(pulmonary hypertension) AND ((imatinib) OR (nilotinib) OR (dasatinib)) Filters: Abstract, Clinical Trial, Observational Study, Randomized Controlled Trial


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1.

Dasatinib induces lung vascular toxicity and predisposes to pulmonary hypertension

J Clin Invest. 2016 Sep 1;126(9):3207-18. doi: 10.1172/JCI86249. Epub 2016 Aug 2.

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Abstract

肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、慢性骨髄性白血病(CML)の治療に用いられるSrcとBCR-ABLの二重のチロシンキナーゼ阻害剤であるダサチニブによって誘発される、生命を脅かす疾患です。現在、ダサチニブによるPAHの長期的な発症に関わるメカニズムについては、重要な疑問が残っています。今回、私たちは、ダサチニブの慢性投与が肺内皮障害を引き起こすことを、ヒトとげっ歯類で明らかにしました。その結果、ダサチニブを投与したラットでは、低酸素性肺血管収縮反応が減弱し、実験的肺高血圧症にかかりやすくなるが、同じくBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブを投与したラットでは、これらの効果が見られないことがわかった。さらに、ダサチニブを投与すると、用量依存的に肺内皮細胞のアポトーシスが誘導されたが、イマチニブでは誘導されなかった。ダサチニブの投与は、Srcファミリーキナーゼとは独立した活性酸素の産生増加を介して、内皮細胞の機能障害を引き起こす。これらの知見と一致するように、ダサチニブを投与されたCML患者の血清中には、イマチニブを投与されたCML患者と比較して、内皮機能障害や血管損傷のマーカーの上昇が観察されました。以上のことから、ダサチニブは、肺血管障害、小胞体ストレスの誘導、ミトコンドリア活性酸素の産生を引き起こし、PHの発症につながりやすいことがわかりました。

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2.

Dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase, chronic myeloid leukemia patients: 7-year follow-up of study CA180-034

Am J Hematol. 2016 Sep;91(9):869-74. doi: 10.1002/ajh.24423. Epub 2016 Jun 20.

Authors

Neil P Shah  1 Philippe Rousselot  2 Charles Schiffer  3 Delphine Rea  4 Jorge E Cortes  5 Jorge Milone  6 Hesham Mohamed  7 Diane Healey  7 Hagop Kantarjian  5 Andreas Hochhaus  8 Giuseppe Saglio  9

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Abstract

ダサチニブは、第 3 相 CA180-034 試験(NCT00123474)の結果に基づき、イマチニブ抵抗性または不耐 性の慢性期慢性骨髄性白血病患者を対象に、1 日 1 回 100 mg の投与で承認されました。これは、第二世代のBCR-ABL1チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)としては、これまでで最長の追跡調査となります。本試験では、イマチニブ抵抗性または不耐容の慢性期CML患者(n=670)にダサチニブが投与されました。19%の患者が試験を継続し、1日1回100mg投与群ではより多くの患者が治療を継続しました。7年目の主要分子反応(MMR)、無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)の割合は用量によらず同等であり、MMR、PFS、OSの結果は、1日1回100mgでそれぞれ46、42、65%であった。また、3カ月および6カ月時点でBCR-ABL1が10%以下であった患者では、PFSおよびOSの改善が報告されました。新たな安全性シグナルは認められなかった。薬剤に関連した胸水の発生率は、1日1回100mgで28%、その他の3つの用量群で35%であった。薬剤性肺高血圧症および肺動脈性肺高血圧症の発生率は低いままであった(すべての用量で3%以下)。動脈硬化性イベントは、すべての用量で4%以下の患者に発生した。これらのデータは、イマチニブ抵抗性または不耐容の慢性期CML患者に対するダサチニブの長期有効性と確立された安全性プロファイルを支持するものです。

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3.

Dasatinib in Pediatric Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Phase II Trial

J Clin Oncol. 2018 May 1;36(13):1330-1338. doi: 10.1200/JCO.2017.75.9597. Epub 2018 Mar 2.

Authors

Lia Gore  1 Pamela R Kearns  1 Maria Lucia de Martino  1 Lee  1 Carmino Antonio De Souza  1 Yves Bertrand  1 Nobuko Hijiya  1 Linda C Stork  1 Nack-Gyun Chung  1 Rocio Cardenas Cardos  1 Tapan Saikia  1 Franca Fagioli  1 Jong Jin Seo  1 Judith Landman-Parker  1 Donna Lancaster  1 Andrew E Place  1 Karen R Rabin  1 Mariana Sacchi  1 Rene Swanink  1 C Michel Zwaan  1

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Abstract

目的 慢性期の慢性骨髄性白血病(CML-CP)の小児患者さんには、安全で効果的な治療法が必要です。ダサチニブは、成人および小児のCML-CPの治療に承認されています。第Ⅰ相試験では、フィラデルフィア染色体陽性(Ph+)白血病の小児患者に対する適切な投与量を決定しました。

方法 CA180-226/NCT00777036は、ダサチニブを投与されている18歳未満の患者を対象とした第II相、非盲検、非ランダム化プロスペクティブ試験です。3つのコホートがあります。1)イマチニブ抵抗性/不耐症のCML-CP、(2)イマチニブ抵抗性/不耐症の加速期/芽球期またはPh+急性リンパ性白血病のCML(n=17)、(3)新たに診断されたCML-CPに錠剤または経口懸濁用粉末を投与した患者の3つのコホートです。イマチニブ耐性/不耐性患者の主要細胞遺伝学的応答が30%以上、新規診断患者の完全細胞遺伝学的応答(CCyR)が55%以上であることが臨床上の関心事であった。

結果 CML-CP患者113名のうち、イマチニブ耐性/不耐性の14名(48%)と新規診断の61名(73%)は、解析時点で治療を継続していた。イマチニブ耐性・不耐性群では3カ月までに細胞遺伝学的大奏効>30%、新規診断CML-CP群では6カ月までにCCyR>55%に達しました。12カ月までのCCyRと主要分子応答は、イマチニブ耐性・不耐性群でそれぞれ76%と41%、新規診断のCML-CP群で92%と52%でした。48ヵ月までの無増悪生存率は、イマチニブ抵抗性・不耐容群で78%、新規診断CML-CP群で93%でした。ダサチニブに関連する胸水、心嚢水、肺水腫、肺動脈性肺高血圧症は報告されませんでした。骨の成長・発達に関する事象は4%の患者で報告されました。結論 小児CML-CPを対象としたこれまでで最大規模の前向き試験において、ダサチニブが小児CML-CPの安全かつ有効な治療法であることが示されました。1 次治療または 2 次治療のダサチニブに対する目標反応は早期に達成され、深い分子反応も観察されました。小児患者におけるダサチニブの安全性は成人と同様であったが、胸水、心嚢水、肺動脈性肺高血圧症の症例は報告されなかった。

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4.

Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial

Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):923-934. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30168-6. Epub 2020 Jun 5.

Authors

Jean-Yves Blay  1 César Serrano  2 Michael C Heinrich  3 John Zalcberg  4 Sebastian Bauer  5 Hans Gelderblom  6 Patrick Schöffski  7 Robin L Jones  8 Steven Attia  9 Gina D’Amato  10 Ping Chi  11 Peter Reichardt  12 Julie Meade  13 Kelvin Shi  13 Rodrigo Ruiz-Soto  13 Suzanne George  14 Margaret von Mehren  15

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Abstract

背景 進行性胃腸間葉系腫瘍の患者にとって、承認されているKITプロトオンコジーン、受容体チロシンキナーゼ(以下、KIT)および血小板由来成長因子受容体α(以下、PDGFRA)の阻害剤に対する耐性は、臨床上の課題である。前治療歴のある進行性胃腸間葉系腫瘍患者を対象に、KITおよびPDGFRAの幅広い変異に有効なスイッチコントロール型チロシンキナーゼ阻害剤であるripretinibの有効性と安全性をプラセボと比較した。

方法は以下の通りです。 二重盲検、無作為化、プラセボ対照の第3相試験で、12カ国29の専門病院で成人患者を登録しました。対象となったのは、少なくともイマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブでの治療が進行しているか、投与量を変更してもこれらの治療に耐えられないことが確認された18歳以上の進行性消化管間葉系腫瘍で、Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)のパフォーマンスステータスが0~2である患者さんです。対象となる患者は、リップレテニブ150mgを1日1回経口投与する群(リップレテニブ群)とプラセボを1日1回投与する群(プラセボ群)に2:1で無作為に割り付けられました。無作為化は、インタラクティブ・レスポンス・システムを用いて、無作為に順列を作った6つのブロックサイズで行われ、前治療の回数とECOG performance statusによって層別化されました。患者、治験責任医師、研究スタッフ、およびスポンサーの研究チームは、盲検下の独立中央審査(BICR)で患者の病状が進行していることが確認されるまで、患者の治療割り付けについてマスキングされました。主要評価項目は、BICRにより評価された無増悪生存期間でした。主要解析はintention-to-treat集団で行われ、試験薬を少なくとも1回投与された患者の安全性が評価された。プラセボに無作為に割り付けられた患者は、疾患が進行した時点でリップレチニブ150mgへのクロスオーバーが認められました。INVICTUS試験は、ClinicalTrials.gov(番号:NCT03353753)およびWHO International Clinical Trials Registry Platform(番号:EUCTR2017-002446-76-ES)に登録されており、追跡調査は継続中である。

所見。 2018年2月27日から2018年11月16日の間に、評価対象患者154名のうち129名を、リプレチニブ(n=85)またはプラセボ(n=44)のいずれかに無作為に割り付けた。データカットオフ(2019年5月31日)時点で、リップレチニブ群で6~3カ月(IQR 3-2-8-2)、プラセボ群で1~6カ月(1-1-2-7)のフォローアップ中央値で、リップレチニブ群で51名、プラセボ群で37名の患者に無増悪生存イベントが発生した。二重盲検期間において、無増悪生存期間の中央値は、リップレチニブ群で6-3ヵ月(95%CI 4-6-6-9)、プラセボ群で1-0ヵ月(0-9-1-7)であった(ハザード比0-15、95%CI 0-09-0-25、p<0-0001)。リプレチニブ群(n=85)で最も多かった(2%以上)グレード3または4の治療関連緊急有害事象は、リパーゼ増加(4 [5%])、高血圧(3 [4%])、疲労(2 [2%])、低リン酸血症(2 [2%])などであった。プラセボ群(n=43)で最も多かった(2%以上)グレード3または4の治療関連有害事象は、貧血(3[7%])、疲労(1[2%])、下痢(1[2%])、食欲減退(1[2%])、脱水(1[2%])、高カリウム血症(1[2%])、急性腎障害(1[2%])、肺水腫(1[2%])であった。治療に関連した重篤な有害事象は、リプレチニブを投与された85名の患者のうち8名(9%)、プラセボを投与された43名の患者のうち3名(7%)で報告されました。治療関連死は、プラセボ群で1名(敗血症性ショック、肺水腫)、リップレチニブ群で1名(死因不明、睡眠中に死亡)に発生しました。(抄録では肺高血圧症に言及なし, 有害事象で報告がないか要確認)

解釈について リプレチニブは、プラセボと比較して無増悪生存期間の中央値を有意に改善し、承認された治療法に抵抗性のある進行性消化管間葉系腫瘍患者において、許容できる安全性プロファイルを有していた。

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5.

Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of the randomized IMPRES study

Circulation. 2013 Mar 12;127(10):1128-38. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000765. Epub 2013 Feb 12.

Abstract

背景 血小板由来成長因子シグナルの阻害作用により、イマチニブは肺動脈性肺高血圧症(PAH)患者の治療に有効な可能性がある。

方法と結果 Imatinib in Pulmonary Arterial Hypertension, a Randomized, Efficacy Study (IMPRES)は、24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、2種類以上のPAH治療を受けている症状のある肺血管抵抗800 dyne-s-cm(-5)以上の患者を対象にイマチニブを評価した。主要評価項目は、6分間の歩行距離の変化でした。副次評価項目は、血行動態、機能クラス、N末端脳性ナトリウム利尿ペプチドの血清レベル、臨床的悪化までの期間の変化でした。コア試験終了後、患者は非盲検の長期延長試験に参加することができた。登録された202名の患者のうち、41%の患者が3種類のPAH治療を受け、残りの患者は2種類の治療を受けました。24週後の6分間歩行距離に対するプラセボ補正後の治療効果は平均32m(95%信頼区間、12~52、P=0.002)で、延長試験でもイマチニブを継続投与した患者では効果が維持された。肺血管抵抗は 379 dyne-s-cm(-5) 減少した(95%信頼区間:-502~-255;P<0.001、群間差)。機能クラス,臨床的悪化までの期間,死亡率は治療法間で差がなかった.重篤な有害事象および投与中止は,イマチニブの方がプラセボよりも多かった(それぞれ44%対30%,33%対18%).硬膜下血腫は、イマチニブと抗凝固療法を受けた 8 名の患者(中核試験で 2 名、延長試験で 6 名)に発生しました。

結論としては イマチニブは,進行したPAH患者の運動能力と血行動態を改善したが,重篤な有害事象と試験薬の中止が多かった。PAH 患者におけるイマチニブの長期的な安全性と有効性を検討するためには,さらなる研究が必要である

Clinical trial registration: URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT00902174 (core study); NCT01392495 (extension).

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  • Impression, sunset.

    Humbert M.
    Circulation. 2013 Mar 12;127(10):1098-100. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001460.

    PMID: 23479665No abstract available.

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Atypon
6.

Long-term safety and efficacy of imatinib in pulmonary arterial hypertension

J Heart Lung Transplant. 2015 Nov;34(11):1366-75. doi: 10.1016/j.healun.2015.05.025. Epub 2015 Jun 11.

Authors

Adaani E Frost  1 Robyn J Barst  2 Marius M Hoeper  3 Hyuk-Jae Chang  4 Robert P Frantz  5 Yoshihiro Fukumoto  6 Nazzareno Galié  7 Paul M Hassoun  8 Hans Klose  9 Hiromi Matsubara  10 Nicholas W Morrell  11 Andrew J Peacock  12 Michael Pfeifer  13 Gérald Simonneau  14 Victor F Tapson  15 Fernando Torres  16 Carmine Dario Vizza  17 David Lawrence  18 Wei Yang  18 James M Felser  18 Deborah A Quinn  18 Hossein-Ardeschir Ghofrani  19

Abstract

背景 イマチニブは、肺高血圧症の病態生理に関与する複数のプロテインキナーゼを阻害する経口薬である。イマチニブを投与したところ、2〜3種類のPAH特異的治療法に反応しない肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした対照試験(Imatinib [QTI571] in Pulmonary Arterial Hypertension, a Randomized Efficacy Study [IMPRES])において、血行動態と運動能力の改善が認められた。

方法です。 この非盲検延長試験におけるイマチニブの長期(204週まで)の安全性と有効性について、2014年4月16日の早期試験終了まで検討した。IMPRESに登録された202名の患者のうち、66名のイマチニブ投与者と78名のプラセボ投与者が延長試験に参加しました。

結果 全体として、93.8%(144人中135人)の患者が延長試験を中止した。中止の主な理由は、管理上の問題(すなわち、スポンサーの終了;32.6%)と有害事象(31.3%)であった。延長試験が終了するまでに9名の患者が延長試験を完了した。重篤で予期せぬ有害事象が頻発した。延長試験では硬膜下血腫が6例、試験中または試験終了後30日以内に死亡したのは17例であった。イマチニブに耐え、延長試験をより長く続けた患者は、機能クラスと歩行距離の改善を経験したが、ほとんどの患者は薬剤と試験を中止した。

結論としては 重度の有害事象、重大な副作用、そして高い投与中止率は、PAH治療におけるイマチニブの有用性を制限する。これらのリスクは、投与を継続できた患者に見られた血行動態や歩行距離の改善を上回るものである。PAH に対するイマチニブの適応外使用はお勧めしません

Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT01392495.

Keywords: efficacy; imatinib; long-term; pulmonary arterial hypertension; safety.

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7.

Efficacy and Safety of Long-Term Imatinib Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension

Respiration. 2015;89(6):515-24. doi: 10.1159/000381923. Epub 2015 Jun 3.

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Abstract

背景 肺動脈性肺高血圧症(PAH)の治療法として、抗増殖戦略が注目されている。

目的 イマチニブの長期的な有効性と安全性を評価すること。

方法 本研究は、特発性PAH(n=13)または結合組織病に伴うPAH(n=2)の患者15名に、イマチニブ400mgを1日1回、適応外で投与した観察研究である。肺高血圧症に特化した治療法が全患者に確立された(3剤併用療法が10名、2剤併用療法が3名、単剤療法が2名)。

結果 6ヵ月後、血行動態(p<0.01)、機能クラス(p=0.035)、QOL(p=0.005)の改善が認められた。追跡期間の中央値である37ヵ月後には、機能クラス(p=0.032)、QOL(生活の質)(p=0.019)、および心エコー図の右心室機能パラメータ(p<0.05)に持続的な改善が認められた。3例(20%)は、心エコーが完全に正常で、三尖弁閉鎖不全症もなく、プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド値も正常で、「血行動態的寛解」を示した。しかし、注目すべきは、侵襲的血行動態で評価されたのは1例のみであった。全体の1年および3年生存率は、それぞれ100%と90%であった。2人の患者が硬膜下血腫(SDH)を経験したが、2人とも後遺症を残さずに治癒した。潜在的なリスクとベネフィットを慎重に検討した結果、すべての患者と、その後の9例の安全コホートは、イマチニブ治療の継続を決定しました。国際標準化比(INR)の目標値を2.0程度に調整した後、50年間に渡ってSDHの発生はなかった。

結論としては イマチニブによる長期治療は、 機能クラスと生活の質を改善する可能性がある。単一の症例では血行動態的な寛解も得られるかもしれない。SDH が患者年あたり 5% 発生しているのは気になる。しかし、INR を 2.0 程度に調整することで、この合併症を回避できるかもしれない

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S. Karger AG, Basel, Switzerland
8.

Pharmacokinetic interactions among imatinib, bosentan and sildenafil, and their clinical implications in severe pulmonary arterial hypertension

Br J Clin Pharmacol. 2015 Jul;80(1):75-85. doi: 10.1111/bcp.12584. Epub 2015 Jun 1.

Authors

Didier Renard  1 Thomas Bouillon  1 Ping Zhou  2 Gerard Flesch  1 Debbie Quinn  3

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Abstract

目的:本研究では,重症肺動脈性肺高血圧症患者におけるイマチニブの集団薬物動態(PK)の特徴を明らかにし,イマチニブ,シルデナフィル,ボセンタンの薬物相互作用(DDI)を検討し,その臨床的意義を評価した。

方法は以下の通りです。イマチニブ、ボセンタン、シルデナフィルの血漿中濃度は、第III相試験で収集され、この集団におけるイマチニブのPKの特徴を示すために使用された。3剤間のDDIは、線形混合モデルと対数変換した薬物濃度を用いて定量化した。

結果 見かけのクリアランス(CL/F)および体積(V/F)の集団平均推定値はそれぞれ10.8 l h(-1) (95%CI 9.2, 12.4 l h(-1) )および267 l(95%CI 208, 326 l)であった。イマチニブ存在下では、シルデナフィルの濃度が平均で64%(95%CI 32%~103%)、ボセンタンの濃度が51%(95%CI 12%~104%)増加したと推定された。共用薬の濃度が上昇したにもかかわらず、シルデナフィルとボセンタンの全濃度範囲において、6分間歩行距離と肺血管抵抗の変化に対するイマチニブとプラセボの治療効果の差は比較的一定であった。全体として、イマチニブとボセンタンの高濃度投与は、肝酵素(血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT])の増加と関連していなかった。

結論としては 重症PAH患者におけるイマチニブの母集団PKは、慢性骨髄性白血病患者の母集団PKと同等であることがわかった。イマチニブは併用薬に関係なく有効であり、 DDI により単に併用薬の濃度を上昇させるだけではない、 本質的な有効性を示しました。また、ボセンタンとの併用による肝毒性の増加は認められませんでした。

Keywords: bosentan; drug-drug interactions; imatinib; pharmacokinetics; pulmonary arterial hypertension; sildenafil.

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9.

Efficacy and safety of long-term imatinib therapy for patients with pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis

Respir Med. 2017 Oct;131:215-219. doi: 10.1016/j.rmed.2017.08.032. Epub 2017 Sep 12.

Authors

Abstract

背景 肺静脈閉塞症(PVOD)および肺毛細血管腫症(PCH)は、肺高血圧症の臨床分類においてGroup 1’に分類されている。PVOD/PCHの患者さんに有効な内科的治療法はありませんでした。イマチニブは分子標的薬であり、肺動脈性肺高血圧症患者への有効性が期待されていました。我々は,PVOD/PCH患者におけるイマチニブの有効性と安全性を評価した。

方法は以下の通りです。 今回の観察研究では、PVOD/PCH患者9名にイマチニブを投与した。ベースライン時とフォローアップ時の運動能力と血行動態を含む臨床データを比較した。イマチニブを投与した患者の生存率を、イマチニブを投与しなかった7人の患者の生存率と比較した。

結果 イマチニブは100~400mg/日の用量で処方され,忍容性は良好であった。追跡調査では、世界保健機構(WHO)の機能クラスと脳性ナトリウム利尿ペプチドの値が有意に改善した。平均肺動脈圧は有意に低下し(56.8±8.3から43.7±9.0mmHg)、心係数は維持された。患者はイマチニブで 797.2 ± 487.0 日間治療を受けた。7 人の患者(77.8%)が死亡し,2 人の患者(22.2%)が肺移植を受けた.イマチニブ治療を受けた患者の平均生存期間は,1493.7±196.3日(95%信頼区間,1108.9~1878.5日)で,イマチニブ治療を受けなかった患者(713.0±258.1日,ログランク検定,P=0.04)よりも有意に長かった.

結論としては イマチニブは,PVOD/PCH 患者の運動能力,血行動態,生存率を改善した.有効な内科的治療法がない PVOD/PCH 患者にとって、 イマチニブは肺移植への橋渡しとなり、 生存率を向上させる可能性のある治療法となるかもしれません

Keywords: Epoprostenol; HRCT; Hemodynamics; Pulmonary arterial pressure; Survival; Treatment.

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10.

Imatinib in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to established therapy

Am J Respir Crit Care Med. 2010 Nov 1;182(9):1171-7. doi: 10.1164/rccm.201001-0123OC. Epub 2010 Jun 25.

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Abstract

理論的根拠 肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、進行性の疾患であり、予後が悪い。その病態には、血小板由来成長因子受容体(PDGFR)のシグナルが重要な役割を果たしている。

その目的は PDGFR阻害剤であるイマチニブのPAH患者における安全性,忍容性,有効性を評価する。

方法は以下の通り。 機能クラスII~IVのPAH患者を対象に、24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット試験を実施した。患者はイマチニブ(PDGFR活性阻害剤)200mgを1日1回経口投与され(またはプラセボ)、初回投与量の忍容性が良好な場合は400mgまで増量された。主要評価項目は,安全性と6分間歩行距離(6MWD)のベースラインからの変化であった.副次的評価項目は,血行動態と機能分類であった。

測定方法と主な結果 59名の患者が登録し(イマチニブ[n = 28]、プラセボ[n = 31])、42名が試験を完了した。脱落者は両群間で同程度であった。intention-to-treat(ITT)集団では、イマチニブ群とプラセボ群の6MWD(平均±SD)に有意な変化はなかった(+22±63対-1.0±53m)。肺血管抵抗は有意に減少し(イマチニブ:300±347、プラセボ:78±269dynes – s – cm-⁵、P < 0.01)、心拍出量は増加しました(イマチニブ:0.6±1.2、プラセボ:0.1±0.9L/min、P = 0.02)。重篤な有害事象は、イマチニブ投与群では11名(39%)、プラセボ投与群では7名(23%)に発生しました。死亡は両群ともに3例であった。ポストホックサブグループ解析では、血行動態の障害が大きい患者のほうが、障害が小さい患者よりも反応が良い可能性が示唆された。

結論としては これらの第2相試験のデータは、PAH患者におけるイマチニブの良好な忍容性を示すものであり、PAHにおけるイマチニブの安全性、忍容性、有効性を評価するための概念実証となります。

Clinical trial registered with www.clinicaltrials.gov (NCT00477269).

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11.

Impact of lowering pulmonary vascular resistance on right and left ventricular deformation in pulmonary arterial hypertension

Eur J Heart Fail. 2015 Jan;17(1):63-73. doi: 10.1002/ejhf.177. Epub 2014 Nov 4.

Affiliation

  • 1 Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA.

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Abstract

目的:肺動脈性肺高血圧症(PAH)は,特に右心室(RV)機能障害を有する患者において,重大な罹患率および死亡率と関連しているため,我々はPAHにおいて肺血管抵抗(PVR)を減少させる治療がRVおよびLVの変形に与える影響を明らかにすることを目的とした。

方法と結果 肺動脈性肺高血圧症に対するイマチニブの無作為化有効性試験(IMPRES)において,イマチニブまたはプラセボに無作為に割り付けられた68名の進行性PAH患者を対象に,ベースライン時,12週時,24週時に右心室自由壁縦ひずみ(FWLS)およびLV全体の周方向ひずみ(CS)を測定し,30名の健常対照者と比較した。コントロールと比較して、PAHは、RV FWLS(それぞれ-15.9±5.4 vs. -30.8±4.3、P < 0.0001)およびLV中隔CS(それぞれ-24.2±8.2 vs. -31.4±5.3、P < 0.0001)の低下と関連していたが、LV全体のCSは関連していなかった。24週間にわたるPVRおよび平均肺動脈圧(MPAP)の改善は、RV FWLSの改善(それぞれr = 0.39, P = 0.02; 0.33, P = 0.04)と有意に関連していた。 04)、LVグローバルCS(r = 0.61, P = 0.0001; r = 0.60, P = 0.0001, それぞれ)、LV中隔CS(r = 0.50, P = 0.005; r = 0.56, P = 0.002, それぞれ)の改善と有意に関連していた。これらの関連性は、LV全体および中隔CSで最も強固であった。イマチニブ治療は、プラセボと比較して、RV FWLSの改善と関連していた。

結論として PAHは両心室の変形障害と関連している。PVRの減少はRVとLVの両方の変形の改善と関連し,MPAPとstroke volume indexの改善と相まって,LV globalとseptal CSがこれらの変化の最も強い相関関係を示した。RV FWLSは治療効果に敏感で、プラセボと比較してイマチニブでより大きな改善が見られた。

Trial registration: NCT00902174.

Keywords: Echocardiography; Pulmonary heart disease; Pulmonary hypertension; Trials.

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12.

Right Atrial Function in Pulmonary Arterial Hypertension

Circ Cardiovasc Imaging. 2015 Nov;8(11):e003521; discussion e003521. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.115.003521.

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Abstract

背景 右心房(RA)圧の上昇は、肺動脈性肺高血圧症(PAH)の予後を左右する指標として確立されている。しかし、PAHにおけるRAの機能の摂動についてはほとんど知られていない。

方法と結果 PAH患者65名(6分歩行距離450m以下,肺血管抵抗800dynes-s/cm(5)以上)を対象に,リザーバー相(RA longitudinal strain [RA LS]),コンジット相(RA early LS rate),アクティブ相(RA late LS rate)を2次元スペックルトラッキング法で評価した。IMPRES(Imatinib in Pulmonary Arterial Hypertension, a Randomized Efficacy Study)試験に登録された、少なくとも2種類のPAH特異的薬剤による治療を受けているにもかかわらず、65名のPAH患者を対象とし、年齢と性別が同程度の30名の健常対照者と比較した。RAの機能指標と侵襲的肺血行動態、心臓の構造と機能、N-terminal pro brain natriuretic peptideとの関連を検討した。PAH患者では、RA面積と侵襲的RA圧力を調整しても、コントロールと比較してRA LSと早期LS率が低下した(それぞれ、27.1±11.6対56.9±12.7、調整P<0.001、-0.6±0.5対-1.5±0.5、調整P<0.001)が、RA後期LS率はグループ間で同等であった(-1.4±0.7対-1.5±0.4、P=0.42)。PAH患者では、RA LSの悪化は、RAの大きさ(r=-0.50、P<0.0001)および圧力(r=-0.37、P=0.002)と相関していたが、肺動脈圧(r=-0.07、P=0.58)とは相関していなかった。また、RA LSの悪化は、RAの大きさや圧力とは無関係に、右心室の肥大と機能障害、N-terminal pro brain natriuretic peptideの上昇と関連していた。

結論としては PAHでは、RAのサイズや圧力とは無関係に、RAのリザーバー機能とパッシブ・コンジット機能が損なわれており、右心室の不全や過負荷を反映していると考えられる。

Clinical trial registration: URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT00902174.

Keywords: echocardiography; pulmonary heart disease; pulmonary hypertension; trials.

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The remaining authors report no relevant financial conflicts.

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13.

Imatinib mesylate has the potential to exert its efficacy by down-regulating the plasma concentration of platelet-derived growth factor in patients with pulmonary arterial hypertension

Int Heart J. 2010 Jul;51(4):272-6. doi: 10.1536/ihj.51.272.

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Abstract

近年、血小板由来成長因子(PDGF)が肺動脈血管平滑筋細胞の異常な増殖や移動に関与していることが指摘されています。PDGF受容体アンタゴニストであるイマチニブ・メスリレートは、ヒトの症例や動物モデルにおいて、肺動脈性肺高血圧症(PAH)を劇的に改善することが報告されている。2種類以上のPAH治療薬を服用しているPAH患者5名(強皮症関連PAH3名、特発性/家族性PAH2名)に、低用量イマチニブ(100mg/日)を24週間投与した。イマチニブは、重大な合併症が観察されない限り、200mg/日まで漸増されました。治療の前後に、右心カテーテル検査、心肺運動負荷試験、呼吸機能試験、PDGF-BBと血管内皮成長因子(VEGF)の血漿濃度測定を行った。血漿中のPDGF-BB濃度は12週間の投与で有意に低下したが(P = 0.04)、VEGFは変化しなかった。イマチニブの24週投与では、血行動態や運動能力に有意な影響は見られませんでしたが、血漿中のPDGF-BB濃度が高かった2名の患者では、肺血管抵抗が15%以上低下するという良好な初期反応が見られました。一酸化炭素に対する肺の拡散能は,投与12週後に有意に改善し(P<0.01),この改善は24週後も持続する傾向にあった(P=0.05)。イマチニブ治療中に3名の患者に腎機能障害が認められました。PAH患者で上昇したPDGF-BBは、イマチニブ治療によって抑制される可能性があり、また、イマチニブの有効性を決定する要因の一つであると考えられます。

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J-STAGE, Japan Science and Technology Information Aggregator, Electronic
14.

Effect of imatinib as add-on therapy on echocardiographic measures of right ventricular function in patients with significant pulmonary arterial hypertension

Eur Heart J. 2015 Mar 7;36(10):623-32. doi: 10.1093/eurheartj/ehu035. Epub 2014 Feb 23.

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Abstract

目的:メシル酸イマチニブは,少なくとも2種類のPAH特異的薬剤を投与されているにもかかわらず治療効果が不十分な肺動脈性肺高血圧症(PAH)患者に追加療法として投与され,運動能力と血行動態を改善する。我々は、イマチニブによる24週間の追加療法が、プラセボと比較して、心エコー図で評価した右心室(RV)機能も改善するかどうかを評価した。

方法と結果 Imatinib in Pulmonary arterial hypertension, a Randomized Efficacy Study(IMPRES)試験において、イマチニブとプラセボに無作為に割り付けられた74名の患者を対象に、ベースライン、12週目、24週目に心エコー図を撮影した。右心室機能は,組織ドップラー法による三尖弁ピーク収縮速度(TA S’),三尖弁平面収縮運動(TAPSE),RV Tei index,RV fractional area changeで評価した.ベースラインから24週目までの変化の治療群間差は、最後の観察を繰り上げてANCOVAで評価した。24週目には、イマチニブに無作為に割り付けられた患者は、TA S’(イマチニブ:1.6±2.3、プラセボ:0.5±2.4cm/s、P = 0.007)およびRV Tei index(イマチニブ:-0. 11 ± 0.18 イマチニブ vs. 0.05 ± 0.18 プラセボ、P = 0.005)を示しましたが、TAPSE(0.07 ± 0.44 イマチニブ vs. 0.03 ± 0.32 cm プラセボ、P = 0.08)は示しませんでした。イマチニブ療法は、三尖弁逆流速度のピーク値の有意な減少、LVサイズの増大、LV早期拡張期弛緩速度の改善とも関連していた。

結論としては 少なくとも2種類のPAH特異的薬剤を投与しても症状が残る進行性PAH患者において、プラセボと比較してイマチニブを投与することは、LVサイズとLV早期拡張期弛緩に加えて、RV機能の心エコー測定の有意な改善と関連する。

Clinical trial registration: NCT00902174 (Clinicaltrials.gov).

Keywords: Echocardiography; Pulmonary heart disease; Pulmonary hypertension; Trials.

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15.

Heterogeneity in lung (18)FDG uptake in pulmonary arterial hypertension: potential of dynamic (18)FDG positron emission tomography with kinetic analysis as a bridging biomarker for pulmonary vascular remodeling targeted treatments

Circulation. 2013 Sep 10;128(11):1214-24. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004136. Epub 2013 Jul 30.

Abstract

背景 肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、肺血管細胞の成長異常と炎症を特徴とする血管リモデリングが進行する疾患である。肺動脈性肺高血圧症の病態は、細胞の代謝異常、特にグルコース要求量を増加させる好気的解糖が原因であるとの見方が有力である。動物モデルでは、肺のグルコース取り込み量の増加が報告されている。しかし、PAH患者のデータはほとんどない。

方法と結果 PAH患者20名、特発性PAH(IPA)患者18名(FDGスコア:3.27±1.22)、結合組織病患者2名(5.07および7.11)において、フッ素-18標識2-フルオロ-2-デオキシグルコース((18)FDG)リガンドを用いた動的ポジトロン断層撮影と動態解析により、対照群(2.02±0.71;P<0.05)と比較して、肺実質の平均取り込み量が増加していることが明らかになった。さらにコンパートメント解析を行った結果、IPAHでは肺の糖代謝が亢進していることが確認された。肺の(18)FDGの取り込みと代謝は、IPAHの集団と個々の患者の肺の中で異なっており、この疾患における血管病理の不均一性と一致していた。モノクロタリンラットPAHモデルでも、肺の(18)FDG取り込み量の増加が認められたが、ジクロロアセテートや2種類のチロシンキナーゼ阻害剤(イマチニブとスニチニブ)による治療後には、血管病変の改善とともに減少した。IPAH患者から分離された増殖性肺血管線維芽細胞では、解糖系遺伝子の発現が上昇し、細胞内の(18)FDGの取り込みも増加したが、ジクロロアセテートとイマチニブにより両者は減少した。

結論としては IPAH患者の中には肺の(18)FDG取り込み量が増加している者がいる。(18)FDG positron emission tomography imagingはPAHの分子病態や治療に対する反応を調べるツールとなる。

Keywords: biomarkers; glucose metabolism; hypertension, pulmonary; imaging.

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Atypon
16.

Pazopanib plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced gastrointestinal stromal tumours resistant to imatinib and sunitinib (PAZOGIST): a randomised, multicentre, open-label phase 2 trial

Lancet Oncol. 2016 May;17(5):632-41. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00075-9. Epub 2016 Apr 5.

Abstract

背景 消化管間質腫瘍(GIST)は、消化管の最も一般的な間葉系新生物である。進行性疾患に対しては、イマチニブに続き、スニチニブ、レゴラフェニブが標準的な治療順序である。Pazopanibは軟部肉腫に有効ですが、進行したGISTでは無作為化試験で評価されたことがありません。我々は、治療歴のある進行性GIST患者におけるパゾパニブの有効性と安全性を評価することを目的とした。

方法は以下の通り。 この無作為化非盲検第2相試験では、フランスの12の総合がんセンターまたは大学病院から、イマチニブおよびスニチニブに抵抗性のある進行性GISTの成人(18歳以上)を登録し、ウェブベースのインタラクティブな集中管理プラットフォームを用いて、パゾパニブ800mgの経口投与を1日1回、4週間サイクルで行い、これに最善の支持療法を併用する群と、最善の支持療法のみを行う群を1対1で無作為に割り付けました。無作為化は、前治療歴の数(2回と3回以上)によって層別化され、治療群の割り当ては誰にもマスクされませんでした。疾患が進行した場合、最良の支持療法群の患者は、慈悲深い治療としてパゾパニブへの切り替えが認められました。主要評価項目は、治験責任医師が評価した無増悪生存期間で、intention-to-treatで分析した。安全性解析には、少なくとも1回のパゾパニブ投与を受けた無作為化された参加者全員が含まれました。本試験はClinicalTrials.govに登録されており、番号はNCT01323400です。

調査結果 2011年4月12日から2013年12月9日までに81名の患者が登録され、パゾパニブと最良の支持療法の併用(n=40)または最良の支持療法のみ(n=41)に無作為に割り付けられた。観察期間の中央値は、パゾパニブ+最良の支持療法群で26~4カ月(IQR 22-0~37-8)、最良の支持療法群で28~9カ月(22-0~35-2)であった。治験責任医師が評価した4ヵ月無増悪生存率は、パゾパニブ+最良の支持療法群で45-2%(95%CI 29-1-60-0)、最良の支持療法群で17-6%(7-8-30-8)であった(ハザード比[HR]0-59、95%CI 0-37-0-96、p=0-029)。無増悪生存期間の中央値は、パゾパニブと最良の支持療法の併用で3~4カ月(95%CI 2-4~5-6)、最良の支持療法のみで2~3カ月(2-1~3-3)であった(HR 0-59 [0-37-0-96]、p=0-03)。当初、最良の支持療法群に割り付けられた患者のうち36名(88%)は、治験責任医師が評価した疾患の進行に伴い、パゾパニブに切り替えた。これらの患者のパゾパニブ開始からの無増悪生存期間の中央値は3~5カ月(95%CI 2-2-5-2)であった。パゾパニブ治療を受けた76名の患者のうち55名(72%)にパゾパニブに関連するグレード3以上の有害事象が発生し、そのうち最も多かったのは高血圧でした(パゾパニブ+最良の支持療法群で15名[38%]、最良の支持療法群で13名[36%])。パゾパニブ関連の重篤な有害事象は20名(26%)に認められ(パゾパニブ+最善の支援療法群で14名[35%]、最善の支援療法群で6名[17%])、その中には肺塞栓症が8名(9%)に認められました(パゾパニブ+最善の支援療法群で5名[13%]、最善の支援療法群で3名[7%])。パゾパニブ関連の死亡は3件発生した(肺塞栓症2件[各群1件]、肝細胞融解1件[ベストサポーティブケア群])。パゾパニブへの切り替え後、ベストサポーティブケア群で有害事象関連死(パゾパニブ関連死ではない)が3件発生した。これらの死亡原因は、高アンモニア血症性脳症、肺炎、呼吸不全であった。(イマチニブ抵抗性の患者の治療の話

解釈すると イマチニブとスニチニブに抵抗性のある進行性GIST患者において、パゾパニブとベストサポーティブケアの併用は、ベストサポーティブケア単独と比較して無増悪生存期間を改善し、毒性プロファイルは他の肉腫で報告されているものと同様であった。本試験は、これらの患者を対象としたサードラインにおける標的阻害剤の今後の研究に参考となる結果データを提供します。

Funding: GlaxoSmithKline, French National Cancer Institute, EuroSARC (FP7-278742), Centre Léon Bérard.

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