バッファに使われる。この回路では、ゲート端子が入力、ソース端子が出力、ドレインが両者共通となっている（そのため、このような名称になっている。ただしドレインが接地されているとは限らない）。バイポーラトランジスタで構成した同等の回路をコレクタ接地回路と呼ぶ。 この回路はインピーダンスの変換にも使われる。例えば、高いテブナン抵抗を持つ電圧源に駆動された電圧フォロワの組合せのテブナン抵抗は、電圧フォロワの出力抵抗という小さい抵抗に縮小される。このような組合せによる抵抗の縮小により、より理想的な電圧源となる。 逆に電圧フォロワを小さな負荷抵抗と駆動段の間に挿入すると、駆動段から見て無限の負荷抵抗となり、電圧信号と小さい負荷抵抗を結合することができる。 John O ́Keefe博士、May-Britt Moser博士、Edvard I. Moser博士は2014年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。『脳において空間認知を構築する細胞群の発見』 空間における特定の領域（場所受容野）に来た時にのみ選択的に発火する細胞 場所受容野　place field 場所細胞が発火するある特定の場所 場所受容野はその空間全体に分布していて、海馬内に場所細胞が作る地図がある。 この地図の正確性は空間の学習能力を決定している。 場所受容野の形成にはpath integrator仮説が提唱されている。 認知地図仮説　cognitive map theory　←→記憶インデックス仮説 海馬の神経細胞は動物のその時々の位置情報を伝える地図のようなもので、その活動によって文脈とエピソード記憶を定義する――海馬の記憶素子は任意の場所における位置情報を保存するとしている。 認知地図　cognitive map Edward Chase Tolman（1886〜1959　アメリカの心理学者）は動物の空間行動を「認知地図」という概念によって説明した。ラットが迷路学習をする場合にラットは機械的に道のどこでどう曲がればよいかを学習するとするハルの習慣理論に対して、ラットは位置関係の布置を学習する、というトールマンの学習理論の中核概念 「認知地図」は動物が空間内を移動するとき、その空間の地図のイメージを描いて、餌探し行動や危険回避行動をするという考えである。認知地図に基づく行動は、環境内にある複数の刺激の空間的関係性と、複数の刺激と出来事との関係性の構築によって実行される。認知地図以前の単純なS-R理論では、刺激を与えられても行動が実行されない場合や行動しても刺激が与えられない場合には学習が生じないと考えられてきた。しかし、台車に載せての受動的な移動や、ゴール地点において報酬を与えられない移動によっても潜在的な学習が生じているという実験的証拠が得られ、それまでの単純なS-R理論で説明することができなかった空間行動は認知地図の概念によって説明された。 場所細胞の発見は、脳内に認知地図が存在することを示す有力な実験的証拠となった。 海馬を含む内側側頭葉の切除手術を受けたH.M.が宣言記憶の障害を示すという報告以来、齧歯類を対象とした海馬損傷研究が盛んに行われた。この記憶研究の流れの中で、Tolmanの認知地図の概念はO'Keefe & Nadel によって海馬認知地図仮説へと発展し、海馬が空間認知の神経基盤であると考えられた。 海馬認知地図仮説の中で、O’KeefeらはLocaleシステムとTaxonシステムという２つの記憶システムを提案した。 動物がある環境内で行動し目標地点へ到達する際に，大まかに言って 2 つの方法をとる可能性があるとした。ひとつは特定のルートを決めて利用する方法、もうひとつは地図を利用する方法である。　* localeシステム 環境の中で自分の位置を特定する、いわゆる認知地図を利用した空間行動を支えるシステム localeシステムに従って目標地点に到達しようとする動物は，場所方略に基づいて行動する。 localeシステムでは環境中の動物が環境からの感覚入力を海馬の認知地図形成機能によって統合して符号化し、距離と方向を定義した空間関係に関する他者中心的な (allocentric) 空間表象を形成する。 taxonシステム　taxon system 特定の手掛りに対する接近行動と回避行動の強化によって駆動されるシステム 特定のルートによる方法 タクソン・システムは2つの方略からなる。 ガイダンス方略 手掛り方略とも言われる、環境中の特定の目印を接近あるいは回避すべき標識として利用し，正しいルートを辿る方略 オリエンテーション方略 反応方略とも言われ，特定の手掛りを目印にして、自己中心的な (egocentric) 空間的枠組みの中で自分の体の向きを変えることで正しいルートを辿る方略である。 海馬には、空間の特定の位置に対し発火する場所細胞が存在する。ある環境にいる動物が移動するとき、場所細胞は動物がある位置を通過したときのみ発火する。ひとつひとつの場所細胞は異なる場所受容野をもつため、場所細胞の集団は総体としてひとつの空間地図とみなすことができる。この空間地図は環境に特異的であり、同じ動物が別の環境を移動する際には，異なる組合せの場所細胞の集団が異なる場所受容野をもつことにより別の空間地図を表現する。この見方を拡張し、任意の認知領域における枠組みを表現するのが海馬の役割であると考えるのが認知地図仮説である。 動物が同じ場所Aについての記憶を想起する時には、同じ空間地図が再活性化される。別の場所Bに対しては異なる場所受容野をもつ場所細胞の組合せにより異なる空間地図が割りあてられる。 path integrator仮説　参考 McNaughtonらは両端に報酬が置かれている直線走路を往復する課題を遂行しているラットの海馬CA1 野から、目標位置に対して出発位置を変化させると場所受容野も関連して移動するというpath integrator仮説を支持する報告をした。走路上のある特定の位置に場所受容野が形成されるが、報酬位置に対して出発位置を変化させる。一端の壁をもう一方の壁に近づけると、その距離に合わせて場所受容野の位置も移動した。 path integrator仮説では、航海術の一つである推測自律航法（dead reckoning）と同じ原理で場所受容野が形成される。つまり、出発位置から方向と歩数をもとに現在位置を推定しながら目標位置へ進むため、場所受容野はその推定位置に対して形成される。蓄積される誤差は、ランドマークにより補正される。 場所受容野はその推定位置に対して形成され、蓄積される誤差はランドマークにより補正される。経路統合仮説を成立させる必要条件は、(1)自らの顔が向いている方向を知っていること、(2)現在位置を知っていること、(3)どれだけ動いたのかを知っていること、(4)動いた分だけ現在位置を更新できることである (Redish& Touretzky, 1997)。場所細胞は (2) だけを満たすので経路統合機構そのものではない。 最近では、内側嗅内皮質がpath integratorの中核であることを支持する報告がある。 場所細胞は海馬に依存する空間記憶やエピソード記憶に深く関与すると考えられている。 CA1野、CA3野にある錐体細胞と、歯状回にある顆粒細胞が場所細胞の特性を示し、介在細胞はいずれの領野においても明確な場所受容野を持たない。 CA1野の錐体細胞の30%〜50%が場所特異的な発火をする場所細胞である。 場所細胞の場所受容野は、同一外部環境であっても内的な状態（課題の違いなど）が変化すると再配置される。 場所細胞の発火頻度は、その個体の場所、頭の向き、走る速度に依存する。 利根川らはCA1 領域のNMDA受容体のNR1サブユニットのノックアウトマウスでは、場所細胞の反応選択性が対照群より低下し、空間記憶課題の成績が低下することを示した。 場所細胞の発火は、動物が走っているときに観察されるが、静止している睡眠時にも活動する。しかし、その発火パターンは場所に依存しない。 1994年、WilsonとMcNaughtonは、覚醒時から睡眠時に渡って数十の場所細胞の活動を調べることにより、覚醒時に発火活動に相関のある場所細胞ペアは、睡眠時にも相関が強いことを発見した。Wilsonらは、この研究を更に進展させて、数十の場所細胞の発火パターンが、ノンレム睡眠中、特に脳波に鋭波／リップル波：SWRが観察されているときに、場所細胞が同じような発火パターン再生（replay）でされていることを発見した。発火パターンは時間軸上で数倍に圧縮されている。 学習後の睡眠が記憶の固定化に重要な役割を担っている。直線走路を歩いている動物の海馬内では、複数の場所細胞がそれぞれ対応する場所で順番に活動する様子が観察される。この順序を持った場所細胞の活動パターンは、レム睡眠中にもノンレム睡眠中にも再現されている。この結果から、「覚醒時に経験した情報が睡眠中に再生されている」という休息時リプレイという概念が提唱されている。　参考 睡眠時だけではなく、覚醒時の不動状態の鋭波発生時にも覚醒運動時と同様な発火パターンが圧縮されて再生されることが報告されていたが、Wilsonらは逆向きに再生される発火パターン（reverse replay)も発見している。DragoiとTonegawaは、睡眠中に発生する場所細胞の発火パターンが、その後の未知の条件下で再生されるプリプレイ（preplay)という現象も報告している。 CA3ニューロンの終末に対する急性サイレンシングは劇的に多くのCA1ニューロンの場所受容野の反応を減少させるが、影響を受けないニューロンや、反応を増加させるニューロンもある。　→SWR/アーキロドプシン3/CaMK　参考 格子細胞　グリッド細胞 grid cell　←→場所細胞　参考1/2 位置と位置をつなげる座標を認識する細胞 方向感覚や相対的な位置関係を認識する神経細胞 六角形でつなげることができる位置にいるときに活動する。 ナビゲーションや経路の認知を担っている。 嗅内野に存在する。後に、格子細胞は前海馬支脚および傍海馬支脚においても見つかっている。 2005年、ノルウェーの神経科学者May-Britt MoserとEdvard I. Moser夫妻が発見した。 格子細胞は複数の場所受容野を持ち、さらにそれら場所受容野は等間隔に規則正しく配列して6角形または3角形の格子を形成している。 場所受容野間の間隔は背側部から腹側部に向かうに従い広がっていく。 格子細胞がコードする幾何学的な空間情報は海馬に供給され、場所細胞が示す神経活動パターンに寄与する。格子細胞はげっ歯類だけでなく、ヒトにおいても存在することがfMRIを使った実験において示唆されている。 嗅内野の内側領域には格子細胞の他にも、動物がどの方角を向いているかによって反応強度が異なる頭部方向性細胞が見つかっている。 格子細胞と場所細胞は、ネットワークでつながっていることがわかっている。 格子細胞は、動物が向いている方向と部屋の壁との関係も認識しており、さらに場所細胞とネットワークでつながることで、脳内で「内在GPS」を構築していると考えられている。 そのほかの空間選択的なニューロン 頭部方向性細胞、頭方位細胞　head-direction cell：HD cells 動物がどの方角を向いているかによって反応強度が異なる細胞 James B. Ranck Jr（1930〜　米国の生理学者）が1983年に発見し、1990年にTaube, Muller, Ranckらが詳しい報告をした。　参考1/1 頭部方向細胞は内側嗅内皮質、背側被蓋核、外側乳頭体核、視床前核、脳梁膨大後部皮質、傍海馬支脚にも存在する。 境界ベクトル細胞　boundary vector cell 動物から一定の方向かつ一定の距離に壁が存在するときに活動する細胞 海馬支脚に存在する。 コンジャンクティブ細胞　conjunctive cell 格子細胞と頭部方向細胞の両方の性質をあわせもつ細胞 嗅内皮質 ボーダー細胞　border cell 壁際などの環境の端にいるときに活動する細胞 嗅内皮質

位置認識記憶　object–place recognition　における記憶→object location test hippocampus-dependent memory 位置認識記憶は近接記憶と遠隔記憶テストの両方において、記銘後に睡眠をとったマウスのほうが強い。 新規物体認識記憶　novel-object recognition：NORにおける記憶　→新奇物体認識テスト　参考1 non-hippocampus-dependent memory 記銘　encodingと想起　retrievingに嗅周皮質は必要であるが、通常の海馬機能は必要ないといわれるが、全く海馬が関与しないわけでもないという報告が出てきている。 位置認識記憶は近接記憶と遠隔記憶テストの両方において、記銘後に睡眠をとったマウスのほうが強いが、新規物質認識記憶では３週間後でしか差が出なかった。 記銘後の睡眠中に海馬を不活性化すると、遠隔物体認識記憶の亢進が消失する。しかし遠隔記憶の想起前や記憶記銘が成立していない時にムシモールを海馬に注入しても、海馬非依存性の新規物質認識記憶の記銘や想起を確認できる。 遠隔物体認識記憶は記銘後の徐波睡眠（ノンレム睡眠）中の紡錘波と関連していて、徐波睡眠中の記憶のリプレイが長期記憶の形成に寄与するということと一致する。 ripples, spindles, slow oscillations :SO

情動記憶 emotional memory　恐怖記憶↓　　←→情動　　参考1 ウルバッハ・ヴィーテ病による扁桃体損傷の患者では、健常統制群や脳損傷患者の統制群で観察されるような、情動を喚起させられる映像に対する記憶の促進効果が認められなかったことが示されている。 エドワール・クラパレード Édouard Claparède（1873/3/24〜1940/9/29, スイスの神経科医、児童心理学者 *）の患者が健忘患者（コルサコフ症候群の47歳の女性）に対して行なった有名な実験：病棟を訪ねる毎に自己紹介をしなければならなかった。ある日、手の中に画鋲を隠して握手をすると、彼女は痛みに驚いて、慌てて手を離した。次の回診時に、患者は医師を覚えていなかったが、握手しようと手を差し出すと、彼女は握手を拒んだ。（Claparède E. Recognition et moïté Arch Psychol. 1911;11:79–90./ (Neal J. Cohen) 1/2/3） 腹側海馬は情動記憶に関与！

恐怖記憶 fear memory　←→恐怖/恐怖条件付けテスト 恐怖記憶の形成は、生存と危機回避を行うために発達した基本的な機能である。 恐怖体験後、不安定な恐怖記憶は固定化化されることで安定な記憶となり、脳内に貯蔵される。しかし、恐怖記憶は思い出されると不安定な状態に戻り、安定な記憶として再び貯蔵されるために再固定される。 恐怖記憶が思い出された時には記憶消去も誘導される。恐怖記憶消去は、恐怖記憶から恐怖を感じる必要がないことを新たに学習するプロセスであり、記憶からの恐怖感が薄れる現象である。 記憶再固定化は恐怖記憶維持に働くのにし、消去は恐怖記憶想起による恐怖反応を軽減する。 恐怖記憶想起後には一見相反する再固定化と消去のプロセスが存在する。 恐怖体験により恐怖記憶が形成された後に発症する心的外傷後ストレス障害：PTSDの発症の原因は、恐怖記憶が益々強くなる「過度の記憶再固定」や、恐怖記憶からの恐怖感から脱することができない「記憶消去の異常」と捉えることも可能である。　参考1 脳内タンパク質の一種であるアクチビンの活性化が恐怖記憶の再固定化に関与する。 CREBによる転写活性化が恐怖記憶の再固定化と消去の両方に必要である。 再固定化時には海馬と扁桃体、消去時には前頭前野と扁桃体において、CREBによる転写活性化がそれぞれ誘導される。　参考1/2 CREBの標的遺伝子Arcの発現レベルも増加する。 恐怖記憶に関連する物質、薬剤 protein kinase Mzeta：PKMzeta, PKMζ　参考1/2/3/4/5 記憶の保存を助けるタンパクキナーゼ PKMzeta はシグナル伝達プロテインキナーゼPKCzeta のキナーゼドメインのみのアイソフォームであり、神経細胞でのみ発現している。 PKM：PKCの非定型なアイソフォーム、PKCの調節部分を欠いた活性部分Mキナーゼ LTPを維持、空間記憶の維持に必要 ネットワークを作っている脳細胞どおしの連結を保護する。 PKMzetaはAMPA受容体のtraffickingを制御することで長期記憶を維持する　参考1 zeta inhibitory peptide：ZIP　参考1/1 PKMzetaの阻害薬 LTPの維持過程を阻害するペプチド Sacktor TCはZIPを不快な刺激を学習させたマウスの海馬に注入すると、その学習記憶が消失することを見出した。今後は長期記憶が原因となるPTSDや依存症治療への応用が期待されている。 →D-サイクロセリン cycloserine 抗結核性抗生物質 NMDAグルタミン酸受容体　グリシン結合部位拮抗薬 恐怖反応を司る扁桃体にあるNMDA受容体と結合して、記憶を消去する。 PTSDのエクスポージャー法の前に服用すると、恐怖記憶が消去される？ アニソマイシン anisomycin　＝flagecidin タンパク質の合成阻害剤、がん研究用試薬細胞分裂・血管新生・アポトーシス関連の基礎研究用試薬 クロラムフェニコールと類似の作用 真核生物のタンパク質合成を阻害するStreptomyces griseolusによって産生される抗生物質 合成されたタンパク質をリボソームから切り離す酵素の働きを抑える。 ペプチジルトランスフェラーゼまたは80S リボソーム系を阻害することによって、タンパク質およびDNA合成を阻害する。 記憶の想起時にアニソマイシンを投与すると、記憶の再固定化が阻害され逆行性健忘を引き起こす。多くの場合、想起に伴う記憶の不安定化は部分的であるため、部分的な逆行性健忘を引き起こす。 合成されたタンパク質をタンパク質合成の場であるリボソームから切り離す酵素の働きを抑える。 p54とMAPキナーゼのアクチベーター SAPKsの活性化に関係している。強力な情報伝達系のアゴニストとして働きc-fos、c-junを誘導する成長因子とともに相乗作用を示す。 human histiocytic lymphoma cell line: U937をアポトーシスに誘導することが知られている。　* プロプラノロール β遮断薬：高血圧の治療 ストレスホルモンとしてのノルアドレナリンレベルを下げることによって、つらい記憶を和らげる。 メチラポン metyrapone 副腎機能障害の診断や、時としてクッシング症候群の治療に使用される薬物 メチラポンは11-β-ヒドロキシラーゼを阻害することによりコルチゾールの合成を抑制する。 HDAC阻害剤　参考1/1 恐怖記憶も、恐怖消去も促進？ 　→バルプロ酸　→フィンゴリモド 　→アクチビン 恐怖記憶の再固定化と消去学習の両方を制御する。 　→ムシモール ☆嫌な記憶を消す実験に成功　参考1

□記憶の痕跡　memory trace　＝エングラム　engram　←→場所細胞/グリッド細胞　参考1/2

• ヒトや動物の脳内に蓄えられていると仮定されている記憶の痕跡。記憶は特定の神経細胞群の活動パターンやそれらのつながりの中に蓄積されていると考えられている。
• 記憶を担う神経細胞群。記憶は脳内にある特定の神経細胞集団として符号化されて蓄えられる。学習時に活性化した特定の神経細胞のセットという形で脳の中に残った物理的な痕跡が「エングラム」である。何らかのきっかけでこの神経細胞集団が活動すると、その記憶が想起される。
  
  
• デカルトが『情念論』という本のなかで「記憶の痕跡」について語っている。デカルトは記憶痕跡を脳の中の「気孔」や「精気」といったものの働きとして説明した。
• 「情報に過ぎない記憶が、脳内で保存されるための物理的痕跡とは何か」という問いに対して、20世紀初頭にRichard Semon（1859/8/22〜1918/12/12, ドイツの生物学者）が記憶の痕跡を含む神経細胞集団を「エングラム」と名付けた。最初期遺伝子と光遺伝学を用いた近年の研究により、「動物が記憶を獲得する際に最初期遺伝子を発現する神経細胞群の活動が、その記憶を思い出すのに必要で、なおかつ人為的に活性化することで記憶を呼び起こす」とき、それら細胞群を記憶エングラムと呼ぶようになった。
• Semonは学習時に活性化した特定のニューロンのセットという形で脳の中に残った物理的な痕跡が「エングラム」であると提唱した。
• ヘッブの法則によると、記憶は脳内にある特定のニューロン集団（セルアセンブリ）として符号化されて蓄えられると想定していた。
• 記憶は学習時に活動した特定の神経細胞集団（セルアセンブリ）という形で脳内に残った物理的な痕跡として保存されることが近年明らかとなった。この細胞集団が、記憶痕跡である。学習時に同期活動をした神経細胞同士は強い連絡で結ばれるため、何らかのきっかけで一部の神経細胞が活動すると、このセルアセンブリ全体が活動し、その結果として記憶が想起される。
• 何らかのきっかけでこのニューロン集団に属する一部のニューロンが活動すると、強いシナプス結合で結ばれたニューロン集団全体が活動し、その結果として記憶が想起される。特定の細胞集団から形成されるニューラルネットワークが「記憶痕跡」の物理的な実体である。
• 記憶痕跡の形成には、シナプス可塑性が重要な役割を果たしていると考えられている。外界から情報（刺激）を得たときに、脳内ではさまざまな組み合わせのニューロンが活動する。同期活動したニューロン間のシナプスではシナプス伝達効率の上昇現象である長期増強が起きていると考えられている。
• アンサンブル・コーディング：多くのニューロンの中から、一部のニューロン群が各記憶イベントに対応し活性化することで記憶痕跡が形成される。
  
  
• Karl Spencer Lashley（1890/7/7〜1958/8/7, 米国の神経心理学のパイオニアの一人）はラットを使った実験で、記憶痕跡の存在について異議を唱えた。大脳皮質の様々な領域を異なる大きさで除去したラットの学習実験に基づいて、大脳に機能分化はほとんどなく（等能性の原理）、その量が重要であるとの説（量作用の原理）を提唱した。Lashleyは「記憶は特定の脳領域に局在して蓄えられるのではなく、大脳皮質全体に分散して蓄えられる。大脳皮質の領域は、お互いに代用可能である。」と述べ、記憶痕跡の存在を疑問視した。
  
  
• John Guzowskiのグループは記憶痕跡の存在を探索し、一度経験した事柄に再度暴露すると、初期の経験依存的に活性化されたニューロンが再活性化することが示した。catFISH法を用い、神経活動時に発現が誘導されるArc mRNAの時間的な細胞内局在変化を指標として、記憶痕跡の存在を探索した。彼らはまずラットを新規環境に暴露し、その後、再度同じ環境（Context A）もしくは異なる環境（Context B）に暴露した後に、海馬におけるArcの発現およびその細胞内局在を調べた。その結果、新規環境に暴露された時にArcを発現したニューロンは、異なった環境（Context B）ではArcを発現せず、同じ環境（Context A）に再暴露されたときのみ再度Arcを発現することを見出した。
  
  

  記憶インデックス仮説　hippocampal memory indexing theory, Memory Index Theory　←→認知地図仮説 記憶インデックス仮説では、エピソード記憶を構成する情報は海馬ではなく大脳皮質に保存されていて、海馬にはそれらを呼び起こすためのインデックス（索引）が記録されているとしている。 動物が経験する文脈を構成する刺激の組合せは海馬に記憶の痕跡を形成する。この海馬における記憶の痕跡は，皮質に保存されたそれぞれの刺激の表象とリンクしていて、記憶の想起の際にはこれら皮質の表象を再活性化する。すなわち海馬にはそれ単独で解読の可能な情報が保存されているわけではなく，海馬の役割はあくまで皮質の活動のパターンを再構成することであると考える。 動物が新しい文脈を経験するとき、海馬には、空間内を移動しなくても活性化される神経細胞が存在する。このように、場所に限らず文脈に応答して活性化される海馬神経細胞群は「記憶エングラム」とも呼ばれ、人為的に活動を誘導・抑制することでその文脈についての記憶を呼び起こしたり、抑制したりできることが近年の研究で分かってきた。さらに、海馬の記憶エングラムの活動を抑制することで、記憶を想起しようとする際に大脳皮質の神経細胞が再活性化されなくなるという報告も記憶インデックス仮説と合致する。 文脈条件づけという行動実験とc-Fosなどの最初期遺伝子を使った研究では、この記憶インデックス仮説と矛盾しない結果が得られている。 場所細胞についての知見は認知地図仮説を支持するが、文脈恐怖条件づけを用いた研究との整合性が高いのは記憶インデックス仮説である。海馬において文脈表象を形成するためには複数のモダリティからなる刺激を同時に経験する必要があり、文脈記憶を想起するために環境を物理的に探索する必要がないためである。こうした海馬の文脈表象はしばしば最初期遺伝子の産物であるc-Fosの発現により定義されていて、これらを標識あるいは操作することにより文脈記憶の想起が抑制あるいは惹起されることも示されている。 記憶エングラムが記憶インデックス仮説の提唱する記憶インデックスの実体であり、その活動が動物の脳内で表現される経験の情報と結びつくことでエピソードを定義する役割を担っている。

  記憶のアイデンティティ、　文脈のアイデンティティ　1/1 記憶同士の間に関連付けが行われても、それぞれの記憶そのものは異なるものとしてアイデンティティを保っている。 例えば、東京ドームで野球観戦した後に銀座のレストランでディナーを楽しんだ、というように連続して起きた出来事の記憶は関連付けて覚えているが、もちろん野球観戦とディナーは別々の出来事として記憶されている。 例えば、スポーツの試合をスタジアムで観戦していて、自分の応援しているチームが劇的な勝利を収めたとき、その背後にもさまざまな情報が存在している。歓声が聞こえ、大きく揺れる応援旗が目に入り、興奮した人々の汗と香水の匂いがし、手には見知らぬ隣人と交わした握手の感触が残る。多くの動物は、こうした情報をシャットアウトするのではなく、その出来事を定義する文脈として記憶している。海馬は、視覚や聴覚、嗅覚などから得られる個々の文脈情報を別々に扱うのではなく、これらの情報を統合した上で、一つの情報として扱っていることが心理学的な実験から示されてきた。このように、ある文脈を構成する情報の組み合わせを文脈のアイデンティティと呼ぶ。 ２つの記憶の相互作用はエングラム細胞の共有化で行われている一方、それぞれの記憶のアイデンティティはエングラム細胞上のシナプス可塑性を記憶ごとに使い分けることで担保されている。

  
  

  田中和正ら＠理研↓は、自由に行動するマウスの海馬の「記憶エングラム」の活動の記録に成功した。　参考1/2/3/4/5/4 記憶エングラム細胞は、これまで予想されていたような動物の位置情報の記憶ではなく、文脈情報を保存していることを明らかにした。 海馬記憶エングラムの標識には、c-Fos-tTAトランスジェニックマウスの海馬CA1ニューロンへとAAV-TRE-ChR2-EYFPを定位固定装置を用いて注入する。光ファイバーとテトロード電極を搭載したマイクロドライブを同位置へと埋め込んだ。電極位置の微調整後、パッチクランプ実験と同様に、新規文脈の探索時に文脈記憶の記憶エングラムをChR2-EYFPで標識する。最後に、光ファイバーを通して青色光でCA1を刺激し（473 nm、10 mW、0.5 Hz, 15 ms pulses）、光応答性のスパイク活動を示したものを、この文脈の記憶エングラムとして同定される。このマウスが明期および暗期に再度同じ文脈を探索する際の、海馬CA1錐体細胞のスパイク活動を記録した。 新規の文脈Aを探索させる（記銘）ことにより、c-Fosを発現する記憶エングラムをChR2により標識した。翌日マウスにもういちど文脈Aを探索させ（想起）、場所細胞の活動の一貫性から海馬の認知地図の安定性を評価した。さらに12時間後、新規の文脈の探索の結果としてChR2により標識されたニューロンは海馬CA1野の約1/5のニューロンが光応答性の発火を示し、c-Fos陽性細胞と同定された。同じマウスに異なる文脈Bを探索させ，文脈に特異的な活動について調べると、大半の場所細胞は記銘した文脈に応答するが、ChR2により標識されたエングラムニューロンは発火しない。 記憶獲得時（記銘A）において、記憶エングラムである場所細胞と記憶エングラムではない場所細胞がある。記憶エングラムである場所細胞の活動によって表される空間情報量は、記憶エングラムでない場所細胞の方が大きく、記憶エングラムが場所細胞として優秀ではない。 記憶エングラムは記憶獲得時にシータバーストを示す。 記憶エングラムはそれ以外の場所細胞よりもバースト発火率が有意に高く、バーストのあいだの時間間隔が有意に短かい。記憶エングラムのバースト活動の多くは約125ミリ秒の間隔で起こり、海馬において顕著に観察される8 Hzのシータリズムに対応した。記憶エングラムのバースト活動はそれ以外の場所細胞よりも強くシータ変調されていた。 新規の文脈の探索において、記憶エングラムにおいてはそれ以外の場所細胞よりも有意に高い率でシータバーストイベント（83〜167ミリ秒（6〜12 Hz）の間隔で連続して起こるバースト活動）が起こっていて、1回のシータバーストイベントにおいて連続して起こるバースト活動の数も有意に多い。 文脈Aの記銘において形成された記憶エングラムAにみられたこれら特徴的な活動のパターンは、マウスが文脈Bを探索する際には記憶エングラムAにおいてみられない。このことから、シータ域の波長にて反復して起こるバースト活動が文脈記憶の記銘に関与することが示唆された。 記憶エングラム以外の場所細胞におけるシータバーストイベントはシータ波の上昇相にとどまったままであるが、記憶エングラムのシータバーストイベントは下降相へとシフトしている。 海馬CA1野のニューロンはシータ波（6〜12 Hz）、遅いガンマ波（30〜50 Hz）、速いガンマ波（55〜85 Hz）の3つのリズムの影響を受けて発火していて、ガンマ波の強度は海馬CA3野（遅いガンマ波）および嗅内皮質（速いガンマ波）からの入力の強度と相関する。 記憶エングラムにおいては、速いガンマイベントにおいてより多くの発火が起こっていて、数が多い場所細胞が速いガンマ波と位相固定されている。遅いガンマ波においては、記憶エングラムとそれ以外の場所細胞とでの違いは検出されない。記憶エングラムもそれ以外の場所細胞も海馬CA3野からの入力を同じ程度に受けてはいるが、記憶エングラムは嗅内皮質からの入力に応答性が高いので、シータ波に伴って起こるシータバーストイベントの位相がシフトする。

  
  

  海馬のエングラム細胞　engram cell 記憶は「エングラム細胞」と呼ばれる海馬の特定の細胞群に書き込まれ、貯蔵され、そして再び活性化されることで思い出される。 ヒトや動物の脳内ある記憶の痕跡を支える細胞。この神経細胞の活動パターンやそのつながりによって、記憶が維持されていると考えられている。 記憶エングラム細胞は動物の位置情報の記憶ではなく、文脈情報を保存している。　参考1 学習時に海馬で形成されたエングラム細胞は、記憶情報を保持し、学習後1日は実際の記憶の想起にも使われる。しかし、学習後約2週間が経過すると、海馬のエングラム細胞の記憶情報は依然保たれているものの、実際の記憶の想起には活動しない。つまり、海馬のエングラム細胞は、前頭前皮質のエングラム細胞とは逆に、「アクティブ」な状態から、時間とともに「サイレント」な状態に移行する。 扁桃体のエングラム細胞 2種類の音とフットショックを組み合わせることによる恐怖条件付け実験から、扁桃体では２つの音恐怖記憶が同じエングラム細胞群により担われているのに対して、聴覚野では２つの音記憶は異なるエングラム細胞群が担っていた。聴覚野の２種類のエングラム細胞群は、扁桃体の同一の音恐怖エングラム細胞上にシナプスを形成していると示唆された。それぞれの記憶は区別されていて、記憶のアイデンティティは保たれている。　参考1 扁桃体の記憶エングラム細胞は、時間に関係なく成熟している。 扁桃体のエングラム細胞は海馬のエングラム細胞と同様に、学習の直後にアクティブな状態で形成され、恐怖記憶に基づく「すくみ反応」に貢献し、また前頭前皮質のエングラム細胞の形成に不可欠です。 学習後経過する時間にかかわらず、アクティブな状態を維持する。 ただし、記憶の想起に必要な環境情報を含む刺激は、学習後1週間程度においては、海馬および大脳嗅内皮質を通じて配達されるが、その後は、前頭前野のエングラム細胞を通じて配達される。つまり、学習後に経過する時間にかかわらず、同じ扁桃体エングラムが使われるのですが、想起のための刺激の配達ルートにシフトが起こる。　参考1 学習時 環境情報→嗅内皮質→海馬→嗅内皮質→扁桃体 or 前頭前皮質（サイレントエングラム細胞） ショック→扁桃体→前頭前皮質 学習後１日での想起 環境情報→嗅内皮質→海馬→嗅内皮質→扁桃体→フリージング 成熟期間（2〜10日） 海馬→嗅内皮質→前頭前皮質（アクティブエングラム細胞）→扁桃体 学習後２週間での想起 環境情報→前頭前皮質（アクティブエングラム細胞）→扁桃体→フリージング

☆利根川研

• 2012年　Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear memory recall　Liu X et al.,　1/2/3/4/
• 2014年　光で記憶を書き換える　Joshua P. Johansen et al.,　1/2/3
• 201５年　記憶痕跡回路の中に記憶が蓄えられる －神経細胞同士のつながりの強化は記憶の想起には不要－　Tomás J. Ryan et al.,　1/2/3
• 2016年　他人を記憶するための海馬の仕組み、エングラム、社会性記憶　Liu X et al.,　1/2//3/
• 2017年　エングラムがサイレントからアクティブに移行　Takashi Kitamura et al.,　1/2/
• 2018年　海馬の記憶エングラムは経験の表象へのインデックス↑　Kazumasa Z. Tanaka et al.,　1/2/3/4/5

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□→記憶障害　→健忘（前向性健忘、逆向性健忘、幼児期健忘）　→認知症

• 今やったことを忘れる、新しいことを覚えられない、以前のことが思い出せないなどの症状
• 記銘、保持、想起の3段階の過程のどこかに障害が起こった状態
• 記憶を思い出すことができない、また、新たなことを覚えることができないなどという、記憶に関する障害の総称
• 記憶障害は大きく分けると「記銘障害」と「追想障害」がある。
• 一時的に思い出すことができない記憶は短期記憶障害、長期間思い出すことができない記憶は長期記憶障害に分けられる。

  記銘障害 encoding failure???, disturbance of memorization???　←→記銘 記銘力：新しく体験したことを覚える能力 記憶力：過去に体験したことを保持する能力 記銘障害とは新しく言葉や物事を覚えられないこと 記憶喪失は記銘障害、認知症は追想障害に区分される。 「記銘」が障害された状態であり、認知症に限らず、精神遅滞、意識障害においてもみられる。 健常者でも、睡眠不足や疲れで集中力が低下し記銘力の低下が起こる。これは「注意障害」と呼ばれ、「記銘障害」とは区別される。

  追想障害 ある程度まとまった期間のことが思い出せない、いわゆる「ど忘れ」という状態 病的に思い出せないことを「健忘」と言う。 記憶喪失は認知症は追想障害に区分される。

□健忘 amnesia　←→忘却/認知症

• 記憶障害のうち、特に宣言的記憶の障害された状態
• 健忘は一般に日々の出来事の記憶障害、即ちエピソード記憶障害に対して用いられ、即時記憶が保たれる一方、近時記憶・遠隔記憶障害がみられる特徴がある。
• 健忘症候群は、作話や記憶錯誤、失見当識を伴うことがあるが、他の認知機能は比較的保たれている。
• Papez回路の障害に伴う短期記憶の障害
• 基本的には新しい記憶の作成障害（前健忘）が起こる。
  
  

  前向性健忘　anterograde amnesia：側頭葉性健忘症 受傷などをした時点以降の記憶が抜け落ちる状態 経験したことをすぐに忘れてしまう状態 短期記憶から長期記憶への固定化の障害） 脳梁膨大後方部などの障害

  逆向性健忘 retrograde amnesia　→H・M 発症以前の、過去の出来事に関する記憶を思い出すことの障害 意識障害から回復したとき、健忘の原因が生じたときから遡って、過去の記憶を思い出せない。（検索または早期の障害） ある地点から過去、昔の記憶がなくなってしまう症状 記憶を呼び出す想起の障害　ある地点から遡っての記憶が引き出せない状態

  薬物誘発性健忘症 Drug-induced amnesia アルコール大量摂取、BZP系睡眠薬（トリアゾラム（ハルシオン®））

  コルサコフ症候群 Korsakoff syndrome 間脳性記憶障害－短期記憶から長期記憶への符号化の障害 視床下部乳頭体や視床内側部などに病巣を持ち、前向性健忘、逆向性健忘に加え、見当識障害、作話、病識欠如を伴う。 慢性アルコール大量摂取とビタミンB1欠乏による前向性健忘を呈す。 健忘でも情動記憶、痛みによる記憶は覚えている。　＠Claparède

  海馬性健忘 hippocampal amnesia 側頭葉内側面、特に海馬の損傷によって生じる。 重篤な前向性健忘および逆向性健忘を伴うが、見当識や病識は保たれる。 逆向性健忘の期間は限定的で、発症前数年間の記憶だけを想起することができない。 記憶の忘却速度が速いことも特徴としている。

  一過性全健忘　transient global amnesia 数時間から数日間にわたって一過性に起こる健忘であり、記憶機構に関連する部位への血液供給が一次的に停止するためと考えられている。 前向性健忘、逆向性健忘、見当識障害が生じるが、自分が誰なのかはわかっていて、逆向性健忘の期間は回復に伴って徐々に短縮して最終的に健忘に陥った数時間前だけにとどまる。

  幼児期健忘 childhood amnesia ヒトは３歳頃より前に経験した出来事をほとんど思い出すことができない。 健忘を生じる理由として、乳幼児期は未熟で記憶をうまく固定できないという考えや、記憶を貯蔵する際に必要であった神経回路が発達する過程で新たに形成された神経回路に飲み込まれてしまい、当時の記憶を思い出せないという考えが提唱されていました。 幼児期健忘にも神経新生は関わる。　参考1/2

  →アルツハイマー型認知症/脳血管性認知症

  
  
  
• 患者H.M.の脳損傷とその結果現れた症状により、ヒトの記憶のメカニズムの研究がおおいに進んだ。

  Henry Gustav Molaison　ー生前は本人のプライバシーに配慮して本名は非公開　参考1 1926年 2月26日　マンチェスター生まれ 1933年 7歳　自転車との衝突事故 1936年 10歳　てんかんの小発作が頻発 1943年 16歳　強直性・間代性痙攣も引き起こすようになる。神経学的所見は正常。脳波で両側側頭葉に2〜3Hzのspike & wave complexを認めた。薬物治療の効果のない難治性てんかんと診断された。 1953年 27歳　William Beecher Scoville（1906〜1984, コネチカット州Hartford Hospital病院の外科医）が、てんかんの発生源を内側側頭葉 medial temporal lobe, MTLに定位し、MTLの外科的切除による治療を提案した。 　9月1日　両側の内側側頭葉の一部分を切除：海馬、海馬傍回、扁桃体の約2/3が切除された（嗅内皮質は全て破壊された）。 　海馬のうち温存された部分は萎縮していて、海馬への主要な入力となる内嗅皮質は破壊されていたため、海馬は完全に機能しなくなったと考えられた。前外側側頭葉の一部も破壊された。 てんかん発作は消失したが重度の記憶障害を呈するようになった。 1955年 Brenda Milner（1918/7/15〜　英国→カナダの神経精神学者モントリオール神経科学研究所）がヘンリーを研究 1957年 Scoville↑とMilner↑の報告 1966年 〜2008 MIT臨床研究センター　1223人にもおよぶ医師や研究者がヘンリーを通して記憶の認知研究を行った。 Bickford Health Care Center（長期療養施設）で介護を受けながら、さらなる検査を受けていた。 2007年 1990年代に科学者と会話している録音が発表 2008年 12月2日　82歳　呼吸不全のため永眠 ヘンリーの脳を保存する作業は、Jacopo Annese（カリフォルニア大学サンディエゴ校の神経解剖学者であり、非営利の独立系機関「Brain Observatory」の責任者）に任された。 2009年 Jacopo Annese氏は2009年12月4日、脳をゼラチンのブロック内に凍結し、53時間という長時間におよぶ作業を費やして、2,401片の薄片を作成した。 12月3日 カリフォルニア大学サンディエゴ校のThe Brain Observatoryにて脳の切片撮影作業が行われ、その模様はライブストリーミングで中継された。 　 ぼくは物覚えが悪い:健忘症患者H・Mの生涯 スザンヌ・コーキン 新規の意味記憶を形成不能：新しいものごとについては、7秒間だけ覚えていることができた。 短い時間内の出来事であれば想起が可能である。ワーキングメモリーの実験の成績は良かった。ワーキングメモリーの機能は内側側頭葉には依拠していないことを示している。 短期記憶は正常だが、新たな長期記憶が形成できなくなった。 ワーキングメモリーから新しい情報を長期記憶に変換する能力に著しい障害が見られた。 内側側頭葉：エピソード記憶を符号化するための中心的な領域、短気記憶を長期記憶に変換するのに不可欠 非陳述記憶は損傷されていない。非海馬依存性記憶？ 手術前1〜2年の記憶は曖昧で、2年以上前の記憶は正常に保たれていた：　内側側頭葉の切除による記憶障害 中程度の逆向性健忘　手術の3〜4日前の出来事のほとんどや、11年前よりも最近に生じた出来事の一部は思い出せなくなっていた。 健忘にも関わらず、知的検査では言語能力は正常 ヘンリーはクロスワードパズルを愛好していた。長期記憶を失ったとしても、難しいクロスワードパズルを解くことが可能？ 感覚は、嗅覚のみ消失　 過去の出来事の中で、自伝的記憶と呼ばれる、個人的な思い出に関しては失われている部分が多く、ヘンリーが語ることができたのは、飛行機操縦の体験など、ごくわずかなものだけだった。 ヘンリーは脳機能と記憶についての理論の発展、脳損傷の研究で正常な心理機能の理解を目指す認知神経心理学の発展において重要な役割を果たした。

■認知症 dementia　←→記憶障害/健忘
　→アルツハイマー型認知症/レビー小体型認知症/前頭側頭型認知症/認知症を伴うALS/嗜銀顆粒性認知症/脳血管性認知症

□老期認知症　senile dementia　←→神経原線維変化型老年期認知症

• 老年期認知症は脳血管性認知症とアルツハイマー型認知症に大別される。
• 我が国では食生活の相違から脳内の動脈硬化が欧米人に比しより著明であったことから、アルツハイマー病が多数である欧米人とは逆に脳血管性認知症が過半数以上を占めていた。
• しかし、21世紀に入りアルツハイマー病が増加し、認知症の7〜8割 を占めるに至り、脳血管性認知症は減少しつつある。全国的に検診が普及し、高血圧、高脂血症の発見、コントロールが良く行われ、又すぐれた治療薬の開発も関係している。一方高齢化はアルツハイマー病の増加につながっている。

□アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病　Alzheimer's dementia、Alzheimer's disease：AD
　←→関連タンパク/健忘/脳血管障害

• 神経変性疾患、タンパク凝集病（Aβ、リン酸化タウ）、タンパクコンフォメーション異常症、認知症
• 多くは老年期に発症し緩徐に進行する、記憶障害を中心とした認知機能障害を主な症状とする認知症であり、認知症の中で最も多くを占める。
• 1906年にAlois Alzheimer（1864/6/14〜1915/12/19, ドイツの精神医学者）がアルツハイマー病を初めて報告した。
• 当時は認知症のほとんどは梅毒によると考えられていたが、初老期（presenile）に発症し、進行性に記憶障害と妄想を主徴とする認知症を呈し、剖検の結果病理学的にアミロイド斑と神経原線維変化を認めた女性患者Auguste Deterの病気をアルツハイマー病として分離した。しかし、最初の症例が40代後半〜50代前半と若年発症であったことから（Alois Alzheimerによる初診時51歳）、アルツハイマー病は初老期の認知症として、よくある老年期（senile）認知症とは区別されていたが、1960年代に盛んに行われた臨床病理学的研究から、同一のものであるとの結論に至った。
• 大脳皮質の萎縮、神経細胞の脱落（海馬を含む側頭葉）、老人斑、アミロイドの沈着、神経原線維変化、人格崩壊、全般性痴呆、精神症状－コリンエステラーゼ阻害薬（アリセプト®）
  
  
• 90歳代でも歯状回でニューロンが新生するが、老化またはアルツハイマー病進行に伴って縮減はする。
• 歯状回のニューロン新生はアルツハイマー病患者では急激に減少する。健常人ではdoublecortin陽性細胞：DCX⁺では非新生領域の嗅内野：ECやCA1ではみられないが、歯状回にはみられる。 　参考1/2/3
  
  
• 病理学的に海馬をはじめとする大脳皮質の萎縮、組織学的には細胞外のアミロイド斑と細胞内の神経原線維変化を特徴とする神経変性疾患である。
• アルツハイマー病の根本原因物質と言われているβアミロイドも、自然免疫が過剰に活性化されてしまって炎症を起こしてしまうことがわかってきた。どのような物質であれ、体内で結晶化したものはどのような物質であれ、インフラマソームの活性化を介してIL-1が産生され、炎症が引き起こされる。マクロファージが処理できずに、体内に蓄積された状態が繰り返され、炎症が慢性化する。
• ドレブリンはアルツハイマー病で広範囲に減少するタンパク質として知られていて、初期症状である軽度認知障害でも減少している。
• リファンピシンは認知症を予防する作用を予防する作用がある。
• メマンチン：アルツハイマー病治療薬
• ApoE4：アルツハイマー病のリスク遺伝子
  　ApoE4はアルツハイマー病の遺伝的危険因子であるが、ApoE4遺伝子があっても全員がADを発症するわけではなく、90歳を過ぎても発症しない人もいる。CRPが高く、軽度の慢性的な炎症がApoE4保有者のアルツハイマー病発症リスクを上昇させ、発症時期を早めている可能性がある。　参考1/2
• アルツハイマー病の治療として、認知機能障害の改善を目的としたコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸NMDA受容体阻害薬などは神経伝達物質の調節作用を有する薬剤であり、対症療法にとどまるので、アミロイド・カスケード仮説に基づアミロイド免疫療法、アミロイドβ産生抑制療法、アミロイドβ凝集阻害療法などの疾患修飾薬による治療が行われるようになった。
  脳内のアミロイドβプラークを減少させるヒトモノクローナル抗体薬：アデュカヌマブ
  
  
• アルツハイマー病の病理学的特徴の一つであるアミロイド斑の主要構成成分は、アミロイドβタンパク質：Aβと呼ばれる40〜43個のアミノ酸程度のペプチドである。アルツハイマー病では、脳内のAβが凝集して線維状になり、脳に沈着することが良く知られている。
• アミロイド斑と神経原線維変化は正常加齢でも脳内にみられるが、高度に沈着し高次脳機能障害が生じる代表がアルツハイマー病
• アミロイド斑も神経原線維変化も不溶性で高密度に繊維化したタンパク質の凝集であり、アルツハイマー病ではこれら蓄積したタンパク質が神経細胞にダメージを与え、細胞死を引き起こす。
  
  
• glymphatic systemの老廃物の処理の機能不全がアルツハイマー型認知症等の神経変性疾患の発症に深く関わっている可能性がある。
• 可溶性Aβもglymphatic systemを介して中枢神経外に排泄されていることが知られている。アルツハイマー型認知症は高血圧等の生活習慣病が発症に関与していることが報告されていて、動脈硬化を背景に動脈の拍動性が低下することで、glymphatic systemを介したperivascular drainageの効率性が低下し、Aβの排泄遅延が生じることが原因であると考えられている。
• 深い睡眠は脳のデトックス効果がある。glymphatic systemの活動はノンレム睡眠中に盛んになるが、睡眠状態が悪い老人では老廃物の排出が悪いために、Aβやタウタンパクの蓄積が促進され、認知症の進行が促進される。
• 最近の頭部fMRI検査を用いた研究では、血管周囲腔の拡大は加齢に伴う生理的変化ではなく、アルツハイマー型認知症や脳アミロイドアンギオパチーと関連している可能性が報告されている。これは細胞間液の排泄停滞を反映した所見と考えられ，glymphatic systemの機能不全を示す画像的所見として注目されている。
  
  

  家族性アルツハイマー病、家族性AD　familial AD：FAD FADは原因遺伝子の変異によって、アミロイドβペプチドの産生が増加することが発症に関与していると考えられている。

  孤発性アルツハイマー病、孤発性AD　sporadic AD： SAD アルツハイマー病の大部分を占めるのはSAD 家族性アルツハイマー病と同じような病態を示すが、原因遺伝子に変異を持たず、発症メカニズムは多様であると考えられている。 普通の人でアルツハイマー病が始まるメカニズム 　参考1/2/2 アミロイドβ前駆体タンパク質：APPに生じた体細胞突然変異がアルツハイマー病の原因である可能性があるが、突然変異を持った細胞ががんのように他の細胞より増殖する可能性は多くない。APP遺伝子は、gencDNA（ゲノム由来cDNA　genomic cDNA）を合成してトランスポゾンのように増幅される。 ヒト脳は構造的にも機能的にも多様かつ複雑であるが、遺伝的にもモザイクであることが報告されている。生殖細胞系列のDNA配列は体細胞遺伝子組み換えによって多様性を増すことから、理論的には体細胞遺伝子組み換えによって脳神経細胞の多様性・複雑性がもたらされる。 アルツハイマー病のある無しにかかわらず、神経細胞において遺伝子組み換えが発生すること、アミロイドβ前駆体タンパク質：APP遺伝子にアルツハイマー病に特異的な極めて多様なバリアントが存在する。 RT-PCR解析により、孤発性アルツハイマー病：SAD患者とSADを伴わないコントロールの前頭前皮質細胞核由来mRNAに多様なバリアントを見出し、さらに、それらに対応するゲノム配列バリアントを見出して、gencDNA（ゲノム由来cDNA　genomic cDNA）と命名した。 gencDNAsの存在は、単一神経細胞を対象としたDNAのin situ hybridizationおよびAPP DNAのシーケンシングにより裏付けられた。 前頭前皮質からの神経細胞を精製したサンプルで、12種類の変異RNAが特定され、そのうち5種類はタンパク質へと翻訳できることを示した。しかも、これら変異タンパク質は途中のエクソン・イントロンが喪失した、短いcDNAであることがわかった。 異常mRNAが正常遺伝子から転写されたのではなく、イントロンを持たないスプライシングを受けた後のcDNAが、ゲノムに多く存在している。APPにはgencDNA（ゲノム由来DNA　genomic cDNA: 体細胞間で変異のあるコピー配列）がモザイク状に存在している。 DNAのin situ hybridizationで、アルツハイマー病の細胞では複数のコピーがゲノムの別の場所に存在していたことから、APP遺伝子が一度転写された後、逆転写酵素でcDNAに転換され、それがゲノムに再挿入された可能性を示唆された。このようなゲノムに挿入されたgencDNAは神経細胞だけに認められ、またアルツハイマー病で異常が起こることが知られている他の遺伝子では起こらない。この現象は、アルツハイマー病を発症した神経細胞だけでなく、正常人の脳細胞でもみられる。

  
  

  アミロイド斑　Amyloid plaques、老人斑　Senile plaques アルツハイマー病の脳内で早期からみられる特徴的な病理変化 Aβが凝集して線維状になり、沈着したことによって生じた脳内にみられる斑点 アミロイド斑と神経原線維変化は正常加齢でも脳内に沈着するが、アルツハイマー病では高度に沈着し、高次脳機能障害を生じる。 綿花様の斑　Cotton wool plaque：CWP Cotton wool plaqueは1998年にCrookらがPresenilin1遺伝子変異を伴い，痙性対麻痺を呈する家族性アルツハイマー病病にみられた特殊なタイプの老人斑を命名したのが始まりである。 CWPを伴うPSEN1変異として報告されているものとして，Deletion I83/M84，L166P，G217D，V261F，P264L，L271V，R278T，E280G，P284L，deletion exon 9（4.5kb，5.9kb，splice acceptor siteにおけるAG to AT mutation，AG to AA mutation），G384A，A431E，P436Qが知られている。 アミロイド関連画像異常　Amyloid-related imaging abnormalities：ARIA アルツハイマー病患者の神経画像に見られる異常な差異 アルツハイマー病に対する世界初の疾患修飾薬、特にアデュカヌマブなどのヒトモノクローナル抗体に関連している。 ARIAにはARIA-EとARIA-Hの2種類がある。この現象は、バピネウズマブの試験で初めて認められた。 ARIA-E 血液脳関門の緊密な内皮接合部の破壊とそれに続く体液の蓄積を伴う脳浮腫を指す。 ヒト化モノクローナル抗体ソラネズマブの二重盲検試験 (n=2042) では、16人の患者 (11人が本剤を服用、5人がプラセボを服用)、または0.78％がARIA-Eを発症した。さらに7人の患者が非盲検試験の延長中にARIA-Eを発症した。 ARIA-Eの効果は、浮腫の重症度と部位によって異なる。症状としては、頭痛、精神状態の変化、錯乱、嘔吐、吐き気、振戦、歩行障害などがある。 ARIA-H 脳微小出血 (mH) と呼ばれる脳上の小さな出血のことで、しばしば血鉄症を伴うことがある。mHは通常、小さな丸い低強度の病変として認められ、小さなヘモジデリン沈着物である。 mHを10mm以下と定義する研究もあれば、5mm以下と定義する研究もある。健康な高齢者のmHの有病率は約6％であるが、脳血管疾患を持つ高齢者では50％から80％に増加する

  神経原線維変化　（神経原線維のもつれ？）　neurofibrillary tangle：NFT アルツハイマー病患者脳の神経細胞にみられる病理所見：Alois Alzheimerが報告した神経細胞の中の繊維状の塊 神経原線維変化の超微形態は 2 本のフィラメントがらせん状にねじれ合わさっているPaired helical filamentで構成される。 高リン酸化タウタンパクの細胞内凝集体 アルツハイマー病初期脳のマーカーであるが、種々のタウオパチーでみられる線維の沈着 神経細胞の内部の他、神経原線維（樹状突起や軸索）に過剰リン酸化タウタンパクが線維化し、沈着した病理像 嗜銀性の線維状封入体やニューロピルスレッド：NTの蓄積は、神経原線維変化を持つ神経細胞は時間経過とともにタンパク分解酵素で分解され、不溶性になったNFTだけがghost tangleとして存在する。 21番染色体異常のダウン症候群では、加齢にともなってアルツハイマー病と同様の脳病変や症状を呈してくることはよく知られ、神経原線維変化もみられる。いわゆるボクサー脳症と言われるような、反復性の頭部への外力が繰り返された場合である。 進行性核上性麻痺、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化症、海馬硬化、神経原線維変化単独認知症でも神経原線維変化がみられる。 プレタングル　pretangle 神経原線維変化の前段階の構造物 プレタングルにもリン酸化タウの蓄積がみとめられる。 ペアードヘリクルフィラメント　paired helical filament：PHF 神経原線維変化やニューロピルスレッドの超微形態 2本のフィラメントがらせん状にねじれ合わさっている構造 PHFが異常にリン酸化されたタウタンパクからなることが1980年代の後半に明らかにされた。 ghost tangle 神経細胞が変性し細胞膜成分が分解されて神経原線維変化が細胞外に露出したもの

  ニューロピルスレッド　neuropil thread：NT ニューロピルにリン酸化タウが蓄積したもの ニューロピルスレッドも電顕で観察すると、Paired helical filamentで構成されている。

  アルツハイマー病モデルマウス　 アミロイド前駆体タンパク質：APP遺伝子を染色体上の不特定部位に挿入させ、マウス脳内でAPPを過剰に発現させることで、結果的にAβを過剰に蓄積するようになった遺伝子改変マウス 加齢とともに学習・記憶能力などの認知機能に障害を示すようになる。アルツハイマー病モデルマウスとして世界中で使用されている。 J20 transgenic mice (B6/Cg-Tg(PDGFB-APPSwInd)20Lms/2JMmjax) プロモーター：PDGF 導入遺伝子変異：APP Swedish＋Indiana変異 g2576

　[原因遺伝子]

• 最初に記載された症例が若年発症だったことについて、病理スライドの再発見に伴い遺伝子検査が施行され、2012年に後述する家族性アルツハイマー病病の原因遺伝子プレセニリン1(PSEN1)変異の保因者であったことが判明した。
• ADの約1%が常染色体優性遺伝形式の家族性ADである。
• これまでに原因遺伝子としてプレセニリン1、プレセニリン2（PSEN2）、アミロイド前駆タンパク質（APP）の変異が同定されている。プレセニリン1・2は、γセクレターゼの構成分子であり、その活性中心を構成する。ほとんどの変異が浸透率100%である。
  
  

  アミロイド仮説 amyloid hypothesis, amyloid plaque hypothesis 2002年に提唱された仮説 アルツハイマー病はAβペプチドが脳に蓄積することによって、認知機能の低下を引き起こすという説 Aβが凝集し、不溶性のフィブリルとなったAβがアミロイド斑を形成し、これが神経細胞を変性させることで病気が発症する。 アルツハイマー研究の分野では、つまりはβアミロイド犯人説を支持する多数派のことを、Beta Amyloid Proteinの頭文字をとって、baptistと言う。キリスト教の洗礼派とは関係ない。（ちなみに、タウたんぱく質犯人説に立つ人たちを、tauistと言う。）

  アミロイドカスケード仮説　amyloid cascade hypothesis Aβ沈着が病理学的に捉えられる最初期病変であること、Aβが凝集し、直接神経細胞毒性を示すこと、そして家族性アルツハイマー病病患者の遺伝学的解析から、Aβの産生および蓄積の異常がアルツハイマー病の発症に深く関係しているという仮説

  シナプスAβ仮説 アルツハイマー病はシナプスの機能不全によって引き起こされるとの知見から、「Aβ仮説」を拡張した仮説

  オリゴマー仮説　Aβ oligomer hypothesis　←→アミロイドβオリゴマー 凝集過程の中間体である可溶性のAβオリゴマーに強いシナプス障害作用があり、これによって認知機能が低下し、病気が発症するという「オリゴマー仮説」が有力となっている。 アルツハイマー病の病理：アミロイドβが脳の神経細胞外に蓄積し、老人斑を形成すると、タウタンパク質のリン酸化が起こり、凝集し、神経原線維変化を起こす。次にAβの蓄積の過程で生じるAβオリゴマーや神経原線維変化が神経細胞の機能障害を誘発し、細胞死に至らしめるという仮説 培養細胞から分泌された、もしくはAD患者の脳から抽出したAβオリゴマーをラットの脳に注入すると、シナプス機能障害や学習記憶障害を引き起こすことが報告されている。 また実際に、AD脳ではAβオリゴマーが健常者よりも増加していることも観察されている。 今では有力となったオリゴマー仮説であるが、Aβオリゴマーが実際にヒトにおいてADを発症させているという直接的な証拠は見つかっていない。また、オリゴマーさえあれば、フィブリルや老人斑がなくても、病気が進行するのかについても明らかではない。 ADの脳には可溶性のオリゴマーと不溶性のフィブリルとが常に混在しており、その病理や臨床症状がどちらのタイプのAβによって引き起こされているのかについて見極めることは困難だからである。

  タウ仮説、タウタンパク質主犯説、Tauタンパク犯人説

  
  

  アミロイド免疫療法 amyloid-β immunotherapy for alzheimer disease 1999〜2000年に老人斑を形成するアルツハイマー病モデルマウスに合成アミロイドβを抗原として接種すると、老人斑形成が予防され、認知機能障害も改善することが報告された。それ以降、アルツハイマー病の治療法として，アミロイド免疫療法が大きく注目され、ワクチン療法（能動免疫）、抗体療法（受動免疫）ともに開発が進められ、多くの治験が行われている。

  アミロイドβ産生抑制療法

  アミロイドβ凝集阻害療法

  
  

  レカネマブ Lecanemab（開発コードBAN2401） 抗アミロイドβプロトフィブリル抗体 エーザイと米バイオジェンが共同開発したアルツハイマー病の治療薬 2022年9月、エーザイの抗Aβプロトフィブリル抗体であるレカネマブが、早期アルツハイマー病を対象とした第3相試験で、有意な臨床症状の悪化抑制を示し、主要評価項目を達成したと発表された。 これによりアルツハイマー病におけるアミロイド仮説およびオリゴマー仮説が補強される形となった。 2023年1月7日、米食品医薬品局（FDA）が迅速承認し、1月23日の週までに発売する。米国での商品名「LEQEMBI（レケンビ）」 レカネマブは、脳内にたまるアミロイドベータ（Ａβ）を１年半で約60％減らし、臨床試験（治験）で偽薬と比べて症状の悪化スピードを27％改善した。“成功”の要因として、試験対象を症状が進んだ人ではなく、軽症の認知症と、認知症には至っていない「軽度認知障害（ＭＣＩ）」に限った「早期アルツハイマー病」に限定したこと、視覚的にＡβの蓄積を確認できる陽電子放射断層撮影ＰＥＴを使い、認知症ではあるがアルツハイマー病ではない人を除外したこと、脳浮腫や脳出血といった副作用を見極め、高用量の投与ができるようになったこと、繊維化する前段階で毒性が高いと考えられるプロトフィブリルという状態のＡβを除去する抗体を開発したことによる。*

  アデュカヌマブ aducanumab（ADUHELM™） 脳内のアミロイドβプラークを減少させるヒト化IgG1モノクローナル抗体 アルツハイマー病：ADの病理に作用する初めてかつ唯一の治療薬 アルツハイマー病に対する世界初の疾患修飾薬として米国で承認を取得した。 2021年6月8日　米食品医薬品局（FDA）は、バイオジェンとエーザイが共同で開発したaducanumabを条件付きで迅速承認した。 ADの原因物質の1つと考えられているAβを標的とした抗Aβ抗体で、脳内のAβを除去し、臨床症状の悪化を抑制する初の治療薬として期待されている。 FDAは承認の条件として、ランダム化比較試験（RCT）の実施を求めている。 主にAβ凝集体、可溶性オリゴマー、および不溶性原線維に結合する。ただし、Aβモノマーを標的にしているわけではないと思われる。アデュカヌマブ類似体は、血液脳関門を通過し、その標的に効率的に作用することで、Aβの毒性を取り除くことができる。その効果はPETで監視することができる。 今回の承認に至った有効性は、アミロイドの蓄積が確認されたADの初期段階（軽度認知障害 mild cognitive impairment (MCI)および早期認知症 early dementia.）の患者を対象とした2つの臨床第Ⅲ相試験；EMERGE（試験1）、ENGAGE（試験2）で評価されました。また効果はプラセボ対照無作為化二重盲検用量設定第Ⅰb相試験であるPRIME（試験3）においても評価された。 これらの試験において、ADUHELMは、一貫してアミロイドβプラークの減少に対する用量依存的かつ投与期間依存的な効果（ENGAGE試験では59％の減少[p<0.0001]、EMERGE試験では71％の減少[p<0.0001]、PRIME試験では61％の減少[p<0.0001]）を示した。 　EMERGE試験とは？？？　ENGAGE試験とは？？？ 処方時の警告として、MRIで観察されるアミロイド関連画像異常（ARIA）および血管浮腫や蕁麻疹などの過敏症反応のリスクを明記し、注意喚起している。aducanumabを1回以上投与された3,000例の解析において、有害事象としてARIA（ARIA-Eおよび/またはARIA-H）が最も多く報告され、発現率はプラセボ群の10％に対し、aducanumab投与群では41％だった。 アデュカヌマブは、臨床試験でアミロイドβを除去できることは確認されたが、認知機能の低下を遅らせる効果はわずかだったため、日本では未承認

  →ドネペジル

□神経原線維変化型老年期認知症　senile dementia of the neurofibrillary tangle type：SD-NFT　参考1

• 海馬を中心に多数の神経原線維変化：NFTが認められるが、アミロイド斑をほとんど認めない老年期認知症
• 高齢になるほど発症しやすく、90歳以上の認知症発症例の約2割を占めるといわれている。また、臨床的にアルツハイマー型認知症と診断される患者の2割前後がAβ沈着がなく、その中にはSD-NFTがかなり含まれている。
• アルツハイマー型認知症は確実に進行する認知症で、記憶障害に加えて、見当識障害や遂行機能障害、視空間障害などの記憶以外の認知機能障害も加わってくる疾患である一方、SD-NFTは、記憶障害が主な症状で、それ以外の認知機能障害はあまり目立他ない。
• 高齢者に孤発性に発症し、緩徐進行性の認知症を主徴とする。
• 初期には、記憶障害が主体であり、他の認知機能や人格は比較的保たれる（軽度認知障害段階）。
• 記憶障害が非常に緩徐に進行した後、失見当識や他の認知機能障害があらわれる（認知症段階）。
• 頭部CTやMRIでは海馬領域の萎縮がみられる。血管性病変などが共存してみられることが多い。
• アミロイドイメージングはADとの鑑別に有用であり、アミロイド陰性例の中に本症は含まれる。
• タウイメージングの臨床研究が進行している。
• 脳脊髄液マーカーについては、SD-NFTではリン酸化タウの異常はみられるが、Aβ1-42に異常はみられないことが想定されるが病理学的確実例における検証が必要である。 ．

□レビー小体型認知症　dementia with Lewy bodies：DLB　←→レビー小体病

• 1995年の国際ワークショップで初めて提唱された名称
• 主として初老期ないし老年期に発症し、進行性の認知機能障害に加えて、パーキンソニズムと特有の精神症状を示す変性性認知症
• 病理学的には、大脳と脳幹の神経細胞脱落とレビー小体の出現を特徴とし、パーキンソン病と共通点をもっている。
• 従来のびまん性レビー小体病（diffuse Lewy body disease: DLBD）を含むがより幅の広い概念であり、老年期の変性性認知症疾患ではアルツハイマー型認知症に次いで2番目に多いとされている。
• DLBの臨床診断基準では、進行性の認知機能障害が必須症状であり、これに加えて、中核症状として認知機能の動揺、幻視、パーキンソニズムの3つがあり、このうち2つあればprobable DLB、1つあればpossible DLBと診断する。
• α-シヌクレイン
• パーキンソン症候群と同様に、黒質線条体ドパミン神経細胞が変性する運動失調疾患であり、その神経終末に存在するドパミントランスポーター（DAT）密度が低下しているので、DAT-Imagingで、アルツハイマー型認知症から鑑別できる。

□前頭側頭型認知症 frontotemporal dementia、Frontotemporal lobe dementia：FTLD　参考1
　＝前頭側頭葉変性症　Frontotemporal lobar degeneration：FTLD
　＝ピック病型認知症　Dementia in Pick's disease

1892年	Arnold Pick（チェコのプラハ・カレル大学）が「老化性脳萎縮と失語症との関連」と題した剖検例で前頭葉や側頭葉の著明な萎縮を呈する精神疾患として報告した。1906年までにPickは同様の報告をし、一連の疾患はPickの限局性脳萎縮症として知られるようになった。
1911年	病理形態面では、Alois Alzheimer（1864/6/14〜1915/12/19, ドイツの精神医学者）が「嗜銀性神経細胞内封入体（Pick小体）」と「腫大細胞（Pick細胞）」を報告した。
1926年	大成潔（旧満洲医科大学）とHugo Spatz（ドイツのミュンヘン大学の）が特徴をまとめ、「Pick病」と命名した。
1996年	スウェーデンのルンド大学とイギリスのマンチェスター大学のグループ（Lund and Manchester Groups）が前頭側頭葉変性症（FTLD）という用語を提唱した。

• 若年性認知症の約4%にみられ、若年性ではアルツハイマー型認知症の次に多い認知症
• すべての認知症の中でアルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症の次に多い認知症
• 脳内にみられる変性した神経細胞であるピック小体の有無にかかわらず、前頭葉や側頭葉の局所的な脳の変化（萎縮）がみられ、特徴的な臨床症状をきたす疾患を1998年にNearらの提案で、前頭側頭葉変性症と呼ぶようになった。
• 人格変化や行動異常に特徴づけられる症候群であり、大脳の前方部（前頭・側頭葉）に限局性変性を示す疾患群
• 50〜60歳台を中心に発症する。
• FTLD脳にはタウタンパク質、TDP-43、FUS、他のタンパク質の蓄積がみられるため、FTLDは分子病理学的に蓄積タンパク質に対応してFTLD-Tau、FTLD-TDP、FTLD-FUS他に分類される。

FTLD-Tau 1.　弧発性：Pick病（Pick球を有するもの）、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒性認知症 2.　遺伝性：17染色体に連鎖する前頭側頭型認知症およびパーキンソニズム：FTDP-17.　弧発性：Pick病（Pick小体を有するもの）、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒性認知症 FTLD-Tau、孤発性のPick病や、遺伝性でタウ遺伝子変異に伴う第17番染色体に連鎖するFTDとパーキンソニズム（FTDP-17）などがある。 Pick病は1892年にArnold Pickにより前頭側頭葉に限局性の高度の萎縮を呈する疾患として報告され、神経細胞内に嗜銀性の封入体（Pick小体）がみられ、封入体には3リピートタウが凝集している。 大脳皮質基底核変性症や進行性核上性麻痺などもFTLD-Tauに含まれる。 ピック球　ピック小体、pick bodies 球形、楕円形、あるいはやや不正形の神経細胞胞体内の封入体である。 ボディアン染色で嗜銀性を示す。 大脳皮質の第II、V、VI層、次いでIII層または海馬歯状回の顆粒細胞、海馬錐体細胞に好発する。 大脳基底核、脳幹では前障、扁桃体、尾状核、被殻、マイネルト基底核、青斑核によく出現する。 免疫組織学的にはリン酸化タウ、リン酸化ニューロフィラメント陽性である。生化学的には3リピートタウが蓄積する。 萎縮部位で見つかりやすく、ballooned neuronを伴うこともある。

FTLD-TDP 　＝FTLD with ubiquitinated inclusions：FTLD-U　←→ユビキチン陽性封入体 1. 弧発性： 　　a.運動ニューロン疾患（MND）を伴うもの（FTD-MND）（=認知症を伴う筋萎縮性側索硬化症症：ALS-D） 　　b.MNDを伴わないもの 2. 遺伝性：progranulin、TDP-43、valosin含有タンパク質（VCP）、C9orf72遺伝子変異 FTLD-TDPはFTLDの約半数を占めると考えられており、孤発性のものが多く、その中には運動ニューロン疾患（motor neuron disease: MND）を伴うFTD（FTD-MND）が含まれる。 FTD-MNDは認知症を伴う筋萎縮性側索硬化症：ALS-D）ともよばれる。 FTLD-TDP/ALSに関連する遺伝子変異として、TDP-43、Progranulin、Valocin含有タンパク質（VCP）、C9orf72遺伝子の変異が家族例、時に孤発例で報告されている。 FTLD-TDPはTDP-43病理の違いにより4型（A〜D）に分類され、それらは臨床型や遺伝子変異や生化学的特徴と関連している。

FTLD-FUS 神経細胞性中間径フィラメント封入体病、好塩基性封入体病、非典型的FTLD、FUS遺伝子変異 FTLD-FUSには神経細胞中間径フィラメント封入体病、好塩基性封入体病、FUS遺伝子変異例などが含まれる。



• さらにFTLDの臨床病型としてFTD、進行性非流暢性失語症（progressive nonfluent aphasia; PNFA）、意味性認知症（semantic dementia; SD）が存在する。
• FTDの原因疾患の1つであるPick病はFTLD-Tauに属し、神経細胞内にPick球あるいはPick小体と呼ばれる封入体がみられ、封入体には3リピートタウが凝集している。
• 根本的な治療法はなく、対症療法およびケアが中心となる。経過は緩徐進行性で、平均約8年で寝たきり状態になり死亡する。

□嗜銀顆粒性認知症　argyrophilic grain dementia：AGD、dementia with grains、通称グレイン

• 脳内に特徴的な嗜銀顆粒を認める認知症であり、病理学的な疾患概念
• 1987年にドイツの神経病理学者夫婦であるHeiko BraakとEva Braakによって報告された。彼らは認知症を示した56名の剖検脳でアルツハイマー型認知症の病理所見を欠く8名にGallyas-Braak silver stainで紡錘形でコンマ上の構造物が多数存在することを報告し、新たな疾患概念を提唱した。
• 高齢発症で記銘力障害が前景に立つが進行は緩徐で易怒性、性格変化など前頭側頭型認知症と類似の症状を呈し、周囲への配慮能力を欠いた自己中心的な行為が目立つ。これは嗜銀顆粒の蓄積部位である辺縁系の症状を反映していると考えられている。Togoらの10名の検討によると初期には記銘力障害、興奮、易怒性が目立ち、次第に妄想、情動不安やアパシーが出現する。記銘力障害は初診時のMMSEも20点前後の報告が多く、記銘力低下の割に認知機能障害は比較的軽度で日常生活はかなり自主性が保たれている例が多い。これは早期から生活の自立度が低下するアルツハイマー型認知症とは対照的である。
  

  嗜銀顆粒　argyrophilic grain Gallyas-Braak silver stainで染まる紡錘形でコンマ上の構造物 嗜銀顆粒性認知症は嗜銀顆粒を認める認知症 嗜銀顆粒の本体は4リピートタウであり、4リピートタウオパチーと考えられている。 嗜銀顆粒は海馬、海馬支脚、海馬傍回、嗅内野、扁桃体などの内側側頭葉に存在する。 嗜銀顆粒が最も高頻度に蓄積する迂回回を中心とした側頭葉内側の脳萎縮が認められる。迂回回は側頭葉内側前方で海馬傍回の吻側に位置する。90％の症例で左右差がある。 HE染色では嗜銀顆粒は染色されず、病巣にballooned neuronが認められる。 嗜銀顆粒は嗜銀顆粒性認知症以外に進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症などでも認められる。

  風船様神経細胞　ballooned neuron、アクロマティックニューロン　achromatic neuron 変性した皮質で観察される大きく腫大した神経細胞 Nissl顆粒の融解と胞体の腫大を示す神経細胞 クロマチンが消失しているのでアクロマティックニューロンとも言う。 核は偏在するが中心性虎斑融解のように縁に押しやられるわけではない。 * アストロサイト斑、プレタングルと共に嗜銀顆粒性認知症や大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症の病理診断上の指標のひとつである。

  
  

□脳血管性認知症　Cerebrovascular dementia

• 生活習慣病による脳血管障害が原因．症状の進行は階段状、各症状の進行に差異がある（まだら痴呆）－脳代謝改善薬・脳循環改善薬

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■学習：経験に基づく比較的永続的な「行動の変容」

・学習理論　←→学習理論＠心理療法

連合説＝S＝R 説、S-R理論　Stimulus-Response Theory：SR theory　←→認知地図 学習を外界の刺激（Ｓ）と人や動物の反応（Ｒ）につながりができることが学習と考える。 →1. パブロフの条件反射説　＝　古典的条件付け →2. スキナーのオペラント条件づけ 　3. ソーンダイクの試行錯誤説 　　試行錯誤をして学習すること。→学習の成立過程を刺激状況と反応との関係で説明 E.L.ソーンダイクをはじめ、C.L.ハル，E.R.ガスリーなどが著名である（→刺激＝反応説）。 ガスリーは学習原理として接近を1次的なものとし、他はだいたい動機づけに関連した強化を重視している。

認知説、Sign-Significate Theory：S-S理論 外界の刺激全体に対する人や動物の認知の変化が学習と考える。 学習を学習者の認知構造の変化としてとらえ，それには強化は必要条件とはされない。 ケーラーの洞察説：学習は試行錯誤的に行われるのではなく、洞察によって行われることを主張 　　　学習者はその洞察力によって、問題場面を構成している要素間の関係を見て取り、関係が把握されると即座に解に至る。 トールマンのサイン・ゲシュタルト説：認知を重視した学習理論を提唱。学習＝刺激がサインとしてどんな意味を持つのかを認知するこ。 　　　目標と、それを導く手段との関係の認知が学習を仲介する。 レヴィンの場の理論：行動は人格と環境の相互作用によって決定されると提唱 　　　Ｂ＝f（Ｐ・Ｅ）　行動は人格と環境の関数



• その他、学習は単一な過程ではなく、そのうちのある過程は強化法則に、他は接近法則に従うとする説を2要因説という。
• 近年は学習に関して、数学的モデルや生理学的モデルを提起する傾向が顕著である。
• 学習成立の必要条件を基準にすれば、強化説、非強化説、2要因説に分けられる。

□強化学習 reinforcement learning

• ある環境内におけるエージェントが、現在の状態を観測し、取るべき行動を決定する問題を扱う機械学習の一種。エージェントは行動を選択することで環境から報酬を得る。強化学習は一連の行動を通じて報酬が最も多く得られるような方策(policy)を学習する。代表的な手法としてTD学習やQ学習が知られている。
• 最も基本的なモデルでは、ここでの環境は、有限状態数のマルコフ決定過程として定式化される。また、強化学習のアルゴリズムは動的計画法に類似したアルゴリズムである。
• ヒトを含む高等生物は強化学習を行っていると思われる。神経科学においては、Schultzらが黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンから電気記録をとり、その位相性の発火が報酬予測誤差信号をコードしていることを示唆して以来、哺乳類の脳において大脳基底核はドーパミンを介した強化学習を行う神経回路であるという仮説が有力視されている。

□逆転学習 reversal learning　←→消去＠記憶/バーンズ迷路　参考1

• 学習訓練の途中または完成後に、課題の正負が逆転し、引き続き訓練が行われるような学習
• 逆転学習の能力が低い個体は、状況に応じて行動を変える能力が低いとみなされる。
• 行動や認知の柔軟性　flexibility
• Initial discrimination では、対象は cue, response, outcome の関係を学習するのに対し、逆転学習では、学習した内容を全て同時に変化させ、かつ以前に学習した行動の抑制までが求められる。
• げっ歯類では前頭眼窩野、霊長類で前頭眼窩野と腹外側前頭前野が関与する。

□Massed learning vs Spaced learning　←→消去

• 一般的に長期記憶の形成には繰り返し学習が効果的であり、分散学習では長期記憶が成立しやすく、集中学習では成立しにくいことが知られている。

  分散学習　Spaced learning、spaced training 勉強する間隔を空けて、勉強する学習法

  集中学習　Massed learning、massed training 短期間で一つのことに集中する学習法

  
  

□人工知能/機械学習/ディープラーニング

人工知能　AI 2016年3月、Google傘下のAI会社であるDeepMindの「AlphaGo」が囲碁で韓国のトッププロ棋士に勝利した。 Google DeepMindが開発したプログラム「アルファ碁」（AlphaGo）が囲碁の対局で韓国のプロ棋士イ・セドル（Lee Se-dol）氏を破った際に、DeepMindが勝った経緯を説明するため、「AI」、「機械学習」、「ディープラーニング」という言葉がメディアでさかんに取り上げられた。 AIは人間の創造力の産物である。1956年に開催されたダートマス会議でAIの名の下に数名のコンピューター科学者が集まり、AIという分野を確立して以来、さまざまな研究所で本格的な研究が進められた。

機械学習　machine learning 人工知能における研究課題の一つで、人間が自然に行っている学習能力と同様の機能をコンピュータで実現しようとする技術・手法 データから反復的に学習し、そこに潜むパターンを見つけ出すこと 学習した結果を新たなデータにあてはめることで、パターンにしたがって将来を予測することができる。人手によるプログラミングで実装していたアルゴリズムを、大量のデータから自動的に構築可能になるため、さまざまな分野で応用されている。 機械学習では、さまざまなアルゴリズムを用いてデータから反復的に「学習」するため、人間が探すべき場所を明示的にプログラムしなくても、コンピューターが自律的にデータから洞察を導き出せるようになる。 「機械学習」とは、世の中の特定の事象についてデータを解析し、その結果から学習して、判断や予測を行うためのアルゴリズムを使用する手法だといえる。つまり、機械学習では、特定のタスクを完了するための明確な手順に沿って手作業でソフトウェア・ルーチンをコーディングするのではなく、大量のデータと、タスクを実行する方法を学習できる能力を提供するアルゴリズムに基づいて、マシンの「トレーニング」が行われる。 1959年、Arthur Lee Samuel（1901〜1990/7/29、アメリカの計算機科学者）は、機械学習を「明示的にプログラムしなくても学習する能力をコンピュータに与える研究分野」だとした。 Tom M. Mitchell（1951/8/1〜　アメリカのコンピューターサイエンティスト）は、よく引用されるさらに厳格な定義として「コンピュータプログラムが、ある種のタスクTと評価尺度Pにおいて、経験Eから学習するとは、タスクTにおけるその性能をPによって評価した際に、経験Eによってそれが改善されている場合である」とした。 「機械学習」、開発者があらかじめすべての動作をプログラムするのではなく、データをAI自身が解析し、法則性やルールを見つけ出す特徴を持っている。つまり、「トレーニング」により特定のタスクを実行できるようになる。 機械学習は検索エンジン、医療診断、スパムメールの検出、金融市場の予測、DNA配列の分類、音声認識や文字認識などのパターン認識、ゲーム戦略、ロボット、など幅広い分野で用いられている。

深層学習、ディープラーニング　deep learning 多層のニューラルネットワークによる機械学習手法 ディープラーニングは機械学習をさらに発展させたもの。従来の機械学習との大きな違いは、情報やデータを分析する際に使う枠組みが異なっている。人間の神経を真似て作った「ニューラルネットワーク」で、コンピューターによるデータの分析と学習を強力なものに仕立て上げている。 ディープラーニングとはニューラルネットワークを多層にしたもの。業務の専門家がパラメータ設定していた特徴量を機械自身で設定する。 ディープラーニングでは、学習データからマシン側が自動的に特徴を抽出する。




ニューラルネットワーク、神経回路網　neural network：NN　←→ディープラーニング/ニューロン 脳内にある各ニューロンは、多数の他のニューロンから信号を受け取り、他の多数のニューロンへ信号を受け渡している。脳はこの信号の流れによって、様々な情報処理を行っている。この仕組みをコンピュータ内に実現しようとしたものがニューラルネットワーク 脳機能に見られるいくつかの特性を計算機上のシミュレーションによって表現することを目指した数学モデル 人間の脳内にあるニューロンとそのつながり、つまり神経回路網を人工ニューロンという数式的なモデルで表現したもの 研究の源流は生体の脳のモデル化であるが、神経科学の知見の改定などにより次第に脳モデルとは乖離が著しくなり、生物学や神経科学との区別のため、人工ニューラルネットワーク（artificial neural network、ANN）とも呼ばれる。 近年、人工知能：AI領域がブームになっているが、ニューラルネットワークは機械学習や深層学習（ディープラーニング）などを学ぶ際に知っておくべき基本的な仕組みである。 ニューラルネットワークはシナプスの結合によりネットワークを形成した人工ニューロン（ノード）が、学習によってシナプスの結合強度を変化させ、問題解決能力を持つようなモデル全般を指す。狭義には誤差逆伝播法を用いた多層パーセプトロンを指す場合もあるが、これは誤った用法である。一般的なニューラルネットワークでの人工ニューロンは生体のニューロンの動作を極めて簡易化したものを利用する。 ニューラルネットワークは、教師信号（正解）の入力によって問題に最適化されていく教師あり学習と、教師信号を必要としない教師なし学習に分けられることがあるが、本質的には教師なし学習と教師あり学習は等価である。三層以上のニューラルネットワークは可微分で連続な任意関数を近似できることが証明されている。 画像や統計など多次元量のデータで線形分離不可能な問題に対して、比較的小さい計算量で良好な解を得られることが多い。 現在では、画像認識、市場における顧客データに基づく購入物の類推などとして応用されている。

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□ビッグデータ解析

クラスター分析　Cluster analysis、クラスタリング　clustering　←→CD抗原 クラスター（cluster）とは、英語で「房」「集団」「群れ」のことで、似たものがたくさん集まっている様子を表す。 クラスター分析とは、異なる性質のものが混ざり合った集団から、互いに似た性質を持つものを集め、クラスターを作る方法 対象となるサンプル（人、行）や変数（項目、列）をいくつかのグループに分ける、つまり「似たもの集めの手法」 クラスター分析は、あらかじめ分類の基準が決まっておらず、分類のための外的基準や評価が与えられていない「教師無しの分類法」なので、データを単純に男女別や年代別に分けた塊をクラスターとは呼ばない。 さまざまな手法が提案されているが、大きく分けるとデータの分類が階層的になされる階層型手法と、特定のクラスタ数に分類する非階層的手法とがある。それぞれの代表的な手法としてウォード法、K平均法などがある。

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