医薬品副作用報告のアンダーレポーティング

Under-reporting of adverse drug reactions

アンダーレポーティングとは

市販後の副作用報告データベースを解析して、副作用を研究するにあたって、意識しておくべき問題の一つに、アンダーレポーティングがあります。医薬品を製造販売する企業は、その医薬品の副作用情報を知った際には、一定の基準に該当する場合には、設定された期限内に規制当局へ報告することが義務付けられています。(一定の基準とは、自社の医薬品と有害事象の間に因果関係がある、有害事象が重篤である、の2点です。このほかに、「噂(うわさ)」ではなく、副作用を起こしたとされる患者が実在すること、医療目的で使用された医薬品であること、国内で使用された医薬品であることなど周辺の手続き的なコンディションが若干あります。)これに対して、医療現場の主プレーヤーである医師には、「保健衛生上の危害の発生又は拡大を防止するため必要があると認めるとき(薬機法68条の10-2)」に限って当該副作用を報告するように義務付けられています。もちろん、治験や臨床研究で一定基準のものを、どこかへ報告するように定めた契約が存在する場合には、その契約に基づく義務が発生します。

企業で副作用の仕事をしていると、規制当局であるPMDAの査察の際に厳しくチェックされるため、知った副作用情報の報告漏れが無いようにと意識を働かせる動機があります。一方、医師は副作用報告について、発現したものを報告漏れだというような指摘を受ける機会はほとんどなく、実際に発現した副作用を、どこかへ報告するという、動機が働きません。どこへも報告されない副作用が、だれに知られることもなく埋もれてしまう、というようなことも十分想定されます。その、発現しているにもかかわらず、規制当局に報告されない副作用が一定程度存在することをアンダーレポーティングと言っています。

アンダーレポーティングは何が問題なのか

アンダーレポーティングがある事で、規制当局や製造販売元企業がリスクに気づくのに遅れる可能性があります。また、様々な集計の際にしばしば2つ以上の何かを比較します。例えばA薬とB薬を比較する時に、この2つの薬剤で同じ頻度でアンダーレポーティングが起きているという前提がないと厳密になりません。この前提が正しいかどうかを明らかにするのは難しいものです。

アンダーレポーティングは本当に存在するのか

感覚としては、起きた副作用がすべて規制当局に報告されているとことはないと思いますが、実際にそういう事が起きているというのが科学的に記述されているでしょうか。この点について、臨床現場の先生が有害事象を選んで報告していることを明らかにした英国及びアイルランドからの研究報告があります1,2

また、スロベニアで一次市中病院から四次紹介先病院までの入院カルテをレビューした報告によると、医薬品の副作用による入院を医師が認識していても、コーディングしてデータを登録して報告することはまれでした3

アンダーレポーティングの要因

副作用が起きたとして、全てが規制当局に集約される様な仕組みではないので、仕方ないというか。全てが報告されることを基準にして、それより低いから「アンダー」という発想が現実からかけ離れたことを想定しているというか。まぁ、医療関係者も忙しいし、報告自体よりその仕組みを理解するのが面倒だったりというのもあり。全体に違和感のある部分ではあるのですが要因を分析して見ないことには、次に繋がらないのでこの辺りも少し調べました。

ベネズエラでの研究グループは、医師が自発報告のシステムについての知識が乏しい事が示され、これがアンダーレポーティングの原因であるという仮説を主張しました4

スペインからの報告5では、

  1. ADR(S)であると診断することの困難さ
  2. 医師が多忙である事
  3. 薬物モニタリングシステムをどう使って報告するのか知られていない事
  4. 利益相反

がアンダーレポーティングの要因として提唱されました。スペインからのもう一つの報告6では

  1. 薬剤師の関心の低さ
  2. 薬剤師が多忙である事
  3. ADR(S)であると診断することの困難さ

がアンダーレポーティングの要因として提唱されました。

ちょっと寄り道

スペインの報告2の(1)を「関心の低さ」と訳しましたが、原文ではforgetfulnessでした。スペインでは薬剤師が(3)の判断をしているのかと少々驚きました。日本で調剤薬局の薬剤師から受ける報告では、「薬を使った」→「何か症状を訴えている」で、ほぼ何も考えず「副作用である」かのごとき報告がなされます。「副作用名」もほぼ「患者が訴える症状」あるいは、「診断根拠が希薄な病名」です。調剤薬局の薬剤師からの情報は処方箋に書かれた医薬品情報と患者さんとの会話でしか病状を把握できないことがほとんどで、基礎疾患や臨床検査値や治療の経過等の正確な情報が得られることはほとんどありません。その上、多くの場合処方した医師に対して、薬局薬剤師や企業が因果関係を問う事も難しいことが多く、薬局薬剤師の置かれた立場からすると、得られる情報が限定的なのもやむを得ないことです。結果として薬局経由の情報は症例評価には限界があります。

更なる取り組みに向けて

ドイツからの報告7で、メールにより1315名の医師にアンケートした結果によると、規制当局のシステムを使って報告するより、製薬企業を通して報告する方を好む医師が多かったということです。この報告によると、アンダーレポーティングを抑制するには、医師による自発報告を支援する事が提案されました。経済的インセンティブや教育活動によって、臨床家が副作用を報告する活動が改善することを報告した論文は複数あります8–12。副作用を疑ったら、規制当局に報告するという活動があることを知る患者は少なく、患者自身による副作用報告を提案する論文もあります13–15

ちょっと待った

インセンティブを厚くすると、その副作用も心配です。容易に想像できるのはそのインセンティブ(お金)目当てで、あまり大したことのない副作用を多数報告する臨床家や、最悪存在しない副作用を報告するものも現れるかもしれません。私としては報告を少々増やすことと引き換えに、これらのノイズを多く混入させることが解析上の困難を引き起こすことを懸念します。

患者自身の副作用報告については、医学的な判断の入った診断と言うよりは主観的な症状が中心になります。患者は副作用を経験したと思ったら、規制当局に報告するより、疑わしい医薬品を処方した医師に相談して、医学的判断を仰ぐので良いのではないでしょうか。忙しそうにしている医師にわざわざ報告するほどでもない、という副作用であれば、規制当局的にも必ずしも重要視しないような病態ではないかと思います。

現在の自発報告の状況は完璧とは程遠いものです。でも、これまでいくつかの薬害を乗り越えて、副作用報告の制度が洗練されてきた医療用医薬品に関しては、深刻なほど、新規の副作用の検出力が低いとも思えません。

実際にあった悪質なケース

医薬品関連の業者Aが、「副作用の収集業務を始めました。サンプルとしてこういう情報を入手しています」として、数件の副作用情報を製薬企業Bに提供しました。薬事法(現薬機法)に基づきますと、製造販売元企業Bが副作用情報を入手した際には規制当局に報告する義務が発生します。ですのでその情報も当局へ報告しました。企業Bも海外本社のグローバルカンパニーで、一定の基準に合致する副作用は、米国FDAや欧州EMAをはじめ各国の規制に従ってそれぞれの規制当局へ報告されました。

製薬企業は、入手した情報について、具体的で詳細な情報を確認に行くように、と規制当局より常々指導されています。当初業者Aより入手した情報に基づき、情報源とされる調剤薬局や卸業者さんへ企業Bの営業担当者がそれぞれ手分けして確認に行きました。すると、行った先では「そのような副作用情報を報告していない」「業者Aが何かないかとしつこく聞くので適当に作り話を言った」というようなケースばかりで、副作用症例が実在しないことが明らかになったのです。ねつ造情報でも、それらしいものを企業に送り付ければ、ビジネスになるというような安易な理解で参入しようとしていたとの結論に至りました。副作用報告の規制の細やかさを理解していれば、虚偽の情報を企業が裏を取らない訳にはいかない事は明白なのですが、その規制すら理解していないようです。

ねつ造情報に基づいて、各地の営業担当者が薬局や卸さんを訪れ、さらに、「そんな情報はない」と言うような話のかみ合わない不快な時間を過ごしました。訪問された方も、業者Aにしつこく副作用の情報を求められ、その後製造販売元のAから再度詳細情報を求められ、と無意味な問い合わせの対応に時間を取られました。企業Bでは日本をはじめ各国の規制当局には、副作用情報を報告した後、さらに、取り下げの手続きを行ったりと大変な無駄な業務を余儀なくされました。その時には業者Aが解りやすくねつ造していましたので、まもなくねつ造が確認できました。でも、情報源である医療関係者が虚偽の報告を(少額の)お金のために作り始めると、なかなか裏を取ることは難しそうです。

References

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