痛みと鎮痛の基礎知識

■侵害受容反応

│痛み刺激による（可塑的）変化│　←→痛覚変調性疼痛

可塑性 plasticity：弾性限界を超える外力によって生じた変形が、外力をのぞいても歪みとして残る性質
　外力をのぞいても歪みとして残る性質？？？
　脳の活動に応答してスパインが変化することを「可塑性」と呼ぶ。ちなみに日本語におけるプラスチックは合成樹脂製品とほぼ同じ意味であり、「固く変化しない」という印象を受けるかもしれないが、本来は「変化できてその形を維持できる」性質を指す。脳は変化できて、その状態を維持できることにより、記憶を蓄積することを可能にしている。＠脳科連　←→plastic
可塑的変化：弾性限界を超える外力によって生じた不可逆的なゆがみ
神経可塑性 neural plasticity：神経系の機能は遺伝情報によってすべてが決定されているわけではなく、生後の種々の内的・外的環境によって変化する。神経系の機能の特徴の一つが可塑性である。

シナプス可塑性 synaptic plasticity：神経の活動頻度や活動パターンに依存して、シナプス伝達効率が可塑的に変化する現象で、記憶や学習の基礎過程と考えられている。

短期可塑性

連続する2回のシナプス刺激に対する応答の比　＝paired pulse ratio：PPR

paired pulse facilitation：PPF

シナプス前細胞を連続して刺激した時に、１回目のシナプス伝達と比較して２回目のシナプス伝達が促通（facilitation）される現象

paired pulse depression：PPD

シナプス前細胞を連続して刺激した時に、１回目のシナプス伝達と比較して２回目のシナプス伝達がは抑圧（depression）される現象である。

短期可塑性のメカニズムには、シナプス前終末へのカルシウム流入と開口放出確率の変化、およびシナプス小胞プールの大きさが関与しているとされている。

長期可塑性

増強型---長期増強 long-term potentiation：LTP
減弱型---長期抑制 long-term depression：LTD
いずれも、刺激を受けたシナプスのカルシウム濃度上昇によって誘発される。

Raismanは1969年、中枢神経細胞間のシナプス構築が再構成され得るものであるという実験的証拠を最初に提示した。
　海馬采 fimbra を切断して中隔核への特定の入力をたった状態を作ったとき、入力がたたれた領域内で軸索終末の発芽により新しいシナプス結合が形成されるという事実を示し、これを可塑性という名称を与えた。
海馬錐体細胞のLTPやkindlingなど神経の可塑的変化である。

神経機能の可塑的変化には、タンパクのリン酸化、遺伝子発現の変化、神経回路の再構築などが関与すると考えられる。

キンドリング　kindling　←→LTP/キンドリングモデル

脳の特定部位に痙攣閾値以下の電気刺激を繰り返し与えると、数日後には、脳波に発作波が生じ、次いで行動上のけいれん発作があらわれ、最終的に全般発作になる現象
ある脳部位を限局性の発作波（後発射と呼ぶ）しか引き起こさないような比較的弱い電流で繰り返し刺激すると，徐々に後発射が延長して広範な脳部位へ伝播するとともに行動上のてんかん様反応が増強し、全身痙攣を起こすようになる現象をいう。いったん全身痙攣が起こるようになると、3か月以上の無刺激期間を置いて刺激しても全身痙攣が起こるだけでなく、自発性のてんかん様発作も起こるようになる。
キンドリングを形成しやすい脳部位は、大脳辺縁系、ことに扁桃核であり，大脳皮質でも形成されるが，発作の出現が不安定で部位差が大きい。
Graham V. Goddardら(1969)によって初めててんかんの実験モデルとして確立された。
ペンチレンテトラゾール(pentylenetetrazole: PTZ) を単回投与ではけいれん発作を誘発しない低用量でマウスに慢性投与すると、投与回数に従い、キンドリングの重篤化が観察される。
キンドリング形成マウスの海馬において、マトリックスメタロプロテアーゼ-９ (MMP-9) の活性およびタンパクの発現は増加し、持続的な発現増加が確認された。
強直間代性痙攣を誘発する高用量のPTZ単回投与では、海馬における MMP-9 活性の変化は認められなかった。
抗てんかん薬ジアゼパムあるいは非競合的NMDA受容体阻害薬 MK-801を投与すると、PTZ 誘発性キンドリングの形成および MMP-9 活性の上昇が抑制された。

扁桃核キンドリング

情動の喚起に関与しているといわれている扁桃核に電気刺激を与えることで、キンドリング現象を引き起こすこと
ラットでは、この扁桃核キンドリングに対して、系統差があることが知られています。

●痛みに対する感受性の（可塑的）変化

組織損傷/炎症┓		┏末梢性過敏化---侵害受容器の感受性亢進	┓
┣	→	┫	┣ーー→可塑的変化
神経の損傷┛		┗中枢性過敏化---中枢ニューロンの反応性の亢進	┛

種々の侵害情報の持続的入力┓
┣	→痛み関連のニューロンの興奮性の変化←慢性痛の原因？
強度の侵害性シグナルの入力┛

　
　
↓ 細胞内情報伝達系
タンパクのリン酸化
↓ 　
　
↓

　ニューロン構成の再構築　
↓ 　遺伝子発現レベルの変化　
↓ 　
↓

神経回路の変化

適切な鎮痛処置をして、可塑的変化を予防することが慢性痛に移行させないことになる？

どういう変化が不可塑的変化で、どういう変化が可逆的変化であるか少し不明であるが、・・・・

		神経損傷性疼痛	炎症性疼痛
末梢	閾値	・閾値の低下	・閾値の低下
	NGF	・NGF、成長円錐タンパク質あるいは接着分子などによる神経の発芽	NGF
	Na⁺チャネル	・脱髄部にNa⁺チャネル増加・切断端（神経腫）にNa⁺チャネル増加・Nav1.9が減少し、Nav1.3が出現	・Nav1.9の増加
	BK受容体	B2受容体増加	・B1受容体発現
	PG		↑
	炎症メディエーター
	TRPV1受容体		↑
	ATP		↑
	アドレナリン受容体	・異所性のアドレナリン作動性α受容体の発現上昇	・アドレナリン受容体の発現
D R G	伝達物質の遺伝子発現	・増加：VIP, PACAP, NPY, galanin, B50/SAP43 ・減少：SP, CGRP, NF, NPY	・増加：SP, CGRP
	受容体の遺伝子発現	・増加：TTXs、B2受容体、α受容体・減少：TTXr、TrkA、TRP、P2X2	・増加：B1受容体、IP受容体
	チャネルの遺伝子発現	・増加：Nav1.3 ・減少：Nav1.9	・増加：Nav1.9
	酵素の遺伝子発現		・COX-2
	神経栄養因子の遺伝子発現	・増加：BDNF	・増加：BDNF
M A P K s		・TRPV1受容体発現ニューロンにERKの活性化（急性炎症）
脊髄	脊髄内再構築	・C線維が脱落すると、Aβ線維が側芽を伸ばし、表層の侵害受容ニューロンとシナプス接続する。
	PG
	2次ニューロン	・NMDA受容体過敏化	・NMDA受容体過敏化・NK1受容体の活性化・ERKの活性化
	NO
	FOS
	グリア	・アストロサイトの著明な肥大化・ミクログリアの著明な増殖と肥大化、突起の短縮化・ミクログリア内で、p38のリン酸化（慢性炎症）
	炎症性サイトカイン	放出増加
	下行性疼痛抑制系	機能異常

Pain Relief

↓	細胞内情報伝達系タンパクのリン酸化 ↓	↓
ニューロン構成の再構築　 ↓	遺伝子発現レベルの変化　 ↓	↓
神経回路の変化