■基礎の基礎

│内臓ー消化管│　←→内臓感覚/内臓痛/腹痛/内臓器官へのがん浸潤による痛み

●腸神経系 Enteric Nervous System：ENS　←→腸内細菌叢

• 腸管は第三の自律神経系である腸管壁内神経系を有する。
• John Newport Langleyは1921年に出版した著書「自律神経系」の中で、自律神経系を交感神経系、副交感神経系および腸管神経系に分類した。
• 自律神経系の一部をなす腸管神経系は食道から肛門までの消化管壁に内在する神経ネットワークを構築し、縦走筋と輪走筋との間に位置する筋層間神経叢と粘膜下組織に位置する粘膜下神経叢からなる。
• 消化管運動や分泌は内在神経と外来神経により制御されているが、消化管を直接支配する完全な反射回路をもっているので、脳や脊髄からの指令がなくとも、独立して基本的な諸機能を果たす。
• 小腸には１億個ほどの神経細胞があり、中枢とをつながる神経は、2千個しかない。
• 内在性の腸管神経叢は、脊髄にも匹敵する神経細胞とその発達した網目構造を持ち、 内在性知覚神経、介在神経、運動神経などから構成される内在性の反射回路が腸管神経系内に形成され、興奮性神経と抑制性神経が調和を保ちながら統合的に機能している。
• 壁内神経節の神経の突起は神経節間を結び、かつ筋肉や分泌上皮や血管に延びている。
• これらの神経節が障害されると無神経節性巨大結腸症 Hirschesprung病や食道アカラシアとなる。

○内在神経、腸管神経叢=壁内神経叢　←→外来神経/神経叢/腸内細菌叢

• 腸神経叢にはアミン、アミノ酸、ペプチド系などの中枢神経に存在するほぼ全ての神経伝達物質を含み、消化管運動は内在神経の活動によって制御されている。
• カハール間質細胞も消化管運動に関与している。

  アウエルバッハ神経叢 Auerbach's plexus myenteric plexus 筋層間神経叢	Auerbach Leopold (1828〜1897, ドイツの神経解剖学者）が発見した。 腸壁の縱走筋と輪状筋の間に存在する。 腸の平滑筋を収縮させて蠕動運動と分節運動 segmenting movement を調節する。 自律神経系の支配を受けており、副交感神経は効果器を興奮性に支配し、交感神経は効果器を抑制性に支配する。
  マイスナー神経叢 Meissner's plexus myenteric plexus 粘膜下神経叢	Georg Meissner (1829/11/19〜1905/3/30, ドイツの解剖学者、生理学者）が発見した。 腸壁の粘膜下層に存在する。 粘膜の機能（分泌や吸収）を制御する。

  
  

  内在性感覚ニューロン intrinsic primary afferent neuron：IPAN IPANは小腸・大腸の生理、および病態生理に大きく関わる。　ではない。 腸管反射は、IPANから始まる。機械的刺激および化学的刺激に反応して、管腔内情報を伝達する特殊なニューロンである。 IPANは壁内で介在ニューロンおよび運動ニューロンと結合して、壁内の運動 反射、分泌反射、血管運動反射の回路を形成している。 IPANは特徴的な形態を有する（DogielⅡ型）。それらは粘膜内に神経終末を有し、筋間神経節および粘膜下神経節に結合している。 IPANの活動電位持続中のカルシウム流入は、緩徐な過分極後のカリウム電流を作動させる。その電流は、後続の活動電位の発生およびIPANの興奮性に重要な影響を与える。 粘膜に化学的および機械的刺激が加わると、まず腸管内分泌細胞からセロトニンが放出され，続いてIPANが刺激される。 腸が炎症を起こすと、IPANの興奮性および知覚伝導が変化する。炎症状態が消失しても変化した興奮性は持続する可能性があり、過敏性腸症候群のような機能性腸管障害をきたすことがある。 IPANの情報伝達には、セロトニン受容体の関与が考えられている。

  
  

  カハールの間質細胞（カハールの介在細胞）Interstitial cells of Cajal：ICCs　←→間質細胞 胃・腸平滑筋の筋間神経叢に分布する細胞 Santiago Ramon y Cajal（P 1852-1934, スペインの神経組織学者）が消化管筋層に存在する原始的な神経細胞として報告した。 Thunebergが1982年に、形態学的観察からICCが消化管運動のぺ一スメーカー細胞であるとの仮説を提唱した。 ICCには少なくとも2種類の機能および形態の異なるタイプが存在する。 一つは消化管平滑筋に特徴的な律動的自動運動のペースメーカーである。活動電位を発生し、消化管運動のペースメーキングにはICCが関与する。 他のグループは平滑筋と神経との間に介在して神経からの神経伝達の調節に関与している。 興奮性：サブスタンスP受容体やムスカリン受容体M2を発現している。 抑制性：一酸化窒素NOより活性化される。cGMPを産生するグアニレートシクラーゼも発現している。 消化管間質腫瘍 Gastrointestinal stromal tumor：GISTは、ICCが異常な増殖を起こす腫瘍。 1998年に廣田によりGISTにおけるKITレセプターの発現、c-kit 遺伝子の機能獲得性突然変異が報告されて以来、GISTは消化管固有筋層に存在するICC由来、ないしはICCへの分化を示す特殊な腫瘍であると考えられるようになった。 ICCはがん原遺伝子c-kitを発現し、その産物c-Kitレセプター依存性に分化、増殖する。 c-kit遺伝子は受容体型チロシンキナーゼ（KIT）をコードし、そのリガンドはstem cell factor（SCF）である。 正常のKITは、2分子のサイトカインが結合して活性化し、細胞の増殖を引き起こす。一方、GISTでは、このKITに異常が認められる。そのため、これらの異常なKITはサイトカインによる刺激がなくとも常に活性化し、その結果細胞の異常な増殖が起こる。

  
  

  腸管上皮細胞 intestinal epithelial cell　参考1　←→上皮 腸管上皮細胞は栄養や水分の吸収という機能とともに、多くの腸内細菌から腸管の組織をまもり、腸内細菌に対する過剰な免疫応答を回避するための粘膜バリアを構築する。 腸内細菌と粘膜固有層に存在する免疫担当細胞とのあいだに存在し、病原細菌を含む腸内細菌からの刺激あるいはそれらに由来する抗原を免疫担当細胞に伝達することにより腸管免疫系を制御し、腸管における恒常性の維持に大きく貢献する。腸管上皮細胞の機能が遺伝的な素因により失われる。環境要因により腸内細菌叢に乱れが生じると、宿主と腸内細菌叢とのバランスがくずれ、その結果腸管に炎症がひき起こされる。

  陰窩底部円柱細胞　crypt base columnar cell：CBC細胞　参考1 　＝腸管上皮幹細胞　crypt base columnar stem cell　＝Lgr5幹細胞 パネト細胞にはさまれたかたちで存在する。 CBC細胞に特異的に発現するLGR5遺伝子を利用した遺伝学的な細胞系譜の追跡により、CBC細胞は永続的に自己複製とすべての分化細胞の産生とを行っていることがわかり、この結果からCBC細胞は腸管上皮幹細胞であることが実証された。　←→幹細胞 leucine-rich repeat containing G protein-coupled receptor 5：LGR5＝GPR49 オーファンGPCR、腸管上皮の恒常性にかかわるWntシグナルの標的遺伝子 腸管上皮幹細胞マーカー 大腸がんや卵巣・肝腫瘍において過剰発現していることが知られている。 毛胞、小腸、大腸および胃における幹細胞として同定された。

  パネト細胞　Paneth細胞　参考1 小腸にのみ存在する細胞で、微生物に対する防御因子を備える細胞で、機能的に好中球に類似し、小腸での自然免疫に関与する。 腸管上皮細胞の一種であり、腸管の上皮細胞層は病原微生物や有害物質に対する第一線の生体バリアとして働く。 小腸上皮の最終分化細胞の一系統で、小腸陰窩の基底部に位置し、小腸上皮幹細胞と隣接している。 パネト細胞はオーストリアの医師であるJoseph Paneth（1857~1890）の名前をとって命名された。 細菌や細菌抗原に曝露された時、パネト細胞は陰窩（腺窩、crypt）の内腔に抗菌物質を分泌し、胃腸の障壁の維持に寄与する。 パネト細胞の細胞内顆粒中には抗菌ペプチドであるαディフェンシンを豊富に含み、RegIIIγ、angiogeninや抗菌タンパク質であるリゾチームなどの殺菌作用を有する物質を有する。十二指腸、空腸に比べて回腸の陰窩でパネト細胞数がより多く、また、回腸側ほど細胞内顆粒中にαディフェンシンが多く発現している。 パネト細胞は、細菌抗原、代謝物や菌体の刺激、コリン作動性神経刺激および特定の食成分刺激などに応答して顆粒を腸管内腔にすばやく分泌することで、主にαディフェンシンの殺微生物作用によって病原体を排除する。 分泌されたαディフェンシンは、病原菌を強く殺菌する一方で、Lactobacillus casei, Bifidobacterium breve, Bacteroides fragilisをはじめとする宿主に有益な共生菌にはほとんど殺菌活性を示さない選択的な殺菌活性により、腸内細菌叢組成を制御していることが報告されている。パネト細胞αディフェンシンは腸内細菌の組成を適切に制御することによって腸内環境の恒常性を保っていると考えられている。 パネト細胞はWntシグナルとNotchシグナルによる制御を受けていて、Wntシグナルの活性化でEphBが発現して陰窩基底部に位置すること、また、WntやEGFなどを幹細胞に供給することで幹細胞ニッチを形成して小腸上皮細胞の再生・分化を制御することが知られている。

○外来神経[遠心性ー自律神経]　←→外来-求心性神経/内在神経

• 消化管平滑筋や粘膜は交感神経系および副交感神経系による強い二重支配を受けている。
• 平滑筋や粘膜への直接的神経支配と、壁内神経叢のニューロンへのシナプスを介した支配とがある
• 外来神経の数は内在神経に比べて極めて少ない。

  副交感神経	消化管の活動を活性化する。 →迷走神経 咽頭以下の頸・胸・腹部の内臓に分布する。 骨盤神経 pelvic nerve 第2〜4仙髄に細胞体がある。 排尿の第一段階（不随意）：膀胱壁筋の収縮、内尿道括約筋の弛緩 仙骨神経 sacral nerve 下部結腸や直腸を支配している。
  交感神経系	脊髄側角に交感神経（節前ニューロン）の細胞体がある。 節前線維は脊髄神経とともに前根を通って、交感神経幹に入る。 交感神経幹（脊椎傍神経節）、あるいは、椎体の近傍にある神経節（椎前神経節）で、節後ニューロンとシナプス接続する。 消化管の活動を抑制する。 →心臓神経 →大内臓神経 →小内臓神経 下腹神経 hypogastric nerve 第1〜第3腰髄側角に細胞体がある。 腸間膜神経節と腹腔神経節 蓄尿：膀胱壁筋の弛緩、内尿道括約筋の収縮

○外来神経 [求心性神経]　←→外来-遠心性神経/内在神

• 遠心性の交感神経あるいは副交感神経と共に走行して、後根から脊髄および延髄に入る。

  迷走神経 迷走神経の90%は、求心性神経である。 迷走下神経節（迷走神経節状神経節、nodose ganglion）を経由して、延髄の弧束核に終止し、内臓の情報（内臓感覚）を伝える。

  上心臓神経 superior cervical cardiac nerve 下心臓神経 inferior cardiac nerve 中心臓神経 middle cervical cardiac 下心臓神経：第1〜7胸髄の側角に細胞体がある。 上頸神経節、下頸神経節を経由した後、上頸心臓枝、下頸心臓枝、胸心臓枝を伝わって、心臓神経叢に至る。 心臓神経叢からの心臓への分枝が心臓神経

  →大内臓神経

  →小内臓神経

  骨盤神経 骨盤内臓

○消化管の生理活性物質ー伝達物質

• アセチルコリン、セロトニン、タキキニン、ボンベシン、GABA、エンケファリン、ソマトスタチン、CCK、CGRP、VIP、GRP、GLP、NO、PACAPなど

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○内臓感覚　visceral sense, splanchnesthesia
　←→内臓痛/腹痛/内臓器官へのがん浸潤による痛み/内受容感覚/内臓-消化管の受容器

英語表現	「gut feeling」は、内臓感覚でも、腸感情でもなく、「直感、予感、本能的な感覚、虫の知らせ！」*
日本表現	「腹黒い」「腹が立つ」「腹の内を探る」「腹わたが煮えくり返る」「吐き気を催す」「虫酸が走る」「飲めない（話）」「喰えない（奴）」など、消化器の言葉を使っていろいろな感情・情動を表現している。また、正しい日本語表現ではないが、若者は怒りを「むかつく」と消化器症状で表現する。



• 神経生理学における「内臓感覚」

  体の内部の臓器（腹部、胸部、頭部，筋肉、骨など）から生じる感覚 意識に上る内臓感覚としては、内臓痛、灼熱感、圧迫感食欲、空腹感、口渇感、悪心、尿意、便意などがある。 内臓からの多くの情報（体温、血圧、血液の浸透圧、pH、血糖値など）は、意識に上らないが、反射調節に関わっている。 内臓に分布した神経で、内臓の状態（動き、炎症の有無など）を神経活動の情報として感知し、脳で処理する仕組み 内臓からの求心性刺激は自律神経線維と共に走行し、中枢に送られる。 内臓感覚が皮膚感覚に比べて、どの部位から生じたのかはっきりしないのは、これを中枢に伝える求心性神経の支配領域が広くて、対象を特定できないからである。 内臓感覚に伴って不快感が起こり悪心や発汗、低血圧などの自律神経系の症状が現れることがある。

  
  
  
• 三木成夫先生（解剖学者）による「内臓感覚」

  人間の身体は、感覚や運動を司る「動物器官」と、栄養や生殖を司る「植物器官」からなる。 動物系は、身体の壁をつくるので「体壁系」とも呼ばれる。神経系、筋肉系、外皮系が「体壁系」に属す。 植物系は、身体の内部に蔵されるので「内臓系」とも呼ばれる。腸管系や心臓を中心とする血管系などは「内臓系」に属す。 「内臓感覚」：内臓の不快が思考の不快に“化ける”ゆえんは、「仏教でいうところの、煩悩をもたらす『無明』の世界は、実は、こうした内臓界のことをいったのではないか」とも述べています。 お酒を飲み過ぎたとかで、胃腸の具合が悪いと、憂鬱になったりするのは、そういう心の動きは、基本的には内臓の動きにのっとっている。 植物神経系の内臓の中にも、動物神経の系統が侵入していく。逆に血管のような植物神経系の臓器も、動物神経系の感覚器官の周辺に介入している。内臓も脳とのつながりをもっているので、何らかの精神的なショックを受けて、胃が痛くなるとか、心臓がドキドキする。 人間の心の動きは、脳ではなく、基本的には内臓の動きにのっとっている。

  
  
  
• 福土審先生（心療内科医、神経科学者）による「内臓感覚」←amazon

  IBSの病態を解明するために、バロスタットを使用して、消化管の運動と知覚の測定をして、これまで難しかった被験者の感じている内臓感覚を解析した。 スプラリミナル 意識に上る内臓感覚 空腹感、満腹感、腹痛、腹部膨満感 サブリミナル 脳には信号が入るが、意識には上らない感覚 脳が消化管をコントロールしていると考えられてきた従来の考え方に対して、消化管も脳をコントロールしていることを示した。←→脳腸相関 進化的にも、脳よりも古い組織である消化管には、内在神経系があり、脳の支配がなくても機能しうる。 消化管と脳は相関関係をもっているという事実を明らかにしようとした。 内臓感覚が情動を生みだす。 日本語でも、「腹を割って話す」「腹黒い」「はらわたが煮えくり返る」「腑に落ちない」というように、感情の座を「腹・腸」に置く傾向がみられる。 意志決定に脳だけではなく、身体情報が関わっているが、その中でも、その中でも、内臓感覚が重要であるとした。「第六感」は内臓感覚をもとにしている。←→ソマティックマーカー仮説 情動形成に、身体、特に内臓感覚が寄与する。赤ん坊の時、空腹時に母乳が腸に来たれば快く、腸がいつまでも空虚であれば不快である。これらの点私的な体験が、脳に回路として形成される。そして、母親の笑顔と授乳の満足、快感が脳の中で関係づけられていく。

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「セカンド・ブレイン‐腸にも脳がある‐」（マイケル・ガーシュン著、小学館）などでも紹介されているように、腸は「第二の脳」および「粘膜免疫機構」を持つソフィスティケイトされた非常に賢い器官!

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○腸内細菌叢　gut microbiota, gut microbiome
　腸内フローラ　gut flora　←→脳腸相関/神経叢

• ヒトにおける系統的な腸内細菌研究は、1899年フランスのパスツール研究所のTissierがビフィズス菌を発見して以来開始された。パスツールは「細菌の存在なくして生命は成り立たない（Life is not possible without bacteria.）」との名言を残したとされる。
• ヒトの腸内には多種多様な細菌が生息していて、数多くの細菌が住んでいる様子が「お花畑（flora）」に見えることから、腸内に生息する細菌叢は「腸内フローラ」と呼ばれている。
• 腸管内には500～1,000種類、100兆～1,000兆個の腸内細菌が生息し腸内細菌叢を形成している。
• 消化管内でも特に大腸には糞便1g当たり10¹¹～10¹²個腸内細菌が存在している。この大腸を中心とする腸内細菌叢はヒトの年齢ごと，さらに個人ごとに構成が異なる。
• これらの菌の構成はBacteroidetes, Fir-micutes, Actinobacteria, Proteobacteriaの4つの門（phylum）が優勢であることが明らかとなっている。
• 腸内細菌は「エネルギー産生」、短鎖脂肪酸・ビタミン類・セロトニンなどの「物質代謝」や「免疫調整」、「感染症予防」、「肥満予防」など様々な働きがある。

  ヒトマイクロバイオーム　human microbiome ヒトの細菌叢（微生物叢） 腸内細菌叢には、ヒトの細胞数に近い約40兆個の細菌が存在し皮膚、口腔、鼻腔、膣などにも微生物が存在している。

  腸内マイクロバイオーム　gut microbiome

  ディスバイオシス　dysbiosis 腸内細菌叢の構成異常 何らかのきっかけにより、腸内細菌の総菌数が著しく減少することや、その構成比が変化してしまうこと、また、通常は菌数レベルの低い菌種が異常に増加することなど、正常な細菌構成が異常になること ディスバイオシスの原因としては、食生活の乱れ、感染などによる炎症、抗生物質の使用などが考えられている。

  腸管壁侵漏、リーキーガット　Leaky gut 腸の粘膜に穴が空き、異物（菌・ウイルス・たんぱく質）が血管内に漏れだす状態にある腸 腸管上皮細胞によるバリア機能が低下して腸壁の透過性が上昇すること 腸を透過しない未消化物や老廃物、微生物成分などが生体内に漏れ出す状態 これらの物質が血流に入ることで体のさまざまな部位に運ばれ、炎症を引き起こすことで自己免疫疾患やアレルギー、感染症など多くの疾病の発症や憎悪に関わると考えられている。こうした生体内に漏れ出した物質が疾病を引き起こす状態をリーキーガット症候群と言う。 リーキーガットの原因は、生活習慣の乱れや過度の飲酒、慢性的なストレス、炎症性腸疾患や2型糖尿病などの疾病、外科手術やがん化学療法など多様な要因が考えられている。腸のバリア機能の維持には腸内細菌も関与していて、プロバイオティクスがリーキーガットを改善する可能性も報告されている。

  プロバイオティクス　probiotics アンチバイオティクス（抗生物質）に対して提案された用語であり、共生を意味するプロバイオシス（probiosis、pro：共に、～のために、biosis：生きる）を語源としている。 英国の微生物学者のRoy Fullerは1989年に「腸内フローラのバランスを改善することによって宿主の健康に好影響を与える生きた微生物」と定義し、これが現在でも広く受け入れられている。 人体に良い影響を与える微生物（善玉菌）、または、それらを含む製品、食品のこと。 プロバイオティクスの候補としては乳酸菌やビフィズス菌が有名だが、以下のような条件を満たすことが科学的に証明された特定の菌株に限り、プロバイオティクスと考えられている。

  腸内細菌叢移植、糞便移植　Fecal Microbiota Transplantation：FMT 健康な人の便に含まれている腸内細菌を病気の患者に投与する治療法 再発性クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染症や、クローン病や潰瘍性大腸炎などの難治性炎症性腸疾患等に対して欧米を中心に最近行われている治療法

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• パーキンソン病患者の腸内細菌叢では、Akkermansiaの増加とFaecalibacteriumとRoseburiaの減少を認められた。
• Sampsonらの研究では、遺伝子組換えによってα−シヌクレインを過剰発現させたマウス（ASOマウス）は運動障害や腸の蠕動機能の低下（便秘）を呈していた。無菌ASOマウスでは、パーキンソン病で侵される脳領域において、α-シヌクレイン凝集の減少と、活性化低下を示唆する形態をもつミクログリアが認められ、いくつかの脳領域において炎症性サイトカイン濃度が低下していた。無菌ASOマウスにおいて出生後に複雑な細菌叢を定着させると、運動障害が悪化し、糞便排泄が減少し、ミクログリア活性化が増加した。一方、複雑な細菌叢を有するASOマウスにおいて、出生後に抗生物質投与により細菌叢を除去すると、運動障害、消化管機能障害、ミクログリア活性化が部分的または完全に改善された。ウイルス感染時に腸内細菌から放出される短鎖脂肪酸が、ミクログリアを活性化させる可能性があるが、無菌ASOマウスでは、複雑な細菌叢を有するASOマウスと比べて、短鎖脂肪酸濃度が低かった。無菌ASOマウスに短鎖脂肪酸を投与すると、ミクログリア活性化とα-シヌクレイン凝集が増加し、運動機能が障害された。パーキンソン病患者の糞便細菌叢を投与されたマウスでは、健常対照者の細菌叢を投与されたマウスよりもより一層の運動機能障害が発生した。これらの結果から、腸内細菌叢によって産生される代謝物が、パーキンソン病に特徴的なミクログリア活性化、α-シヌクレイン凝集、運動障害に関与していることが示唆される。1/2
• 免疫チェックポイント阻害剤のレスポンダーとノンレスポンダーの腸内細菌叢を比較すると、レスポンダーの腸内細菌叢は多様性が高く、特徴的な腸内細菌としてBifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens, Enterococcus faecium, Enterococcus hirae, Akkermansia muciniphila, Ruminococcaceae/Faecalibacterium prausnitziiなどが見つかった。
• IBS患者の腸内細菌を変容させ、症状が改善する場合には、同時に抑うつを中心とする中枢機能が改善する。IBS患者の糞便中の短鎖脂肪酸の濃度は消化器症状、quality of life、性格傾向にまで影響している。
• 睡眠時間が短いほど小腸のαディフェンシン分泌量が低く、睡眠不足が腸内細菌叢の破綻や短鎖脂肪酸の低下と相関がある。　参考1　←→睡眠障害

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