□様々な痛み

│精神科、心療内科、脳外科、神経内科領域の痛み2│

　←→心因性疼痛/痛みの分類

神経変性疾患　neurodegenerative disease　←→関連タンパク/ニューロパチー 脳や脊髄にある神経細胞のなかで、ある特定の神経細胞群が徐々に障害を受け脱落してしまう疾患 それぞれ特有の領域の神経系統が侵され、神経細胞を中心とする様々な退行性変化を呈する疾患群 臨床的には潜在的に発症し、緩徐だが常に進行する神経症状を呈し、血管障害、感染、中毒などのような明らかな原因がつかめない一群の疾患を指してきた。 スムーズな運動が出来なくなる疾患、体のバランスがとりにくくなる疾患、筋力が低下してしまう疾患、認知能力が低下してしまう疾患などがある。 スムーズな運動が出来なくなる病気 パーキンソン病、パーキンソン症候群（多系統萎縮症、進行性核上性麻痺など）など 体のバランスが取りにくくなる病気 脊髄小脳変性症、一部の痙性対麻痺など 筋力が低下してしまう病気 筋萎縮性側索硬化症など 認知機能が障害されてしまう病気 アルツハイマー病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症など 神経変性疾患には選択的に強く障害される部位がある。筋萎縮性側索硬化症では上位および下位運動ニューロンが障害され、パーキンソン病では脳幹のメラニン含有神経細胞が高度に脱落する。このように，神経変性疾患は「解剖学的系統性」によって分類されてきた。 一方、アルツハイマー病における神経原線維変化と老人斑に代表されるように、多くの神経変性疾患では神経細胞の細胞体内や核内、ニューロピルに特徴的な病的構造物（線維性凝集体）が出現する。 近年、これらの構成成分として、タウ、アミロイドβ、α-シヌクレイン、ポリグルタミン、TDP-43などがつぎつぎと同定され、神経変性疾患の多くは「タンパク凝集病」とみなされるようになった。 タンパク凝集病　protein aggregation disease　←→凝集体　 ＝タンパク蓄積病 ＝タンパクコンフォメーション異常症　protein conformational disorders, protein conformational diseases →protein misfolding diseases 多くの神経変性疾患（パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン病など）が構造変化を起こした異常タンパク質の蓄積によって発症することが明らかになり、ホットな話題になっている。 タンパクの凝集　protein aggregation タンパク質の凝集とは、熱などで変性したタンパク質同士が多数寄り集まる現象やそうしてできた巨大な構造体のことで、タンパク質機能は失われている。 タンパク質は20種類のアミノ酸がペプチド結合で連なった鎖状の生体高分子で、アミノ酸同士が相互作用することにより非常に精巧な立体構造を形成することができる。しかしタンパク質が何らかの要因で立体構造を失うと、内部に埋もれていた疎水性アミノ酸が露出し、分子間で会合しやすくなる。すると、本来は水溶液中で分散していたタンパク質分子が多数集合し、大きな塊状になる。これがタンパク質の凝集である。 タンパク質凝集はアルツハイマー病、プリオン病などの関わりがある。 異常なタンパク質の凝集による疾患 アミロイドβ アルツハイマー病 3,4リピートタウ アルツハイマー病、SD-NFT 3リピートタウ ピック病 4リピートタウ 嗜銀顆粒性認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症 α-シヌクレイン レビー小体型認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症 TDP-43 FTLD-nonMND、FTLD-MND（ALS） FUS aFTLD-U,BIBD,NIFID シヌクレイノパチー、αシヌクレノパチー　synucleinopathy α-シヌクレインの過剰発現を特徴とする疾患 神経細胞にα-シヌクレインが凝集する形で蓄積し、蓄積レビー小体を形成とするレビー小体病、パーキンソン病 レビー小体病はα-シヌクレインがレビー小体やレビー神経突起として凝集するのに対し、多系統萎縮症ではα-シヌクレインは主にグリア細胞質内封入体としてオリゴデンドロサイトに蓄積する。 タウオパチー、タウタンパク質異常症　tauopathy 病理像として神経原線維変化を示す神経変性疾患の総称 タウオパチーという言葉は、1997年にSpillantiniらが、多数の神経原線維変化が大脳に出現する家族性認知疾患をFamilial Multiple System Tauopathy with Presenile Dementiaとして報告したことがはじまりであり、現在では、微小管結合タンパク質の一つであるタウタンパクが、リン酸化を受けて不溶性となり細胞内に異常蓄積したことが重要な発症機序と考えられる疾患の総称 タウタンパク質がリン酸化修飾を受けることで不溶性になることで、細胞骨格の微小管を不安定化させ、神経原線維変化を引き起こすことによる。 タウオパチーに属する疾患はタウの生化学的性状によって、3リピートタウオパチー、4リピートタウオパチー、（3 + 4）リピートタウオパチーに分類されている。 3リピートタウオパチー 3リピートタウが主にたまる疾患 前頭側頭型認知症（ピック病：ピック小体を伴う） 4リピートタウオパチー 4リピートタウが主にたまる疾患 進行性核上性麻痺、大脳皮質変性症、嗜銀顆粒性認知症 （3 + 4）リピートタウオパチー 3リピートタウと4リピートタウの両方がたまる疾患 アルツハイマー病、SD-NFT アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質変性症　など TDP-43プロテイノパティー　TDP-43 proteinopathy 前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、FTDP-17(RPGN)、ペリー症候群など →ポリグルタミン病（トリプレットリピート病） ハンチントン病、MUD、DRPRA、SCAなど タンパク質ミスフォールディング病　protein misfolding disease、フォールディング病　folding disease タンパク質が正しくフォールディングできない、あるいは一旦正しくフォールディングしたタンパク質のネイティブ構造が変性（ミスフォールディング）することにより引き起こされる疾患群である。 ミスフォールディング病の代表がアミロイドーシスであり、タンパク質が凝集してアミロイドを形成して、組織に沈着する疾患の総称 ヒトでは約20種類のアミロイドーシスが知られていて、アルツハイマー病やプリオン病など、今日社会問題になっている病気も含まれる。




凝集体　aggregate　←→タンパク凝集病 多くの神経変性疾患では神経細胞の細胞体内や核内、ニューロピルに特徴的な病的構造物（線維性凝集体）が出現する。 近年、これらの「構成成分（標的タンパク）」として、タウ、アミロイドβ、α-シヌクレイン、ポリグルタミン、TDP-43などがつぎつぎと同定され、神経変性疾患の多くは「タンパク凝集病、タンパク蓄積病」とみなされるようになってきた。 脳内凝集体の多くは共通して、ユビキチンを含むことが確認されている。ユビキチンは、細胞内タンパク質に鎖状に共有結合し、その機能や寿命を制御する翻訳後修飾因子の一つである。物理的・化学的に極めて安定なタンパク質として有名であるが、なぜユビキチンが細胞内で凝集体を形成するのかは解明されていない。 ユビキチンはポリマー（ポリユビキチン鎖）を形成することにより熱力学的に不安定化し、アミロイド様線維を含む凝集体を形成する。これらの凝集体形成は細胞内でも観察でき、形成したユビキチン含有凝集体はオートファジーと呼ばれる分解機構で除去される。

封入体　inclusion body 細胞や核の中に存在する、本来は存在しない物質 異常な物質の集積により形成される細胞内の異染色領域であり、能動的機能を有しない小体 いくつかの感染症や、多くの神経性疾患において、特有の封入体が確認されている。 神経性疾患の場合は、各疾患に特異的なタンパク質の立体構造が変化し、細胞内の封入体となっている。 ウイルスやクラミジア感染あるいは重金属中毒において形成されることがある。 細胞質内に形成される封入体を細胞質内封入体、核内に形成される封入体を核内封入体、両者に形成される封入体を混合型封入体と呼ぶ。 核内封入体には両染性の封入体が核内を満たすfull型と両染性から好酸性の封入体の周囲にhaloが伴うCowdry A型が存在する。 封入体は糖質、脂肪、タンパク質、分泌顆粒、色素、結晶質、異物、細菌、ウイルスなどで構成される。 アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症など、多くの神経変性疾患では、神経細胞の内外にタンパク質成分からなるさまざまな封入体が蓄積している。 レビー小体は神経細胞の内部にみられる封入体 狂犬病では海馬や小脳の細胞質内に好酸性のネグリ小体と呼ばれる封入体を形成することがある。 嗜銀性の線維状封入体　neurofibrillary tangle：NFT　＝神経原線維変化　←→嗜銀顆粒性認知症 神経原線維変化：NFTでは神経細胞体内あるいは樹状突起に、嗜銀性の線維状封入体やニューロピルスレッド：NTがそれぞれ蓄積している。 神経原線維変化を持つ神経細胞は時間経過とともにタンパク分解酵素で分解され、不溶性になったNFTだけがghost tangleとして存在する。NFTやNTを電顕で観察すると、これらがpaired helical filamentと呼ばれる特徴的な線維から構成されていると考えられている。 グリア細胞質内封入体　glial cytoplasmic inclusion：GCI グリア細胞質内の封入体 多系統萎縮症では、α-シヌクレインはグリア細胞質内封入体としてオリゴデンドロサイトに蓄積する。 1998年にはGCIがα-シヌクレイン陽性となることが報告され、多系統萎縮症もパーキンソン病やレビー小体病とともにαシヌクレノパチーという新たな疾患概念を形成することになった。 　→ピック小体 ネグリ小体 negri body 狂犬病ウイルスに感染した神経細胞の細胞質に認められる、明瞭な外観を有する特徴的な封入体 Adelchi Negri（1876〜1912, Camillo Golgiのラボのイタリアの病理学者）が発見した封入体　Golgiの勧めで狂犬病における脳病変の検索に従事し、1903年に狂犬病ウイルスに感染した神経細胞内に特徴的な封入体が存在することを報告した。 ユビキチン陽性封入体　ubiquitinated inclusions：UI　＝ユビキチン/TDP-43陽性封入体 タウやα-シヌクレイン陰性でユビキチンにのみ陽性を示す封入体 認知症を伴うALS/MND（ALS/MND-D）やFTLDは全く異なる疾患単位であると考えられてきたが、ともにユビキチン陽性封入体がともなわれる。 2006年にNeumannらと新井哲明先生（筑波大　精神科）によってユビキチン陽性封入体の構成タンパクがTDP-43であることが同定された。 ALSでは下位運動ニューロンの細胞脱落とグリオーシス、残存する細胞内にBunina小体の出現とユビキチン免疫染色に陽性を示す線維状skein-like inclusions：SLIあるいは球状のround inclusions：RIがみられ、SLIやRIはTDP-43に陽性を示す。 抗ユビキチン抗体に陽性であるLewy小体様封入体 不要タンパク質はユビキチンが結合して標識され、プロテアソーム系で可溶性のペプチドにまで分解される。 ユビキチン抗体で同定される封入体が出現することは、この分解系が頓挫したことを示している。

●パーキンソン病 Parkinson's Disease
　パーキンソン症候群 Parkinson's syndrome, parkinsonism　参考1/2/ 3/4

• 2018年に改訂された日本神経学会の「パーキンソン病診療ガイドライン2018」では、パーキンソニズムの定義を変更し、「動作緩慢がみられることを必須の条件とし、加えて静止時振戦か筋強剛のどちらか、あるいは両方が見られるものをパーキンソニズムと定義した。姿勢保持反射障害を定義から外した点が大きな特徴だ。姿勢保持反射障害が進行期になってから出現し、早期に出現する場合は他疾患の可能性が高いことが分かってきたためだ。
• 2011年のガイドラインでのパーキンソニズムの定義：「典型的な左右差のある安静時振戦、筋強剛、動作緩慢、姿勢保持反射障害の「４大症候」うち2つ以上が存在することとしていた。」
• Parkinson病は無動、<筋強剛（筋固縮）、安静時振戦、姿勢反射障害を主徴とする運動障害を主体とした変性疾患
  
  

  特発性（本態性）パーキンソニズム ┏Parkinson病 ┣若年発症パーキンソニズム ┗遺伝性パーキンソニズム 症候性（二次性）パーキンソニズム ┏脳血管障害性パーキンソニズム ┣薬剤性パーキンソニズム ┣脳炎後パーキンソニズム ┣脳変性疾患 ┣中毒性パーキンソニズム ┗脳腫瘍によるもの

  →臨床症状 　→痛み 　→重傷度分類 　→治療法

　[パーキンソニズムの痛み]

パーキンソン病患者の多くが、 筋肉痛か、痛みを伴う痙攣、あるいはその両方を経験している。 筋肉痛の典型として、一つか二つの筋肉に起きる筋肉深部の痛みで、予告なしに現れ消えると説明されている。 両足や両脚にこれらの症状が起きるが、首の筋肉にも、どこの筋肉にも起こり得る。 原因は、固縮かジストニアと関連している可能性がある。 いつでも起こり得るが、普通は深夜か朝一番に起こる。 不快感や痛みは、軽いことも激しいこともあり、数秒のものも数時間続くこともある。

　[パーキンソニズムの臨床症状]

パーキンソン病の四大症状：安静時振戦、動作緩慢・無動、筋強剛、姿勢反射障害

安静時振戦 resting tremor　←→振戦 特に安静時に限って振戦がみられる所見であり、企図運動時には振戦が治まる。 安静時の4-6 Hzの粗い振戦で、むしろ動作時に出現する8-12Hzの本態性振戦とは振戦の性格や治療も異なる。 協働筋および拮抗筋の交互の収縮によるもの。 （元ボクサー世界チャンピオンのMuhammad Aliは、パーキンソン病を発病した後、アトランタでのオリンピックの開会式で、手がふるえながらも、聖火を点火していた。）

動作緩慢　slowness of movement 無動 akinesia　←→カタレプシー 動作緩慢、すくみなど：床からの起きあがり、歩行、寝返りなどの動作がおそくなる。 錐体外路症状による随意運動能力の欠如または喪失による運動不能 仮面様顔貌 mask like countenance：顔の表情も乏しくなる。 検査：finger tappingのスピード。diadochokinesisのスピード、ベッド上での寝返りや、起きあがりなどのスピードをみるのがよい。書字では字がだんだん小さくなってしまう（micrographia）ことも特徴である。

→筋強剛（筋固縮） rigidity

姿勢保持反射障害　pulsion 「パーキンソン病診療ガイドライン2018」では、パーキンソニズムの定義から姿勢反射保持障害は除外された。姿勢保持反射障害が進行期になってから出現し、早期に出現する場合は他疾患の可能性が高いことが分かってきたためだ。 立位の姿勢としては、頭部、上体を前に出し、膝を少し屈曲した前傾姿勢が特徴的である。姿勢反射障害としては、立ち直り反射の異常としてとらえられる。 立ち直り反射の検査法は、被検者に軽く足を開いて立ってもらい、後方（あるいは前方，側方）に押すので、足を出さずに踏みこたえるよう、無理なら足を出して踏みとどまるように説明をした上で、検査を施行する。正常では足を出さずに踏みとどまれる。あるいは、せいぜい1、2歩踏み出すだけで踏みとどまれる。 押された方向に小走りになり倒れそうになる (方向によってanteropulsion、retropulsion、lateropulsionと表現する)、あるいは足を一歩も出せず、棒のようになって倒れる場合に、姿勢反射障害があると判断する。

歩行異常 歩行は小刻みで，上肢の振りが乏しい。歩き始めると早足になり止まれなくなる現象 (festination)、 歩き始めで足が前に出にくい (initial hesitation)、ターンの時などに足が床に張り付いてしまって前に出なくなる現象 (freezing phenomenon) などが特徴である。 すくみ運動 freezing phenomenon　←→フリージング ひきずり歩行、パーキンソン歩行 shuffling gait 錐体外路症状で→筋強剛がみられるときの歩行異常。 立位で前屈姿勢を取り、歩行に際して第1歩を踏み出すことが困難で、足が床に凍り付いたようになる（frozen gait）。 いったん歩き始めると歩幅は小さく（小刻み歩行）、加速歩行である。

早期から起立性低血圧や便秘、発汗過多などの自律神経症状、レム睡眠行動障害、抑うつ 　パーキンソン病患者ではα-シヌクレインの凝集体が迷走神経背側核から青斑核に向かって上行することが示された。また便秘、レム睡眠行動障害、うつが、パーキンソン病の運動症状が始まるそれぞれ20年、10年、5年前から生じている。パーキンソン病患者の腸内細菌叢には、高い頻度でα-シヌクレイン凝集体が蓄積していることが知られている。

進行するとうつ、アパシー、幻視、記銘力低下などの精神・認知障害をきたしやすいことが知られ、非運動症状として治療対象とすべき点が注目されている。

　[Yahrの重症度分類]

片側に症状が限局：日常生活への影響は軽微 両側に症状はあるが歩行障害なし：多少の不自由があるが障害は軽い 自立歩行が可能：両側の症状に加え前屈姿勢、小刻み歩行の出現 介助歩行の必要：両側の症状が強くなり、自力での歩行が困難となる。要介助。 体動の困難：ベットでの臥床、車イスでの生活となり全面的介助の必要あり。


→PROUD試験

[診断]

• 一般的に、脳や中枢神経の検査には、MRI、脳波、脊髄液検査などが行われるが、パーキンソン病の患者さんでは、これらの検査では異常がみられない。
• 最近、パーキンソン症候群の診断のための新しい検査法として、MIBG心筋シンチグラフィーやドパミントランスポーター（DAT）SPECTが開発された。

  MIBG心筋シンチグラフィー MIBGという物質を注射して、心臓の交感神経の働きを調べるシンチグラフィー　パーキンソン症候群の患者さんでは、MIBGの心筋へのとりこみが低下している

  ドパミントランスポーターシンチグラフィーイメージング：DAT-Imaging ドパミントランスポーター（DAT）と親和性が高いイオフルパンの静注によるドパミントランスポーターシンチグラフィー ドパミン神経が変性・脱落し、DATが低下しているパーキンソン症候群の患者さんでは、SPECT画像が小さかったり、左右で非対称になったりする。

○特発性（本態性）パーキンソニズム idiopathic parkinsonism

• 症状の原因が明らかでないパーキンソニズム

  Parkinson病 Parkinson's disease: PD 　参考1/2 特定疾患 アルツハイマー病について2番目に多い、進行性の神経変性疾患 パーキンソン病では中脳黒質緻密部（ドーパミン神経系　A9）にあるドーパミンニューロンの変性により、大脳基底核の線条体で放出されるドーパミンが減少して、筋強剛（筋固縮）、振戦、無動などの運動症状が起こる。　→臨床症状 視床下核が亢進 → 淡蒼球内節のグルタミン酸受容体の発現が減少して淡蒼球内節 → 視床への抑制性が亢進 → 大脳皮質への興奮性が減弱により運動機能の影響が生じると示唆されている。 中年以降に発症する。←→若年発症パーキンソニズム 病理学的には、黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンが選択的に変性とLewy小体の出現をみる変性疾患 ドーパミンの前駆物質であるL-DOPAや，ドーパミン作動薬が奏功する。 進行すると、青斑核ノルアドレナリン作動性ニューロンやMeynert基底核アセチルコリン作動性ニューロンも変性する。 パーキンソン症候群は、黒質線条体ドパミン神経細胞が変性する運動失調疾患であり、その神経終末に存在するDAT密度が低下しているので、イオフルパンを静注することにより、DAT-Imagingを調べるSPECTで診断できるようになった。 1817年 James Parkinson（1755/4/11〜1824/12/21, ロンドンの医師、地質学、化石研究者）が6人の患者の症例から「Essay on the Shaking Palsy 振戦麻痺」を発表した。 1868年 しばらく埋もれていましたParkinsonの論文を、Jean Martin Charcot（P 1825〜1893）が再発見し、「la maladie de Parkinson」と命名した。症状に固縮が付け加えられた。 1888年 Sir William Gowers（P 1845〜1915, イギリスの神経学者、病理学者、ロンドン大学の教授）がパーキンソン病患者のの姿勢異常のスケッチを教科書に記載した。仮面様顔貌で、手はpill rollingの振戦があると思われるような形を呈し、姿勢は前傾姿勢で歩幅は小さくなって歩いている。 1919年 C.Tretiakoffがパーキンソン病の病巣が黒質であることを発表した。 1950年代 楢林らは、パーキンソン病の定位脳手術を開発し、視床破壊術や淡蒼球破壊術の先進的な技術の発展に尽力した。 1960年 H.EhringerとOleh Hornykiewiczや佐野勇がパーキンソン病患者の線条体でドーパミン量が減少していることを確認した。 1961年 Oleh HornykiewiczとWalter Birkmayer(1910/1/15〜1996/12/12, ウィーンの神経学者）がL-DOPA（carbidopa（Sinemet®））による治療を始めた。 1968年 R.S.SchwabとEnglandは塩酸アマンタジンが、中等症のパーキンソン病患者の症状（筋強剛（筋固縮）、振戦、無動）を改善することを確認した。 1969年 Cotzias（米国）らはL-DOPAの内服の漸増大量投与によりパーキンソン症状に劇的な改善効果のあることを報告した。 1974年 D.B.Calne がパーキンソン病にドーパミン作動薬ブロモクリプチン (商品名 パーロデル) を使った。 1992年 Laitinenn（スウェーデン）は、定位脳手術による淡蒼球内節の凝固破壊で、進行期パーキンソン病の治療。薬剤誘発性ジスキネジアの出現に有効。 1995年 Benabid（フランス）らのグループが、両側の視床下核に脳深部刺激療法：DBSが有効であることを報告して以来、このDBSが世界に広がった。 1990年代の後半に、遺伝性のパーキンソン病の責任タンパク：「α−シヌクレイン」、「パーキン」が見つかった。 「セプチンタンパク質Sept4」は、神経細胞に凝集するタンパク質 Sept4はドーパミン神経機能に必須なタンパク質であり、正常なドーパミン神経細胞の終末ではα-シヌクレインとSept4がドーパミン代謝系のタンパク質と共存・会合して生理機能を果たしている。 α-シヌクレインが変性し、神経細胞を障害したり、細胞死を引き起こすことで症状が進む。 α-シヌクレインが凝集体を作るとき、Sept4が取り込まれる。 Sept4が欠乏すると、ドーパミン神経機能が低下するだけでなく、α-シヌクレインによる神経変性に対してさらに脆弱になるという悪循環に陥る可能性がある。（京大先端研木下専助教授、猪原匡史特別研究員ら*） PINK1、Parkin、ユビキチンの3分子が協調して働くことで、パーキンソン病の発症を抑えている。 家族性パーキンソン病の解析から、SNCA、LRRK2、PRKN、DJ1、PINK1、ATP13A2などの原因遺伝子が同定されている。また遺伝子MAPT、LRRK2、SNCAの多型と、遺伝子GBAの変異による機能欠損が、危険因子になると考えられている。 炎症性サイトカインとT細胞浸潤の存在は、パーキンソン病患者の脳実質で観測されてきた。さらに炎症性変化が起こっている証拠が迷走神経枝・グリア細胞・腸神経系で報告されてきた。 パーキンソン病患者の死後脳の生検で、α-シヌクレインの沈着がみられていて、パーキンソン病の発症において、「炎症」が関与していることが実証された。 α-シヌクレインのミスフォールディングは腸から迷走神経経由で下部脳幹に至り、最終的に中脳まで「プリオン様」に広がり、炎症を起こすものと考えられてきた。 Braakの進展仮説　Braak's Hypothesis of Parkinson's Disease=dual hit仮説 Heiko Braak（1937/6/16〜　ドイツの解剖学者）らは2003年に、パーキンソン病患者の剖検脳における検討に基づき、α-シヌクレイン病理が　①末梢自律神経から始まり延髄そして中脳黒質緻密部へ伸展する経路と、②嗅神経から始まり辺縁系へ伸展する2つの経路が存在するという仮説 脳幹延髄から始まり、脳幹を上行するというレビー小体型認知症の進展過程はウシ海綿状脳症の進展過程と類似する点から、α-シヌクレインがプリオンのように、神経回路網を伝搬する。 パーキンソン病の病理は迷走神経背側核から始まり、その後に青斑核を含む橋被蓋へ進展し、パーキンソン病の運動障害発現の主な責任病巣と考えられる黒質障害はその後のステージ3以降になってはじめて生じ、次いで病理進展は大脳に至るとされる。一方で嗅球も非常に早期から障害がみられるとされているが、その後の病態進展様式については詳細な記載がなされていない。 Braak仮説で提唱された病変分布は運動症候とともに、あるいはそれ以前から非運動症候が出現するパーキンソン病の病態を良く説明できる。迷走神経背側核は腸管運動に関連していると考えられ、その障害は便秘につながると考えられる。橋被蓋に存在する青斑核はパーキンソン病患者で特徴的にみられる抑うつ症状の責任病巣の一つとして知られ、その近傍に存在する網様体の障害は、レム睡眠行動障害との関連が示唆されている。嗅球の障害はもちろん嗅覚低下につながると考えられる。つまり運動症状発現に先行すると考えられている非運動症候の多くがBraak仮説によれば、黒質に先って障害される部位に起因すると考えられることになる。 腸内細菌叢のバランスの乱れ（腸内ディスバイオシス）や、リーキーガットはパーキンソン病が臨床的に症状を呈するよりも、数年も前から観測されている。 遺伝子（α-シヌクレインの過剰発現）と環境（腸内ディスバイオシス）の役割はパーキンソン病の原因になる。臨床観察はマウスの生体外実験でも実証されている。パーキンソン病患者の腸内マイクロバイオームを元の状態に復元する事は、パーキンソン病の予後を変える可能性がある。このような臨床的な介入が臨床的に有益であることを証明するためには、それを目的として組成されたプロバイオティクスと腸内細菌叢移植：FMTを用いた研究を入念に計画する必要がある。 [11C-]-PK11195 Positron Emission Tomography（PET）をもちいた研究によってグリア細胞に多く発現している末梢型ベンゾジアゼピン受容体が発症10年前後のパーキンソン病患者/レビー小体型認知症患者の橋・基底核・前頭葉/側頭葉皮質にとくに多くみとめられることが明らかとなり、慢性炎症との関与が示唆されている。 同様にPETをもちいた報告では、パーキンソン病病変における活性型ミトコンドリアの増加が報告されている。 酸化ストレスから誘導されるタンパク質発現と、ミスフォールドなどで生じたタンパク質の品質管理不全によってフィードバック・ループが複数起こり、ミトコンドリアの機能異常、神経の炎症などが引き起こされ、アポトーシス、神経細胞死につながる。 α-シヌクレインの凝集によりドパミン作動性ニューロンの死滅が引き起こされ、結果として運動障害が発生する。 パーキンソン病は腸から始まる。α-シヌクレイン凝集体は腸管神経にも認められ、パーキンソン病患者においては、便秘などの消化管症状の発生が、運動障害の発生に先行する場合が多い。 家族性パーキンソン病　Familial Parkinson disease 家族性パーキンソン病でPARK1-11までの遺伝子座がマップされ、そのうちα−シヌクレイン、 SNCA、Parkin、UCH-L1、DJ-1、Nurr1、LRRK2/dardarin、PRKN、ATP13A2（PARK9）、DJ1、PINK1などの原因遺伝子が同定されている。 常染色体劣勢遺伝性パーキンソニズム　ARPD 原因遺伝子としてPINK1が報告された。 孤発性パーキンソン病　sporadic Parkinson s disease：SAD 特定の遺伝子の異常に由来しないと思われるパーキンソン病 同じ家系中に複数のパーキンソン病の患者がいないことや、若年で発症しないことが、孤発性パーキンソン病かどうかの目安になる。 環境や年齢など複数の要因が複雑に関与して発症に至ると考えられるが、発症原因はよくわかっていない。 パーキンソン病の約 9割は孤発性で、1割が遺伝性 孤発性パーキンソン病患者の脳でオートファジー・リソソーム・パスウェイ：ALPの障害が認められている。 若年性パーキンソン病 Juvenile Parkinsonism：JPD 一般にパーキンソン病は40〜50歳代以降に発症し、40歳前に発症した例は、若年性パーキンソン病として区別する。 この中には、通常のパーキンソン病がたまたま若くして発症した場合もあるが、遺伝性を示し、ジストニアを伴ったり、睡眠によって症状が改善したり、日内変動が強かったりと、特徴ある臨床症状を呈する一群がある。 この遺伝性の若年性パーキンソン病は、まれに常染色体優性遺伝の場合もあるが、多くは常染色体劣性遺伝を示し、家系の連鎖解析によって遺伝子座は第６染色体上にあるらしいと推測されている。 「Back To The Future」のMicheal J. Fox も、若年性 Parkinson病発病し、新たなる治療法の解明のため、Michael J. Fox Foundationを設立した。 17番染色体に連鎖する家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズム　←→FTD Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17：FTDP-17 65歳未満で発症することが多い遺伝性の神経変性疾患であり認知症、行動異常、性格変化、パーキンソン症候群を中心とする運動障害と広い臨床スペクトラムを有する疾患 遺伝子変異からFTDP-17（MAPT）とFTDP-17(RPGN)があるが、両者は臨床像からは区別できない。 FTDP-17（MAPT） タウ遺伝子：microtubule-assositated protein tau：MAPTに変異を有する。 タウオパチーの代表疾患 FTDP-17(RPGN) プログラニュリン遺伝子（progranulin：RPGN）遺伝子に変異を認める。 TDP-43 proteinopathyである。 発症年齢は比較的若く65歳未満で40〜50歳代が中心である。 症状：遺伝子変異部位によって臨床表現形がかなり異なる。性格変化、行動異常、認知障害、パーキンソン症候群など運動障害が特徴である。 若年発症で家族歴がある場合は特に疑われる。

　○症候性（二次性）パーキンソニズムsymptomatic parkinsonism

• 原因が明らかなパーキンソニズム

  脳血管障害性パーキンソニズム arteriosclerotic parkinsonism 大脳基底核の多発梗塞や虚血性の大脳白質変性が原因で生じ，開脚位の小刻み歩行と筋強剛を特徴とする。 頭部MRIで基底核に小梗塞巣 振戦は目立たない 固縮は鉛管様 治療（L-DOPAなど）に反応しない

  薬剤性パーキンソニズム drug-induced parkinsonism パーキンソン病のような症状が薬の副作用としておこる場合を薬剤性パーキンソニズムといいます。 抗精神病薬をはじめとする様々なドーパミン遮断薬で、黒質線状体系のドーパミンD2受容体を遮断することの副作用としてパーキンソン症状が起こることがある。 向 精 神 薬 フェノチアジン系 クロルプロマジン、トリフルプロマジン、フルフェナジン、トリフロペラジン、ペルフェナジン、ペリシアジン、チオリダジン ブチロフェノン系 haloperidol、ピパンペロン チオキサンチン系 クロルプロチキセン ジフェニルブチルビペリジン系 ピモジド イミノベンジル誘導体 カルピプラミン、クロカプラミン インドール誘導体 オキシペルチン 抗うつ薬 sulpride（ドグマチール®）、 imipramine（トフラニール®）、amitriptyline（トリプタノール®）など 精神症状抑制薬 グラマリール 制吐剤 メトクロプラミド、フェノチアジン系 消化器用薬 ドンペリドン、リサモール、ザンタックなど 脳循環改善薬 フルナリジン、シンナリジン 降圧薬 アポプロン、アルファーメチルドーパ、ジルチアゼム（ヘルベッサー®）、カルスロット、アムロジン、レセルピンなど 服用開始からパーキンソニズム発症までの期間は3〜4ヶ月のことが多いが、数週間?数年とかなりのばらつきがある。 症状はパーキンソン病に非常によく似ているが、振戦で始まる例は少なく、両側性のことが多いと言われている。 薬剤性パーキンソニズムは原因となっている薬を減量・中止すれば症状は改善・消失するが、症状の回復までには数週間〜数ヶ月かかる。 症状が重い場合や自然回復が遅い場合には抗パーキンソン病薬が使われるが、一般にはL-DOPAはあまり効かず、抗コリン作用薬、ドーパミンアゴニストが主に用いられる。 MPTP：1- methy1-4-pheny-1,2，3,6-tetrahydropy-ridine テトラヒドロピリジン誘導体 実験的にドーパミン神経を選択的に変性除去するために用いられる神経毒　←→6-OHDA アメリカの麻薬常習者たちは、麻薬の入手が難しいため、化学の知識のある人物が、自分で麻薬（メペリジン類似物質）を合成して注射したり、商売をしようとしていた。 その合成過程で、合成麻薬の中に不純物としてMPTPが混入していた。 1976年にBarry Kidston（ベセスダのNIHの化学専攻の大学院生、23歳）はパーキンソン病様の症状を主訴として来院した。Kidstonは入院前の9年間に、種々の薬物を乱用していた。中学生の頃から、マリファナ、アンフェタミン、バルビタール類、鎮静薬、催眠薬などを服用し、最終的にはメペリジンやコデインを乱用した。NIHのMental HealthがKidstonの自宅の地下室を捜索したところ、メペリジンの類似物質（PPMP）などが見つかった。Kidstonのパーキンソン症状はレボドバ、カルビドバ、ベンズトロピン、ジアゼパムの投与により劇的に改善した。しかし薬物乱用の習性から抜けきれず、18ヶ月後（1978年9月）に死亡した。剖検の結果コカインとコデインが発見され、脳の病理検査では黒質顆粒が明らかに変性をきたしていた。 MPTPは黒質のドーパミンニューロンを特異的に破壊し、パーキンソン病様の症状を引き起こすことが明らかにされて以来、MPTPを使って多くの研究がなされた。 注射されたMPTPは、血液脳関門を通過してグリア細胞の中でMAO-BによってMPDP+に変換され、さらにMPP+(1-methyl-4-phenylpyridinium ion)に変換されて、黒質のドーパミンニューロンに取りこまれて、ドーパミンニューロンを殺す。MPP+は細胞内のミトコンドリアに集まりNADPHデヒドロゲナーゼ（複合体I）という酵素を阻害し、細胞のエネルギーであるATPの生成を阻害するのです。 1982年にカリフォルニアでMPTPが含まれるMPPPを乱用した7人がパーキンソン病様の症状と診断された。 1983年にWilliam J. Langston（神経科医）は、次々と若い中毒患者がパーキンソン病症状になって病院に担ぎ込まれるのを見て、MPTPがパーキンソン病症状の原因物質であることをつきとめた。さらに、サルに投与すると同様にパーキンソン病の症状が出ることも確認した。

  脳炎後パーキンソニズム postencephalitic parkinsonism 日本脳炎 日本脳炎などの罹患後、数か月〜数10年、後遺症として現れる。 パーキンソン病に比し自律神経症状強い。筋硬直、寡動が強く振戦少ない。逆Argyll-Robertson微候、注視麻痺発作、ジストニー性運動障害、同語反復。 嗜眠性脳炎 encephalitis lethargica A型脳炎type A encephalitis，エコノモ型脳炎（病）Economo's encephalitis 1916年からの約10年間世界的に流行したが、1930年以降の発生の報告はほとんどない。インフルエンザの流行中に嗜眠性脳炎が発生した。 患者は食事の時以外1日のほとんどの時間、昏々と眠り続けた。 Constantin Alexander von Economo（P 1876〜1931, ウィーン大学の神経科医）が嗜眠性脳炎患者の脳を剖検した。視床下部の後部から中脳にかけて病変が広がっていることが明らかになった。←→睡眠中枢 発症者の1/3のあたる500万人近い人が命を奪われた。生き延びた人のほとんどに、パーキンソン症状を伴う後遺症が表れた。 臨床的および病理学的所見はウイルス感染に合致するが，原因ウイルスは検出されなかった。 著しい嗜眠傾向があるが、麻痺、知覚障害、痙攣などの症状はないのが特徴である。 「レナードの朝　Awakenings」 原作：医師Oliver Sacksのノンフィクション（1976年） 映画：監督：Penny Marshall （1990年） Leonard Lowe：Robert De Niro Dr. Malcolm Sayer：Robin Williams 嗜眠性脳炎後遺症患者に対するL-DOPA補充療法 オリバー・サックス博士が赴任した1966年当時のニューヨーク郊外のマウント・カーメル病院には、80名ほどの嗜眠性脳炎の後遺症患者が入院していた。 患者のほぼ半数は、歩くことも話す事もできず、日常生活のあらゆる面で、介護を必要としていた。 原作では20名の患者全てに対する記述が行われているが、映画では、レナードに対する描写が主である。 原作ではレナードは、15歳で発病しながらハーバード大学を優秀な成績で卒業し、30歳でマウント・カーメル病院に入院した。 サックスと出会った頃のレナードは、まったく喋れず右手を僅かに動かす以外は自発的な運動を見せなかった。 1969年に、マウント・カーメル病院でもL-DOPAを使用を始めた。 L-DOPAを投与された嗜眠性脳炎の後遺症患者は、多様な反応を示した。ほとんど症状に変化が表れない患者から、投与後すぐ劇的な回復を見せた患者までいた。 映画では、雪の降り積もる日、レナードは嗜眠性脳炎を患い、昏睡状態に陥る。彼はまだ小学生であったが、その後30年もの間昏睡状態は続いた。ブロンクスの慢性神経病患者専門のベインブリッジ病院に入院。意識はあっても話すことも身動きもできない。 ドクターマルコム・セイヤーは、病院の研究室でミミズから髄液を抽出する研究をしていたので、臨床経験がなかった。臨床医の募集をしていたブロンクスのベインブリッジ病院の求人に応募してしまい、1969年に採用される。ベインブリッジ病院はパーキンソン病など、慢性神経疾患患者の専門病院。治療法のない「抜け殻」のように無表情で、全く動かない患者が多く入院している。精神病患者の隔離施設と化していた病院に、医師たちには患者の病気を治そうというインセンティブがなくなっていた。 臨床経験がないものの、セイヤーは患者を観察した。レナードたちは一見全く動かないものの、外界からの刺激によって、一時的に動きを見せることがある。目は開けていても、生活反応の全く無い患者ルシールが、投げたボールをキャッチすることを発見した。観察を続けると、同じ症状の患者たち15名が、音楽やトランプなどの固有の刺激に反応を示した。これらの患者達は、非定型分裂症に分類されていたが、彼らは1920年代に流行した「嗜眠性脳炎」に罹っていることを突き止めた。 その頃、パーキンソン病の治療薬としてL-DOPAが効果をあげることが報告された。嗜眠性脳炎の患者が眠ったように生活反応を示さないのは、痙攣が極度に進行した結果である可能性を考え、L-DOPAが嗜眠性脳炎の患者にも有効であるかもしれないと考えた。セイヤーは、病院の理事者を説得して、レナードにドーパミンの投与を開始した。 レナードはある朝、永遠に続くとも思えた昏睡から奇跡的に「目覚めた」。ベッドに寝ているはずのレナードが、食堂のテーブルでクレヨンを持ち、自分の名前を書いていた。「僕は長い間、遠くへ行っていたそうです。」 セイヤーは他の患者にもL-DOPAを投与すると、全員が蘇った。 L・ド—パを投与後、一ヶ月ほどして、レナードは自由に話をし、動けるようになった。 機能を回復したが、精神的には11歳の少年のまま成長が止まっていた。お母さんの見舞いに来たポーラに生まれて初めての恋をしてしまう。1人での外出許可を許さなかった病院の対処にレナードは反発し、セイヤーに向かって言う「自分を見ろ・・・眠っているのはあんただ」と。レナードは怒りからか、再び病状の悪化が始まってしまう。 レナードの不随意運動が激しくなっていき、薬を増量しても一向に改善することがなかった。 自分が再び闇の世界に帰って行くことを悟ったレナードは、ポーラに別れを告げる。ポーラはレナードの手を引き寄せてダンスを始めると、幸福感からレナードの体内で生成されたドーパミンによって痙攣が治まるのです。そして、ダンスが終わると、やはり痙攣が始まってしまった。 レナードは、やがて再び無動の状態に戻ってしまい。レナード以外の患者たちも、同じ経過をたどった。 　　 ラストシーンで流れるテロップ：セイヤー医師たちは、その後も脳炎後遺症患者たちに、新薬による薬物療法を行なったが、彼らに短い目覚めはあったものの、69年の夏のような劇的なものはなかった。

　[パーキンソン病治療法]

1.薬物療法　抗パーキンソン病薬　antiparkinson, antiparkinsonian ドーパミンの補充---L-DOPA ドーパミン受容体の刺激---ドーパミン作動薬（麦角アルカロイド、非麦角アルカロイド） ドーパミンの放出促進---塩酸アマンタジン ドーパミン分解抑制---MAO-B阻害薬（エフピー®）---L-DOPAと併用！ ゾニサミド（抗てんかん薬）---神経保護作用 アセチルコリン受容体の遮断---抗コリン薬（塩酸トリヘキシフェニルジル：アーテン®、塩酸ビペリデン：アキネトン®、塩酸ビペリデン：パーキン®） ノルアドレナリン補充療法：すくみ足の改善（ドロキシドパ：ドブス®） Istradefylline：アデノシンA2A受容体の特異的アンタゴニスト、ウエアリング・オフの改善 2011年のガイドラインでは認知症合併などがなく、転倒リスクなど当面の症状改善を優先させる特別な事情がない患者には、運動合併症のリスクが低いカベルゴリンなどのドパミンアゴニストの使用を推奨していた。 2018年の新ガイドラインでは、こうしたケースであっても運動合併症のリスクが高い場合（65歳未満の発症など）でなければ、ドパミンの前駆体であるL-ドパによるドパミン補充療法を開始することを推奨した。薬物療法に関しては、パーキンソン病と診断された症例に対して、早い段階からドパミン補充療法を行うことの重要性が強調された。 ドパミンの前駆体であるL-ドパ補充療法は運動症状に対して有効的だが、L-ドパは長期使用に伴う薬効減弱、薬効時間の短縮（wearing off）やジスキネジアの運動合併症が高頻度で発現してしまうので、L-ドパと、L-ドパより効果がマイルドなドパミンアゴニストをどのように使い分けるかがポイントになってくる。

2. 外科的治療法 * 　外科治療は現在のところ、薬物療法では限界のある患者さんが対象となっている。 定位視床Vim核破壊術 Thalamotomy　←→視床中間核破壊術 パーキンソン病では、大脳皮質−大脳基底核−視床ループの一部が過剰に興奮していることがわかり、視床の腹中間核 Vim（Hasslerによる中間腹側核でVPLoに相当）を壊すことが試みられた。 Vim核の前方に位置するVL核（VopまたはVoa）の破壊は筋強剛（筋固縮）やL-DOPA誘発性ジスキネジアの軽減に有効である。 主な適応症状は薬剤抵抗性の振戦である。振戦消失の効果や歯車現象を含む筋強剛の軽減効果は明らかで，筋強剛による二次的な無動に対しても改善効果がある。 短期的合併症としては対側肢の脱力や失調、知覚異常、錯乱、失語、構音障害など、永続的合併症として失語症、構音障害、失行、無為状態などの出現が報告されている。 定位淡蒼球内節破壊術 pallidotomy　←→淡蒼球内節 わが国でも楢林博士らにより淡蒼球手術が始められた。 パーキンソン病の症状全般の改善 主な適応症状はジスキネジア、筋強剛（筋固縮）、振戦である。 特にジスキネジアをはじめとするL-DOPA誘発性不随意運動の軽減消失に対する効果が優れ、一側手術でも両側性に軽減効果が出現する。 無動やmotor fluctuationの軽減に対する効果は術後1〜2年で減弱する。 姿勢反射障害、すくみ歩行に対する効果は少ない。 両側手術で嚥下障害や構音障害が出現する可能性があり、破壊部位によっては知的機能の低下もありうる。 脳深部電気刺激（DBS）---視床下核刺激術 全般的有効度が優れていて、組織を壊さないですむということから、最近は、視床下核（大脳基底核）刺激術が多くおこなわれる傾向にある。 視床下核を高頻度電気刺激する。 視床下核に刺激電極を留置し、患者自信が皮下に埋めたスイッチを押すことができる。 従来型のDBSは24時間同じ強度と頻度で刺激を行うため、刺激への慣れによる効果の減弱や、電池交換のため3～5年に一度の小手術による患者さんの負担などが問題になっていた。 2020年12月　パーキンソン病などの症状を改善する新しい脳深部刺激システム「メドトロニックPERCEPTTM PC」が保険適用になった。Percept PC は、従来の脳深部刺激に加え、同時に脳波の一種である局所フィールド電位：LFPを長期的に測定・記録することができる BrainSenseTM機能を搭載している。aDBS(TM)機能が世界に先駆けて日本で初めて薬事承認された。症状が出ていると考えられるときには刺激の出力を上げ、逆に、症状が出ていないときには出力を下げるなど、症状の変化に関わらず一定の持続的刺激を行っていた従来のDBSに比べ、より患者の状態に応じた治療を実現できる可能性がある。 生理研の南部先生のラボの研究2022年（1/2）：パーキンソン病モデルサル（MPTP）の研究では、運動に関連している一次運動野（M1）からの局所電場電位（LFP）は、γ2帯域（80-200 Hz）であることがわかったので、運動皮質のγ2帯域の脳波をもとにDBSの刺激パラメータ（強度と頻度）をコントロールするようにしたところ（適応型DBS）、従来型と同程度、場合によってはより早く手を伸ばせるようになり、治療効果があることがわかり、従来型に比べて消費電力も約2/3に減少することも確認された。 視床Vim核刺激 視床Vim核破壊術と同様に薬剤抵抗性の振戦が主な適応症状である。 筋強剛（筋固縮）や無動などの他のパーキンソン症状に対する効果は少ないと報告されている。 破壊に比較して副作用が少ない。 刺激をonにすることでしびれ感が出現することがあるが、刺激条件をかえることで軽減しうる。 両側破壊術においては言語障害や嚥下障害などの出現が懸念されるが、両側刺激ではそれらの副作用が出現しにくい。

3. 移植と再生医療* パーキンソン病患者に対する脳移植は1970年代から行われ始めたパーキンソン病動物モデルの脳移植実験を基礎にして、1980年代半ばからパーキンソン病に対する細胞移植療法が始められ、特に胎児の黒質細胞移植はその効果が認められてきた。 副腎や交感神経節の一部を脳に植える自家移植は既におこなわれている。 神経幹細胞を用いた再生医療や遺伝子治療は、まだ実用には至っていないが、現在活発に研究がおこなわれています。

4. 神経栄養因子の持続注入療法（実験的段階の治療法） グリア細胞由来神経栄養因子 GDNFは、中脳のドーパミン産生細胞の減少を抑える、さらには再生させる働きがあるといわれています。 GDNFを、特殊なポンプを用いて脳内に直接ゆっくりと注入することでパーキンソン病の進行を防いだり、回復させたりする事が最近報告された。

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●ポリグルタミン病　polyglutamine disease

• 遺伝性の疾患
• 核酸のC（シトシン）・A（アデニン）・G（グアニン）リピートが翻訳領域に存在すると、C・A・Gがグルタミンに翻訳されるため、グルタミン鎖（ポリグルタミン）が遺伝子産物に含まれる。ポリグルタミン病は、この遺伝子産物の伸長したポリグルタミンの毒性によって発症する。
• 異常に伸びたポリグルタミンを含む原因遺伝子産物が不溶性の線維構造を形成し、これらが神経細胞に蓄積することで細胞が傷害を受ける。この際、原因遺伝子産物以外にも、細胞の機能をつかさどるさまざまなタンパク質が線維に巻き込まれ、それらの生理機能の低下が病気進行に強く関連していると考えられている。
• 不随意運動や認知症（ハンチントン病）、歩行障害（遺伝性脊髄小脳変性症：SCA）などの症状を生じる。
• SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17、DRPLAの7疾患がポリグルタミン病の属する。これは日本の優生遺伝型脊髄小脳変性症のおよそ2/3を占める。
• CAGリピート数が多いほど発症年齢が早く重症である。
• 表現促進現象があり、親から子へ伝播する過程でCAGリピートの伸長が認められる。この点からポリグルタミン病は異常伸長ポリグルタミン鎖自信が原因タンパク質の機能とは無関係に神経毒性を発揮するgain of function仮説が支持されている。ポリグルタミン病では異常伸長ポリグルタミン鎖をもつ変異タンパク質がミスフォールディング・凝集を生じ、神経細胞内に封入体として蓄積し、タンパク分解の破綻、転写調節障害、軸索輸送障害、ミトコンドリア機能障害など様々な神経機能障害を引き起こし最終的には神経変性に至ると考えられている。現在RNA干渉（RNAi）による変異遺伝子の発現抑制、分子シャペロンによるミスフォールディング抑制、ペプチドや低分子化合物による変異タンパク質の凝集阻害、ユビキチン・プロテアソーム系やオートファジー・リソソーム系の分解の活性化による変異タンパク質の分解促進、その他様々な分子標的治療法の開発が進んでいる。これらの治療は疾患修飾薬である。このような薬物治療とは別に運動や細胞移植などについても開発がすすんでいる。
• ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症、遺伝性の脊髄小脳変性症（SCA1、2、3、6、7、17）、DRPLA（歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症）が、現在知られているポリグルタミン病である。

  ハンチントン病　Huntington's disease 線条体・尾状核の神経細胞が変性・脱落することにより進行性の不随意運動（舞踏様運動、chorea（ギリシャ語で踊りの意））、認知力低下、情動障害等の症状が現れる常染色体優性遺伝病 日本では特定疾患に認定された指定難病 1872年にGeorge Huntington（米国ロングアイランドの医師）によって報告され、かつて「ハンチントン舞踏病」(Huntington's Chorea)と呼ばれていたが、1980年代から欧米では「ハンチントン病」(Huntington's Disease)と呼ばれるようになった。日本でも2001年から「ハンチントン病」の名称を用いている。 主に中年以降に発症する常染色体優性遺伝の遺伝性慢性進行性の疾患 臨床症状は、主に不随意運動であり、知能障害、精神症状を伴う。 1983年にハンチントン病遺伝子が、第4染色体短腕（4p16.3）に存在することが示され、1993年にその原因遺伝子（ハンチンチン遺伝子）が同定された。 この原因遺伝子のエクソン1に存在する塩基のCGGリピートの伸長が、発病の直接の原因とされる。

  
  
  

  トリプレットリピート病 trinucleotide repeat disorders, triplet repeat diseases トリプレットリピート ゲノムにある(CAG)n、(CGG)n、(CTG)n、(GAA)n　など、３塩基が繰り返される配列 ゲノムDNAの配列には、同じ配列が繰り返されているリピート配列がたくさんある。 これ以外にも、染色体末端にヒトでは (TTAGGG)n　が繰り返されているテロメアリピートなどがある。 ゲノム内の遺伝子に存在する3塩基の繰り返し配列（トリプレット・リピート）が異常に伸長することによっておこる一群の遺伝性神経疾患のことである。これらの疾患においては、リピート長が遺伝学的に不安定で、親から子孫への疾患遺伝子の伝播に伴ってリピート長が変動することが多い。 少なくとも17種類の疾患が知られている。トリプレット病 におけるリピート長の伸長は、遺伝子産物（タンパク質・RNA）の機能喪失 (loss of function)または機能獲得（gain of function）の機構を介して、病態を発症させると考えられる。 CAGの過伸長によって過剰に産生される蛋白質はポリグルタミンであり、神経細胞の核内、細胞質内に蓄積することによって細胞障害が生じることが知られており、そのような観点から、ポリグルタミン病とも総称されている。 C（シトシン）・A（アデニン）・G（グアニン）リピート：CAGリピート ハンチントン病を含む10種近い神経変性疾患の原因が，それぞれの疾患毎に特定の遺伝子のコーディング領域内でグルタミンクラスターをコードするCAGリピートが長くなっているために起こることが示された。 CAGリピートの長さは正常では比較的短く、疾患毎に若干の相違はあるがリピート数が40を越えると発病する。このリピート構造に関し、2種類の不安定が見いだされている。 表現促進現象（genetic anticipation）は、親（とりわけ父親）から子へその遺伝子座が受け継がれるときに高頻度にコピー数が増加することで、これは精子形成過程で顕著に現れるCAGリピートの不安定性である。 もう１つが体細胞レベルで示されるCAGリピートの不安定性で、リピート数がヘテロな分布を示す細胞集団が組織毎に異なる形で出現する。 CGGリピート ハンチントン病ではCAGリピートだけでなく、CGGリピートもみられる。 50から200のCGG繰り返し配列をもつヒトのなかで、脆弱X随伴振戦／失調症候群といった脆弱X症候群関連疾患を発症することがある。

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●大脳皮質基底核変性症　corticobasal degeneration：CBD（病理診断名）
=大脳皮質基底核症候群 Corticobasal syndrome：CBS（臨床診断名）

1967年	Rebeizらがcorticodentatonigral degeneration with neuronal achromasiaとして報告した。
1968年	Rebeizは進行性の左右非対称な筋強剛と失行に加え、皮質性感覚障害、他人の手徴候、ミオクローヌス、ジストニアを認める3症例を報告した。
1989年	Gibbらにより3例がcorticobasal degeneration(CBD)として報告され、注目されるようになった。
1992年頃	CBDと臨床診断された症例の病理診断について議論されるようになった。
1999年	BoeveはCBDと臨床診断した13例で病理診断もCBDとなったのは7名であり、CBDを正しく診断するには病理診断を必要とすると報告した。
2001年	Cordatoらが臨床診断名として、はじめてcorticobasal syndrome：CBSという名称を使用した。
2003年	BoeveらがCBSを臨床診断名、CBDを病理診断名として区別して使用し、現在に至っている。



• パーキンソン症候群を示す神経変性疾患の一つ
• CBDは進行性核上性麻痺や嗜銀顆粒性認知症とともに4リピートタウオパチーに分類される神経変性疾患
• 病理学的には大脳皮質、黒質、小脳歯状核の変性と胞体が大きく膨らみ、染色性の悪いballooned neuronを認め、corticodentatonigral degeneration with neuronal achromasiaと名付けられた。その後CBDは左右体非対称、大脳皮質症状（失行、皮質性感覚障害、他人の手徴候、ミオクローヌスなど）、錐体外路症状（L-DOPA不応性の筋強剛、無動、ジストニア）を臨床的特徴とし、大脳皮質、線条体、黒質の神経細胞の脱落とグリオーシス、大脳皮質におけるballooned neuronと神経細胞、アストロサイト、オリゴデンドロサイトにおけるタウタンパクの蓄積を病理学的特徴とするという疾患概念が定着した。
  
  
• 大脳皮質の片側性の局所的な萎縮が特徴であるが、それが顕著ではない症例も多い。進行性核上性麻痺と同様に基底核（淡蒼球、視床下核）や歯状核の変性も伴う。
• 組織学的な特徴としては、進行性核上性麻痺の病理診断の指標の房状アストロサイトに類似するものの、形態的に異なるものとして識別可能なアストロサイト突起内へのリン酸化タウの蓄積があり、アストロサイト斑と呼称され、本症に特異的であると認識されている。免疫染色あるいはGallyas-Braak silver stainでしか検出することができないので、鑑別には必須である。
• リン酸化タウの蓄積は変性する大脳皮質、大脳基底核などの灰白質内の神経細胞に認められるが、NFTのようなものよりは、免疫染色などで細胞質内に一様に染まってくる、いわゆるプレタングルが多いのが特徴であることが、進行性核上性麻痺との違いでもある。また、特に大脳皮質の神経細胞ではクロマチンが消失したアクロマティックニューロンが出現し、一部は大きく腫大してballooned neuronと言われ、アストロサイト斑、プレタングルと共に本症の病理診断上の指標のひとつである。

  →ballooned neuron

  →プレタングル

  アストロサイト斑　astrocytic plaque アストロサイトの突起内の遠位部にリン酸化タウが異常蓄積したものであり全体として斑状、あるいは花冠状にみえるものである。 大脳皮質基底核変性症だけでなく、前頭側頭型認知症や嗜銀顆粒性認知症にもみられる。

  グリアコイル小体　glial coiled body タウオパチーで非特異的に認められる所見 オリゴデンドロサイトの核の周囲にコイル状取り巻いている像が認められる。 オリゴデンドロサイトの細胞体および突起にリン酸化タウが蓄積したもの

  有髄線維内のargyrophilic thred

●進行性核上性麻痺　progressive supranuclear palsy：PSP

• 4リピートタウオパチーに分類される神経変性疾患
• 1964年にSteele JC、Richardson JC、Olszewski Jの3人によって報告された疾患である。
• 原著では7人の剖検例を含む9例のPSP患者の報告がされている。その臨床的特徴としては垂直性注視麻痺、偽性球麻痺、項部ジストニア、認知症、姿勢保持反射障害があげられている。
• 10万人あたり6人程度である。臨床診断基準を満たすものでもいくつかの亜型があることが知られている。典型的な臨床像はRichardson症候群とよばれる。
• 小脳歯状核に病変が強い。
• CBDの特異的所見がアストロサイト斑であるのに対し、PSPの特異的所見は房状アストロサイトである。
• オリゴデンドログリアの細胞体とその突起にcoiled bodyとargyrophilic threadがみられる。

  房状アストロサイト　tufted astrocyte アストロサイトの突起のうち、細胞体に近い突起（突起の近位部）にリン酸化タウが異常蓄積したもので、全体が房のようにみえるもの 進行性核上性麻痺に特徴的なタウ病理 PSP の線条体ではほぼ必発する。 タウ免疫染色とガリアス染色でよく検出される。

  有髄線維内のargyrophilic thred

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●脊髄小脳変性症　Spinocerebellar ataxia ：SCA
　spinocerebellar atrophy、spinocerebellar degeneration

• 運動失調や痙性対麻痺を中核症候とする一群の難治性神経疾患の総称である。
• 小脳や脳幹から脊髄にかけての神経細胞に変性が起き、身体の細かな調整ができなくなり、次第に思うように動かせなくなる。
• 神経難病難病情報センターによると平成 23 年度末までに多系統萎縮症は 11,797 人、その他のSCDとして 25,047 人に医療受給者証が交付されている．
  
  

  脊髄小脳性運動失調症1型：SCA1 脊髄小脳性運動失調症1型は遺伝性の神経変性疾患であり、ataxin1タンパク質中にグルタミン鎖が誤って挿入されることが原因で起こる。

  フリードライヒ失調症 Friedreich ataxia：FA　参考1/2/ 3/4/ 脊髄小脳変性症、病変は脊髄の後索と側索 Nicholaus Friedreich（1825〜1882, ドイツの内科医）が、3家系9例の脊髄後索の変性萎縮症を報告した。 主に脊髄性運動失調症を中核とする常染色体劣性遺伝病である。 神経系と心臓に影響する変性疾患である。 FAの原因遺伝子は1996年にScience誌で報告された。原因タンパクはfrataxinで、frataxinの変異がFAと関連している。 イントロン部のGAAに生じるトリプレットリピート病である。 9番染色体上のFrataxin,FRDA遺伝子はミトコンドリア上の鉄輸送と呼吸に関係している。 　[症状など] 10歳前後に歩行障害で発症する。 脊髄性失調症 Romberg徴候陽性 深部感覚障害 錐体路症状 側彎症 合併症---心筋障害 病理所見---脊髄後索をはじめ、側索・脊髄小脳路などに変性を伴なう。 欧米での有病率が非常に高い（4〜5万人に１人）。

  多系統萎縮症　multiple system atrophy：MSA 代表的な神経変性疾患 自律神経障害に加えて、錐体外路系、小脳系の３系統の病変・症候がさまざまな割合で出現することを特徴とする。 成年期（30歳以降、多くは40歳以降）に発症し、組織学的には神経細胞とオリゴデンドロサイトに不溶化したα−シヌクレインが蓄積し、進行性の細胞変性脱落を来す疾患 初発から病初期の症候が小脳性運動失調であるものはオリーブ橋小脳萎縮症、パーキンソニズムであるものは黒質線条体変性症、そして特に起立性低血圧など自律神経障害の顕著であるものはシャイ・ドレーガー症候群と各々の原著に従い称されてきた。いずれも進行するとこれら三大症候は重複してくること、画像診断でも脳幹と小脳の萎縮や線条体の異常等の所見が認められ、かつ組織病理も共通していることから多系統萎縮症と総称されるようになった。 1969年にGrahamやOppenheimerら多系統萎縮症という疾患概念を提唱した。 1988年に米国のPappらはオリーブ橋小脳萎縮症、MSA、黒質線条体変性症、そして特に起立性低血圧など自律神経障害の顕著であるものはシャイ・ドレーガー症候群に共通して存在するグリア細胞質内封入体：GCIを報告し、GCIはMSAが単一の疾患であることを示すマーカーとなり得る可能性を指摘した。 GCI：MSAに特異的な封入体 1998年にはGCIがα-シヌクレイン陽性となることが報告され、MSAはパーキンソン病やレビー小体病とともにαシヌクレノパチーという新たな疾患概念を形成することになった。 Nakazatoらは同じ封入体をOPCAにおけるオリゴデンドロサイトの微小管の変化を示すものとしてoligodendroglial microtubular tangte（OMT）として報告した。 MSAは臨床症状によりMSA-P（multiple system atrophy predominated in parkinsonism）と小脳失調が優位になるMSA-C（multiple system atrophy predominated in cerebellar ataxia）に大きく分類される。 臨床・病理学的にしばしば相互に合併して存在するオリーブ橋小脳萎縮症、黒質線条体変性症、シャイ・ドレーガー症候群を包括するものとしてOppenheimerらによって提唱された疾患概念である。 オリーブ橋小脳萎縮症　olivopontocerebellar atrophy：OPCA OPCAは中年以降に起立歩行時のふらつきなどの小脳性運動失調で初発し主要症候となる。 初期には皮質性小脳萎縮症との区別が付きにくく、二次性小脳失調症との鑑別が重要である。 黒質線条体変性症　striatonigral degeneration：SND　←→黒質/線条体 筋強剛、無動、姿勢反射障害などの症候が初発時よりみられるので、パーキンソン病との鑑別を要する。 パーキンソン病と比べて、安静時振戦が少なく、進行は早く、抗パーキンソン病薬が効きにくい。 シャイ・ドレーガー症候群　Shy-Drager syndrome：SDS 起立性低血圧や排尿障害など自律神経症候で初発する。 治療法パーキンソン症候があった場合は、抗パーキンソン病薬は、初期にはある程度は有効であるので治療を試みる価値はある。また、自律神経症状や小脳失調症が加わってきたときには、それぞれの対症療法を行う。呼吸障害には非侵襲性陽圧換気法などの補助が有用で、気管切開を必要とする場合がある。嚥下障害が高度なときは胃瘻が必要となることも多い。リハビリテーションは残っている運動機能の活用、維持に有効であり積極的に勧め、日常生活も工夫して寝たきりになることを少しでも遅らせることが大切である。

  遺伝性痙性対麻痺　Hereditary spastic paraplegia：HSP　←→痙性麻痺 　＝シュトリュンペル‐ロラン病　Strümpell-Lorrain disease 　＝家族性痙性対麻痺　familial spastic paraplegia：FSP 1876年 Adolph Seeligmüller（ドイツの神経科医）が痙性のある4人の子供の家族について言及したのが、遺伝性痙性対麻痺の最初の報告である。 1883年 Adolph Strümpell（ドイツの神経科医）が症例を報告した。 1898年 Maurice Lorrain（フランスの内科医）が3症例を報告し、フランス語圏では「Strümpell-Lorrain disease」と呼ばれるようになった。 1981年 Anita Hardingが 「hereditary spastic paraplegia」と命名し、臨床症状と遺伝形式を勘案した分類法を提唱した。 緩徐進行性の下肢の痙縮と筋力低下を呈する神経変性疾患 まれな遺伝性疾患であり、進行性、脊髄性、非髄節性の下肢の痙性不全麻痺を特徴とし、ときに知的障害、痙攣、その他の脊髄外の障害を伴う。 感覚障害はなく，進行性の痙性対麻痺を示す。 臨床的に緩徐進行性の両下肢の痙性と筋力低下で特徴づけられ、病理学的に脊髄の錐体路、後索、脊髄小脳路の系統変性を主病変とし、多様な遺伝子異常からなる神経変性疾患群である。 上位頸髄から腰髄にかけて側索錐体路の変性と後索Goll束の変性が認められるが、感覚系は保たれている。 タンパク質、構造タンパク質、細胞維持タンパク質、脂質および他の物質の軸索輸送の欠陥も関与している可能性がある。 HSPの分子病態は　①軸索輸送、②小胞体の形状、③ミトコンドリア機能、④ミエリン形成、⑤タンパク質のフォールディングと小胞体ストレス、⑥錐体路と他の神経系の成長、⑦脂肪酸とリン脂質、⑧エンドソーム膜輸送と小胞形成などの多様な障害がかかわっていると推測されている。 原因遺伝子：第13染色体上にあるSpartin遺伝子変異 Hardingが1981年に提唱した臨床症状と遺伝形式を勘案した分類法が広く受け入れられていたが，今日では分子遺伝学の成果によりSPG（spastic gait）1からSPG21までナンバーリングされ登録されている。 本邦での厚生省特定疾患調査研究班による1988〜1989年のHirayamaらの疫学調査によれば，有病率は人口10万対あたり約0.2と推定されると報告されている。 反射が過大になり、脚のけいれん、収縮、引きつけが起こり、脚の動きがこわばってぎこちなくなる。徐々に歩行困難になる。患者はつま先を引きずって歩くため、つまずいたり、よろめいたりしやすくなる。 バビンスキー徴候：足指の異常反射が現れる。多くの人に疲労がみられ、一部の患者は腕の筋肉にも脱力と硬直が起こる。症状はゆっくりと悪化していくが、青年期を過ぎると横ばい状態になることもある。 遺伝性痙性対麻痺患者の約10％に、眼の問題、筋肉調節機能の欠如、難聴、精神遅滞、痴呆、末梢神経障害などの神経学的異常が見つかる。 診断：同様の症状がみられる多発性硬化症や脊髄の圧迫などの他の病気を除外し、遺伝性痙性対麻痺の家族歴を参考にして行われる。 治療の目標：症状の緩和　理学療法と運動療法は運動機能と筋力の維持、関節可動域の改善、疲労の軽減、こむら返りとけいれんの予防に役立つ。 けいれんを軽減するために中枢性筋弛緩薬が用いられるバクロフェンをはじめとして、にチザニジン、ジアゼパム、クロナゼパム、ダントロレンも使われる。

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●プリオン病
　伝達性海綿状脳症　Transmissible spongiform encephalopathy：TSE

プリオン　prion 感染するタンパク質とも呼ばれる。 凝集体のように異常に形成されたタンパク質が正常なタンパク質を異常な形に変えることができる。 ミスフォールドしたタンパク質がその構造を正常の構造のタンパク質に伝えることによって伝播する。他の感染性因子と異なり、DNAやRNAといった核酸は含まれていない。 狂牛病やクロイツフェルト・ヤコブ病などの伝達性海綿状脳症の原因となり、これらの病気はプリオン病と呼ばれている。 脳などの神経組織の構造に影響を及ぼす極めて進行が速い疾患として知られており、治療法が確立していない致死性の疾患である。

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• 異常プリオンタンパクの増加による中枢神経系の感染症の総称
• 感染因子が細菌やウイルスと異なり、核酸を持たない異常プリオンタンパクと考えられている伝播可能な致死性疾患
• すべてのプリオン病は中枢神経に異常プリオンタンパクが蓄積することによって発症し、致死性である。　←→タンパク凝集病
• 長い潜伏期を有する等の共通した特徴があるが、その臨床像は多彩である。
• 光学顕微鏡で多数の泡の集まりのように見えるので海綿状の名がある。
• 特徴的な症状は、中枢神経系における脳の空胞化、神経細胞のアポトーシスやミスフォールドしたプリオンタンパク質の蓄積　←→ミスフォールディング病
• 代表的な疾患：羊のスクレイピー、ウシ海綿状脳症、ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群：GSS、致死性家族性不眠症：FFIなどがある。

  クロイツフェルト・ヤコブ病、クロイツフェルト・ヤコプ病　Creutzfeldt-Jakob disease：CJD 全身の不随意運動と急速に進行する認知症を主徴とする中枢神経の変性疾患 WHO国際疾病分類第10版（ICD-10）ではA810、病名交換用コードはHGP2 根治療法は現在のところ見つかっておらず、発症後の平均余命は約1.2年 症状がアルツハイマー病に似ていることから、アルツハイマーと診断され死亡した患者を病理解剖したらクロイツフェルト・ヤコブ病であると判明するという事もある。病理解剖でないと判別が難しいので、アルツハイマーと診断されているクロイツフェルト・ヤコブ病患者の実数は不明である。 異常プリオンタンパク質の中枢神経への沈着が原因であるとの仮説が有力である。異常プリオンタンパク質そのものが増殖するのではなく、もともと存在する正常プリオンタンパク質を異常プリオンタンパク質に変換していくため、少量の摂取でも発症の可能性があるとされる。

  ウシ海綿状脳症　bovine spongiform encephalopathy：BSE　＝狂牛病　mad cow disease 発病すれば確実に死にいたる。しかも、病原体の本体をはじめとして、科学的に不確実な側面が多い。

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