□様々な痛み

│無痛 insensitivity to pain│

疾患	症状
先天性無痛症 CIPA/HSAN-IV HSAN-V SCN9A channelopathy 後天性無痛症	痛覚脱失/痛覚鈍麻 （感覚鈍麻） ニューロパシーによる無痛 　→糖尿病性ニューロパシー 　→ハンセン病 無症候性心疾患 無症候性の椎間板ヘルニア	ストレス鎮痛 無痛領域 （痛覚失象徴）

→ペインレス＠ショウジョウバエ

○先天性無痛症　congenital insensitivity to pain 　参考1

Miss C@Melzack and Wall The Challenge of Pain 生まれつき痛みに鈍感な、モントリオールのMcGill Universityの女学生 父は西カナダの内科医 Miss Cは知能が高く、痛みを感じないこと以外は、すべて正常のようであった。 Miss Cは有害な刺激に対して、生理学的な変化を示さなかった。 子供の頃に、食べ物を嚙んでいるときに、舌の先を噛みちぎったりした。窓から外を見るために、温水ラジエータの上に乗っていて、3 度の熱傷を負った。 心理学者のGordon Aylmer McMurray（1913/10/19〜2003/8/16, University of Saskatchewan）は、Miss Cは侵害刺激を与えても痛みを感じなかいことを報告した（JAMA Network Home 1950/ Canadian Journal of Psychology / Revue canadienne de Psychologie, 9 (2),121–131, 1955 ）。強い電気ショック、灼けつく痛みを引き起こす熱湯、凍ったお風呂に長く入れても、痛みを感じない。 侵害刺激を与えても血圧、心拍数、呼吸に変化はみられなかった。さらに、くしゃみや咳は全く生じず、咽頭反射（gag reflex）は非常に困難な状態でしか誘発できず、角膜反射（corneal reflex）は欠如していた。鼻の穴から棒を差し込んだり、腱をつまんだり、皮下へのヒスタミン注射といった、通常は拷問の一種と考えられているさまざまな刺激でも痛みは生じなかった。 大人になると、立っている時の体重移動、睡眠中の寝返り、関節の炎症を防ぐ特定の姿勢の回避などができないために、膝、股関節、脊椎に重度のびらんと感染症を発症し、数回の整形手術を受けた。彼女の整形外科医は、これらの変化は通常痛みの感覚によって与えられる関節の保護が欠如しているためであると考えた。 Miss Cは痛みを感じられなかったために患った関節の状態はシャルコー関節と呼ばれている。関節を正常に支配する神経が欠損していたり、欠損していたりして、関節表面が損傷し、靭帯などの組織が引き伸ばされた状態になることは昔から知られていた。これは特に、日常生活で頻繁に軽微な損傷を受ける関節（足首、膝、手首、肘）に起こる。 Miss Cは29歳の時に、感染症のために命を奪われた。最期の1ヶ月には、左腰の不快感、圧痛、痛みを訴え、鎮痛薬で痛みは和らいだ。彼女の死は、最期の1ヶ月まで痛みを感じなかったために生じた、広範な皮膚と骨の外傷によるものであることは疑いない。 最期の1ヶ月まで痛みを感じられなかったことが、につながったことは疑いない(Baxter and Olszewski, 1960、1960年)。 神経系の慎重な研究は異常を示さなかったにもかかわらず、最終的に痛みに対する鈍感さのために命が奪われた。




Hereditary Sensory & Autonomic Neuropathies
	Gene	Chromosome	Inheritance	Clinical features
I 遺伝性感覚根性ニューロパチー	SPTLC1	9q22	Dominant	Small axon loss Acromutilation
II 先天性感覚根性ニューロパチー	HSN2	12p13	Recessive	Large & Small axon loss
III 家族性自律神経異常症(Riley-Day症候群）	IKBKAP	9q31	Recessive	Large & Small axon loss
IV 先天性無痛無汗症：CIPA	NTRK1	1q21	Recessive	Aδ/C-axon loss
V 先天性無痛症：CIP   （SCN9A channelopathy）	NGF-b SCN9A	1p13	Recessive Recessive Recessive	Aδ-axon loss Aδ/C-axon loss Naチャネルの欠損
Biemond ataxia			Dominant	Large fiber sensory loss
Ataxic   neuropathy			Dominant	Large fiber sensory loss Ataxia
Ulcero-mutilation			Dominant	Large & small axon loss Acromutilation

* Nagasako et al., Pain 101 (2003), pp. 213–219.



○先天性無痛無汗症 Congenital insensitivity to pain with anhidrosis：CIPA ＝遺伝性感覚自律神経ニューロパチー IV型Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy：HSAN-IV　参考1/2/3/犬童康弘先生のレビュー1/2/3 世の中には、痛みを感じない先天性無痛無汗症という疾患がある。私たちは、痛みを感じることに感謝したい。 人は痛みを経験し学習する中で、自分の行動を制御していく。痛みのない世界にいる子供は、その学習が難しく、防御反応が欠如しているため、骨折や脱臼を繰り返し、そしてその状態で動くために、さらにその症状が悪化していく。 　→平成27年7月にようやく難病指定された。 　 [先天性無痛無汗症 CIPAの病態] 　---常染色体劣性の遺伝病で、TrkAが関与する交感神経節ニューロン、温痛覚を伝える感覚神経、脳のアセチルコリン神経の消失する。 　---幼小児期からの反復する高熱、反復する外傷、骨折、自傷行為、それに時として精神発育遅滞がみられる。 汗腺を支配する交感神経節後線維の欠損ないし減少するために、エクリン腺があるにもかかわらず、発汗が生じない。 DRGの小型ニューロン、温痛覚を伝えるAδ線維/C線維、後根の小径線維、脊髄のLissauer路が欠如するために、痛みを感じない。 かゆみを伝えるC線維も欠如する。 アルツハイマー病で消失するマイネルト基底核のアセチルコリン神経も、TrkAを持つ。CIPAの精神発育遅滞は、これらの核の機能の消失の可能性が示唆される。 熊本大学小児科の犬童康弘先生が、1996年に世界に先駆けて、CIPAの責任遺伝子がTrkAの遺伝子（NTRK1）の変異であることを同定した。[PubMed1/2]　---常染色体劣性遺伝性疾患 CIPA患者のTrkA遺伝子の変異の有無を検討したところ、3 家系それぞれTrkAのチロキシナーゼドメインをコードする遺伝子領域に欠失・スプライス異常・ミスセンス変異が認められた。 ヒトのTrkA遺伝子は1番染色体の長腕（1q21-q22）にあって、23kbの塩基配列、17個のエキソンをもっている。 CIPA患者の末梢神経は痛覚線維を欠いている。この発見はNGFとTrkAが痛覚線維の発生に必要不可欠であることを示す決定的な証拠になった。 　[乳児期の症状] 無痛は新生児期から判断がつくと考えられる。 未熟児などで、保育器に入った場合は、汗をかけないため高体温になりやすく、異常に気づく。 乳幼児期に、注射などで泣かないことで、無痛無汗症が疑われる。 入浴時や気温が高い時期に汗をかかないことで、無痛無汗症が疑われる。 冬場には、低体温となる。 乳児期に、歯が生えるじきに下ではをこすって舌に深い潰瘍ができたり、舌で歯を強く押し出す動作をして歯が抜けることがある。 上下の歯が生えてくる時期になると、歯で舌や唇、頬粘膜をかみ切るといった自傷行動を繰り返し起こすようになる。 舌の損傷が激しく、将来嚥下障害や味覚障害にいたることがある。 舌や爪をかんで、指先が破損、破壊してしまうことがある。 虫歯や歯髄炎になったり、指が化膿しても痛みを訴えないために、重症化する。 熱性痙攣が高率にみられる。 　[幼児期の症状] 歩行開始時期が一般に遅いが、歩行を始めると、痛みを感じないため、骨折、捻挫、外傷などを繰り返す。 高いところから飛び降りたり、身体をぶつけて、皮膚の深い損傷、皮膚の可能、骨折、関節障害、骨髄炎など、通常では考えられないような重篤な障害を繰り返すようになる。しかも、傷が深く治りにくい。 3歳頃から、足根骨と中足骨の骨折がよく起こるが、本人の訴えがないために、見逃されることが多く、レントゲン検査で初めて発見されることがある。 痛みによる防御がないため、関節の過度の伸展や屈曲など無理な姿勢をとることにより、股関節などの外傷性関脱臼を繰り返す。 多動も目立つ例が多くなる。 熱いものに触れて、手や口唇・口腔内の火傷も頻繁に起こる。 けいれん重積症や熱中症などに関連した急性脳症が幼児期にみられることがある。そのために死亡したり、退行し、時には寝たきりになることがある。 精神遅滞については、境界域から軽度の遅れが大多数で、一部上記脳障害の後遺症として、中〜重度例がみられる。 　[学童期の症状] 学童期になると、さらに運動が活発になり、大腿骨や下腿骨、足関節の骨折が増加する。 骨折が治癒してギプスをはずすと、自由になったうれしさで飛び回り、長期のベッド固定により骨や筋肉が萎縮するため、新たな骨折が生じる。 内反、外反などの変形が生じやすく、いったん生じると不自然な力が膝にかかり、さらに悪化しやすいなど悪循環に陥りやすい。 骨髄炎も増加する。 この時期は、自由に走り回ることへの願望が強く、ストレスをためやすい。 　[青少年・成人期の症状] 10歳頃から多動が減り、精神的にも安定し、外傷も減少する。 度重なる関節への負担により、変形は高度になり、関節水腫が生じる。さらに靱帯の損傷が加わり、関節は支持性を失い、Charcot関節となる。この時期、自立歩行が難しくなり、車いす生活を余儀なくされる自然経過を辿ることが多い。 肘関節や脊椎にも損傷がみられる。 　[その他の症状] 温度感覚が消失するために、ストーブややかん、お鍋などに触っても熱さが感じないために、重篤な火傷となる。 内臓の痛覚も傷害されているので、虫垂炎、腹膜炎なども見逃され、危険である。 かゆみ（水疱や蚊に刺されても）も感じない。 触覚は正常、時に過敏で、触れられることを極度に嫌う例もある。 皮膚は皮脂腺は正常であるが、発汗がないため保湿が十分でないために、乾燥し、亀裂がみられることが多く、傷の修復も遅延する。 汗腺（エクリン腺）が存在しているにもかかわらず，発汗機能が欠如している。環境温に依存して発熱するために、熱中症で時に死亡の原因となることがある。 夜尿、昼間遺尿（ちびり）の率がその年齢の頻度に比して高い。汗をかかないこと、高体温防止のための冷たいものの他飲、さらには知的な遅れがなどが多尿の原因となる。 シャルコー関節 Charcot's joint　＝神経病性関節症　←→関節 Jean Martin Charcot（P,1825〜1893）が1868年に、脊髄癆４例で「失調患者の関節症」を記載した（Arch Physiol Norm Pathol）。 神経障害による関節の障害 痛覚脱失となると、関節が傷ついても痛みを感じないために、骨折しても気づかない。関節が機能不全を起こしてしまうと、関節は数カ月以内に破壊されて回復不能となる。 原因---先天性無痛無汗症、糖尿病性、脊髄空洞症、脊髄癆 好発部位は足関節。




○先天性無痛症 Congenital insensitivity to pain：CIP ＝遺伝性感覚自律神経ニューロパチー V型 　Hereditary sensory and autonomic type V：HSAN-V　参考1 先天性の無痛と温度感覚の欠損、発汗は低下 NGFB遺伝子の突然変異 常染色体劣性遺伝形式を示す小径有髄線維の選択的な欠損、無髄線維の減少

○SCN9A channelopathy　←→Naチャネル/肢端紅痛症/発作性激痛症　参考1/2/3 痛みを感じないことを除いて、他の機能障害のない家族性の無痛症。発汗も正常。 Nav1.7をコードするSCN9A遺伝子突然変異による無痛症 参考1から パキスタン北部の無痛症の3血縁家系で、この状態を常染色体劣性形質として染色体2q24.3に位置決定した。 positinal cloningの定法に基づき遺伝子を探すと、この領域は、電位依存性ナトリウムチャネルのα-サブユニットのNav1.7をコードするSCN9A遺伝子を含んでいる。Nav1.7は侵害受容ニューロンで強く発現している。 この病態を示す患者のSCN9Aの塩基配列解析を行ったところ、3つの異なったホモ接合性ナンセンス変異（S459X、I767XおよびW897X）が見つかった。 stop codonが生み出される変異 HEK293細胞でヒトNav1.7の野生型あるいは変異型とナトリウムチャネルのβ1およびβ2サブユニットとを共発現させることにより、これらの変異がNav1.7の機能喪失を引き起こすことを示す。 変異型Nav1.7を発現する細胞では、電流はバックグラウンドを超えていなかった。 SCN9Aがヒトの痛覚に不可欠で、ほかに重複するものがない必要要素である。 これらの知見から、Nav1.7などを選択的に標的とする新規鎮痛薬の探索が始まると考えられている。 パキスタンの少年とその親類の６人の子供はすべて痛みを感じることがなかったが、それ以外の感覚は正常だった。触覚、圧覚、温度感覚も正常で、他人からくすぐられて感じることもできたのである。 また親類の２人の少年は舌を一部噛み切っている。少年は、自分の無痛を利用して大道芸をしていたが、14歳の時に屋根から飛び降りて死亡した。 親類の２人の少年は舌を一部噛み切っている。





○遺伝性感覚自律神経ニューロパチー I型 　遺伝性感覚根性ニューロパチー　　参考1 遠位部の痛みと温度感覚の損傷に続いて、様々な感覚の損傷や種々の潰瘍が引き起こされる。 SPTLC1遺伝子の変異 SPTLC1：serine palmitoyltransferase, long chain base subunit 1

○遺伝性感覚自律神経ニューロパチー II型 　先天性感覚根性ニューロパチー　　参考1/2 小児期から、末梢神経の消失により、痛覚、触覚、熱覚が損傷される。 カナダのケベックやニューファンドランドで見つかっていた遺伝性のニューロパチー。もともとシングルエクソンの ORF（Open Reading Frame：タンパク質になる部分を翻訳領域）の異常に起因すると考えられていた。 HSAN-IIの原因遺伝子であるHSN 2（遺伝子座：12p13.3-p13.3 ）は、WNK1遺伝子の一部 WNK1： nervous system–specific exon of the with-no-lysine(K)–1 　--- WNK1の変異：ヒト遺伝性高血圧症（偽低アルドステロンII型高血圧症 pseudohypoaldosteronism type II）の原因遺伝子

○遺伝性知覚性・自律神経性ニューロパチー III型 　家族性自律神経異常症(Riley-Day症候群） 1949年にRileyとDayが流涙欠如、痛覚欠如、発作性高血圧などの自律神経症状を呈するユダヤ人5例を報告した。 1954年に家族性自律神経失調症（familial dysautonomia）と名付けられ、現在ではHSAN III型に分類されている。 サイトカインのシグナル伝達に関与するIκBキナーゼ足場タンパク（IKBKAP）遺伝子 の変異(Anderson et al., 2001 and Slaugenhaupt et al., 2001).

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先天性無痛症 CIP患者を対象としたfMRI研究

• CIP患者さんは、人が痛がっている様子（表情など）の手がかりを与えると、ほぼ「実感」として他人の「痛み」がわかる。←CIP＜痛みの共感

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○後天性の全身性無汗と無痛を主症状とする疾患　←→発汗異常

特発性後天性全身性無汗症　Acquired idiopathic generalized anhidrosis: AIGA 　idiopathic pure sudomotor failure:IPSF 全身性無汗症性を主症状とする疾患　 自己免疫疾患であり、発汗刺激時に皮膚に痛みを伴うことがある。

→Fabry病　---痛みと汗をかきにくい

○後天性の痛覚脱失 analgesia、痛覚鈍麻 hypalgesia　←→痛みの異常

• [IASPの定義]：Absence of pain in response to stimulation which would normally be painful.
• 後天性の無痛も先天性の無痛と同様に、深刻である。
  
  
• 痛みの伝導路の障害により、痛覚脱失
  　脊髄半切の障害→ブラウン・セカール症候群

  	ブラウン・セカール症候群における障害
  ○温痛覚の伝導路 脊髄後根に含まれるAδ線維とC線維はLissauer路に入り、脊髄後角の2次侵害受容ニューロンとシナプス接続する。2次ニューロンあるいは3次ニューロンの軸索は、交叉し、対側の前側索を上行する。	脊髄の半側の障害により、傷害部以下の、障害と対側の温･痛覚が傷害される。 刺傷､銃創の際に多くみられる。このほか､脊髄出血､脊髄圧迫､梅毒性疾患､多発性硬化症などでみられる。
  ○触圧覚の伝導路 脊髄後根に含まれるAβ線維は、同側の後索を上行し、延髄の後索核に終止した後に、交叉する。	脊髄の半側の障害により、傷害部以下の、障害と同側の温･痛覚が傷害される。

  
  
  
• ニューロパシーによる無痛

  糖尿病性ニューロパシー ハンセン病

○hypoesthesia（＝hypesthesia）：感覚鈍麻、感覚減退　←→痛みの異常

• [IASPの定義]：Decreased sensitivity to stimulation, excluding the special senses.
• 刺激に対する感受性の低下で、特殊感覚を以外のもの
  
  
• ニューロパシックペインでは、感覚が鈍麻している部位に、痛覚過敏やアロディニアが生じることがある。

　⇒ストレス鎮痛

○無痛領域　←→痛みの異常

• 侵害受容神経が分布していない領域は、侵害刺激が加わっても痛くはない。
  
  

  頭蓋内	脳実質には、痛覚線維が分布していないので、痛みを感じない。 後頭骨（一部骨膜を除く） 円蓋部硬膜（テント上下）、大脳鎌 中頭蓋窩底部硬膜 くも膜下流、血管裂孔 円蓋部軟膜・くも膜（テント上下） 脳実質 脳質壁上衣層 脈絡叢
  口腔内	キーソウの無痛領域 Kiesow zone（1894年） 表層のエナメル質とセメント質（には感覚がないが、象牙質や歯髄が刺激されると痛みが起こる。）（Federico KiesowP 1858〜1940）
  骨	骨には侵害受容神経が分布していないので、骨に侵害刺激が加わったとしても、痛みが生じることはない。 骨の痛みとして感じるのは、「骨膜」を支配する神経が刺激されるから。骨膜は、体の中でも最も強い痛みを感じる部分である。
  胸腔内 腹腔内	胸膜、腹膜の臓側胸膜。（壁側胸膜は痛みを感じる。） 肺実質、心臓実質。（心膜は強い痛みを感じる。） 食道は温度感覚はあるが、痛みは感じない。 肝臓、脾臓、腎臓は、切ったり、圧迫したり、焼灼しても痛みを起こさない。 消化管や糸球も同様であるが、引っ張ったり、強く収縮すると痛みを感じる。 （腎盂、輸尿管、膀胱は痛みを感じる。）

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○痛覚失象徵症候群 pain asymbolia syndrome, asymbolia for pain

象徵　しょうちょう symbole：フランスの訳語。中江兆民（1847年（弘化）12/8/4〜1901年（明治34年）12/13, 江戸時代後期から明治の思想家）が『維氏美学』（1883年刊）の中で「symbole」の訳語として用いられたのが最初だと言われている。語源であるギリシャ語symbolonは割符の意） あるものを、その物とは別のものを代わりに表象することによって、あるものを間接的に表現し、知らしめるという方法である。ある別のものを指示する目印・記号。 本来関わりのない二つのもの（具体的なものと抽象的なもの）を何らかの類似性を元に関連づける作用。たとえば、白色が純血を、黒色が悲しみを表すなど。シンボル。




1931年	P. Schilder and E. Stengel, Asymbolia for pain, Arch Neurol Psychiatry 25 (1931), pp. 598–600.
1988年	Asymbolia for Pain: A Sensory-Limbic Disconnection Syndrome. Berthier M, Starkstein S, Leiguarda R: Ann Neurol 24: 41〜49, 1988[PubMed]）。



• 島を含む大脳皮質が傷害された患者では、痛みの空間的、質的、強度的要素は認識できるが、痛みに対する情動的要素が低下する。
  
  
• Allan I. Basbaum & Thomas M, Jessell. The Principles of Neural Science 4th-edition, Chapter 24 The Perception of Pain.

  島皮質は内側視床や腹側と後内側視床から直接投射を受けている。 島皮質のニューロンは、身体の内部環境に関する情報を処理して、痛み反応の全てにわたる自律要素に寄与する。島皮質を損傷すると、痛みの失象徵と呼ばれる珍しい症候群引き起こす。このような患者は侵害刺激を痛いと知覚し、鈍い痛みと鋭い痛みを区別できるが、痛みに相当する情動反応を示さない。従って、島皮質は正常な反応を起こすために不可欠な感覚、感情、認知的側面を統合していると考えられる。

  
  
  
• 2003年にVilayanur S. RamachandranがBBCで講演した音声ファイル[Lecture 1 ]

  I'll tell you about a patient I saw in Vellore in India about ten years ago. He was quite normal, intellectually normal, mentally quite lucid, alert, attentive, his memory was normal, perception, everything was fine except I took a needle and pricked him with a needle to determine the intact, not to be sadistic but to determine the intactness of his pain pathways, to determine his pain sensations, and every time I poked him, of course, all of you here would say, ouch. He started giggling, telling me doctor, I feel the pain but it doesn't hurt. It feels very funny, like a tickle and he would start laughing uncontrollably.

  
  
• Ramachandran著「脳のなかの幽霊、ふたたび 見えてきた心のしくみ」*

  体に針が刺さっても痛みを感じない。針が刺さっていることはわかるがそれに伴う情動反応が発生しない。痛みは感じるが痛くない。痛みを感じると、クスクスととめどなく笑い出してしまう。

  私は、痛覚失象徴と呼ばれる、奇怪なシンドロームに出会ったことがあります。驚いたことにこの患者は、痛覚刺激に対して「痛い！」と反応せずに、声をあげて笑うのです。（中略） 　笑いは、「あれはまちがい警報ですよ」と知らせるための、自然に備わった方法だというのが私の考えです。なぜそれが進化的な観点からみて有用なのでしょうか？笑いというリズミカルな断続音は、遺伝子を共有する近縁者に、「このことに貴重な時間や労力を浪費するな。あれはまちがい警報だ」という情報を伝えるために進化した、と私は考えています。笑いは自然に備わったOKサインなのです。 　しかしそれが痛覚失象徴の患者と、どんな関係があるのでしょう？それをいまから説明します。その患者の脳をCTスキャンで調べたところ、頭の側面にある島皮質と呼ばれる部位に近いところに損傷がありました。島皮質は内臓や皮膚から痛覚の信号を受けとっています。つまりここは生の痛覚を経験する部位なのですが、痛みは多層性であって、一元的なものではありません。メッセージは島皮質から扁桃体に送られ、次いでほかの辺縁系に、そして前部帯状回に送られて、痛みに対する情動的な反応が生まれます。私たちはこのようにして、痛みのつらさを経験し、適切な行動を起こします。したがってこの患者の場合は、おそらく島皮質は正常で、痛みを感じることはできるが、島から辺縁系や全部帯状回につながる配線が切れてしまっている。そのような状況は、笑いやユーモアに必要とされる、二つの重要な構成要素を生み出します。脳の一部位が危険信号を出しているのに、次の瞬間には、別の部位－全部帯状回－に確認の信号が入らないため、「これはまちがい警報だ」という結論が導かれるのです。そこで、患者は笑いだし、くすくすととめどなく笑いつづけます。これと同様のことは「くすぐり」でも起こります。くすぐりは、いわばおとなのユーモアのための荒削りな「実演」リハーサルなのかもしれません。おとなが脅すように両手を広げながら、子どもの体の敏感な部分に近づいてきて、何をされるのかという恐ろしさがふくらんだところで、それが一気に「こちょこちょ」というやさしい刺激に落着する。これは成熟したおとなのユーモアと同じかたちをとっています。潜在的な脅威がふくらんで、それがしぼむという形式です。

  
  
  
  
  

  Pain Relief