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2.

Dasatinib-Induced Pulmonary Arterial Hypertension

Can J Cardiol. 2019 Nov;35(11):1604.e1-1604.e3. doi: 10.1016/j.cjca.2019.08.002. Epub 2019 Aug 8.

Authors

Abstract

A 73-year-old woman with chronic myeloid leukemia developed severe pulmonary arterial hypertension (PAH) and pleural effusions after treatment with dasatinib. During workup, partial anomalous pulmonary venous connection and a sinus venosus atrial septal defect were found; these anomalies may have predisposed her to developing this rare and life-threatening condition. Fortunately, her PAH was completely reversible by discontinuation of dasatinib. This case highlights dasatinib’s ability to cause PAH in patients predisposed to pulmonary vascular disease.

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Elsevier Science
3.

Dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension – A rare late complication

J Oncol Pharm Pract. 2019 Apr;25(3):727-730. doi: 10.1177/1078155217753740. Epub 2018 Jan 17.

Authors

Uroosa Ibrahim  1 Amina Saqib  2 Vidhya Dhar  3 Marcel Odaimi  1

Affiliations

  • 1 1 Department of Hematology/Oncology, Staten Island University Hospital, Staten Island, New York, USA.
  • 2 2 Department of Pulmonary/Critical Care, Staten Island University Hospital, Staten Island, New York, USA.
  • 3 3 Department of Medicine, Staten Island University Hospital, Staten Island, New York, USA.

Abstract

Dasatinib is a dual Src/Abl tyrosine kinase inhibitor approved for frontline and second line treatment of chronic phase chronic myelogenous leukemia. Pulmonary arterial hypertension is defined by an increase in mean pulmonary arterial pressure >25 mmHg at rest. Dasatinib-induced pulmonary hypertension has been reported in less than 1% of patients on chronic dasatinib treatment for chronic myelogenous leukemia. The pulmonary arterial hypertension from dasatinib may be categorized as either group 1 (drug-induced) or group 5 based on various mechanisms that may be involved including the pathogenesis of the disease process of chronic myelogenous leukemia. There have been reports of dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension being reversible. We report a case of pulmonary arterial hypertension in a 46-year-old female patient with chronic phase chronic myelogenous leukemia on dasatinib treatment for over 10 years. She had significant improvement in symptoms after discontinuation of dasatinib and initiation of vasodilators. Several clinical questions arise once patients experience significant adverse effects as discussed in our case.

Keywords: CML; Chronic myeloid leukemia; dasatinib; pulmonary arterial hypertension; tyrosine kinase inhibitor.

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Atypon
4.

[Reversible dasatinib-related pulmonary arterial hypertension in a CML patient]

Rinsho Ketsueki. 2016 May;57(5):618-23. doi: 10.11406/rinketsu.57.618.
[Article in Japanese]

Affiliation

  • 1 Department of Hematology, Seichokai Fuchu Hospital.

Abstract

A 59-year-old man diagnosed with the chronic phase of chronic myeloid leukemia (CML) in June 2011 was started on dasatinib (100 mg/day). He had no signs of pleural effusion (PE) or right heart failure before treatment, but symptoms of PE and dyspnea (New York Heart Association class III) appeared in January 2013 and May 2014, respectively. Doppler transthoracic echocardiography and right heart catheterization revealed pulmonary arterial hypertension (PAH) with an estimated pulmonary artery systolic pressure (PASP) of 80 mmHg and estimated mean pulmonary artery pressure of 29 mmHg. Rheumatoid factor, antinuclear antibody, dsDNA antibody, and SCL70 were not elevated, and computed tomography confirmed the absence of a pulmonary embolism. Therefore, dasatinib-related PAH was diagnosed and treatment with this agent was discontinued. The PASP had decreased to 51 and 40 mmHg at one month and one year, respectively, after dasatinib discontinuation. This patient developed PAH while receiving dasatinib administration and only discontinuation of this agent improved his symptoms. The possibility that dasatinib can cause PAH must be considered before administering this agent to patients with CML.

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5.

Beneficial Effects of Imatinib in a Patient with Suspected Pulmonary Veno-Occlusive Disease

Tohoku J Exp Med. 2019 Feb;247(2):69-73. doi: 10.1620/tjem.247.69.

Authors

Haruka Sato  1 Koichiro Sugimura  1 Masanobu Miura  1 Ryo Konno  1 Katsuya Kozu  1 Nobuhiro Yaoita  1 Toru Shimizu  1 Saori Yamamoto  1 Tatsuo Aoki  1 Shunsuke Tatebe  1 Kimio Satoh  1 Hiroaki Shimokawa  1

Affiliation

  • 1 Department of Cardiovascular Medicine, Tohoku University Graduate School of Medicine.

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Abstract

Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) is a rare form of pulmonary hypertension (PH). The prognosis of PVOD patients remains poor, since no effective medical therapy is yet available. Imatinib is a tyrosine kinase inhibitor specific for platelet-derived growth factor receptor and is expected as a treatment option for pulmonary arterial hypertension (PAH). Recently, it has been reported that imatinib improved functional capacity of a patient with PVOD. We here report a patient with suspected PVOD who has been successfully treated with imatinib and is alive for 6 years after diagnosis. A 57-year-old woman was admitted to a hospital for severe dyspnea. Echocardiography suggested the presence of PH, because tricuspid regurgitation pressure gradient was elevated. The patient was then transferred to our hospital by an ambulance ahead of schedule due to fever and worsening dyspnea. Because the patient had no left heart disease, we diagnosed that she had PAH associated with severe right heart failure. We immediately started treatment with nitric oxide (NO) for her severe hypoxia; however, it caused pulmonary edema. We suspected PVOD from CT characteristics and pulmonary edema after PAH-targeted vasodilator therapy, and then started oral imatinib treatment. In response to imatinib, her pulmonary edema gradually improved. Since then, the patient has been alive for 6 years with imatinib and pulmonary vasodilators. At present, lung transplantation is the only effective therapy for PVOD with limited availability. We therefore propose that imatinib may be a treatment option for PVOD and a bridge to lung transplantation.

Keywords: imatinib; pulmonary arterial hypertension; pulmonary hypertension; pulmonary veno-occlusive disease; transplantation.

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6.

Dasatinib-Induced Pulmonary Arterial Hypertension Treated with Upfront Combination Therapy

Case Rep Cardiol. 2018 May 20;2018:3895197. doi: 10.1155/2018/3895197. eCollection 2018.

Authors

Makoto Nishimori  1 Tomoyuki Honjo  1 Kenji Kaihotsu  1 Naohiko Sone  1 Sachiko Yoshikawa  1 Junichi Imanishi  1 Kazuhiko Nakayama  2 Noriaki Emoto  2   3 Masanori Iwahashi  1

Affiliations

  • 1 Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Shinko Hospital, Kobe, Japan.
  • 2 Division of Cardiovascular Medicine, Department of Internal Medicine, Kobe University Graduate School of Medicine, Kobe, Japan.
  • 3 Department of Clinical Pharmacy, Kobe Pharmaceutical University, Kobe, Japan.

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Abstract

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare complication of dasatinib that was approved as a first-line therapy for chronic myelocytic leukemia (CML). A 24-year-old man presenting dyspnea at rest and leg edema was admitted to our hospital. He had been diagnosed with CML and prescribed dasatinib for 4 years. Chest X-ray showed significant bilateral pleural effusion and heart enlargement. Echocardiography revealed interventricular septal compression and elevated peak tricuspid regurgitation pressure gradient of 66.7 mmHg indicating severe pulmonary hypertension. After the other specific diseases to provoke PAH were excluded, he was diagnosed with dasatinib-induced PAH. Despite discontinuation of dasatinib and intravenous administration of diuretic for two weeks, World Health Organization (WHO) functional class was still II and mean pulmonary arterial pressure (PAP) was high at 37 mmHg. Therefore, we administered sildenafil and bosentan together as an upfront combination therapy three weeks after dasatinib discontinuation. Six months later, his symptoms improved to WHO functional class I and mean PAP was decreased to 31 mmHg. Although PAH is a rare complication of dasatinib, symptomatic patients prescribed with dasatinib should have an echocardiogram for PAH screening. Moreover, the upfront combination therapy would be a useful option for symptomatic patients after discontinuation of dasatinib.

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7.

Dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension complicated with scleroderma: a case report

Eur Heart J Case Rep. 2019 Mar 15;3(1):ytz025. doi: 10.1093/ehjcr/ytz025. eCollection 2019 Mar.

Authors

Takumi Toya  1 Yuji Nagatomo  1 Kazuki Kagami  1 Takeshi Adachi  1

Affiliation

  • 1 Department of Cardiology, National Defense Medical College, 3-2 Namiki, Tokorozawa, Japan.

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Abstract

Background: Although the BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor dasatinib is a potent treatment for chronic myeloid leukaemia, it is associated with the risk of dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension (DASA-PAH), for which predisposing factors have yet to be elucidated. However, animal studies have shown that dasatinib exacerbates pulmonary hypertension (PH) in rodent models of PH but not in controls, providing support for a two-hit theory of DASA-PAH pathophysiology.

Case summary: A 63-year-old man with worsening dyspnoea was diagnosed with severe DASA-PAH and concomitant scleroderma. He was successfully treated with discontinuation of dasatinib and administration of pulmonary vasodilators.

Discussion: Our case suggests that scleroderma may be a predisposing factor for the development of DASA-PAH, providing new insight into its pathophysiology.

Keywords: BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor; Case report; Dasatinib; Pulmonary arterial hypertension; Scleroderma.

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8.

[Repeated partially reversible pulmonary arterial hypertension related to dasatinib: a case report and literature review]

Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2016 Feb;39(2):83-7. doi: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2016.02.002.
[Article in Chinese]

Authors

J Jin  1 X M XuC Wang

Affiliation

  • 1 National Clinical Research Center for Respiratory Diseases, Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Beijing Hospital, Beijing 100730, China.

Abstract

Objective: To study the clinical features and prognosis of pulmonary arterial hypertension related to dasatinib.

Methods: A case of pulmonary arterial hypertension(PAH) during dasatinib therapy was retrospectively analyzed and the related literature was reviewed.

Results: A 55-year-old male with chronic myelogenous leukemia was treated with dasatinib at a dosage of 100 mg/d.After 36 months of initiating the therapy, he presented with chest distress, fatigue and general edema. His heart function was graded as NHYA Ⅳ. Transthoracic Doppler echocardiography documented right ventricle enlargement, right ventricular wall thickening, reduction of right ventricular systolic function, widening of the main pulmonary artery and branches , and an estimated systolic pulmonary arterial pressure(SPAP) of 115 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa), with pericardial effusion and normal systolic left ventricular function.Chest ultrasound documented bilateral pleural effusion.The patient had taken and withdrew dasatinib 5 times by himself.The symptom had improved after stopping the drug, with SPAP decreasing to 37-82 mmHg measured by echocardiography at the first 3 times, and the pleural effusion and the pericardial effusion had disappeared. But 1 year after the 4(th) withdrawal of the drug, his pulmonary arterial pressure had failed to decrease, and he had taken the drug again by himself. Other causes of pulmonary arterial hypertension such as lung parenchymal diseases, pulmonary thromboembolism, connective tissue diseases, other drug induced PAH, were excluded by extensive examinations. The patient refused to receive right-sided heart catheterization. The patient was followed until now.

Conclusions: Dasatinib can cause partially reversible PAH. But after repeated use of the drug, PAH may become irreversible. Monitoring SPAP by transthoracic Doppler echocardiography is necessary during dasatinib therapy.

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Chinese Medical Association Publishing House Ltd.
9.

Pulmonary arterial hypertension in a patient treated with dasatinib: a case report

J Med Case Rep. 2017 Dec 29;11(1):362. doi: 10.1186/s13256-017-1515-9.

Authors

Andris Skride  1   2 Matiss Sablinskis  1 Kristaps Sablinskis  1 Krista Lesina  1   3 Aivars Lejnieks  1   3 Sandra Lejniece  4   5

Affiliations

  • 1 Riga Stradins University, Riga, Latvia.
  • 2 Pauls Stradins Clinical University Hospital, Riga, Latvia.
  • 3 Riga East University Hospital, Riga, Latvia.
  • 4 Riga Stradins University, Riga, Latvia. lejniece@latnet.lv.
  • 5 Riga East University Hospital, Riga, Latvia. lejniece@latnet.lv.

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Abstract

Background: There have been several reports on dasatinib-induced reversible pulmonary hypertension. This is the first reported case in Latvia; the patient did not discontinue the drug after the first adverse effects in the form of pleural effusions, which we speculate led only to partial reversion of the disease.

Case presentation: A 67-year-old white man with chronic myelogenous leukemia was treated with the dual Src and BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor dasatinib. After treatment with dasatinib he had multiple pleural effusions which were suspected to be caused by congestive heart failure. Later a transthoracic Doppler echocardiography and right-sided heart catheterization revealed severe pulmonary hypertension with pulmonary vascular resistance of 12 Wood units and mean pulmonary artery pressure of 53 mmHg. Computed tomography ruled out a possible pulmonary embolism; laboratory specific tests for human immunodeficiency virus, rheumatoid factor, and anti-nuclear antibodies were negative, and dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension was diagnosed. A follow-up right-sided heart catheterization and 6-minute walk test done a month after the discontinuation of dasatinib showed significant improvement: mean pulmonary artery pressure of 34 mmHg and pulmonary vascular resistance of 4 Wood units.

Conclusions: Patients should always be closely monitored when using dasatinib for a prolonged time. Dasatinib-induced pulmonary hypertension may be fully reversible after the therapy is suspended, but the key factors involved are still unclear and need to be further studied.

Keywords: Chronic myelogenous leukemia; Dasatinib; Pleural effusion; Pulmonary arterial hypertension.

Conflict of interest statement

Ethics approval and consent to participate

Not applicable.

Consent for publication

Written informed consent was obtained from the patient for publication of this case report and any accompanying images. A copy of the written consent is available for review by the Editor-in-Chief of this journal.

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

Publisher’s Note

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

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10.

Incident pulmonary arterial hypertension associated with Bosutinib

Pulm Circ. 2020 Aug 21;10(3):2045894020936913. doi: 10.1177/2045894020936913. eCollection Jul-Sep 2020.

Authors

Shaun Yo  1 John Thenganatt  1 Jeffrey Lipton  2 John Granton  1

Affiliations

  • 1 Division of Respirology, Department of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
  • 2 Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, Ontario, Canada.

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Abstract

Pulmonary arterial hypertension is associated with tyrosine kinase inhibitors used in the treatment of chronic myeloid leukemia. Dasatinib is a known cause of drug-induced pulmonary arterial hypertension. There have been case reports linking Bosutinib with deterioration of pre-existing pulmonary arterial hypertension. Here, we present a case of a 37-year-old woman with chronic myeloid leukemia treated with Bosutinib who was diagnosed with pulmonary arterial hypertension. Prior to Bosutinib, she had received Dasatinib without documented cardiopulmonary toxicity. Withdrawal of Bosutinib led to partial reversal of pulmonary arterial hypertension, and with the addition of pulmonary arterial hypertension-targeted treatment, there was near normalization of hemodynamics.

Keywords: Macitentan; chronic myeloid leukemia; drug-induced pulmonary hypertension; tyrosine kinase inhibitors.

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11.

Lupus-like symptoms with anti-RNP/Sm and anti-nuclear antibodies positivity: An extremely rare adverse event of dasatinib

J Oncol Pharm Pract. 2020 Apr;26(3):738-741. doi: 10.1177/1078155219863469. Epub 2019 Jul 30.

Authors

Affiliations

  • 1 Department of Hematology, Dıskapı Yıldırım Beyazıt Research and Training Hospital, Ankara, Turkey.
  • 2 Department of Hematology, Ataturk Research and Training Hospital, Ankara, Turkey.
  • 3 Department of Rheumatology, Ataturk Research and Training Hospital, Ankara, Turkey.

Abstract

Introduction: Dasatinib is a potent tyrosine-kinase inhibitor which is used for chronic myeloid leukemia treatment. Pleural effusion is a frequent side effect in patients during dasatinib treatment. Pulmonary arterial hypertension is a rare and life-threatening adverse event of dasatinib. The relationship between dasatinib and autoimmune disorders is unclear, but there are reports of possible mechanisms that have triggered autoimmunity by dasatinib.

Case report: A 53-year-old male was diagnosed with chronic myeloid leukemia and initiated imatinib mesylate as a treatment. Imatinib was changed to dasatinib as the patient was unresponsive in the first year of treatment. In the fourth year of dasatinib when chronic myeloid leukemia was in both hematological and cytogenetical remission, the patient presented with bilateral massive exudative pleural effusion. Echocardiography was consistent with pericardial effusion with right ventricle enlargement and normal left-side cardiac function. Pulmonary arterial hypertension was diagnosed with high systolic pulmonary arterial pressure. When he had fever and arthralgia, further investigation showed positivity of anti-nuclear antibodies (1/160 titer) and anti-RNP/Sm, which have high specificity for the diagnosis of Systemic Lupus Erythematosus (SLE).

Management and outcome: Dasatinib was discontinued and nilotinib was initiated. As the pleural effusion persisted despite diuretics and methylprednisolone, mycophenolate mofetil was initiated as a steroid-sparing immune-suppressive agent. The lupus-like symptoms disappeared, and antibodies became undetectable after dasatinib discontinuation. Pericardial effusion improved and pleural effusion did not relapse.

Discussion: Screening for auto-antibodies may be recommended for patients with a history or symptoms of autoimmune disease before starting dasatinib. All patients who develop pleural effusion while on dasatinib treatment should be investigated for antibodies for lupus.

Keywords: Dasatinib; lupus; pleural effusion; pulmonary arterial hypertension.

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Atypon
12.

[Development of pulmonary arterial hypertension during oral dasatinib therapy for chronic myelogenous leukemia]

Rinsho Ketsueki. 2016 Aug;57(8):999-1003. doi: 10.11406/rinketsu.57.999.
[Article in Japanese]

Affiliation

  • 1 Department of Hematology, Yokohama City University Medical Center.

Abstract

We present a 36-year-old woman who had been taking oral dasatinib for 3 years for the treatment of chronic myelogenous leukemia (CML). Although adverse events such as thrombocytopenia and pleural effusion developed, she showed a major molecular response (MMR) 22 months after the initiation of oral dasatinib administration, and the therapy was thus continued. Approximately 34 months after oral dasatinib initiation, she developed severe exertional dyspnea and had to be urgently hospitalized. There was no apparent pleural effusion increase, and neither imaging nor blood test results suggested pneumonia or other infections. Pulmonary arterial hypertension (PAH) was suspected on the basis of transthoracic echocardiography. PAH was then confirmed by right heart catheterization. Though dasatinib was discontinued on the day of hospitalization, pulmonary hypertension and heart failure progressed, and she did not respond to catecholamines or PDE5 (phosphodiesterase type 5) inhibitors. On the 4(th) hospital day, she experienced cardiopulmonary arrest and died 1 week later. Cases with PAH due to oral administration of dasatinib have been reported previously. However, cases showing the rapid progression documented in our patient are rare and we advocate that PAH be considered a potential adverse event associated with dasatinib therapy.

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13.

Combination targeted pulmonary hypertension therapy in the resolution of Dasatinib-associated pulmonary arterial hypertension

Pulm Circ. Oct-Dec 2017;7(4):803-807. doi: 10.1177/2045893217716659. Epub 2017 Jul 5.

Authors

Arun Jose  1 Hind Rafei  2 Jalil Ahari  1

Affiliations

  • 1 1 Pulmonary, Critical Care, and Sleep Medicine Division, The George Washington University, Washington DC, USA.
  • 2 2 Department of Medicine, The George Washington University, Washington DC, USA.

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Abstract

Dasatinib is a small-molecule tyrosine kinase inhibitor used in the treatment of hematological malignancies. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare but known complication. The mainstay of treatment is cessation of Dasatinib, and while clinical improvement is rapid, complete hemodynamic resolution of pulmonary hypertension (PH) still remains exceedingly uncommon. We present a case of Dasatinib-induced PAH in a woman with chronic myeloid leukemia, who demonstrated rapid and complete clinical and hemodynamic resolution following treatment with combination pulmonary vasodilator therapy using an endothelin receptor antagonist and a phosphodiesterase-5 inhibitor. This case suggests there may be an association between the use of targeted PH medication in combination and the complete resolution of dasatinib-associated PAH, but further investigation is required.

Keywords: Ambrisentan; Tadalafil; right heart catheterization; tyrosine kinase inhibitor.

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14.

Imatinib Dramatically Improved Pulmonary Hypertension Caused by Pulmonary Tumor Thrombotic Microangiopathy (PTTM) Associated with Metastatic Breast Cancer

Int Heart J. 2020 May 30;61(3):624-628. doi: 10.1536/ihj.19-556. Epub 2020 Apr 29.

Authors

Affiliation

  • 1 Division of Cardiovascular Medicine, Department of Internal Medicine, Kobe University Graduate School of Medicine.

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Abstract

Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy (PTTM) is a rare malignancy-related respiratory complication, showing rapid progression of respiratory dysfunction and pulmonary hypertension (PH). Accumulating evidence suggests that imatinib, a platelet-derived growth factor (PDGF) receptor-tyrosine kinase inhibitor, might be effective and improve severe PH in patients with PTTM associated with gastric cancer. However, its efficacy in PTTM with breast cancer is generally believed as very limited. We experienced a rare case of PTTM associated with metastatic breast cancer, a rare case who were treated with imatinib, exhibiting significant improvement of respiratory dysfunction and PH.

Keywords: Cardio-oncology; Heart failure; Malignancy.

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15.

Imatinib for the treatment of pulmonary arterial hypertension and pulmonary capillary hemangiomatosis

Pulm Circ. 2014 Jun;4(2):342-5. doi: 10.1086/675996.

Authors

Affiliations

  • 1 St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australia ; University of New South Wales, Kensington, Australia.
  • 2 St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australia.

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Abstract

Despite currently available treatments, the prognoses of pulmonary arterial hypertension (PAH) and pulmonary capillary hemangiomatosis (PCH) remain poor. Platelet-derived growth factor and its receptor (PDGFR) have been implicated in the pathogenesis of pulmonary hypertension in PAH and PCH. Imatinib, a PDGFR antagonist, may be beneficial in the treatment of both conditions because of its potent antiproliferative effect. We report two cases that demonstrate the potential for safe and efficacious use of imatinib in PAH and PCH.

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16.

[Reversible pulmonary arterial hypertension related to dasatinib in the treatment for chronic myelogenous leukemia: a case report and literature review]

Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2014 Jul;35(7):581-6. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2014.07.002.
[Article in Chinese]

Authors

Bingcheng Liu  1 Ying Wang  1 Yingchang Mi  1 Jianxiang Wang  1

Affiliation

  • 1 Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, CAMS & PUMC, Tianjin 300020, China.

Abstract

Objective: To study the clinical features and prognosis of pulmonary arterial hypertension associated with dasatinib.

Methods: To present a case of pulmonary arterial hypertension (PAH) associated with long-term exposure to dasatinib and review the related literatures.

Results: A 23-year-old female with chronic myelogenous leukemia was treated with dasatinib at a dosage of 140 mg/d after failure of imatinib treatment and achieved complete cytogenetic response. The patient was presented with exertional dyspnea after 35 months of administration with dasatinib. The electrocardiogram showed right ventricular hypertrophy and right axis deviation; transthoracic Doppler echocardiography documented a reduction in diameters of left heart chambers with normal systolic left ventricular function, right heart chambers and pulmonary trunk dilatation, an estimated pulmonary arterial pressure of 114 mmHg; Computed tomography showed thickened pulmonary artery. PAH related to dasatinib was diagnosed and dasatinib was permanently discontinued. The symptom of dyspnea disappeared quickly after withdrawal of dasatinib. The heart structure and pulmonary arterial pressure completely recovered after 7 months of dasatinib discontinuation.

Conclusion: PAH is a rare adverse effect of dasatinib treatment. Echocardiograhpy, as a non-invasive screening test for PAH, should be performed before starting dasatinib treatment and repeated during the administration with dasatinib. Dasatinib should be withdrawn permanently in patients with PAH.

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Chinese Medical Association Publishing House Ltd.
17.

Dasatinib-induced pulmonary hypertension in acute lymphoblastic leukemia: case report

Turk Kardiyol Dern Ars. 2015 Jan;43(1):78-81. doi: 10.5543/tkda.2015.41763.

Authors

Affiliations

  • 1 Department of Cardiology, Gazi University Faculty of Medicine, Ankara, Turkey. gtacoy@yahoo.com.
  • 2 Department of Cardiology, Gazi University Faculty of Medicine, Ankara, Turkey.
  • 3 Department of Oncology, Gazi University Faculty of Medicine, Ankara, Turkey.

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Abstract

Pulmonary hypertension (PHT) is a pathological condition determined as an increase in mean pulmonary arterial pressure ≥25 mmHg. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is precapillary PHT and a life-threatening disease group which consists of different etiologies with the same pathological and clinical findings, and which is characterized by elevated pulmonary vascular resistance. Dasatinib is a dual Src/Abl kinase inhibitor associated with higher affinity for BCR/ABL kinase than imatinib, and is used in the treatment of chronic myelocytic leukemia and Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). We describe a case with ALL, in whom dasatinib treatment induced PAH, and who recovered with bosentan treatment.

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Kare Publishing
18.

[Mixed connective tissue disease with pulmonary hypertension developing in a chronic myeloid leukemia patient on dasatinib treatment]

Rinsho Ketsueki. 2018;59(2):174-177. doi: 10.11406/rinketsu.59.174.
[Article in Japanese]

Authors

Affiliations

  • 1 Division of Hematology, Department of Medicine, Keio University School of Medicine.
  • 2 Division of Rheumatology, Department of Medicine, Keio University School of Medicine.
  • 3 Division of Cardiology, Department of Medicine, Keio University School of Medicine.

Abstract

A 37-year-old woman was diagnosed with chronic phase chronic myeloid leukemia. Nilotinib treatment was initiated; however, it had to be discontinued due to an allergic reaction one month later, and dasatinib treatment was provided. Although favorable response was obtained, she started complaining of shortness of breath 7 months after initiating dasatinib treatment. Chest X-ray and echocardiography indicated pulmonary congestion and hypertension. Further, she was diagnosed with mixed connective tissue disease (MCTD) based on Raynaud phenomenon, swollen fingers, sclerodactyly, pancytopenia, hypocomplementemia, and positive anti-U1-RNP antibody. Consequently, dasatinib treatment was discontinued, and she was administered prednisolone (1 mg/kg/day), which was effective and successfully tapered with concomitant administration of cyclophosphamide. This is the first case of MCTD that developed during dasatinib treatment. However, because the present case was a young woman, the development of MCTD could probably be attributed to autoimmune diatheses or it may be a coincidence. However, the possibility of patients receiving dasatinib treatment developing autoimmune diseases needs to be assessed.

Keywords: Chronic myeloid leukemia; Dasatinib; Mixed connective tissue disease; Pulmonary hypertension.

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19.

[Pulmonary arterial hypertension and chronic heart failure as dasatinib cardiotoxicity. A case report]

Kardiologiia. 2017 Apr;57(S4):53-60. doi: 10.18087/cardio.2428.
[Article in Russian]

Authors

L M Makeeva  1 E I Emelina  1 G E Gendlin  1 I G Nikitin  1 Y A Vasyuk  2 V V Nesvetov  2

Affiliations

  • 1 Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education, “Pirogov Russian National Research Medical University” of the Ministry of Health of the Russian Federation.
  • 2 Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education, “A. I. Evdokimov Moscow State University for Medicine and Dentistry” of the Ministry of Health of the Russian Federation.

Abstract

Modern treatment of patients with oncohematological diseases has allowed to achieve remission or even convalescence in many cases. One of ambitious aims put forward by the hematological society is 100% survival and preservation of quality of life in patients with chronic myeloid leukemia (CML). This hope is related with the emergence of targeted therapy for CML. The second-generation tyrosine kinase inhibitor, dasatinib, which is used for treatment of CML, can occasionally induce severe pulmonary hypertension (PH). We presented here a case report of such cardiotoxicity, which was evident as PH and heart failure in a young female patient with CML treated with dasatinib. Information from published reports about this type of cardiotoxicity is provided. At present time, dasatinib is beginning to be extensively used also in other oncological diseases. For this reason, cardiologists and physicians should be aware of this cardiotoxicity, which can cause heart failure in dasatinib-treated patients.

Keywords: oncohematological diseases, cardiotoxicity, dasatinib, pulmonary arterial hypertension.

20.

Reversible Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Dasatinib for Chronic Myeloid Leukemia

Cancer Res Treat. 2015 Oct;47(4):937-42. doi: 10.4143/crt.2013.155. Epub 2014 Nov 17.

Authors

Ji Hyung Hong  1   2 Sung-Eun Lee  2   3 Soo Young Choi  2 Soo-Hyun Kim  2 Eun-Jung Jang  2 Ju-Hee Bang  2 Jin Eok Park  2 Hye-Rim Jeon  2 Yun Jeong Oh  2 Jeong-Eun Yi  4 Hae Ok Jung  4 Ho Joong Youn  4 Dong-Wook Kim  2   3

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Abstract

我々は,ダサチニブ投与下で発症し,ダサチニブ投与中止後に治癒した肺動脈性肺高血圧症(PAH)の2例を報告した.慢性期の慢性骨髄性白血病(CML)の患者2名は、イマチニブ投与中に血液学的な経過が見られたため、ダサチニブ治療に切り替えられました。これらの患者は、ニューヨーク心臓協会 (NYHA) 機能クラス II の呼吸困難と右心室収縮圧 (RVSP) の上昇を呈していましたが、ダサチニブ治療で進行しました。ダサチニブ治療を中止したところ、自覚症状はNYHA機能クラスIに改善し、経過観察の経胸壁ドップラー心エコー検査ではRVSPの改善が認められました。その後、他のチロシンキナーゼ阻害剤による治療が開始され、呼吸困難やRVSPの上昇を伴うことなく治療が継続されています。今回の報告では,ダサチニブが可逆的なPAHを引き起こす可能性が示唆されたため,臨床症状のあるCML患者に対しては,ダサチニブの投与前および投与中に定期的な心肺機能の評価が必要であると考えられます。(イマチニブだった良かったけど、ダサチニブに変更してPHになった。ダサやめたら良くなった

Keywords: Chronic myeloid leukemia; Dasatinib; Pulmonary arterial hypertension.

Conflict of interest statement

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21.

A 59-Year-Old Woman With Shortness of Breath and Chest Pain

Chest. 2020 Aug;158(2):e65-e69. doi: 10.1016/j.chest.2020.02.059.

Authors

Abstract

59歳の女性が失神で救急外来を受診しました。症状発現の1カ月前から、わずかな活動でも進行性の息切れがあり、前胸部に安静時の胸痛があった。また、10年前にDVTと肺塞栓症の既往があり、ワルファリンを服用していました。患者は慢性骨髄性白血病の慢性期にあり、当初はイマチニブによる治療を受けていましたが、発表の約4.5年前にダサチニブに変更されました。この患者は、ダサチニブ140mgを1日1回投与することで、分子レベルの主要な寛解を達成しました。家族歴は、肺高血圧症と心不全を認めませんでした。喫煙歴(50パック年)がありましたが、23年前に禁煙しました。(イマチニブだったら良かったけどダサチニブに変更してPHになった感じ

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Elsevier Science
22.

[Reversible pulmonary hypertension as a consequence of dasatinib treatment in a patient with chronic myeloid leukemia and scleroderma]

Pol Merkur Lekarski. 2013 Jun;34(204):342-4.
[Article in Polish]

Abstract

肺高血圧症は,結合組織病をはじめとする多くの臨床疾患と関連している可能性がある。今回,強皮症と慢性骨髄性白血病を合併し,重篤な肺高血圧症を発症した患者の一例を紹介する。肺高血圧症の症状が完全に寛解し,血行動態も改善するという非典型的な臨床経過を示したことから,肺高血圧症の病因に批判的なアプローチがなされた。ダサチニブ(チロシンキナーゼ阻害剤)の使用と時間的に一致していることや、文献にあるいくつかの症例報告を考慮すると、この患者の可逆性肺高血圧症はダサチニブの使用と関連していると思われます。肺高血圧症の危険因子として認められている既往歴の強皮症が、当初は正しい診断を遅らせていました。再分類されたことで、この特定の症例では肺高血圧症の臨床的予後が変わり、肺高血圧症の特定の治療を終了することができ、良い結果が得られました

24.

Reversible pre-capillary pulmonary hypertension due to dasatinib

Respir Care. 2014 May;59(5):e77-80. doi: 10.4187/respcare.02692. Epub 2013 Oct 22.

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Abstract

慢性骨髄性白血病の治療薬として承認されているマルチチロシンキナーゼ阻害剤であるダサチニブの長期投与に関連して、肺動脈性肺高血圧症と二次性胸水が報告されている。ここでは、2003年8月に慢性骨髄性白血病と診断された50歳の男性が、ダサチニブによる4年以上の治療後に肺動脈性肺高血圧症を発症した症例を紹介します。ダサチニブ中止後に肺動脈性肺高血圧症が完全に寛解したことから,シルデナフィルの投与が治療的役割を果たした可能性はあるものの,肺動脈性肺高血圧症の発症に本剤が病因的に関与していることが示唆された

Keywords: chronic myeloid leukemia; drug-induced; long-term therapy; pulmonary hypertension.

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HighWire
25.

A case of worsening pulmonary arterial hypertension and pleural effusions by bosutinib after prior treatment with dasatinib

Pulm Circ. Oct-Dec 2017;7(4):808-812. doi: 10.1177/2045893217733444. Epub 2017 Oct 24.

Authors

Karan Seegobin  1 Amit Babbar  2 Jason Ferreira  2 Brittany Lyons  1 James Cury  2 Vandana Seeram  2

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Abstract

慢性骨髄性白血病(CML)の既往歴を持つ52歳の男性が,2カ月間にわたって進行性の息切れを発症した.当初,ダサチニブによる治療を4年間受けていたが,胸水を伴う肺動脈性肺高血圧症(PAH)を発症した.ダサチニブの投与を中止したところ、症状が改善しました。その後、ボスチニブに変更して約1年間治療を受けましたが、入院前に息切れが悪化したため中止しました。初診時の検査では、重症のPAHと肺気腫を伴う両側の胸水が認められました。ボスチニブを中止した後、PAHに特化した治療で症状が改善しました。チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)の時代になってCML患者の余命が延び、TKIの有害事象(AE)の管理やQOLの向上が重要になっているという。肺高血圧症(PH)と胸水は、ボスチニブのAEとしてはまれにしか報告されていません。ダサチニブの前治療歴のある患者さんで、ボスチニブの使用後に肺高血圧症や胸水が発生したという報告が増えていることは、さらに気になるところです。新しい化学療法剤が登場した今、医師はこれらの化学療法剤が患者の生活に大きな影響を与えることに注意しなければなりません」

Keywords: bosutinib; dasatinib; pleural effusions; pulmonary arterial hypertension.

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28.

Cardiovascular care of patients with chronic myeloid leukemia (CML) on tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy

Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017 Dec 8;2017(1):110-114. doi: 10.1182/asheducation-2017.1.110.

Authors

Mary C Barber  1   2   3 Michael J Mauro  4 Javid Moslehi  1   2   3

Affiliations

  • 1 Cardiovascular Division.
  • 2 Cardio-Oncology Program, and.
  • 3 Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; and.
  • 4 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY.

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Abstract

慢性骨髄性白血病(CML)患者にとって、心血管の健康は、予後を改善するための重要な検討事項として浮上しています。実際、BCR-ABL1チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)の成功により、腫瘍治療における生存率と晩期毒性への関心が高まっています。癌患者のサバイバーシップの問題には、一般の人々に広く見られるCV疾患の予防も含まれます。BCR-ABL1 TKIの導入は、無期限のがん治療というユニークな概念を表していましたが、つい最近になって「無治療寛解」を含むようになりました。重要なのは、後続のBCR-ABL1 TKIが心臓病の合併症と関連していることです。ダサチニブは胸水、心嚢水、肺高血圧症と関連しており、ニロチニブとポナチニブは血管閉塞性イベントの発生と関連しています。現在、CML患者における薬物毒性のメカニズム、リスクのある患者のサブセット、およびCV合併症を軽減するための予防・治療戦略に関するデータは十分ではありません。とはいえ、患者の最適なCVリスク評価は、CML患者の治療において、より中心的な考え方となる必要があります。私たちは、CML患者、特に慢性的なTKI治療を受けている患者のCVの健康に関して、実践的な腫瘍医のためにいくつかの実用的な検討事項を提案します。(具体的に何が書かれているのかわからないような抄録、けしからんですな

Conflict of interest statement

Conflict-of-interest disclosure: M.C.B. declares no competing financial interests. M.J.M. has received research funding and has consulted for Bristol-Myers Squibb, Novartis Oncology, Pfizer, Takeda, and ARIAD Pharmaceuticals, Inc. J.M. has received research funding and has consulted for Novartis, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Takeda, ARIAD Pharmaceuticals, Inc., Acceleron Pharma, Pharmacyclics, Daiichi Sankyo, and Regeneron Pharmaceuticals.

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30.

Multi tyrosine kinase inhibitor dasatinib as novel cause of severe pre-capillary pulmonary hypertension?

BMC Pulm Med. 2011 May 23;11:30. doi: 10.1186/1471-2466-11-30.

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Abstract

背景 肺高血圧症(PH)は生命を脅かす疾患であり、予後も悪い。肺高血圧症の主要な血管増殖因子を標的とした治療法が開発されている。イマチニブをはじめとするチロシンキナーゼ阻害剤は、新たな治療法として期待されている。

症例報告。 慢性骨髄性白血病 (CML) およびフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ性白血病の治療薬として承認されているマルチチロシンキナーゼ阻害剤ダサチニブの長期投与下で前毛細血管性PHを発症した、特徴的な患者を追加しました (全患者のダサチニブ投与期間の平均は 26 ヶ月)。現時点では、 ダサチニブによる PH の真の発生率は不明瞭で、 血行動態に関する系統的なデータもありません。

結論 現在、 ダサチニブによる肺高血圧症の真の発生率は不明であり、 血行動態に関する体系的なデータも不足しています。(症例はダサチニブによるPAHらしいが、ロジックがおかしな文献

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32.

Pulmonary arterial hypertension after childhood cancer therapy and bone marrow transplantation

Cardiology. 2006;105(3):188-94. doi: 10.1159/000091638. Epub 2006 Feb 21.

Abstract

肺動脈性肺高血圧症(PAH)に関する第3回世界シンポジウムによると、化学療法はPAHを発症する患者のリスク要因の1つと考えられている。しかし、これまでに、この疾患のリスク、自然史、効果的な治療法について十分に言及した文献はない。我々は、早期診断、詳細な経過観察、適切な治療の適用により、がん治療後の小児期のPAH管理を成功に導いた経験を報告する。この報告は、PAHが白血病の化学療法や骨髄移植の合併症として認識されていることを再確認させた。肺血管拡張薬の併用療法は、初期の急性肺血管拡張薬検査で示唆されたように、患者の状態と機能的状態の改善に有益な効果がある。(アブストラクトでは具体的な例示が有るのかわからないので本文確認要

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S. Karger AG, Basel, Switzerland
34.

Pulmonary arterial hypertension caused by treatment with dasatinib for chronic myeloid leukemia -critical alert-

Intern Med. 2012;51(17):2337-40. doi: 10.2169/internalmedicine.51.7472. Epub 2012 Sep 1.

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Abstract

今回,ダサチニブ(Sprycel(®))による治療との関連が考えられる肺動脈性肺高血圧症(PAH)の1例を紹介する.慢性骨髄性白血病(CML)に対して27ヵ月間ダサチニブを投与していた61歳の女性が,呼吸困難を訴えて当院を受診した.右心カテーテル検査では,平均肺動脈圧は35mmHgであった.PAHの原因となる他の病因を除外した結果、この患者はダサチニブ関連PAHと診断されました。2011 年 10 月に米国食品医薬品局 (FDA) が通達したように、 PAH の副作用の観点から、 CML 患者のダサチニブ投与前および投与中に、 定期的な心肺機能の評価を行うことを推奨します。

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J-STAGE, Japan Science and Technology Information Aggregator, Electronic
45.

Elevation of pulmonary artery pressure as a complication of nilotinib therapy for chronic myeloid leukemia

Int J Hematol. 2012 Jul;96(1):132-5. doi: 10.1007/s12185-012-1103-0. Epub 2012 May 26.

Abstract

We present the case of a 72-year-old male with chronic phase myeloid leukemia. Elevation of the pulmonary artery pressure due to nilotinib therapy was noted. This effect on pulmonary artery pressure was nilotinib dose dependent.

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Springer

(pulmonary hypertension) AND ((imatinib) OR (nilotinib) OR (dasatinib)) Filters: Abstract, Clinical Trial, Observational Study, Randomized Controlled Trial


Sent by NCBI <nobody@ncbi.nlm.nih.gov> 2021年5月3日 17:13
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1.

Dasatinib induces lung vascular toxicity and predisposes to pulmonary hypertension

J Clin Invest. 2016 Sep 1;126(9):3207-18. doi: 10.1172/JCI86249. Epub 2016 Aug 2.

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Abstract

肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、慢性骨髄性白血病(CML)の治療に用いられるSrcとBCR-ABLの二重のチロシンキナーゼ阻害剤であるダサチニブによって誘発される、生命を脅かす疾患です。現在、ダサチニブによるPAHの長期的な発症に関わるメカニズムについては、重要な疑問が残っています。今回、私たちは、ダサチニブの慢性投与が肺内皮障害を引き起こすことを、ヒトとげっ歯類で明らかにしました。その結果、ダサチニブを投与したラットでは、低酸素性肺血管収縮反応が減弱し、実験的肺高血圧症にかかりやすくなるが、同じくBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブを投与したラットでは、これらの効果が見られないことがわかった。さらに、ダサチニブを投与すると、用量依存的に肺内皮細胞のアポトーシスが誘導されたが、イマチニブでは誘導されなかった。ダサチニブの投与は、Srcファミリーキナーゼとは独立した活性酸素の産生増加を介して、内皮細胞の機能障害を引き起こす。これらの知見と一致するように、ダサチニブを投与されたCML患者の血清中には、イマチニブを投与されたCML患者と比較して、内皮機能障害や血管損傷のマーカーの上昇が観察されました。以上のことから、ダサチニブは、肺血管障害、小胞体ストレスの誘導、ミトコンドリア活性酸素の産生を引き起こし、PHの発症につながりやすいことがわかりました。

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2.

Dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase, chronic myeloid leukemia patients: 7-year follow-up of study CA180-034

Am J Hematol. 2016 Sep;91(9):869-74. doi: 10.1002/ajh.24423. Epub 2016 Jun 20.

Authors

Neil P Shah  1 Philippe Rousselot  2 Charles Schiffer  3 Delphine Rea  4 Jorge E Cortes  5 Jorge Milone  6 Hesham Mohamed  7 Diane Healey  7 Hagop Kantarjian  5 Andreas Hochhaus  8 Giuseppe Saglio  9

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Abstract

ダサチニブは、第 3 相 CA180-034 試験(NCT00123474)の結果に基づき、イマチニブ抵抗性または不耐 性の慢性期慢性骨髄性白血病患者を対象に、1 日 1 回 100 mg の投与で承認されました。これは、第二世代のBCR-ABL1チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)としては、これまでで最長の追跡調査となります。本試験では、イマチニブ抵抗性または不耐容の慢性期CML患者(n=670)にダサチニブが投与されました。19%の患者が試験を継続し、1日1回100mg投与群ではより多くの患者が治療を継続しました。7年目の主要分子反応(MMR)、無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)の割合は用量によらず同等であり、MMR、PFS、OSの結果は、1日1回100mgでそれぞれ46、42、65%であった。また、3カ月および6カ月時点でBCR-ABL1が10%以下であった患者では、PFSおよびOSの改善が報告されました。新たな安全性シグナルは認められなかった。薬剤に関連した胸水の発生率は、1日1回100mgで28%、その他の3つの用量群で35%であった。薬剤性肺高血圧症および肺動脈性肺高血圧症の発生率は低いままであった(すべての用量で3%以下)。動脈硬化性イベントは、すべての用量で4%以下の患者に発生した。これらのデータは、イマチニブ抵抗性または不耐容の慢性期CML患者に対するダサチニブの長期有効性と確立された安全性プロファイルを支持するものです。

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3.

Dasatinib in Pediatric Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Phase II Trial

J Clin Oncol. 2018 May 1;36(13):1330-1338. doi: 10.1200/JCO.2017.75.9597. Epub 2018 Mar 2.

Authors

Lia Gore  1 Pamela R Kearns  1 Maria Lucia de Martino  1 Lee  1 Carmino Antonio De Souza  1 Yves Bertrand  1 Nobuko Hijiya  1 Linda C Stork  1 Nack-Gyun Chung  1 Rocio Cardenas Cardos  1 Tapan Saikia  1 Franca Fagioli  1 Jong Jin Seo  1 Judith Landman-Parker  1 Donna Lancaster  1 Andrew E Place  1 Karen R Rabin  1 Mariana Sacchi  1 Rene Swanink  1 C Michel Zwaan  1

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Abstract

目的 慢性期の慢性骨髄性白血病(CML-CP)の小児患者さんには、安全で効果的な治療法が必要です。ダサチニブは、成人および小児のCML-CPの治療に承認されています。第Ⅰ相試験では、フィラデルフィア染色体陽性(Ph+)白血病の小児患者に対する適切な投与量を決定しました。

方法 CA180-226/NCT00777036は、ダサチニブを投与されている18歳未満の患者を対象とした第II相、非盲検、非ランダム化プロスペクティブ試験です。3つのコホートがあります。1)イマチニブ抵抗性/不耐症のCML-CP、(2)イマチニブ抵抗性/不耐症の加速期/芽球期またはPh+急性リンパ性白血病のCML(n=17)、(3)新たに診断されたCML-CPに錠剤または経口懸濁用粉末を投与した患者の3つのコホートです。イマチニブ耐性/不耐性患者の主要細胞遺伝学的応答が30%以上、新規診断患者の完全細胞遺伝学的応答(CCyR)が55%以上であることが臨床上の関心事であった。

結果 CML-CP患者113名のうち、イマチニブ耐性/不耐性の14名(48%)と新規診断の61名(73%)は、解析時点で治療を継続していた。イマチニブ耐性・不耐性群では3カ月までに細胞遺伝学的大奏効>30%、新規診断CML-CP群では6カ月までにCCyR>55%に達しました。12カ月までのCCyRと主要分子応答は、イマチニブ耐性・不耐性群でそれぞれ76%と41%、新規診断のCML-CP群で92%と52%でした。48ヵ月までの無増悪生存率は、イマチニブ抵抗性・不耐容群で78%、新規診断CML-CP群で93%でした。ダサチニブに関連する胸水、心嚢水、肺水腫、肺動脈性肺高血圧症は報告されませんでした。骨の成長・発達に関する事象は4%の患者で報告されました。結論 小児CML-CPを対象としたこれまでで最大規模の前向き試験において、ダサチニブが小児CML-CPの安全かつ有効な治療法であることが示されました。1 次治療または 2 次治療のダサチニブに対する目標反応は早期に達成され、深い分子反応も観察されました。小児患者におけるダサチニブの安全性は成人と同様であったが、胸水、心嚢水、肺動脈性肺高血圧症の症例は報告されなかった。

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4.

Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial

Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):923-934. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30168-6. Epub 2020 Jun 5.

Authors

Jean-Yves Blay  1 César Serrano  2 Michael C Heinrich  3 John Zalcberg  4 Sebastian Bauer  5 Hans Gelderblom  6 Patrick Schöffski  7 Robin L Jones  8 Steven Attia  9 Gina D’Amato  10 Ping Chi  11 Peter Reichardt  12 Julie Meade  13 Kelvin Shi  13 Rodrigo Ruiz-Soto  13 Suzanne George  14 Margaret von Mehren  15

Erratum in

Abstract

背景 進行性胃腸間葉系腫瘍の患者にとって、承認されているKITプロトオンコジーン、受容体チロシンキナーゼ(以下、KIT)および血小板由来成長因子受容体α(以下、PDGFRA)の阻害剤に対する耐性は、臨床上の課題である。前治療歴のある進行性胃腸間葉系腫瘍患者を対象に、KITおよびPDGFRAの幅広い変異に有効なスイッチコントロール型チロシンキナーゼ阻害剤であるripretinibの有効性と安全性をプラセボと比較した。

方法は以下の通りです。 二重盲検、無作為化、プラセボ対照の第3相試験で、12カ国29の専門病院で成人患者を登録しました。対象となったのは、少なくともイマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブでの治療が進行しているか、投与量を変更してもこれらの治療に耐えられないことが確認された18歳以上の進行性消化管間葉系腫瘍で、Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)のパフォーマンスステータスが0~2である患者さんです。対象となる患者は、リップレテニブ150mgを1日1回経口投与する群(リップレテニブ群)とプラセボを1日1回投与する群(プラセボ群)に2:1で無作為に割り付けられました。無作為化は、インタラクティブ・レスポンス・システムを用いて、無作為に順列を作った6つのブロックサイズで行われ、前治療の回数とECOG performance statusによって層別化されました。患者、治験責任医師、研究スタッフ、およびスポンサーの研究チームは、盲検下の独立中央審査(BICR)で患者の病状が進行していることが確認されるまで、患者の治療割り付けについてマスキングされました。主要評価項目は、BICRにより評価された無増悪生存期間でした。主要解析はintention-to-treat集団で行われ、試験薬を少なくとも1回投与された患者の安全性が評価された。プラセボに無作為に割り付けられた患者は、疾患が進行した時点でリップレチニブ150mgへのクロスオーバーが認められました。INVICTUS試験は、ClinicalTrials.gov(番号:NCT03353753)およびWHO International Clinical Trials Registry Platform(番号:EUCTR2017-002446-76-ES)に登録されており、追跡調査は継続中である。

所見。 2018年2月27日から2018年11月16日の間に、評価対象患者154名のうち129名を、リプレチニブ(n=85)またはプラセボ(n=44)のいずれかに無作為に割り付けた。データカットオフ(2019年5月31日)時点で、リップレチニブ群で6~3カ月(IQR 3-2-8-2)、プラセボ群で1~6カ月(1-1-2-7)のフォローアップ中央値で、リップレチニブ群で51名、プラセボ群で37名の患者に無増悪生存イベントが発生した。二重盲検期間において、無増悪生存期間の中央値は、リップレチニブ群で6-3ヵ月(95%CI 4-6-6-9)、プラセボ群で1-0ヵ月(0-9-1-7)であった(ハザード比0-15、95%CI 0-09-0-25、p<0-0001)。リプレチニブ群(n=85)で最も多かった(2%以上)グレード3または4の治療関連緊急有害事象は、リパーゼ増加(4 [5%])、高血圧(3 [4%])、疲労(2 [2%])、低リン酸血症(2 [2%])などであった。プラセボ群(n=43)で最も多かった(2%以上)グレード3または4の治療関連有害事象は、貧血(3[7%])、疲労(1[2%])、下痢(1[2%])、食欲減退(1[2%])、脱水(1[2%])、高カリウム血症(1[2%])、急性腎障害(1[2%])、肺水腫(1[2%])であった。治療に関連した重篤な有害事象は、リプレチニブを投与された85名の患者のうち8名(9%)、プラセボを投与された43名の患者のうち3名(7%)で報告されました。治療関連死は、プラセボ群で1名(敗血症性ショック、肺水腫)、リップレチニブ群で1名(死因不明、睡眠中に死亡)に発生しました。(抄録では肺高血圧症に言及なし, 有害事象で報告がないか要確認)

解釈について リプレチニブは、プラセボと比較して無増悪生存期間の中央値を有意に改善し、承認された治療法に抵抗性のある進行性消化管間葉系腫瘍患者において、許容できる安全性プロファイルを有していた。

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Elsevier Science
5.

Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of the randomized IMPRES study

Circulation. 2013 Mar 12;127(10):1128-38. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000765. Epub 2013 Feb 12.

Abstract

背景 血小板由来成長因子シグナルの阻害作用により、イマチニブは肺動脈性肺高血圧症(PAH)患者の治療に有効な可能性がある。

方法と結果 Imatinib in Pulmonary Arterial Hypertension, a Randomized, Efficacy Study (IMPRES)は、24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、2種類以上のPAH治療を受けている症状のある肺血管抵抗800 dyne-s-cm(-5)以上の患者を対象にイマチニブを評価した。主要評価項目は、6分間の歩行距離の変化でした。副次評価項目は、血行動態、機能クラス、N末端脳性ナトリウム利尿ペプチドの血清レベル、臨床的悪化までの期間の変化でした。コア試験終了後、患者は非盲検の長期延長試験に参加することができた。登録された202名の患者のうち、41%の患者が3種類のPAH治療を受け、残りの患者は2種類の治療を受けました。24週後の6分間歩行距離に対するプラセボ補正後の治療効果は平均32m(95%信頼区間、12~52、P=0.002)で、延長試験でもイマチニブを継続投与した患者では効果が維持された。肺血管抵抗は 379 dyne-s-cm(-5) 減少した(95%信頼区間:-502~-255;P<0.001、群間差)。機能クラス,臨床的悪化までの期間,死亡率は治療法間で差がなかった.重篤な有害事象および投与中止は,イマチニブの方がプラセボよりも多かった(それぞれ44%対30%,33%対18%).硬膜下血腫は、イマチニブと抗凝固療法を受けた 8 名の患者(中核試験で 2 名、延長試験で 6 名)に発生しました。

結論としては イマチニブは,進行したPAH患者の運動能力と血行動態を改善したが,重篤な有害事象と試験薬の中止が多かった。PAH 患者におけるイマチニブの長期的な安全性と有効性を検討するためには,さらなる研究が必要である

Clinical trial registration: URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT00902174 (core study); NCT01392495 (extension).

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  • Impression, sunset.

    Humbert M.
    Circulation. 2013 Mar 12;127(10):1098-100. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001460.

    PMID: 23479665No abstract available.

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Atypon
6.

Long-term safety and efficacy of imatinib in pulmonary arterial hypertension

J Heart Lung Transplant. 2015 Nov;34(11):1366-75. doi: 10.1016/j.healun.2015.05.025. Epub 2015 Jun 11.

Authors

Adaani E Frost  1 Robyn J Barst  2 Marius M Hoeper  3 Hyuk-Jae Chang  4 Robert P Frantz  5 Yoshihiro Fukumoto  6 Nazzareno Galié  7 Paul M Hassoun  8 Hans Klose  9 Hiromi Matsubara  10 Nicholas W Morrell  11 Andrew J Peacock  12 Michael Pfeifer  13 Gérald Simonneau  14 Victor F Tapson  15 Fernando Torres  16 Carmine Dario Vizza  17 David Lawrence  18 Wei Yang  18 James M Felser  18 Deborah A Quinn  18 Hossein-Ardeschir Ghofrani  19

Abstract

背景 イマチニブは、肺高血圧症の病態生理に関与する複数のプロテインキナーゼを阻害する経口薬である。イマチニブを投与したところ、2〜3種類のPAH特異的治療法に反応しない肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした対照試験(Imatinib [QTI571] in Pulmonary Arterial Hypertension, a Randomized Efficacy Study [IMPRES])において、血行動態と運動能力の改善が認められた。

方法です。 この非盲検延長試験におけるイマチニブの長期(204週まで)の安全性と有効性について、2014年4月16日の早期試験終了まで検討した。IMPRESに登録された202名の患者のうち、66名のイマチニブ投与者と78名のプラセボ投与者が延長試験に参加しました。

結果 全体として、93.8%(144人中135人)の患者が延長試験を中止した。中止の主な理由は、管理上の問題(すなわち、スポンサーの終了;32.6%)と有害事象(31.3%)であった。延長試験が終了するまでに9名の患者が延長試験を完了した。重篤で予期せぬ有害事象が頻発した。延長試験では硬膜下血腫が6例、試験中または試験終了後30日以内に死亡したのは17例であった。イマチニブに耐え、延長試験をより長く続けた患者は、機能クラスと歩行距離の改善を経験したが、ほとんどの患者は薬剤と試験を中止した。

結論としては 重度の有害事象、重大な副作用、そして高い投与中止率は、PAH治療におけるイマチニブの有用性を制限する。これらのリスクは、投与を継続できた患者に見られた血行動態や歩行距離の改善を上回るものである。PAH に対するイマチニブの適応外使用はお勧めしません

Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT01392495.

Keywords: efficacy; imatinib; long-term; pulmonary arterial hypertension; safety.

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Elsevier Science
7.

Efficacy and Safety of Long-Term Imatinib Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension

Respiration. 2015;89(6):515-24. doi: 10.1159/000381923. Epub 2015 Jun 3.

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Abstract

背景 肺動脈性肺高血圧症(PAH)の治療法として、抗増殖戦略が注目されている。

目的 イマチニブの長期的な有効性と安全性を評価すること。

方法 本研究は、特発性PAH(n=13)または結合組織病に伴うPAH(n=2)の患者15名に、イマチニブ400mgを1日1回、適応外で投与した観察研究である。肺高血圧症に特化した治療法が全患者に確立された(3剤併用療法が10名、2剤併用療法が3名、単剤療法が2名)。

結果 6ヵ月後、血行動態(p<0.01)、機能クラス(p=0.035)、QOL(p=0.005)の改善が認められた。追跡期間の中央値である37ヵ月後には、機能クラス(p=0.032)、QOL(生活の質)(p=0.019)、および心エコー図の右心室機能パラメータ(p<0.05)に持続的な改善が認められた。3例(20%)は、心エコーが完全に正常で、三尖弁閉鎖不全症もなく、プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド値も正常で、「血行動態的寛解」を示した。しかし、注目すべきは、侵襲的血行動態で評価されたのは1例のみであった。全体の1年および3年生存率は、それぞれ100%と90%であった。2人の患者が硬膜下血腫(SDH)を経験したが、2人とも後遺症を残さずに治癒した。潜在的なリスクとベネフィットを慎重に検討した結果、すべての患者と、その後の9例の安全コホートは、イマチニブ治療の継続を決定しました。国際標準化比(INR)の目標値を2.0程度に調整した後、50年間に渡ってSDHの発生はなかった。

結論としては イマチニブによる長期治療は、 機能クラスと生活の質を改善する可能性がある。単一の症例では血行動態的な寛解も得られるかもしれない。SDH が患者年あたり 5% 発生しているのは気になる。しかし、INR を 2.0 程度に調整することで、この合併症を回避できるかもしれない

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S. Karger AG, Basel, Switzerland
8.

Pharmacokinetic interactions among imatinib, bosentan and sildenafil, and their clinical implications in severe pulmonary arterial hypertension

Br J Clin Pharmacol. 2015 Jul;80(1):75-85. doi: 10.1111/bcp.12584. Epub 2015 Jun 1.

Authors

Didier Renard  1 Thomas Bouillon  1 Ping Zhou  2 Gerard Flesch  1 Debbie Quinn  3

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Abstract

目的:本研究では,重症肺動脈性肺高血圧症患者におけるイマチニブの集団薬物動態(PK)の特徴を明らかにし,イマチニブ,シルデナフィル,ボセンタンの薬物相互作用(DDI)を検討し,その臨床的意義を評価した。

方法は以下の通りです。イマチニブ、ボセンタン、シルデナフィルの血漿中濃度は、第III相試験で収集され、この集団におけるイマチニブのPKの特徴を示すために使用された。3剤間のDDIは、線形混合モデルと対数変換した薬物濃度を用いて定量化した。

結果 見かけのクリアランス(CL/F)および体積(V/F)の集団平均推定値はそれぞれ10.8 l h(-1) (95%CI 9.2, 12.4 l h(-1) )および267 l(95%CI 208, 326 l)であった。イマチニブ存在下では、シルデナフィルの濃度が平均で64%(95%CI 32%~103%)、ボセンタンの濃度が51%(95%CI 12%~104%)増加したと推定された。共用薬の濃度が上昇したにもかかわらず、シルデナフィルとボセンタンの全濃度範囲において、6分間歩行距離と肺血管抵抗の変化に対するイマチニブとプラセボの治療効果の差は比較的一定であった。全体として、イマチニブとボセンタンの高濃度投与は、肝酵素(血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT])の増加と関連していなかった。

結論としては 重症PAH患者におけるイマチニブの母集団PKは、慢性骨髄性白血病患者の母集団PKと同等であることがわかった。イマチニブは併用薬に関係なく有効であり、 DDI により単に併用薬の濃度を上昇させるだけではない、 本質的な有効性を示しました。また、ボセンタンとの併用による肝毒性の増加は認められませんでした。

Keywords: bosentan; drug-drug interactions; imatinib; pharmacokinetics; pulmonary arterial hypertension; sildenafil.

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9.

Efficacy and safety of long-term imatinib therapy for patients with pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis

Respir Med. 2017 Oct;131:215-219. doi: 10.1016/j.rmed.2017.08.032. Epub 2017 Sep 12.

Authors

Abstract

背景 肺静脈閉塞症(PVOD)および肺毛細血管腫症(PCH)は、肺高血圧症の臨床分類においてGroup 1’に分類されている。PVOD/PCHの患者さんに有効な内科的治療法はありませんでした。イマチニブは分子標的薬であり、肺動脈性肺高血圧症患者への有効性が期待されていました。我々は,PVOD/PCH患者におけるイマチニブの有効性と安全性を評価した。

方法は以下の通りです。 今回の観察研究では、PVOD/PCH患者9名にイマチニブを投与した。ベースライン時とフォローアップ時の運動能力と血行動態を含む臨床データを比較した。イマチニブを投与した患者の生存率を、イマチニブを投与しなかった7人の患者の生存率と比較した。

結果 イマチニブは100~400mg/日の用量で処方され,忍容性は良好であった。追跡調査では、世界保健機構(WHO)の機能クラスと脳性ナトリウム利尿ペプチドの値が有意に改善した。平均肺動脈圧は有意に低下し(56.8±8.3から43.7±9.0mmHg)、心係数は維持された。患者はイマチニブで 797.2 ± 487.0 日間治療を受けた。7 人の患者(77.8%)が死亡し,2 人の患者(22.2%)が肺移植を受けた.イマチニブ治療を受けた患者の平均生存期間は,1493.7±196.3日(95%信頼区間,1108.9~1878.5日)で,イマチニブ治療を受けなかった患者(713.0±258.1日,ログランク検定,P=0.04)よりも有意に長かった.

結論としては イマチニブは,PVOD/PCH 患者の運動能力,血行動態,生存率を改善した.有効な内科的治療法がない PVOD/PCH 患者にとって、 イマチニブは肺移植への橋渡しとなり、 生存率を向上させる可能性のある治療法となるかもしれません

Keywords: Epoprostenol; HRCT; Hemodynamics; Pulmonary arterial pressure; Survival; Treatment.

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Elsevier Science
10.

Imatinib in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to established therapy

Am J Respir Crit Care Med. 2010 Nov 1;182(9):1171-7. doi: 10.1164/rccm.201001-0123OC. Epub 2010 Jun 25.

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Abstract

理論的根拠 肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、進行性の疾患であり、予後が悪い。その病態には、血小板由来成長因子受容体(PDGFR)のシグナルが重要な役割を果たしている。

その目的は PDGFR阻害剤であるイマチニブのPAH患者における安全性,忍容性,有効性を評価する。

方法は以下の通り。 機能クラスII~IVのPAH患者を対象に、24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット試験を実施した。患者はイマチニブ(PDGFR活性阻害剤)200mgを1日1回経口投与され(またはプラセボ)、初回投与量の忍容性が良好な場合は400mgまで増量された。主要評価項目は,安全性と6分間歩行距離(6MWD)のベースラインからの変化であった.副次的評価項目は,血行動態と機能分類であった。

測定方法と主な結果 59名の患者が登録し(イマチニブ[n = 28]、プラセボ[n = 31])、42名が試験を完了した。脱落者は両群間で同程度であった。intention-to-treat(ITT)集団では、イマチニブ群とプラセボ群の6MWD(平均±SD)に有意な変化はなかった(+22±63対-1.0±53m)。肺血管抵抗は有意に減少し(イマチニブ:300±347、プラセボ:78±269dynes – s – cm-⁵、P < 0.01)、心拍出量は増加しました(イマチニブ:0.6±1.2、プラセボ:0.1±0.9L/min、P = 0.02)。重篤な有害事象は、イマチニブ投与群では11名(39%)、プラセボ投与群では7名(23%)に発生しました。死亡は両群ともに3例であった。ポストホックサブグループ解析では、血行動態の障害が大きい患者のほうが、障害が小さい患者よりも反応が良い可能性が示唆された。

結論としては これらの第2相試験のデータは、PAH患者におけるイマチニブの良好な忍容性を示すものであり、PAHにおけるイマチニブの安全性、忍容性、有効性を評価するための概念実証となります。

Clinical trial registered with www.clinicaltrials.gov (NCT00477269).

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11.

Impact of lowering pulmonary vascular resistance on right and left ventricular deformation in pulmonary arterial hypertension

Eur J Heart Fail. 2015 Jan;17(1):63-73. doi: 10.1002/ejhf.177. Epub 2014 Nov 4.

Affiliation

  • 1 Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA.

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Abstract

目的:肺動脈性肺高血圧症(PAH)は,特に右心室(RV)機能障害を有する患者において,重大な罹患率および死亡率と関連しているため,我々はPAHにおいて肺血管抵抗(PVR)を減少させる治療がRVおよびLVの変形に与える影響を明らかにすることを目的とした。

方法と結果 肺動脈性肺高血圧症に対するイマチニブの無作為化有効性試験(IMPRES)において,イマチニブまたはプラセボに無作為に割り付けられた68名の進行性PAH患者を対象に,ベースライン時,12週時,24週時に右心室自由壁縦ひずみ(FWLS)およびLV全体の周方向ひずみ(CS)を測定し,30名の健常対照者と比較した。コントロールと比較して、PAHは、RV FWLS(それぞれ-15.9±5.4 vs. -30.8±4.3、P < 0.0001)およびLV中隔CS(それぞれ-24.2±8.2 vs. -31.4±5.3、P < 0.0001)の低下と関連していたが、LV全体のCSは関連していなかった。24週間にわたるPVRおよび平均肺動脈圧(MPAP)の改善は、RV FWLSの改善(それぞれr = 0.39, P = 0.02; 0.33, P = 0.04)と有意に関連していた。 04)、LVグローバルCS(r = 0.61, P = 0.0001; r = 0.60, P = 0.0001, それぞれ)、LV中隔CS(r = 0.50, P = 0.005; r = 0.56, P = 0.002, それぞれ)の改善と有意に関連していた。これらの関連性は、LV全体および中隔CSで最も強固であった。イマチニブ治療は、プラセボと比較して、RV FWLSの改善と関連していた。

結論として PAHは両心室の変形障害と関連している。PVRの減少はRVとLVの両方の変形の改善と関連し,MPAPとstroke volume indexの改善と相まって,LV globalとseptal CSがこれらの変化の最も強い相関関係を示した。RV FWLSは治療効果に敏感で、プラセボと比較してイマチニブでより大きな改善が見られた。

Trial registration: NCT00902174.

Keywords: Echocardiography; Pulmonary heart disease; Pulmonary hypertension; Trials.

Conflict of interest statement

Conflict of interest:

The remaining authors report no relevant financial conflicts.

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12.

Right Atrial Function in Pulmonary Arterial Hypertension

Circ Cardiovasc Imaging. 2015 Nov;8(11):e003521; discussion e003521. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.115.003521.

Authors

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Abstract

背景 右心房(RA)圧の上昇は、肺動脈性肺高血圧症(PAH)の予後を左右する指標として確立されている。しかし、PAHにおけるRAの機能の摂動についてはほとんど知られていない。

方法と結果 PAH患者65名(6分歩行距離450m以下,肺血管抵抗800dynes-s/cm(5)以上)を対象に,リザーバー相(RA longitudinal strain [RA LS]),コンジット相(RA early LS rate),アクティブ相(RA late LS rate)を2次元スペックルトラッキング法で評価した。IMPRES(Imatinib in Pulmonary Arterial Hypertension, a Randomized Efficacy Study)試験に登録された、少なくとも2種類のPAH特異的薬剤による治療を受けているにもかかわらず、65名のPAH患者を対象とし、年齢と性別が同程度の30名の健常対照者と比較した。RAの機能指標と侵襲的肺血行動態、心臓の構造と機能、N-terminal pro brain natriuretic peptideとの関連を検討した。PAH患者では、RA面積と侵襲的RA圧力を調整しても、コントロールと比較してRA LSと早期LS率が低下した(それぞれ、27.1±11.6対56.9±12.7、調整P<0.001、-0.6±0.5対-1.5±0.5、調整P<0.001)が、RA後期LS率はグループ間で同等であった(-1.4±0.7対-1.5±0.4、P=0.42)。PAH患者では、RA LSの悪化は、RAの大きさ(r=-0.50、P<0.0001)および圧力(r=-0.37、P=0.002)と相関していたが、肺動脈圧(r=-0.07、P=0.58)とは相関していなかった。また、RA LSの悪化は、RAの大きさや圧力とは無関係に、右心室の肥大と機能障害、N-terminal pro brain natriuretic peptideの上昇と関連していた。

結論としては PAHでは、RAのサイズや圧力とは無関係に、RAのリザーバー機能とパッシブ・コンジット機能が損なわれており、右心室の不全や過負荷を反映していると考えられる。

Clinical trial registration: URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT00902174.

Keywords: echocardiography; pulmonary heart disease; pulmonary hypertension; trials.

Conflict of interest statement

The remaining authors report no relevant financial conflicts.

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13.

Imatinib mesylate has the potential to exert its efficacy by down-regulating the plasma concentration of platelet-derived growth factor in patients with pulmonary arterial hypertension

Int Heart J. 2010 Jul;51(4):272-6. doi: 10.1536/ihj.51.272.

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Abstract

近年、血小板由来成長因子(PDGF)が肺動脈血管平滑筋細胞の異常な増殖や移動に関与していることが指摘されています。PDGF受容体アンタゴニストであるイマチニブ・メスリレートは、ヒトの症例や動物モデルにおいて、肺動脈性肺高血圧症(PAH)を劇的に改善することが報告されている。2種類以上のPAH治療薬を服用しているPAH患者5名(強皮症関連PAH3名、特発性/家族性PAH2名)に、低用量イマチニブ(100mg/日)を24週間投与した。イマチニブは、重大な合併症が観察されない限り、200mg/日まで漸増されました。治療の前後に、右心カテーテル検査、心肺運動負荷試験、呼吸機能試験、PDGF-BBと血管内皮成長因子(VEGF)の血漿濃度測定を行った。血漿中のPDGF-BB濃度は12週間の投与で有意に低下したが(P = 0.04)、VEGFは変化しなかった。イマチニブの24週投与では、血行動態や運動能力に有意な影響は見られませんでしたが、血漿中のPDGF-BB濃度が高かった2名の患者では、肺血管抵抗が15%以上低下するという良好な初期反応が見られました。一酸化炭素に対する肺の拡散能は,投与12週後に有意に改善し(P<0.01),この改善は24週後も持続する傾向にあった(P=0.05)。イマチニブ治療中に3名の患者に腎機能障害が認められました。PAH患者で上昇したPDGF-BBは、イマチニブ治療によって抑制される可能性があり、また、イマチニブの有効性を決定する要因の一つであると考えられます。

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J-STAGE, Japan Science and Technology Information Aggregator, Electronic
14.

Effect of imatinib as add-on therapy on echocardiographic measures of right ventricular function in patients with significant pulmonary arterial hypertension

Eur Heart J. 2015 Mar 7;36(10):623-32. doi: 10.1093/eurheartj/ehu035. Epub 2014 Feb 23.

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Abstract

目的:メシル酸イマチニブは,少なくとも2種類のPAH特異的薬剤を投与されているにもかかわらず治療効果が不十分な肺動脈性肺高血圧症(PAH)患者に追加療法として投与され,運動能力と血行動態を改善する。我々は、イマチニブによる24週間の追加療法が、プラセボと比較して、心エコー図で評価した右心室(RV)機能も改善するかどうかを評価した。

方法と結果 Imatinib in Pulmonary arterial hypertension, a Randomized Efficacy Study(IMPRES)試験において、イマチニブとプラセボに無作為に割り付けられた74名の患者を対象に、ベースライン、12週目、24週目に心エコー図を撮影した。右心室機能は,組織ドップラー法による三尖弁ピーク収縮速度(TA S’),三尖弁平面収縮運動(TAPSE),RV Tei index,RV fractional area changeで評価した.ベースラインから24週目までの変化の治療群間差は、最後の観察を繰り上げてANCOVAで評価した。24週目には、イマチニブに無作為に割り付けられた患者は、TA S’(イマチニブ:1.6±2.3、プラセボ:0.5±2.4cm/s、P = 0.007)およびRV Tei index(イマチニブ:-0. 11 ± 0.18 イマチニブ vs. 0.05 ± 0.18 プラセボ、P = 0.005)を示しましたが、TAPSE(0.07 ± 0.44 イマチニブ vs. 0.03 ± 0.32 cm プラセボ、P = 0.08)は示しませんでした。イマチニブ療法は、三尖弁逆流速度のピーク値の有意な減少、LVサイズの増大、LV早期拡張期弛緩速度の改善とも関連していた。

結論としては 少なくとも2種類のPAH特異的薬剤を投与しても症状が残る進行性PAH患者において、プラセボと比較してイマチニブを投与することは、LVサイズとLV早期拡張期弛緩に加えて、RV機能の心エコー測定の有意な改善と関連する。

Clinical trial registration: NCT00902174 (Clinicaltrials.gov).

Keywords: Echocardiography; Pulmonary heart disease; Pulmonary hypertension; Trials.

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15.

Heterogeneity in lung (18)FDG uptake in pulmonary arterial hypertension: potential of dynamic (18)FDG positron emission tomography with kinetic analysis as a bridging biomarker for pulmonary vascular remodeling targeted treatments

Circulation. 2013 Sep 10;128(11):1214-24. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004136. Epub 2013 Jul 30.

Abstract

背景 肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、肺血管細胞の成長異常と炎症を特徴とする血管リモデリングが進行する疾患である。肺動脈性肺高血圧症の病態は、細胞の代謝異常、特にグルコース要求量を増加させる好気的解糖が原因であるとの見方が有力である。動物モデルでは、肺のグルコース取り込み量の増加が報告されている。しかし、PAH患者のデータはほとんどない。

方法と結果 PAH患者20名、特発性PAH(IPA)患者18名(FDGスコア:3.27±1.22)、結合組織病患者2名(5.07および7.11)において、フッ素-18標識2-フルオロ-2-デオキシグルコース((18)FDG)リガンドを用いた動的ポジトロン断層撮影と動態解析により、対照群(2.02±0.71;P<0.05)と比較して、肺実質の平均取り込み量が増加していることが明らかになった。さらにコンパートメント解析を行った結果、IPAHでは肺の糖代謝が亢進していることが確認された。肺の(18)FDGの取り込みと代謝は、IPAHの集団と個々の患者の肺の中で異なっており、この疾患における血管病理の不均一性と一致していた。モノクロタリンラットPAHモデルでも、肺の(18)FDG取り込み量の増加が認められたが、ジクロロアセテートや2種類のチロシンキナーゼ阻害剤(イマチニブとスニチニブ)による治療後には、血管病変の改善とともに減少した。IPAH患者から分離された増殖性肺血管線維芽細胞では、解糖系遺伝子の発現が上昇し、細胞内の(18)FDGの取り込みも増加したが、ジクロロアセテートとイマチニブにより両者は減少した。

結論としては IPAH患者の中には肺の(18)FDG取り込み量が増加している者がいる。(18)FDG positron emission tomography imagingはPAHの分子病態や治療に対する反応を調べるツールとなる。

Keywords: biomarkers; glucose metabolism; hypertension, pulmonary; imaging.

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Atypon
16.

Pazopanib plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced gastrointestinal stromal tumours resistant to imatinib and sunitinib (PAZOGIST): a randomised, multicentre, open-label phase 2 trial

Lancet Oncol. 2016 May;17(5):632-41. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00075-9. Epub 2016 Apr 5.

Abstract

背景 消化管間質腫瘍(GIST)は、消化管の最も一般的な間葉系新生物である。進行性疾患に対しては、イマチニブに続き、スニチニブ、レゴラフェニブが標準的な治療順序である。Pazopanibは軟部肉腫に有効ですが、進行したGISTでは無作為化試験で評価されたことがありません。我々は、治療歴のある進行性GIST患者におけるパゾパニブの有効性と安全性を評価することを目的とした。

方法は以下の通り。 この無作為化非盲検第2相試験では、フランスの12の総合がんセンターまたは大学病院から、イマチニブおよびスニチニブに抵抗性のある進行性GISTの成人(18歳以上)を登録し、ウェブベースのインタラクティブな集中管理プラットフォームを用いて、パゾパニブ800mgの経口投与を1日1回、4週間サイクルで行い、これに最善の支持療法を併用する群と、最善の支持療法のみを行う群を1対1で無作為に割り付けました。無作為化は、前治療歴の数(2回と3回以上)によって層別化され、治療群の割り当ては誰にもマスクされませんでした。疾患が進行した場合、最良の支持療法群の患者は、慈悲深い治療としてパゾパニブへの切り替えが認められました。主要評価項目は、治験責任医師が評価した無増悪生存期間で、intention-to-treatで分析した。安全性解析には、少なくとも1回のパゾパニブ投与を受けた無作為化された参加者全員が含まれました。本試験はClinicalTrials.govに登録されており、番号はNCT01323400です。

調査結果 2011年4月12日から2013年12月9日までに81名の患者が登録され、パゾパニブと最良の支持療法の併用(n=40)または最良の支持療法のみ(n=41)に無作為に割り付けられた。観察期間の中央値は、パゾパニブ+最良の支持療法群で26~4カ月(IQR 22-0~37-8)、最良の支持療法群で28~9カ月(22-0~35-2)であった。治験責任医師が評価した4ヵ月無増悪生存率は、パゾパニブ+最良の支持療法群で45-2%(95%CI 29-1-60-0)、最良の支持療法群で17-6%(7-8-30-8)であった(ハザード比[HR]0-59、95%CI 0-37-0-96、p=0-029)。無増悪生存期間の中央値は、パゾパニブと最良の支持療法の併用で3~4カ月(95%CI 2-4~5-6)、最良の支持療法のみで2~3カ月(2-1~3-3)であった(HR 0-59 [0-37-0-96]、p=0-03)。当初、最良の支持療法群に割り付けられた患者のうち36名(88%)は、治験責任医師が評価した疾患の進行に伴い、パゾパニブに切り替えた。これらの患者のパゾパニブ開始からの無増悪生存期間の中央値は3~5カ月(95%CI 2-2-5-2)であった。パゾパニブ治療を受けた76名の患者のうち55名(72%)にパゾパニブに関連するグレード3以上の有害事象が発生し、そのうち最も多かったのは高血圧でした(パゾパニブ+最良の支持療法群で15名[38%]、最良の支持療法群で13名[36%])。パゾパニブ関連の重篤な有害事象は20名(26%)に認められ(パゾパニブ+最善の支援療法群で14名[35%]、最善の支援療法群で6名[17%])、その中には肺塞栓症が8名(9%)に認められました(パゾパニブ+最善の支援療法群で5名[13%]、最善の支援療法群で3名[7%])。パゾパニブ関連の死亡は3件発生した(肺塞栓症2件[各群1件]、肝細胞融解1件[ベストサポーティブケア群])。パゾパニブへの切り替え後、ベストサポーティブケア群で有害事象関連死(パゾパニブ関連死ではない)が3件発生した。これらの死亡原因は、高アンモニア血症性脳症、肺炎、呼吸不全であった。(イマチニブ抵抗性の患者の治療の話

解釈すると イマチニブとスニチニブに抵抗性のある進行性GIST患者において、パゾパニブとベストサポーティブケアの併用は、ベストサポーティブケア単独と比較して無増悪生存期間を改善し、毒性プロファイルは他の肉腫で報告されているものと同様であった。本試験は、これらの患者を対象としたサードラインにおける標的阻害剤の今後の研究に参考となる結果データを提供します。

Funding: GlaxoSmithKline, French National Cancer Institute, EuroSARC (FP7-278742), Centre Léon Bérard.

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WordPress ディレクトリを作成できませんでした

WordPressの「ディレクトリを作成できませんでした」

ここしばらくWordPressのプラグインのアップデートができずに苦しんでいました。この表題のエラーが出ていました。ツール - サイトヘルス で見ますとディレクトリへのアクセス権が無くなったと。でもchmodで危険なほどアクセス権をいじっても解決しません。

ftp のユーザーIDやパスワードを聞いてくれなくなっていた

以前ならプラグインのアップデートの際にftpの際に尋ねてきていたのに、このエラーが出始めたころからIDやパスワードを聞いてこなくなっていました。それで解決策はおそらく、IDやパスワードをWordPressに教えてあげればいいんだろうと思っていた物の、どうやって与えると良いのか解らなくて長らく放置していました。

wp-config.php にftpが使用する情報を書き込む

wp-config.php ファイルを一応バックアップしておいて、その中に次のような記述を追記します

define(‘FS_METHOD’, ‘ftpsockets’);
define(‘FTP_HOST’,’localhost’);
define(‘FTP_USER’,’○○○’);
define(‘FTP_PASS’,’○○○’);

もちろん、○○○はユーザー名とパスワードですが。これで一応回復しました。それにしてもなぜある時を境にこのエラーが出るようになったのやら。

 

COVID-19 ワクチンの有害事象

ワクチン有害事象データベースVAERS

米国ではワクチンの副反応を検討するために収集しているデータを、VAERSというデータベースに登録して、データを公開しています。ちなみに日本でも、厚生労働省の独立行政法人のPMDAが副作用を収集していてJADERというデータベースに登録して、米国と同様に情報公開しています。

副反応データベースをのぞいたら

COVID-19に対するワクチンは米国で我が国より先に製造販売承認を取得しました。副反応データベースを覗いたらすでに報告が公開されていましたので、その副反応データを見てみました。通常の医薬品のデータベースであるFAERSは、FDAが情報を入手してから数ヶ月遅れでデータを公開していますが、VAERSはCDCが情報を入手して、通常の医薬品の副作用と比べると早くデータを公開しているようです。毎週金曜日(現地時間でしょうか)にデータのアップデートがなされています。

データを見やすい形式にしました

2021年1月28日にアクセスした際に、3種類のCOVID-19に対するワクチンの情報が掲載されていました。モデルナとファイザーとどちらか不明のCOVID-19に対するワクチンの副反応の情報でした。これらを一緒にまとめて、ダウンロードしたものをここに掲載しておきます。なお、このデータには免責事項があります。正確には元サイトを確認頂く必要がありますが、1つの重要なポイントは因果関係のはっきりした副反応とは限らない、ワクチン投与後に発現した因果関係の不確かな情報も含む有害事象についての情報であるという点です。もう1点、これらは副反応がCDCへ報告された症例数を分母としている点です。ワクチンを接種した方のうち、接種後何の副反応も発現しなかった、あるいは、軽微な症状が発現したが大したことなかったのでCDCへ報告しなかったというような方が大部分だろうと思います。ですので、その大部分が分母に含まれていないという点も%の欄の数字を見る際にはご注意ください。さらにもう1点、1人の人に複数の有害事象が報告された場合には複数有害事象が登録されます。ですので全部を加えると100%を超えます。

https://t.co/J8DXcKxy2m?amp=1

国内では副作用情報の収集をデジタル化するというニュースが入っていました。

cBioPortal を使ってみた〜遺伝子変異を表示してみた

cBioPortalとは何か

cBioPortal for Cancer Genomicsとは何か、という問いについてはオリジナルのサイトをみていただくのが速いのでしょう。公開された遺伝子関連情報(変異情報、遺伝子発現情報、臨床情報他)と解析ツールを組み合わせたもの、というのが私の理解です。これを使って何が判るのか、ということを少し触ってみましたので、メモしてゆきます。

今回はまず第一弾として遺伝子変異にかかる情報を表示してみました。

データセットの選択

cBioPortalでは解析しやすい形で格納されたデータが提供されています。今回はとりあえずこの提供されたデータを表示することにします。次の図はcBioPortalのトップページです。

  1. Pan Cancerのなかの、MSK-IMPACT clinical sequencing cohortのファイルのチェックボックスをクリックして選択します。
  2.  下のほうにある「Query By Gene」ボタンをクリックします。

表示する遺伝子の選択

上記でボタンをクリックすると推移する画面が次です。

  1. Enter Genes: のボックス内に遺伝子名(HUGO gene nomenclature)で入力します。今回はERBB2と入力しています。個人的にはHER2 (erb-b2 receptor tyrosine kinase 2)という名前で、Gefitinibの標的として親しんできた遺伝子ですが、HUGO gene nomenclatureではERBB2というシンボルです。
  2. 「Submit Query」  ボタンをクリックします。

まずは概要が表示されます

上記でクリックしてしばらくすると表示される画面が次の通りです。

この画面はOnco Printというタブの情報が示されています。赤くて太いラインが目に入ります。下のレジェンドをみますと、これはgene amplificationを示しています。この図もよく見るといろいろな情報があります。解析対象の症例の7%の症例に何らかの変異がある、あるいは、解析対象のサンプルの7%のサンプルに何らかの異常があること、ドライバー変異もあれば、意義が不明の変異もあることも示されています。点変異の様なものもあれば他の遺伝子への融合や途中で翻訳が終わるtruncationになる変異もあります。

がん種ごとの情報を見るには

  1. 「Cancer Types Summary」タブをクリックして、がん種ごとの変異情報を表示します

変異の頻度が比較的多いのが食道癌で、Amplificationの頻度が多い様です。

遺伝子のどこに変異が多いか

「Mutation」タブをクリックすると次の画面になります。

この画面では、遺伝子の中のどこに変異があるのか、ある場合は頻度も見て取れます。また、遺伝子の各ドメインが表示されています。たとえば、図の中で飛び出して目立っている、S310F/Yは310 番目のセリンがフェニルアラニンやタイロシンに変わる変異が報告されていることを示しています。その変異がある場所が翻訳後の蛋白質としてはFurin-likeドメインに存在することもわかります。そして、高い位置に丸があるのはその変異の頻度が多いことを示しています。この緑の丸をクリックすると、下の症例リストも変化します。

上図の状態で、右中程にあります虫メガネのアイコンのボックスに「lung」と入力してみますと、肺がんの情報に書き換えられます。(他のがん種の情報を除いた形で表示されます。)

全がん種の情報では変異の頻度が高かった310番目のアミノ酸残基の変異は目立たなくなりまして、代わりにY772_A775 dupという変異の頻度が目立っています。この変異があるのはタイロシンリン酸化酵素ドメインと呼ばれる部分になります。この変異をクリックして置いて、下の症例リストのアノテーションのアイコンにマウスをオーバーする(クリックはしない)と、この変異がhot spotにある事や、oncogenicの変異であることが表示されます。

虫メガネアイコンにBreastと入れて見ると今度は乳がんでの情報が表示されます。若干見た目は代わりますが、乳がんも肺がん同様に、タイロシンリン酸化酵素ドメインでの変異が多いことがわかります。一方、bladderと入力しますと、細胞外ドメインの変異が多く、細胞内のタイロシンリン酸化酵素ドメインの変異が相対的に少ないことがわかります。

今度は右側の「view 3D structure」ボタンを押してみます。

PDB chains のあたりにマウスを持ってくると、PDBのどの立体構造情報で表示するかを選ぶことができる様になります。上図は一番上の行の右側(C末端側)の四角をクリックした状態です。右側の窓に立体構造が表示されまして、これをくりくり回したり拡大縮小して表示したりすることができます。グレーの中に緑やエンジの着色がなされている場所は変異が報告されている場所を示します。

他にも、機能がついていますがとりあえず変異に関しての面白そうな機能はこんなところです。

規制の虜を読みました

はじめに

黒川清先生が執筆された「規制の虜」という書籍を読みました。東日本大震災に伴って発生した津波によって、全電源喪失を起こし炉心の融解が起きた福島第一原発の事故の調査をする、国会事故調査委員会の委員長を勤めた際のことが書かれています。

私が受け取ったメッセージ

前半は、過去になかった国会事故調査委員会の立ち上げ、組織運営の開始方法など手探りで進めてこられたことが記されています。かの原子力発電所の事故を単に東京電力や規制当局の怠慢だというようなところに帰結させるのではなく、国民が民主主義を、その権利を実行していなかった事に問題を見出してす。後半にかけてのメッセージは、日本のつよい同調圧力、出る杭を打つあるいは空気を読むことを求める、そういった国民性が、東京電力・政府・規制当局の官僚・御用学者に成り下がっているアカデミアの暴走を許したとの分析から、国民の政治への参加を促すような主張になってゆきます。特定の個人が(悪意による)不作為を行っていたから事故が起きた、という様なストーリーにしなかったところが著者の分析力の鋭いところと感じました。

福島第一原発の事故のことは私はそういう分析をしていませんでしたが、国の大きな政策は結構国民の表面的な意向あるいは空気を読んでいると言いますか、民意で動くところがあると思っていましたので、この書籍の分析は興味深く拝読しました。

規制の虜って?

規制の虜と言う意味は、規制当局つまり本来は規制する側より私企業(規制される側)の方が、その業界の専門知識や情報でリードすることにより、規制当局側が企業側にいろいろな物を依存することになり、規制が機能しなくなることを指します。原子力発電を実施している東京電力側には、原発にまつわる情報がノウハウが集積してゆく。一方、規制当局は原発を触ったこともない人が手続きとして規制を実施する。当局が企業の言いなりになってゆくことになりました。

私の米国での体験

この書籍を読みながら思い出したことがあります。私が以前勤務していました米国のFood and Drug Administration 通称FDAのCenter for Biologics Evaluation and Research は、主に製薬企業より提出される申請書類を審査してその医薬品の製造販売承認をおこなう組織です。センターの最後にResearchの名称がついていて、規制をしながら自ら研究もしています。製薬企業からすれば、申請資料を提出したら、できるだけ速やかに承認のプロセスを進めて欲しいと考えていることでしょう。歴史的にも、そして、私が勤務している頃にも、企業からResearch部門をカットしてその分少しでも多くの人員をEvaluationに割いて欲しい、そのような申し入れが入っていました。それに対してFDAは、【進化する技術によって生み出される医薬品を審査するには、自らも第一線の一流の研究者である必要がある。】の様な趣旨の反論をしていました。虜にならないためには、つまり、私企業の言いなりにならないためには、自分たちも最新の技術を知っていなくてはならない。そのために、Researchを外すことはできないと言うのです。さすが民主主義では我が国の先をいく米国の役所らしい、鍛えられた物言いです。

後方視的じゃないんだよ

雑誌「臨床血液」に掲載された記事

当院におけるbendamustine,rituximab併用療法の後方視的検討」ご丁寧にタイトルにも「後方視的」とあり、抄録でも本文でも「後方視」の研究デザインと書いている。

内容を見ると、解析して報告している情報から判断すると、デザインとしてはコホート研究のデザインといえる。観察研究のデザインとしてみると、前向き研究=コホート研究、後方視的(後ろ向き)研究=症例対照研究というのが一つの考え方としてある。少なくとも詳しい説明なしいに、前向き・後ろ向きを言うのは好ましくない。この「後方視的に解析した」というのはデザインのことを言っているのではなく、情報の収集の方法でしかないように思われる。タイトルに書くのならデザインを書くことが求められているのであって、情報収集の方法はその次だろう。また、どのように情報を集めても、前向きでも、後ろ向きでも解析されることがある。

この記事は、内容がしっかりしているにもかかわらず、このタイトルやデザインの書き方が問題で、これを記事にして掲載しているということは学会雑誌もちゃんと知識のある人がレビューしているわけではないという事になる。この記事は某大学からの報告だけれども、その大学もきちんと研究デザインをわかった人がこうした解析に参加していないという事が解る。

一方で内容がきちんとわかるように書かれているから、デザインの表記が誤りであることが解るという側面もある、つまりあと一息というところまで来ている、内容の良い研究でもある。だからこそ惜しい。

 

学会誌の編集責任者である小松先生には自治医大在籍中にいろいろ面でお世話になっていて、本当に尊敬できる人だけど、この雑誌がこのデザインの基本的なことをきちんと書ける様になってというのは大変残念な事だ。

Bioconductor インストール

Rをアップデートした際にBioconductorをインストールしようとして、エラーが出ました。R version 4.0にインストールできないといわれたのかと思いました。よく見返してみるとBiocManagerとするべきところをBioManager(存在しないパッケージ名)とミスタイプしていました。正しくスペルすると普通に最新バージョンを入れることができました。

BiocManager, Bioconductor のアップデート

Bioconductorをアップデートしようとしたのですが、現時点の最新バージョン3.11は、Rのバージョンがちょこっと古くてインストールできません。そこで、3.10を入れることにしました。以下はその時のログで、エラーではじかれるところも含めて掲載です。(winのディレクトリ名だけ変更しています)

[Workspace loaded from ~/.RData]


> library(BiocManager)
Bioconductor version 3.9 (BiocManager 1.30.10), ?BiocManager::install for help
Bioconductor version ‘3.9’ is out-of-date; the current release version ‘3.11’
   is available with R version ‘4.0’; see
https://bioconductor.org/install
  警告メッセージ:
  パッケージ ‘BiocManager’ はバージョン 3.6.3 の R の下で造られました 

> BiocManager::install(version = “3.11”)

  エラー: Bioconductor version ‘3.11’ requires R version ‘4.0’; see
  
https://bioconductor.org/install

> BiocManager::install(version = “3.10”)
Upgrade 195 packages to Bioconductor version ‘3.10’? [y/n]:
y
Bioconductor version 3.10 (BiocManager 1.30.10), R 3.6.1 (2019-07-05)
Installing package(s) ‘BiocVersion’
  URL ‘
https://bioconductor.org/packages/3.10/bioc/bin/windows/contrib/3.6/BiocVersion_3.10.1.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 8903 bytes
downloaded 8903 bytes


package ‘BiocVersion’ successfully unpacked and MD5 sums checked
  unpackPkgZip(foundpkgs[okp, 2L], foundpkgs[okp, 1L], lib, libs_only,  でエラー:
   ERROR: failed to lock directory ‘C:\Users\my_username\Documents\R\win-library\3.6’ for modifying
Try removing ‘C:\Users\my_username\Documents\R\win-library\3.6/00LOCK’
  追加情報:  警告メッセージ:
1:  readChar(…) で:
    UTF-8 以外のマルチバイトロケールではバイト型でのみ読み込み可能です
2:  readChar(…) で:
    UTF-8 以外のマルチバイトロケールではバイト型でのみ読み込み可能です
3:  readChar(…) で:
    UTF-8 以外のマルチバイトロケールではバイト型でのみ読み込み可能です
4:  readChar(…) で:
    UTF-8 以外のマルチバイトロケールではバイト型でのみ読み込み可能です
5:  readChar(…) で:
    UTF-8 以外のマルチバイトロケールではバイト型でのみ読み込み可能です

> BiocManager::install(version = “3.10”)

Upgrade 195 packages to Bioconductor version ‘3.10’? [y/n]:
y
Bioconductor version 3.10 (BiocManager 1.30.10), R 3.6.1 (2019-07-05)
Installing package(s) ‘BiocVersion’
  URL ‘
https://bioconductor.org/packages/3.10/bioc/bin/windows/contrib/3.6/BiocVersion_3.10.1.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 8903 bytes
downloaded 8903 bytes


package ‘BiocVersion’ successfully unpacked and MD5 sums checked


The downloaded binary packages are in
     C:\Users\my_username\AppData\Local\Temp\RtmpQhgRhw\downloaded_packages
Installing package(s) ‘wordcloud2’, ‘annotate’, ‘AnnotationDbi’, ‘backports’,
   ‘BH’, ‘Biobase’, ‘BiocGenerics’, ‘BiocParallel’, ‘BiocVersion’, ‘bit’,
   ‘blob’, ‘broom’, ‘Cairo’, ‘callr’, ‘car’, ‘carData’, ‘caTools’, ‘checkmate’,
   ‘classInt’, ‘cli’, ‘covr’, ‘crosstalk’, ‘curl’, ‘data.table’, ‘DBI’,
   ‘dbplyr’, ‘DelayedArray’, ‘DESeq2’, ‘devtools’, ‘DiagrammeR’, ‘digest’,
   ‘dplyr’, ‘drat’, ‘DT’, ‘edgeR’, ‘ellipsis’, ‘epiR’, ‘fansi’, ‘farver’,
   ‘fitdistrplus’, ‘forcats’, ‘foreach’, ‘forecast’, ‘fracdiff’, ‘fs’, ‘gargle’,
   ‘genefilter’, ‘geneplotter’, ‘GenomeInfoDb’, ‘GenomeInfoDbData’,
   ‘GenomicRanges’, ‘GEOmetadb’, ‘GEOquery’, ‘ggplot2’, ‘ggpubr’, ‘ggrepel’,
   ‘gh’, ‘git2r’, ‘glue’, ‘GO.db’, ‘googleAuthR’, ‘googledrive’,
   ‘googlesheets4’, ‘gplots’, ‘gtools’, ‘h2o’, ‘haven’, ‘Heatplus’, ‘hexbin’,
   ‘Hmisc’, ‘hms’, ‘htmlTable’, ‘htmltools’, ‘httpuv’, ‘igraph’, ‘imager’,
   ‘IRanges’, ‘ISOcodes’, ‘jomo’, ‘jsonlite’, ‘knitr’, ‘labelled’, ‘lamW’,
   ‘later’, ‘latticeExtra’, ‘LBE’, ‘lifecycle’, ‘limma’, ‘lme4’, ‘lmerTest’,
   ‘locfit’, ‘lubridate’, ‘maptools’, ‘matrixStats’, ‘mcmc’, ‘MCMCpack’,
   ‘MetaIntegrator’, ‘mice’, ‘mime’, ‘modelr’, ‘modeltools’, ‘multtest’,
   ‘mvtnorm’, ‘nloptr’, ‘openxlsx’, ‘ordinal’, ‘org.Hs.eg.db’, ‘pbkrtest’,
   ‘pillar’, ‘pkgbuild’, ‘pkgload’, ‘plotly’, ‘plyr’, ‘pracma’,
   ‘preprocessCore’, ‘prettyunits’, ‘pROC’, ‘processx’, ‘promises’, ‘ps’,
   ‘purrr’, ‘quantmod’, ‘quantreg’, ‘R.methodsS3’, ‘raster’, ‘Rcpp’,
   ‘RcppArmadillo’, ‘RcppEigen’, ‘RcppParallel’, ‘RcppProgress’, ‘RCurl’,
   ‘rematch2’, ‘remotes’, ‘reshape2’, ‘rex’, ‘rgdal’, ‘rgexf’, ‘rgl’, ‘rlang’,
   ‘rmarkdown’, ‘RMySQL’, ‘ROCit’, ‘ROCR’, ‘roxygen2’, ‘RSpectra’, ‘RSQLite’,
   ‘rstudioapi’, ‘rversions’, ‘S4Vectors’, ‘scales’, ‘selectr’, ‘seqminer’,
   ‘SeqNet’, ‘sf’, ‘shiny’, ‘SKAT’, ‘slam’, ‘sn’, ‘sp’, ‘SparseM’, ‘spatstat’,
   ‘spData’, ‘statmod’, ‘stopwords’, ‘stringi’, ‘SummarizedExperiment’,
   ‘surveillance’, ‘survey’, ‘tableone’, ‘testthat’, ‘text2vec’, ‘tibble’,
   ‘tidyr’, ‘tidyselect’, ‘tidyverse’, ‘tinytex’, ‘tm’, ‘topicmodels’, ‘TTR’,
   ‘units’, ‘usethis’, ‘uuid’, ‘vctrs’, ‘visNetwork’, ‘withr’, ‘xfun’,
   ‘xgboost’, ‘XML’, ‘xml2’, ‘xts’, ‘XVector’, ‘yaml’, ‘zlibbioc’, ‘zoo’


  There are binary versions available but the source versions are later:
           binary source needs_compilation
backports  1.1.7  1.1.8              TRUE
htmlTable 1.13.3  2.0.0             FALSE


URL ‘https://cran.rstudio.com/bin/windows/contrib/3.6/wordcloud2_0.2.1.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 999844 bytes (976 KB)
downloaded 976 KB


URL ‘https://bioconductor.org/packages/3.10/bioc/bin/windows/contrib/3.6/annotate_1.64.0.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 2238722 bytes (2.1 MB)
downloaded 2.1 MB


URL ‘https://bioconductor.org/packages/3.10/bioc/bin/windows/contrib/3.6/AnnotationDbi_1.48.0.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 5226197 bytes (5.0 MB)
downloaded 5.0 MB


URL ‘https://cran.rstudio.com/bin/windows/contrib/3.6/BH_1.72.0-3.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 18270741 bytes (17.4 MB)
downloaded 17.4 MB


URL ‘https://bioconductor.org/packages/3.10/bioc/bin/windows/contrib/3.6/Biobase_2.46.0.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 2421436 bytes (2.3 MB)
downloaded 2.3 MB


URL ‘https://bioconductor.org/packages/3.10/bioc/bin/windows/contrib/3.6/BiocGenerics_0.32.0.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 748769 bytes (731 KB)
downloaded 731 KB


URL ‘https://bioconductor.org/packages/3.10/bioc/bin/windows/contrib/3.6/BiocParallel_1.20.1.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 1672038 bytes (1.6 MB)
downloaded 1.6 MB


URL ‘https://bioconductor.org/packages/3.10/bioc/bin/windows/contrib/3.6/BiocVersion_3.10.1.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 8903 bytes
downloaded 8903 bytes


URL ‘https://cran.rstudio.com/bin/windows/contrib/3.6/bit_1.1-15.2.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 252475 bytes (246 KB)
downloaded 246 KB


URL ‘https://cran.rstudio.com/bin/windows/contrib/3.6/blob_1.2.1.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 47723 bytes (46 KB)
downloaded 46 KB


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Content type ‘application/zip’ length 1970639 bytes (1.9 MB)
downloaded 1.9 MB


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downloaded 1016 KB


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Content type ‘application/zip’ length 390402 bytes (381 KB)
downloaded 381 KB


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Content type ‘application/zip’ length 1564099 bytes (1.5 MB)
downloaded 1.5 MB


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Content type ‘application/zip’ length 1821316 bytes (1.7 MB)
downloaded 1.7 MB


URL ‘https://cran.rstudio.com/bin/windows/contrib/3.6/caTools_1.18.0.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 330432 bytes (322 KB)
downloaded 322 KB


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Content type ‘application/zip’ length 704639 bytes (688 KB)
downloaded 688 KB


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downloaded 456 KB


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downloaded 388 KB


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downloaded 298 KB


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downloaded 593 KB


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Content type ‘application/zip’ length 644261 bytes (629 KB)
downloaded 629 KB


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Content type ‘application/zip’ length 2261536 bytes (2.2 MB)
downloaded 2.2 MB


URL ‘https://bioconductor.org/packages/3.10/bioc/bin/windows/contrib/3.6/DESeq2_1.26.0.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 2552125 bytes (2.4 MB)
downloaded 2.4 MB


URL ‘https://cran.rstudio.com/bin/windows/contrib/3.6/devtools_2.3.0.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 350962 bytes (342 KB)
downloaded 342 KB


URL ‘https://cran.rstudio.com/bin/windows/contrib/3.6/DiagrammeR_1.0.6.1.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 5558172 bytes (5.3 MB)
downloaded 5.3 MB


URL ‘https://cran.rstudio.com/bin/windows/contrib/3.6/digest_0.6.25.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 249475 bytes (243 KB)
downloaded 243 KB


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Content type ‘application/zip’ length 1522184 bytes (1.5 MB)
downloaded 1.5 MB


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Content type ‘application/zip’ length 89567 bytes (87 KB)
downloaded 87 KB


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Content type ‘application/zip’ length 1734181 bytes (1.7 MB)
downloaded 1.7 MB


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Content type ‘application/zip’ length 2986014 bytes (2.8 MB)
downloaded 2.8 MB


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downloaded 44 KB


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downloaded 837 KB


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downloaded 218 KB


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downloaded 1.8 MB


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Content type ‘application/zip’ length 2725046 bytes (2.6 MB)
downloaded 2.6 MB


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Content type ‘application/zip’ length 356323 bytes (347 KB)
downloaded 347 KB


URL ‘https://cran.rstudio.com/bin/windows/contrib/3.6/foreach_1.5.0.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 145920 bytes (142 KB)
downloaded 142 KB


URL ‘https://cran.rstudio.com/bin/windows/contrib/3.6/forecast_8.12.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 2358698 bytes (2.2 MB)
downloaded 2.2 MB


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Content type ‘application/zip’ length 135022 bytes (131 KB)
downloaded 131 KB


URL ‘https://cran.rstudio.com/bin/windows/contrib/3.6/fs_1.4.1.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 773609 bytes (755 KB)
downloaded 755 KB


URL ‘https://cran.rstudio.com/bin/windows/contrib/3.6/gargle_0.5.0.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 400070 bytes (390 KB)
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package ‘wordcloud2’ successfully unpacked and MD5 sums checked
package ‘annotate’ successfully unpacked and MD5 sums checked
package ‘AnnotationDbi’ successfully unpacked and MD5 sums checked
package ‘BH’ successfully unpacked and MD5 sums checked

Full genome sequence of SARS-Cov-2

ゲノム配列を見てみました

COVID19の原因ウイルスであるSARS-Cov-2のゲノム配列が公開されているのでとりあえず眺めてみました。こういうのは、ちょっと遺伝子を扱う研究的なことをやったことのある人にとっては、元ファイルを見た方が速いんでしょうけど。以前はアクセション番号とか言っていましたが、シーケンスのIDは次の通りです;NCBI Reference Sequence: NC_045512.2

約29.9千塩基とシーケンスは長いのでこのページの下の方に示すとして、主な構造です。GC% 約38%。11種類の遺伝子から12種類の成熟タンパク質が翻訳されると報告されています。上流(5′-末)から順に見ていきます。265塩基の5′-UTRに引き続いて出てくるタンパク質をコードしているとされる配列はORF1abとされています。

gene ORF1ab

 gene            266..21555

大きな遺伝子が設定されています

CDS             join(266..13468,13468..21555)

ココは興味深いところで、13468までのコドンをtta aacと読んでおいて、一塩基分5’側に引き返して、その最後のcを次のコドンの頭と読み替えています。(2度Cを読むような感じ)

13451 gca[A]..caa[Q]..tcg[S]..ttt[F]..tta[L]..aac[N]..ggg[G]..ttt[F]..gcg[A]..gtg[V].. taa[stop] -> 

13451 gca[A]..caa[Q]..tcg[S]..ttt[F]..tta[L]..aac[N]..cgg[R]..gtt[V]..tgc[C]..ggt[G]..gta[V]..agt[S]..gca[A]…

ribosomal_slippage
note="pp1ab; translated by -1 ribosomal frameshift"

と注釈が入っています。リボゾームがスリップして、フレームシフトを起こすようです。この現象は2005年にはコロナウイルスで報告があります。1

ORF1 a/bは大きなペプチドで、複数のたんぱく質(mature protein)をコードしています。その機能は、良く判りません。

gene S

ORF1 a/bに続く遺伝子は「S」 スパイクタンパク質をコードする遺伝子です。このタンパク質がACE2と結合してヒト細胞に侵入するのに大きな役割を担っていると報告されています。

gene            21563..25384
                gene="S"

アミノ酸配列です

/translation="MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFR
SSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIR
GWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVY
SSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQ
GFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFL
LKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITN
LCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCF
TNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYN
YLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPY
RVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFG
RDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAI
HADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPR
RARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTM
YICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFG
GFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFN
GLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQN
VLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGA
ISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMS
ECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAH
FPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELD
SFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELG
KYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSE
PVLKGVKLHYT

ORF3a

Sに続く配列がORF3a

gene            25393..26220
                /gene="ORF3a"

 

gene E

ORF3aに続くのは、SARS-Cov-2 ウイルスの構造タンパク質であるエンベロープをコードする遺伝子です。

gene            26245..26472
                /gene="E"

アミノ酸配列です

/translation="MYSFVSEETGTLIVNSVLLFLAFVVFLLVTLAILTALRLCAYCC
NIVNVSLVKPSFYVYSRVKNLNSSRVPDLLV"

Envelopeにはあまり、面白そうなリガンドが含まれる相同性のある構造が報告されていないようなので、アライメントした結果をここに貼っておきます。

gene M

gene E に続くのは、gene Mです。

gene            26523..27191
                /gene="M"

アミノ酸配列です。

/translation="MADSNGTITVEELKKLLEQWNLVIGFLFLTWICLLQFAYANRNR
FLYIIKLIFLWLLWPVTLACFVLAAVYRINWITGGIAIAMACLVGLMWLSYFIASFRL
FARTRSMWSFNPETNILLNVPLHGTILTRPLLESELVIGAVILRGHLRIAGHHLGRCD
IKDLPKEITVATSRTLSYYKLGASQRVAGDSGFAAYSRYRIGNYKLNTDHSSSSDNIA
LLVQ"

M-proteinで相同性検索すると、リガンドが含まれる構造が8種類あるのですが、既知の構造とSARS-CoV-2のM-proteinで相同性がある範囲が狭いのと、テンプレートのリガンドの位置が気に入らないので、これ以上深追いしないという事で、アライメントを公開します。

ORF6, 7a, 7b, 8

gene Mに続くのは、ORF6, 7a, 7b, 8です。

gene            27202..27387
                /gene="ORF6"
gene            27394..27759
                /gene="ORF7a"
gene            27756..27887
                /gene="ORF7b"
gene            27894..28259
                /gene="ORF8"

 

gene N

ORF 8につづくのは、gene Nで、これはnucleocapsid phosphoproteinをコードします。

gene            28274..29533
                /gene="N"

アミノ酸残基です

/translation="MSDNGPQNQRNAPRITFGGPSDSTGSNQNGERSGARSKQRRPQG
LPNNTASWFTALTQHGKEDLKFPRGQGVPINTNSSPDDQIGYYRRATRRIRGGDGKMK
DLSPRWYFYYLGTGPEAGLPYGANKDGIIWVATEGALNTPKDHIGTRNPANNAAIVLQ
LPQGTTLPKGFYAEGSRGGSQASSRSSSRSRNSSRNSTPGSSRGTSPARMAGNGGDAA
LALLLLDRLNQLESKMSGKGQQQQGQTVTKKSAAEASKKPRQKRTATKAYNVTQAFGR
RGPEQTQGNFGDQELIRQGTDYKHWPQIAQFAPSASAFFGMSRIGMEVTPSGTWLTYT
GAIKLDDKDPNFKDQVILLNKHIDAYKTFPPTEPKKDKKKKADETQALPQRQKKQQTV
TLLPAADLDDFSKQLQQSMSSADSTQA"

 

ORF10

gene Nに続いて出てくる読み枠が最も3′-末のORF10です。

gene            29558..29674
                /gene="ORF10"

これに引き続いて3′-UTR配列が来ます。

 

全配列

ORIGIN      
        1 attaaaggtt tataccttcc caggtaacaa accaaccaac tttcgatctc ttgtagatct
       61 gttctctaaa cgaactttaa aatctgtgtg gctgtcactc ggctgcatgc ttagtgcact
      121 cacgcagtat aattaataac taattactgt cgttgacagg acacgagtaa ctcgtctatc
      181 ttctgcaggc tgcttacggt ttcgtccgtg ttgcagccga tcatcagcac atctaggttt
      241 cgtccgggtg tgaccgaaag gtaagatgga gagccttgtc cctggtttca acgagaaaac
      301 acacgtccaa ctcagtttgc ctgttttaca ggttcgcgac gtgctcgtac gtggctttgg
      361 agactccgtg gaggaggtct tatcagaggc acgtcaacat cttaaagatg gcacttgtgg
      421 cttagtagaa gttgaaaaag gcgttttgcc tcaacttgaa cagccctatg tgttcatcaa
      481 acgttcggat gctcgaactg cacctcatgg tcatgttatg gttgagctgg tagcagaact
      541 cgaaggcatt cagtacggtc gtagtggtga gacacttggt gtccttgtcc ctcatgtggg
      601 cgaaatacca gtggcttacc gcaaggttct tcttcgtaag aacggtaata aaggagctgg
      661 tggccatagt tacggcgccg atctaaagtc atttgactta ggcgacgagc ttggcactga
      721 tccttatgaa gattttcaag aaaactggaa cactaaacat agcagtggtg ttacccgtga
      781 actcatgcgt gagcttaacg gaggggcata cactcgctat gtcgataaca acttctgtgg
      841 ccctgatggc taccctcttg agtgcattaa agaccttcta gcacgtgctg gtaaagcttc
      901 atgcactttg tccgaacaac tggactttat tgacactaag aggggtgtat actgctgccg
      961 tgaacatgag catgaaattg cttggtacac ggaacgttct gaaaagagct atgaattgca
     1021 gacacctttt gaaattaaat tggcaaagaa atttgacacc ttcaatgggg aatgtccaaa
     1081 ttttgtattt cccttaaatt ccataatcaa gactattcaa ccaagggttg aaaagaaaaa
     1141 gcttgatggc tttatgggta gaattcgatc tgtctatcca gttgcgtcac caaatgaatg
     1201 caaccaaatg tgcctttcaa ctctcatgaa gtgtgatcat tgtggtgaaa cttcatggca
     1261 gacgggcgat tttgttaaag ccacttgcga attttgtggc actgagaatt tgactaaaga
     1321 aggtgccact acttgtggtt acttacccca aaatgctgtt gttaaaattt attgtccagc
     1381 atgtcacaat tcagaagtag gacctgagca tagtcttgcc gaataccata atgaatctgg
     1441 cttgaaaacc attcttcgta agggtggtcg cactattgcc tttggaggct gtgtgttctc
     1501 ttatgttggt tgccataaca agtgtgccta ttgggttcca cgtgctagcg ctaacatagg
     1561 ttgtaaccat acaggtgttg ttggagaagg ttccgaaggt cttaatgaca accttcttga
     1621 aatactccaa aaagagaaag tcaacatcaa tattgttggt gactttaaac ttaatgaaga
     1681 gatcgccatt attttggcat ctttttctgc ttccacaagt gcttttgtgg aaactgtgaa
     1741 aggtttggat tataaagcat tcaaacaaat tgttgaatcc tgtggtaatt ttaaagttac
     1801 aaaaggaaaa gctaaaaaag gtgcctggaa tattggtgaa cagaaatcaa tactgagtcc
     1861 tctttatgca tttgcatcag aggctgctcg tgttgtacga tcaattttct cccgcactct
     1921 tgaaactgct caaaattctg tgcgtgtttt acagaaggcc gctataacaa tactagatgg
     1981 aatttcacag tattcactga gactcattga tgctatgatg ttcacatctg atttggctac
     2041 taacaatcta gttgtaatgg cctacattac aggtggtgtt gttcagttga cttcgcagtg
     2101 gctaactaac atctttggca ctgtttatga aaaactcaaa cccgtccttg attggcttga
     2161 agagaagttt aaggaaggtg tagagtttct tagagacggt tgggaaattg ttaaatttat
     2221 ctcaacctgt gcttgtgaaa ttgtcggtgg acaaattgtc acctgtgcaa aggaaattaa
     2281 ggagagtgtt cagacattct ttaagcttgt aaataaattt ttggctttgt gtgctgactc
     2341 tatcattatt ggtggagcta aacttaaagc cttgaattta ggtgaaacat ttgtcacgca
     2401 ctcaaaggga ttgtacagaa agtgtgttaa atccagagaa gaaactggcc tactcatgcc
     2461 tctaaaagcc ccaaaagaaa ttatcttctt agagggagaa acacttccca cagaagtgtt
     2521 aacagaggaa gttgtcttga aaactggtga tttacaacca ttagaacaac ctactagtga
     2581 agctgttgaa gctccattgg ttggtacacc agtttgtatt aacgggctta tgttgctcga
     2641 aatcaaagac acagaaaagt actgtgccct tgcacctaat atgatggtaa caaacaatac
     2701 cttcacactc aaaggcggtg caccaacaaa ggttactttt ggtgatgaca ctgtgataga
     2761 agtgcaaggt tacaagagtg tgaatatcac ttttgaactt gatgaaagga ttgataaagt
     2821 acttaatgag aagtgctctg cctatacagt tgaactcggt acagaagtaa atgagttcgc
     2881 ctgtgttgtg gcagatgctg tcataaaaac tttgcaacca gtatctgaat tacttacacc
     2941 actgggcatt gatttagatg agtggagtat ggctacatac tacttatttg atgagtctgg
     3001 tgagtttaaa ttggcttcac atatgtattg ttctttctac cctccagatg aggatgaaga
     3061 agaaggtgat tgtgaagaag aagagtttga gccatcaact caatatgagt atggtactga
     3121 agatgattac caaggtaaac ctttggaatt tggtgccact tctgctgctc ttcaacctga
     3181 agaagagcaa gaagaagatt ggttagatga tgatagtcaa caaactgttg gtcaacaaga
     3241 cggcagtgag gacaatcaga caactactat tcaaacaatt gttgaggttc aacctcaatt
     3301 agagatggaa cttacaccag ttgttcagac tattgaagtg aatagtttta gtggttattt
     3361 aaaacttact gacaatgtat acattaaaaa tgcagacatt gtggaagaag ctaaaaaggt
     3421 aaaaccaaca gtggttgtta atgcagccaa tgtttacctt aaacatggag gaggtgttgc
     3481 aggagcctta aataaggcta ctaacaatgc catgcaagtt gaatctgatg attacatagc
     3541 tactaatgga ccacttaaag tgggtggtag ttgtgtttta agcggacaca atcttgctaa
     3601 acactgtctt catgttgtcg gcccaaatgt taacaaaggt gaagacattc aacttcttaa
     3661 gagtgcttat gaaaatttta atcagcacga agttctactt gcaccattat tatcagctgg
     3721 tatttttggt gctgacccta tacattcttt aagagtttgt gtagatactg ttcgcacaaa
     3781 tgtctactta gctgtctttg ataaaaatct ctatgacaaa cttgtttcaa gctttttgga
     3841 aatgaagagt gaaaagcaag ttgaacaaaa gatcgctgag attcctaaag aggaagttaa
     3901 gccatttata actgaaagta aaccttcagt tgaacagaga aaacaagatg ataagaaaat
     3961 caaagcttgt gttgaagaag ttacaacaac tctggaagaa actaagttcc tcacagaaaa
     4021 cttgttactt tatattgaca ttaatggcaa tcttcatcca gattctgcca ctcttgttag
     4081 tgacattgac atcactttct taaagaaaga tgctccatat atagtgggtg atgttgttca
     4141 agagggtgtt ttaactgctg tggttatacc tactaaaaag gctggtggca ctactgaaat
     4201 gctagcgaaa gctttgagaa aagtgccaac agacaattat ataaccactt acccgggtca
     4261 gggtttaaat ggttacactg tagaggaggc aaagacagtg cttaaaaagt gtaaaagtgc
     4321 cttttacatt ctaccatcta ttatctctaa tgagaagcaa gaaattcttg gaactgtttc
     4381 ttggaatttg cgagaaatgc ttgcacatgc agaagaaaca cgcaaattaa tgcctgtctg
     4441 tgtggaaact aaagccatag tttcaactat acagcgtaaa tataagggta ttaaaataca
     4501 agagggtgtg gttgattatg gtgctagatt ttacttttac accagtaaaa caactgtagc
     4561 gtcacttatc aacacactta acgatctaaa tgaaactctt gttacaatgc cacttggcta
     4621 tgtaacacat ggcttaaatt tggaagaagc tgctcggtat atgagatctc tcaaagtgcc
     4681 agctacagtt tctgtttctt cacctgatgc tgttacagcg tataatggtt atcttacttc
     4741 ttcttctaaa acacctgaag aacattttat tgaaaccatc tcacttgctg gttcctataa
     4801 agattggtcc tattctggac aatctacaca actaggtata gaatttctta agagaggtga
     4861 taaaagtgta tattacacta gtaatcctac cacattccac ctagatggtg aagttatcac
     4921 ctttgacaat cttaagacac ttctttcttt gagagaagtg aggactatta aggtgtttac
     4981 aacagtagac aacattaacc tccacacgca agttgtggac atgtcaatga catatggaca
     5041 acagtttggt ccaacttatt tggatggagc tgatgttact aaaataaaac ctcataattc
     5101 acatgaaggt aaaacatttt atgttttacc taatgatgac actctacgtg ttgaggcttt
     5161 tgagtactac cacacaactg atcctagttt tctgggtagg tacatgtcag cattaaatca
     5221 cactaaaaag tggaaatacc cacaagttaa tggtttaact tctattaaat gggcagataa
     5281 caactgttat cttgccactg cattgttaac actccaacaa atagagttga agtttaatcc
     5341 acctgctcta caagatgctt attacagagc aagggctggt gaagctgcta acttttgtgc
     5401 acttatctta gcctactgta ataagacagt aggtgagtta ggtgatgtta gagaaacaat
     5461 gagttacttg tttcaacatg ccaatttaga ttcttgcaaa agagtcttga acgtggtgtg
     5521 taaaacttgt ggacaacagc agacaaccct taagggtgta gaagctgtta tgtacatggg
     5581 cacactttct tatgaacaat ttaagaaagg tgttcagata ccttgtacgt gtggtaaaca
     5641 agctacaaaa tatctagtac aacaggagtc accttttgtt atgatgtcag caccacctgc
     5701 tcagtatgaa cttaagcatg gtacatttac ttgtgctagt gagtacactg gtaattacca
     5761 gtgtggtcac tataaacata taacttctaa agaaactttg tattgcatag acggtgcttt
     5821 acttacaaag tcctcagaat acaaaggtcc tattacggat gttttctaca aagaaaacag
     5881 ttacacaaca accataaaac cagttactta taaattggat ggtgttgttt gtacagaaat
     5941 tgaccctaag ttggacaatt attataagaa agacaattct tatttcacag agcaaccaat
     6001 tgatcttgta ccaaaccaac catatccaaa cgcaagcttc gataatttta agtttgtatg
     6061 tgataatatc aaatttgctg atgatttaaa ccagttaact ggttataaga aacctgcttc
     6121 aagagagctt aaagttacat ttttccctga cttaaatggt gatgtggtgg ctattgatta
     6181 taaacactac acaccctctt ttaagaaagg agctaaattg ttacataaac ctattgtttg
     6241 gcatgttaac aatgcaacta ataaagccac gtataaacca aatacctggt gtatacgttg
     6301 tctttggagc acaaaaccag ttgaaacatc aaattcgttt gatgtactga agtcagagga
     6361 cgcgcaggga atggataatc ttgcctgcga agatctaaaa ccagtctctg aagaagtagt
     6421 ggaaaatcct accatacaga aagacgttct tgagtgtaat gtgaaaacta ccgaagttgt
     6481 aggagacatt atacttaaac cagcaaataa tagtttaaaa attacagaag aggttggcca
     6541 cacagatcta atggctgctt atgtagacaa ttctagtctt actattaaga aacctaatga
     6601 attatctaga gtattaggtt tgaaaaccct tgctactcat ggtttagctg ctgttaatag
     6661 tgtcccttgg gatactatag ctaattatgc taagcctttt cttaacaaag ttgttagtac
     6721 aactactaac atagttacac ggtgtttaaa ccgtgtttgt actaattata tgccttattt
     6781 ctttacttta ttgctacaat tgtgtacttt tactagaagt acaaattcta gaattaaagc
     6841 atctatgccg actactatag caaagaatac tgttaagagt gtcggtaaat tttgtctaga
     6901 ggcttcattt aattatttga agtcacctaa tttttctaaa ctgataaata ttataatttg
     6961 gtttttacta ttaagtgttt gcctaggttc tttaatctac tcaaccgctg ctttaggtgt
     7021 tttaatgtct aatttaggca tgccttctta ctgtactggt tacagagaag gctatttgaa
     7081 ctctactaat gtcactattg caacctactg tactggttct ataccttgta gtgtttgtct
     7141 tagtggttta gattctttag acacctatcc ttctttagaa actatacaaa ttaccatttc
     7201 atcttttaaa tgggatttaa ctgcttttgg cttagttgca gagtggtttt tggcatatat
     7261 tcttttcact aggtttttct atgtacttgg attggctgca atcatgcaat tgtttttcag
     7321 ctattttgca gtacatttta ttagtaattc ttggcttatg tggttaataa ttaatcttgt
     7381 acaaatggcc ccgatttcag ctatggttag aatgtacatc ttctttgcat cattttatta
     7441 tgtatggaaa agttatgtgc atgttgtaga cggttgtaat tcatcaactt gtatgatgtg
     7501 ttacaaacgt aatagagcaa caagagtcga atgtacaact attgttaatg gtgttagaag
     7561 gtccttttat gtctatgcta atggaggtaa aggcttttgc aaactacaca attggaattg
     7621 tgttaattgt gatacattct gtgctggtag tacatttatt agtgatgaag ttgcgagaga
     7681 cttgtcacta cagtttaaaa gaccaataaa tcctactgac cagtcttctt acatcgttga
     7741 tagtgttaca gtgaagaatg gttccatcca tctttacttt gataaagctg gtcaaaagac
     7801 ttatgaaaga cattctctct ctcattttgt taacttagac aacctgagag ctaataacac
     7861 taaaggttca ttgcctatta atgttatagt ttttgatggt aaatcaaaat gtgaagaatc
     7921 atctgcaaaa tcagcgtctg tttactacag tcagcttatg tgtcaaccta tactgttact
     7981 agatcaggca ttagtgtctg atgttggtga tagtgcggaa gttgcagtta aaatgtttga
     8041 tgcttacgtt aatacgtttt catcaacttt taacgtacca atggaaaaac tcaaaacact
     8101 agttgcaact gcagaagctg aacttgcaaa gaatgtgtcc ttagacaatg tcttatctac
     8161 ttttatttca gcagctcggc aagggtttgt tgattcagat gtagaaacta aagatgttgt
     8221 tgaatgtctt aaattgtcac atcaatctga catagaagtt actggcgata gttgtaataa
     8281 ctatatgctc acctataaca aagttgaaaa catgacaccc cgtgaccttg gtgcttgtat
     8341 tgactgtagt gcgcgtcata ttaatgcgca ggtagcaaaa agtcacaaca ttgctttgat
     8401 atggaacgtt aaagatttca tgtcattgtc tgaacaacta cgaaaacaaa tacgtagtgc
     8461 tgctaaaaag aataacttac cttttaagtt gacatgtgca actactagac aagttgttaa
     8521 tgttgtaaca acaaagatag cacttaaggg tggtaaaatt gttaataatt ggttgaagca
     8581 gttaattaaa gttacacttg tgttcctttt tgttgctgct attttctatt taataacacc
     8641 tgttcatgtc atgtctaaac atactgactt ttcaagtgaa atcataggat acaaggctat
     8701 tgatggtggt gtcactcgtg acatagcatc tacagatact tgttttgcta acaaacatgc
     8761 tgattttgac acatggttta gccagcgtgg tggtagttat actaatgaca aagcttgccc
     8821 attgattgct gcagtcataa caagagaagt gggttttgtc gtgcctggtt tgcctggcac
     8881 gatattacgc acaactaatg gtgacttttt gcatttctta cctagagttt ttagtgcagt
     8941 tggtaacatc tgttacacac catcaaaact tatagagtac actgactttg caacatcagc
     9001 ttgtgttttg gctgctgaat gtacaatttt taaagatgct tctggtaagc cagtaccata
     9061 ttgttatgat accaatgtac tagaaggttc tgttgcttat gaaagtttac gccctgacac
     9121 acgttatgtg ctcatggatg gctctattat tcaatttcct aacacctacc ttgaaggttc
     9181 tgttagagtg gtaacaactt ttgattctga gtactgtagg cacggcactt gtgaaagatc
     9241 agaagctggt gtttgtgtat ctactagtgg tagatgggta cttaacaatg attattacag
     9301 atctttacca ggagttttct gtggtgtaga tgctgtaaat ttacttacta atatgtttac
     9361 accactaatt caacctattg gtgctttgga catatcagca tctatagtag ctggtggtat
     9421 tgtagctatc gtagtaacat gccttgccta ctattttatg aggtttagaa gagcttttgg
     9481 tgaatacagt catgtagttg cctttaatac tttactattc cttatgtcat tcactgtact
     9541 ctgtttaaca ccagtttact cattcttacc tggtgtttat tctgttattt acttgtactt
     9601 gacattttat cttactaatg atgtttcttt tttagcacat attcagtgga tggttatgtt
     9661 cacaccttta gtacctttct ggataacaat tgcttatatc atttgtattt ccacaaagca
     9721 tttctattgg ttctttagta attacctaaa gagacgtgta gtctttaatg gtgtttcctt
     9781 tagtactttt gaagaagctg cgctgtgcac ctttttgtta aataaagaaa tgtatctaaa
     9841 gttgcgtagt gatgtgctat tacctcttac gcaatataat agatacttag ctctttataa
     9901 taagtacaag tattttagtg gagcaatgga tacaactagc tacagagaag ctgcttgttg
     9961 tcatctcgca aaggctctca atgacttcag taactcaggt tctgatgttc tttaccaacc
    10021 accacaaacc tctatcacct cagctgtttt gcagagtggt tttagaaaaa tggcattccc
    10081 atctggtaaa gttgagggtt gtatggtaca agtaacttgt ggtacaacta cacttaacgg
    10141 tctttggctt gatgacgtag tttactgtcc aagacatgtg atctgcacct ctgaagacat
    10201 gcttaaccct aattatgaag atttactcat tcgtaagtct aatcataatt tcttggtaca
    10261 ggctggtaat gttcaactca gggttattgg acattctatg caaaattgtg tacttaagct
    10321 taaggttgat acagccaatc ctaagacacc taagtataag tttgttcgca ttcaaccagg
    10381 acagactttt tcagtgttag cttgttacaa tggttcacca tctggtgttt accaatgtgc
    10441 tatgaggccc aatttcacta ttaagggttc attccttaat ggttcatgtg gtagtgttgg
    10501 ttttaacata gattatgact gtgtctcttt ttgttacatg caccatatgg aattaccaac
    10561 tggagttcat gctggcacag acttagaagg taacttttat ggaccttttg ttgacaggca
    10621 aacagcacaa gcagctggta cggacacaac tattacagtt aatgttttag cttggttgta
    10681 cgctgctgtt ataaatggag acaggtggtt tctcaatcga tttaccacaa ctcttaatga
    10741 ctttaacctt gtggctatga agtacaatta tgaacctcta acacaagacc atgttgacat
    10801 actaggacct ctttctgctc aaactggaat tgccgtttta gatatgtgtg cttcattaaa
    10861 agaattactg caaaatggta tgaatggacg taccatattg ggtagtgctt tattagaaga
    10921 tgaatttaca ccttttgatg ttgttagaca atgctcaggt gttactttcc aaagtgcagt
    10981 gaaaagaaca atcaagggta cacaccactg gttgttactc acaattttga cttcactttt
    11041 agttttagtc cagagtactc aatggtcttt gttctttttt ttgtatgaaa atgccttttt
    11101 accttttgct atgggtatta ttgctatgtc tgcttttgca atgatgtttg tcaaacataa
    11161 gcatgcattt ctctgtttgt ttttgttacc ttctcttgcc actgtagctt attttaatat
    11221 ggtctatatg cctgctagtt gggtgatgcg tattatgaca tggttggata tggttgatac
    11281 tagtttgtct ggttttaagc taaaagactg tgttatgtat gcatcagctg tagtgttact
    11341 aatccttatg acagcaagaa ctgtgtatga tgatggtgct aggagagtgt ggacacttat
    11401 gaatgtcttg acactcgttt ataaagttta ttatggtaat gctttagatc aagccatttc
    11461 catgtgggct cttataatct ctgttacttc taactactca ggtgtagtta caactgtcat
    11521 gtttttggcc agaggtattg tttttatgtg tgttgagtat tgccctattt tcttcataac
    11581 tggtaataca cttcagtgta taatgctagt ttattgtttc ttaggctatt tttgtacttg
    11641 ttactttggc ctcttttgtt tactcaaccg ctactttaga ctgactcttg gtgtttatga
    11701 ttacttagtt tctacacagg agtttagata tatgaattca cagggactac tcccacccaa
    11761 gaatagcata gatgccttca aactcaacat taaattgttg ggtgttggtg gcaaaccttg
    11821 tatcaaagta gccactgtac agtctaaaat gtcagatgta aagtgcacat cagtagtctt
    11881 actctcagtt ttgcaacaac tcagagtaga atcatcatct aaattgtggg ctcaatgtgt
    11941 ccagttacac aatgacattc tcttagctaa agatactact gaagcctttg aaaaaatggt
    12001 ttcactactt tctgttttgc tttccatgca gggtgctgta gacataaaca agctttgtga
    12061 agaaatgctg gacaacaggg caaccttaca agctatagcc tcagagttta gttcccttcc
    12121 atcatatgca gcttttgcta ctgctcaaga agcttatgag caggctgttg ctaatggtga
    12181 ttctgaagtt gttcttaaaa agttgaagaa gtctttgaat gtggctaaat ctgaatttga
    12241 ccgtgatgca gccatgcaac gtaagttgga aaagatggct gatcaagcta tgacccaaat
    12301 gtataaacag gctagatctg aggacaagag ggcaaaagtt actagtgcta tgcagacaat
    12361 gcttttcact atgcttagaa agttggataa tgatgcactc aacaacatta tcaacaatgc
    12421 aagagatggt tgtgttccct tgaacataat acctcttaca acagcagcca aactaatggt
    12481 tgtcatacca gactataaca catataaaaa tacgtgtgat ggtacaacat ttacttatgc
    12541 atcagcattg tgggaaatcc aacaggttgt agatgcagat agtaaaattg ttcaacttag
    12601 tgaaattagt atggacaatt cacctaattt agcatggcct cttattgtaa cagctttaag
    12661 ggccaattct gctgtcaaat tacagaataa tgagcttagt cctgttgcac tacgacagat
    12721 gtcttgtgct gccggtacta cacaaactgc ttgcactgat gacaatgcgt tagcttacta
    12781 caacacaaca aagggaggta ggtttgtact tgcactgtta tccgatttac aggatttgaa
    12841 atgggctaga ttccctaaga gtgatggaac tggtactatc tatacagaac tggaaccacc
    12901 ttgtaggttt gttacagaca cacctaaagg tcctaaagtg aagtatttat actttattaa
    12961 aggattaaac aacctaaata gaggtatggt acttggtagt ttagctgcca cagtacgtct
    13021 acaagctggt aatgcaacag aagtgcctgc caattcaact gtattatctt tctgtgcttt
    13081 tgctgtagat gctgctaaag cttacaaaga ttatctagct agtgggggac aaccaatcac
    13141 taattgtgtt aagatgttgt gtacacacac tggtactggt caggcaataa cagttacacc
    13201 ggaagccaat atggatcaag aatcctttgg tggtgcatcg tgttgtctgt actgccgttg
    13261 ccacatagat catccaaatc ctaaaggatt ttgtgactta aaaggtaagt atgtacaaat
    13321 acctacaact tgtgctaatg accctgtggg ttttacactt aaaaacacag tctgtaccgt
    13381 ctgcggtatg tggaaaggtt atggctgtag ttgtgatcaa ctccgcgaac ccatgcttca
    13441 gtcagctgat gcacaatcgt ttttaaacgg gtttgcggtg taagtgcagc ccgtcttaca
    13501 ccgtgcggca caggcactag tactgatgtc gtatacaggg cttttgacat ctacaatgat
    13561 aaagtagctg gttttgctaa attcctaaaa actaattgtt gtcgcttcca agaaaaggac
    13621 gaagatgaca atttaattga ttcttacttt gtagttaaga gacacacttt ctctaactac
    13681 caacatgaag aaacaattta taatttactt aaggattgtc cagctgttgc taaacatgac
    13741 ttctttaagt ttagaataga cggtgacatg gtaccacata tatcacgtca acgtcttact
    13801 aaatacacaa tggcagacct cgtctatgct ttaaggcatt ttgatgaagg taattgtgac
    13861 acattaaaag aaatacttgt cacatacaat tgttgtgatg atgattattt caataaaaag
    13921 gactggtatg attttgtaga aaacccagat atattacgcg tatacgccaa cttaggtgaa
    13981 cgtgtacgcc aagctttgtt aaaaacagta caattctgtg atgccatgcg aaatgctggt
    14041 attgttggtg tactgacatt agataatcaa gatctcaatg gtaactggta tgatttcggt
    14101 gatttcatac aaaccacgcc aggtagtgga gttcctgttg tagattctta ttattcattg
    14161 ttaatgccta tattaacctt gaccagggct ttaactgcag agtcacatgt tgacactgac
    14221 ttaacaaagc cttacattaa gtgggatttg ttaaaatatg acttcacgga agagaggtta
    14281 aaactctttg accgttattt taaatattgg gatcagacat accacccaaa ttgtgttaac
    14341 tgtttggatg acagatgcat tctgcattgt gcaaacttta atgttttatt ctctacagtg
    14401 ttcccaccta caagttttgg accactagtg agaaaaatat ttgttgatgg tgttccattt
    14461 gtagtttcaa ctggatacca cttcagagag ctaggtgttg tacataatca ggatgtaaac
    14521 ttacatagct ctagacttag ttttaaggaa ttacttgtgt atgctgctga ccctgctatg
    14581 cacgctgctt ctggtaatct attactagat aaacgcacta cgtgcttttc agtagctgca
    14641 cttactaaca atgttgcttt tcaaactgtc aaacccggta attttaacaa agacttctat
    14701 gactttgctg tgtctaaggg tttctttaag gaaggaagtt ctgttgaatt aaaacacttc
    14761 ttctttgctc aggatggtaa tgctgctatc agcgattatg actactatcg ttataatcta
    14821 ccaacaatgt gtgatatcag acaactacta tttgtagttg aagttgttga taagtacttt
    14881 gattgttacg atggtggctg tattaatgct aaccaagtca tcgtcaacaa cctagacaaa
    14941 tcagctggtt ttccatttaa taaatggggt aaggctagac tttattatga ttcaatgagt
    15001 tatgaggatc aagatgcact tttcgcatat acaaaacgta atgtcatccc tactataact
    15061 caaatgaatc ttaagtatgc cattagtgca aagaatagag ctcgcaccgt agctggtgtc
    15121 tctatctgta gtactatgac caatagacag tttcatcaaa aattattgaa atcaatagcc
    15181 gccactagag gagctactgt agtaattgga acaagcaaat tctatggtgg ttggcacaac
    15241 atgttaaaaa ctgtttatag tgatgtagaa aaccctcacc ttatgggttg ggattatcct
    15301 aaatgtgata gagccatgcc taacatgctt agaattatgg cctcacttgt tcttgctcgc
    15361 aaacatacaa cgtgttgtag cttgtcacac cgtttctata gattagctaa tgagtgtgct
    15421 caagtattga gtgaaatggt catgtgtggc ggttcactat atgttaaacc aggtggaacc
    15481 tcatcaggag atgccacaac tgcttatgct aatagtgttt ttaacatttg tcaagctgtc
    15541 acggccaatg ttaatgcact tttatctact gatggtaaca aaattgccga taagtatgtc
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    15661 tttgtgaatg agttttacgc atatttgcgt aaacatttct caatgatgat actctctgac
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    15781 aactttaagt cagttcttta ttatcaaaac aatgttttta tgtctgaagc aaaatgttgg
    15841 actgagactg accttactaa aggacctcat gaattttgct ctcaacatac aatgctagtt
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    16081 tttcatttgt acttacaata cataagaaag ctacatgatg agttaacagg acacatgtta
    16141 gacatgtatt ctgttatgct tactaatgat aacacttcaa ggtattggga acctgagttt
    16201 tatgaggcta tgtacacacc gcatacagtc ttacaggctg ttggggcttg tgttctttgc
    16261 aattcacaga cttcattaag atgtggtgct tgcatacgta gaccattctt atgttgtaaa
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    16381 gtttgcaatg ctccaggttg tgatgtcaca gatgtgactc aactttactt aggaggtatg
    16441 agctattatt gtaaatcaca taaaccaccc attagttttc cattgtgtgc taatggacaa
    16501 gtttttggtt tatataaaaa tacatgtgtt ggtagcgata atgttactga ctttaatgca
    16561 attgcaacat gtgactggac aaatgctggt gattacattt tagctaacac ctgtactgaa
    16621 agactcaagc tttttgcagc agaaacgctc aaagctactg aggagacatt taaactgtct
    16681 tatggtattg ctactgtacg tgaagtgctg tctgacagag aattacatct ttcatgggaa
    16741 gttggtaaac ctagaccacc acttaaccga aattatgtct ttactggtta tcgtgtaact
    16801 aaaaacagta aagtacaaat aggagagtac acctttgaaa aaggtgacta tggtgatgct
    16861 gttgtttacc gaggtacaac aacttacaaa ttaaatgttg gtgattattt tgtgctgaca
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    17041 tatcaaaagg ttggtatgca aaagtattct acactccagg gaccacctgg tactggtaag
    17101 agtcattttg ctattggcct agctctctac tacccttctg ctcgcatagt gtatacagct
    17161 tgctctcatg ccgctgttga tgcactatgt gagaaggcat taaaatattt gcctatagat
    17221 aaatgtagta gaattatacc tgcacgtgct cgtgtagagt gttttgataa attcaaagtg
    17281 aattcaacat tagaacagta tgtcttttgt actgtaaatg cattgcctga gacgacagca
    17341 gatatagttg tctttgatga aatttcaatg gccacaaatt atgatttgag tgttgtcaat
    17401 gccagattac gtgctaagca ctatgtgtac attggcgacc ctgctcaatt acctgcacca
    17461 cgcacattgc taactaaggg cacactagaa ccagaatatt tcaattcagt gtgtagactt
    17521 atgaaaacta taggtccaga catgttcctc ggaacttgtc ggcgttgtcc tgctgaaatt
    17581 gttgacactg tgagtgcttt ggtttatgat aataagctta aagcacataa agacaaatca
    17641 gctcaatgct ttaaaatgtt ttataagggt gttatcacgc atgatgtttc atctgcaatt
    17701 aacaggccac aaataggcgt ggtaagagaa ttccttacac gtaaccctgc ttggagaaaa
    17761 gctgtcttta tttcacctta taattcacag aatgctgtag cctcaaagat tttgggacta
    17821 ccaactcaaa ctgttgattc atcacagggc tcagaatatg actatgtcat attcactcaa
    17881 accactgaaa cagctcactc ttgtaatgta aacagattta atgttgctat taccagagca
    17941 aaagtaggca tactttgcat aatgtctgat agagaccttt atgacaagtt gcaatttaca
    18001 agtcttgaaa ttccacgtag gaatgtggca actttacaag ctgaaaatgt aacaggactc
    18061 tttaaagatt gtagtaaggt aatcactggg ttacatccta cacaggcacc tacacacctc
    18121 agtgttgaca ctaaattcaa aactgaaggt ttatgtgttg acatacctgg catacctaag
    18181 gacatgacct atagaagact catctctatg atgggtttta aaatgaatta tcaagttaat
    18241 ggttacccta acatgtttat cacccgcgaa gaagctataa gacatgtacg tgcatggatt
    18301 ggcttcgatg tcgaggggtg tcatgctact agagaagctg ttggtaccaa tttaccttta
    18361 cagctaggtt tttctacagg tgttaaccta gttgctgtac ctacaggtta tgttgataca
    18421 cctaataata cagatttttc cagagttagt gctaaaccac cgcctggaga tcaatttaaa
    18481 cacctcatac cacttatgta caaaggactt ccttggaatg tagtgcgtat aaagattgta
    18541 caaatgttaa gtgacacact taaaaatctc tctgacagag tcgtatttgt cttatgggca
    18601 catggctttg agttgacatc tatgaagtat tttgtgaaaa taggacctga gcgcacctgt
    18661 tgtctatgtg atagacgtgc cacatgcttt tccactgctt cagacactta tgcctgttgg
    18721 catcattcta ttggatttga ttacgtctat aatccgttta tgattgatgt tcaacaatgg
    18781 ggttttacag gtaacctaca aagcaaccat gatctgtatt gtcaagtcca tggtaatgca
    18841 catgtagcta gttgtgatgc aatcatgact aggtgtctag ctgtccacga gtgctttgtt
    18901 aagcgtgttg actggactat tgaatatcct ataattggtg atgaactgaa gattaatgcg
    18961 gcttgtagaa aggttcaaca catggttgtt aaagctgcat tattagcaga caaattccca
    19021 gttcttcacg acattggtaa ccctaaagct attaagtgtg tacctcaagc tgatgtagaa
    19081 tggaagttct atgatgcaca gccttgtagt gacaaagctt ataaaataga agaattattc
    19141 tattcttatg ccacacattc tgacaaattc acagatggtg tatgcctatt ttggaattgc
    19201 aatgtcgata gatatcctgc taattccatt gtttgtagat ttgacactag agtgctatct
    19261 aaccttaact tgcctggttg tgatggtggc agtttgtatg taaataaaca tgcattccac
    19321 acaccagctt ttgataaaag tgcttttgtt aatttaaaac aattaccatt tttctattac
    19381 tctgacagtc catgtgagtc tcatggaaaa caagtagtgt cagatataga ttatgtacca
    19441 ctaaagtctg ctacgtgtat aacacgttgc aatttaggtg gtgctgtctg tagacatcat
    19501 gctaatgagt acagattgta tctcgatgct tataacatga tgatctcagc tggctttagc
    19561 ttgtgggttt acaaacaatt tgatacttat aacctctgga acacttttac aagacttcag
    19621 agtttagaaa atgtggcttt taatgttgta aataagggac actttgatgg acaacagggt
    19681 gaagtaccag tttctatcat taataacact gtttacacaa aagttgatgg tgttgatgta
    19741 gaattgtttg aaaataaaac aacattacct gttaatgtag catttgagct ttgggctaag
    19801 cgcaacatta aaccagtacc agaggtgaaa atactcaata atttgggtgt ggacattgct
    19861 gctaatactg tgatctggga ctacaaaaga gatgctccag cacatatatc tactattggt
    19921 gtttgttcta tgactgacat agccaagaaa ccaactgaaa cgatttgtgc accactcact
    19981 gtcttttttg atggtagagt tgatggtcaa gtagacttat ttagaaatgc ccgtaatggt
    20041 gttcttatta cagaaggtag tgttaaaggt ttacaaccat ctgtaggtcc caaacaagct
    20101 agtcttaatg gagtcacatt aattggagaa gccgtaaaaa cacagttcaa ttattataag
    20161 aaagttgatg gtgttgtcca acaattacct gaaacttact ttactcagag tagaaattta
    20221 caagaattta aacccaggag tcaaatggaa attgatttct tagaattagc tatggatgaa
    20281 ttcattgaac ggtataaatt agaaggctat gccttcgaac atatcgttta tggagatttt
    20341 agtcatagtc agttaggtgg tttacatcta ctgattggac tagctaaacg ttttaaggaa
    20401 tcaccttttg aattagaaga ttttattcct atggacagta cagttaaaaa ctatttcata
    20461 acagatgcgc aaacaggttc atctaagtgt gtgtgttctg ttattgattt attacttgat
    20521 gattttgttg aaataataaa atcccaagat ttatctgtag tttctaaggt tgtcaaagtg
    20581 actattgact atacagaaat ttcatttatg ctttggtgta aagatggcca tgtagaaaca
    20641 ttttacccaa aattacaatc tagtcaagcg tggcaaccgg gtgttgctat gcctaatctt
    20701 tacaaaatgc aaagaatgct attagaaaag tgtgaccttc aaaattatgg tgatagtgca
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    20821 aacacattaa cattagctgt accctataat atgagagtta tacattttgg tgctggttct
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    20941 cttgtcgatt cagatcttaa tgactttgtc tctgatgcag attcaacttt gattggtgat
    21001 tgtgcaactg tacatacagc taataaatgg gatctcatta ttagtgatat gtacgaccct
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    21121 gggtttatac aacaaaagct agctcttgga ggttccgtgg ctataaagat aacagaacat
    21181 tcttggaatg ctgatcttta taagctcatg ggacacttcg catggtggac agcctttgtt
    21241 actaatgtga atgcgtcatc atctgaagca tttttaattg gatgtaatta tcttggcaaa
    21301 ccacgcgaac aaatagatgg ttatgtcatg catgcaaatt acatattttg gaggaataca
    21361 aatccaattc agttgtcttc ctattcttta tttgacatga gtaaatttcc ccttaaatta
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    21481 cttagtaaag gtagacttat aattagagaa aacaacagag ttgttatttc tagtgatgtt
    21541 cttgttaaca actaaacgaa caatgtttgt ttttcttgtt ttattgccac tagtctctag
    21601 tcagtgtgtt aatcttacaa ccagaactca attaccccct gcatacacta attctttcac
    21661 acgtggtgtt tattaccctg acaaagtttt cagatcctca gttttacatt caactcagga
    21721 cttgttctta cctttctttt ccaatgttac ttggttccat gctatacatg tctctgggac
    21781 caatggtact aagaggtttg ataaccctgt cctaccattt aatgatggtg tttattttgc
    21841 ttccactgag aagtctaaca taataagagg ctggattttt ggtactactt tagattcgaa
    21901 gacccagtcc ctacttattg ttaataacgc tactaatgtt gttattaaag tctgtgaatt
    21961 tcaattttgt aatgatccat ttttgggtgt ttattaccac aaaaacaaca aaagttggat
    22021 ggaaagtgag ttcagagttt attctagtgc gaataattgc acttttgaat atgtctctca
    22081 gccttttctt atggaccttg aaggaaaaca gggtaatttc aaaaatctta gggaatttgt
    22141 gtttaagaat attgatggtt attttaaaat atattctaag cacacgccta ttaatttagt
    22201 gcgtgatctc cctcagggtt tttcggcttt agaaccattg gtagatttgc caataggtat
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    22321 ttcttcttca ggttggacag ctggtgctgc agcttattat gtgggttatc ttcaacctag
    22381 gacttttcta ttaaaatata atgaaaatgg aaccattaca gatgctgtag actgtgcact
    22441 tgaccctctc tcagaaacaa agtgtacgtt gaaatccttc actgtagaaa aaggaatcta
    22501 tcaaacttct aactttagag tccaaccaac agaatctatt gttagatttc ctaatattac
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    22621 gaacaggaag agaatcagca actgtgttgc tgattattct gtcctatata attccgcatc
    22681 attttccact tttaagtgtt atggagtgtc tcctactaaa ttaaatgatc tctgctttac
    22741 taatgtctat gcagattcat ttgtaattag aggtgatgaa gtcagacaaa tcgctccagg
    22801 gcaaactgga aagattgctg attataatta taaattacca gatgatttta caggctgcgt
    22861 tatagcttgg aattctaaca atcttgattc taaggttggt ggtaattata attacctgta
    22921 tagattgttt aggaagtcta atctcaaacc ttttgagaga gatatttcaa ctgaaatcta
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    23221 tgagtctaac aaaaagtttc tgcctttcca acaatttggc agagacattg ctgacactac
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    23701 catacccaca aattttacta ttagtgttac cacagaaatt ctaccagtgt ctatgaccaa
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    24121 aaagtttaac ggccttactg ttttgccacc tttgctcaca gatgaaatga ttgctcaata
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    24241 attacaaata ccatttgcta tgcaaatggc ttataggttt aatggtattg gagttacaca
    24301 gaatgttctc tatgagaacc aaaaattgat tgccaaccaa tttaatagtg ctattggcaa
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    24421 ccaaaatgca caagctttaa acacgcttgt taaacaactt agctccaatt ttggtgcaat
    24481 ttcaagtgtt ttaaatgata tcctttcacg tcttgacaaa gttgaggctg aagtgcaaat
    24541 tgataggttg atcacaggca gacttcaaag tttgcagaca tatgtgactc aacaattaat
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    24661 acttggacaa tcaaaaagag ttgatttttg tggaaagggc tatcatctta tgtccttccc
    24721 tcagtcagca cctcatggtg tagtcttctt gcatgtgact tatgtccctg cacaagaaaa
    24781 gaacttcaca actgctcctg ccatttgtca tgatggaaaa gcacactttc ctcgtgaagg
    24841 tgtctttgtt tcaaatggca cacactggtt tgtaacacaa aggaattttt atgaaccaca
    24901 aatcattact acagacaaca catttgtgtc tggtaactgt gatgttgtaa taggaattgt
    24961 caacaacaca gtttatgatc ctttgcaacc tgaattagac tcattcaagg aggagttaga
    25021 taaatatttt aagaatcata catcaccaga tgttgattta ggtgacatct ctggcattaa
    25081 tgcttcagtt gtaaacattc aaaaagaaat tgaccgcctc aatgaggttg ccaagaattt
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    25201 atggtacatt tggctaggtt ttatagctgg cttgattgcc atagtaatgg tgacaattat
    25261 gctttgctgt atgaccagtt gctgtagttg tctcaagggc tgttgttctt gtggatcctg
    25321 ctgcaaattt gatgaagacg actctgagcc agtgctcaaa ggagtcaaat tacattacac
    25381 ataaacgaac ttatggattt gtttatgaga atcttcacaa ttggaactgt aactttgaag
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    25501 atacaagcct cactcccttt cggatggctt attgttggcg ttgcacttct tgctgttttt
    25561 cagagcgctt ccaaaatcat aaccctcaaa aagagatggc aactagcact ctccaagggt
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    26701 taactttagc ttgttttgtg cttgctgctg tttacagaat aaattggatc accggtggaa
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    26941 tcggagctgt gatccttcgt ggacatcttc gtattgctgg acaccatcta ggacgctgtg
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    27241 atattactaa ttattatgag gacttttaaa gtttccattt ggaatcttga ttacatcata
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    27421 ataacactcg ctacttgtga gctttatcac taccaagagt gtgttagagg tacaacagta
    27481 cttttaaaag aaccttgctc ttctggaaca tacgagggca attcaccatt tcatcctcta
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    28741 aatcgtgcta caacttcctc aaggaacaac attgccaaaa ggcttctacg cagaagggag
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    29581 ttttccgttt acgatatata gtctactctt gtgcagaatg aattctcgta actacatagc
    29641 acaagtagat gtagttaact ttaatctcac atagcaatct ttaatcagtg tgtaacatta
    29701 gggaggactt gaaagagcca ccacattttc accgaggcca cgcggagtac gatcgagtgt
    29761 acagtgaaca atgctaggga gagctgccta tatggaagag ccctaatgtg taaaattaat
    29821 tttagtagtg ctatccccat gtgattttaa tagcttctta ggagaatgac aaaaaaaaaa
    29881 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa

 

1.
Baranov P, Henderson C, Anderson C, Gesteland R, Atkins J, Howard M. Programmed ribosomal frameshifting in decoding the SARS-CoV genome. Virology. 2005;332(2):498-510. [PubMed]
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