耐性ウイルス

新規インフルエンザ治療薬に耐性を持つというウイルスが、その新規治療薬を使用した患者さんから検出されたという事で、2018.1.25にニュースが流れました。その治療薬は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ (cap-dependent endonuclease) 阻害薬で、一般名バロキサビルマルボキシル (baloxavir marboxil) と呼ばれる医薬品です。ニュースではどういった検査をして「耐性」を確定したかは述べられていませんでした。ソースの情報によるとターゲット分子であるキャップ依存性エンドヌクレアーゼの変異であるPA I38T、I38F等を監視していることが述べられています。これらの変異はNCBIのデータベースに以前より存在していますので、普通に世の中にいるウイルスが持っていた変異だろうと思われます。そして、治験時には10％弱の被験者にこの変異が見られました。治験の情報によりますと、この変異を持っているウイルスにかかった被験者では、治療5日目、9日目にウイルスが検出された割合が野生型のウイルスにかかった被験者より高くなりました。¹

この治験データで少し目に留まるのは、プラセボ治療群より変異ウイルスに対する実薬治療群の方がウイルスが検出される被験者の割合が高くなる様に見える点です。力価のグラフを見ていると、耐性ウイルスは一旦力価が低下した後、6日目あたりに再び力価が上昇するようなカーブを描いて見えます。これらのデータが、臨床的に深刻な問題なのかは何とも言えません。詳しく知りたい方は原著¹や販売メーカーの資材を見てご検討ください。

PAに耐性変異があると医薬品が全くPAと相互作用しないのか？

PA分子の結晶構造が公開されています²ので、これを利用し耐性のメカニズムに迫る。とか言うたいそうな話ではなく、とりあえず眺めてみました。黄色がbaloxavir acidです。（医薬品のbaloxavir marboxilとは、若干構造が違います）青が活性中心付近に側鎖を出しているアミノ酸残基。そして、ピンクが変異がある場所です。

野生型構造

PA I38T の耐性を有する構造

I38Tの変異があっても、作用点にbaloxavir acidが一見きちんとハマっているようです。水素結合を作っているであろう原子間の距離が微妙に違うので、ファンデルワールス力が違い、結合の強さに差が出るのかもしれません。科学的に厳密なディスカッションは、論文²をご確認ください。

お遊びで、いつもより多めに回してみました。