■構造と機能

│痛みの伝導系│　←→侵害受容反応/伝導路/疼痛抑制機構/pain matrix

私たちが痛みを感じるまでに、多くの神経系の構造が関与している。 そこには、変換 transduction、伝導 conduction、伝達 transmission、修飾 modulation、知覚 perception、認知 cognitionなどの行程が存在する。

痛み情報の発生 　　　↓	・侵害刺激は侵害受容器で、電気信号に変換される（-インパルスの発生）。 　　侵害刺激---侵害性機械刺激、侵害性熱刺激、発痛物質による刺激
↓	（神経障害性疼痛などでは、侵害受容器は関与しない。）
痛み情報の伝導 　　　↓	・痛みの伝導路をインパルスが伝導する。 ・シナプスでは、神経伝達物質を介して痛み情報が伝達される。 ・その過程で様々な修飾を受ける。
痛みの認知	・痛みは脳の広汎な部位が活動して認識される。

感覚種の感覚点 sensory spot Magnus Blix（P1832～1904, ウプサラ）が1882-83年に、皮膚を電気刺激して、暖かく感じる部位や冷たく感じる部位を見つけた。さらに、冷刺激、温刺激、触刺激装置を作成し、冷点、温点，触点を見つけた。 皮膚表面の１つの種の刺激に対する感覚閾値の低いところ。 全身の感覚点の数は、触点50万、冷点25万、温点3万、痛点200万であるという。 痛点 pain spot Maximilian von Frey（P 1852/11/16～1932/1/25, ビュルツブルグ、ライプニッツ）が1895年に、痛点を見つけた。尖端をとがらせた馬の尾１本（von Frey Hair）を使って皮膚をつつき、ちくりと痛みを感じた点と、痛くはないが触れられたことがわかる点と、何も感じない点があることを見つけ、痛みを感じる点を痛点と名づけた。それ以降「皮膚の痛みは、痛点を刺激したときにだけ起こる。」とされ、痛みは独立した感覚であることが認められた。　→Freyの特殊説 触圧覚に比べると、一般に痛点の密度は高い。 全身の皮膚のほか、口腔、咽頭、鼻腔などの粘膜にも散在し、その数は 200万～400万に達する。 先のとがった硬い毛で刺激すれば痛みをひき起こす点として容易に検出できる。 痛点には痛みを伝える一次求心性神経の自由終末（侵害受容器）がある。 サルの皮膚には，直径 2 ～ 5μm，興奮の伝導速度が 12 ～ 30m/sのΑδ侵害受容線維が分布していて， そのおのおのが1～8cm2の領域に分布する3～20個の点状領域の刺激に反応する。この点状の領域がおそらく痛点に相当すると思われる。 歯髄、鼓膜、角膜中心部などは多種の感覚に比して特に痛覚に敏感である。
1 次 ニ ュ │ ロ ン	痛み刺激（侵害刺激）を受容する感覚受容細胞は、神経性の感覚受容器である1次求心性神経 primary afferentである。 1次求心性神経は、脊髄後根神経節 (DRG)に細胞体をもち、脊髄と末梢へ軸索を出す偽単極細胞である。 1次求心性神経は、求心性神経であるが、軸索反射や後根反射を介して遠心性神経的な機能も果たしている。 侵害受容ニューロンの活性化には、末梢の種々の細胞も関与している。
	侵害受容器	侵害受容器は、1次求心性神経の末梢軸索の、髄鞘がなくなった自由終末にある。 ここで、痛み刺激が電気信号に変換される。 侵害受容器には、侵害刺激を受容する受容体やチャネルがあり、侵害受容器として働く。 侵害性機械刺激を受容する高閾値機械受容器と数種の侵害刺激を受容するポリモーダル受容器とがある。 侵害刺激を受けると、受容器電位を発生する。閾膜電位以上になると、起動電位となり、活動電位（＝インパルス、スパイク発射）を発生する。
	侵害受容線維	侵害受容線維は、1次求心性神経の軸索突起である。 侵害受容線維には、有髄でもっとも細いΑδ侵害受容線維と無髄のC線維とがある。 侵害受容器興奮すると、内向き電流が発生し、神経線維（軸索）上のNa+チャネルが次々開き、インパルスが伝導する。侵害受容線維のNa+チャネルには、TTX抵抗性のチャネルもある。 軸索の分岐部から、他の分枝にインパルスが逆行性に伝導する（---軸索反射）ので、侵害受容線維は遠心性神経的な機能もある。 細胞体で産生された伝達物質や受容体は、順行性軸索輸送により、脊髄内と末梢の終末に運ばれる。 終末で取り込まれたNGF-TrkA複合体などは、逆行性輸送により末梢から輸送される。
	脊髄後根神経節/ ガッセル神経節	DRGに、1次求心性神経の細胞体があり、核がある。1次求心性神経を維持するために、種々の物質を産生している。 興奮の伝達について考えると、インパルスは素通りする。 痛みに関連したDRGのニューロンは、主に小型ニューロンである。 DRGにインパルスが到達したときなどには、種々の遺伝子を発現する。慢性痛では、発現する遺伝子が変化する。
	脊髄後角	脊髄後角は、1次求心性神経と２次ニューロンのシナプス伝達の場である。 痛みに関連した1次求心性神経は、後根からLissauer路に入る。 1次侵害受容ニューロンの脊髄内終末まで、インパルスは到達すると、神経伝達物質を放出する。 Aδ線維はグルタミン酸を放出する。 C線維はグルタミン酸とP物質やCGRPなどのペプチドを放出する。 一部の1次ニューロンは前角運動ニューロンとシナプス伝達し、脊髄反射に係わる。
2 , 3 次 ニ ュ │ ロ ン		浅層部と深層部に、侵害受容ニューロンが局在する。 (III-IV層には触刺激に反応する低閾値機械受容ニューロンが局在するが、投射ニューロンではない。触覚情報は後索を上行し、後索核で中継される。） 特異的侵害受容ニューロンと広作動域ニューロン、それらより末梢受容野の広いSRV typeの侵害受容ニューロンがある。 2次侵害受容ニューロンの軸索は交叉し、対側の前外側索を上行する。 2次侵害受容ニューロンの受容体に伝達物質が作用すると、興奮する。グルタミン酸によりAMPA受容体が活性化する。C線維からのグルタミン酸とP物質が放出されると、NMDA受容体に対するMg2+による抑制が解除され、NMDA受容体も活性化される。 2次侵害受容ニューロンは、下行性疼痛抑制系の修飾を受ける。
	脊髄視床路 脊髄網様体路 脊髄腕傍核路 脊髄中脳路	脊髄視床路は外側と内側に分かれる。 （一部の軸索は、脳幹に枝を出す。）
		外側系	内側系
3 │ 4 │ 次	橋/中脳/ 視床	腹側基底核群	腕傍核、中脳中心灰白質、腹側被蓋野
			髄板内核群、内側下核
	大脳皮質/ 大脳辺縁系	体性感覚野	島
			前帯状回 扁桃体
		痛みの感覚的側面	痛みの情動・認知的側面




pain matrix, neuromatrix　参考2/3 　←→Melzackのneuromatrix 疼痛関連脳領域 古典的ペインマトリックス：体性感覚野（ SI・ SII）、視床、島皮質、帯状回（前部、後部）扁桃体、大脳基底核、前頭前野、小脳、海馬、頭頂葉の一部、脳幹（中脳中心灰白質など） neurosynth.org：fMRIによるデータベース、３次元 Jeanne D. Talbot（University of Montreal）とCatherine Bushnell（McGill University）らが1991年にPETの研究で、脳内の複数の領域が同時に疼痛認知に関わっていることを示した。　参考 Melzackは幻肢感覚のメカニズムを説明するために自己を他者から区別する神経ネットワークを提唱した。　参考1/2 慢性疼痛では異なる Apkar Vania Apkarian et al.（2004）：voxel-based morphometry、 両側背外側前頭前野と視床灰白質の萎縮　参考 Marwan Baliki et al.（2006）：慢性腰痛：CBP患者において、自発的に生じる疼痛変動時の脳活動を計測し、痛みの強さに応じて活動する脳領域として：内側前頭前野の活性化 参考 Apkar Vania Apkarian et al.（2005）：疼痛に関連する脳機能イメージングを用いた研究におけるメタアナリシス：視床、島皮質、前帯状皮質、二次体性感覚野 Pierre Rainvilleら-1997のPETの研究：催眠により痛みの不快感が緩和した場合、一次体性感覚野ではなく、前帯状回の活動が抑制　参考 Tor D. Wagerら:プラセボ暗示による鎮痛効果をfMRIを用いて検証した。その結果、プラセボ効果が前頭前野のうち右側背側部分の活動と相関 Pain matrixは身体的な痛みに特異的ではない。 痛そうな画像を見せるだけでもPain matrix Naomi Eisenbergerらの2003年に社会的排除のfMRI研究　1 　・サイバーボール課題で参加者を排斥する：コンピューター上のキャッチボールである時間から自分のところにボールが来なくなる。 　・身体的痛みを感じるのと同じ部位：前部帯状回背側部 dACCと右前頭前野腹側部RVPFCが活性化 Tania Singer（UCL）の2004年のScience誌のfMRIの研究　 　・実験協力者の右手に電極を刺して痛みを与えたときと、隣に座っている恋人が痛みを与えられているのを見るときを比較 　・島皮質の前部（AI）と前帯状皮質（ACC）が活性化




トリプルネットワークモデル　Triple Network Model 2011年にスタンフォード大学のVivek Menon教授によって提唱された、人間の脳の働きと精神疾患のメカニズムを説明する主要な認知神経科学のフレームワーク 3つのネットワーク（DMNCEN/SN）のバランスが崩れると、うつ病や慢性疼痛などが生じる。 うつ病や慢性疼痛では顕在性ネットワーク（気づき）の機能不全により中央実行ネットワーク（実効）への切り替えができず、デフォルト・モード・ネットワークの過活動による不安、抑圧、反芻思考などの症状が出る。




デフォルト・モード・ネットワーク（Default Mode Network：DMN）　←→rs-fMRI　参考 1 安静状態での脳活動のベースラインを示す領域 Resting-state functional magnetic resonance imaging: rs-fMRI）で評価できる。 ぼーっとしている時に活発に活動している脳領域があることがわかってきた。 安静時には活発に興奮し、様々な認知課題遂行中や肉体的な作業に活動の低下を示すため、近年神経科学の分野で注目を集めている。 安静時の脳活動は、意識的な日常生活活動時に使われる脳活動の20倍にも達する。 何もしていない時に活動が高く、何らかのタスクに集中し始めると活動が下がる領域 脳が休息しているモードではない。 内省、自己の物語を編むこと、空想、創造性、を担う。内向きモード←→CEN ４つのコア領域が同定されている。 　内側前頭前野 mPFC（ブロードマン10・24・32野）、後部帯状回/脳梁膨大後方部、左右の下部頭頂葉IPL（ブロードマン39・40野）など （内側前頭前野 mPFC、内側側頭頂皮質[楔前部+後部帯状回、頭頂葉外側部（lateral parietal cortices: LPC）、側頭葉外側部（lateral temporal lobe: LTL） 何か仕事のようなことをしている時には、背外側前頭前野を中心とする注意のネットワーク領域が活発に動く。注意のネットワークが活発な時には、DMNは抑制される。 ADHD、自閉症、統合失調症、うつ病、アルツハイマー病などはDMNと重なる領域に異常がみられることから、DMNの異常と疾患が結びつく可能性も示唆されている。 pain matrixや下行性疼痛抑制系などの痛み関連部位と結合が認められている。 神経障害性疼痛を含む慢性疼痛患者では、DMNの機能低下やDMNの結合の変化が生じている。 DMN内の異常な結合、特に内側前頭前野と後帯状回間の結合異常は、患者が経験する慢性疼痛と疲労と相関している。 線維筋痛症や身体表現性障害患者でも後部帯状回の機能的結合が変容し、痛みの破局的思考と相関する。 線維筋痛症患者では、DMNと前帯状回や島皮質との結合が強いと痛みの閾値が低くなることや、自発痛の強さがDMNと島皮質の結合の程度と強い相関を示す。 後部帯状回（PCC）は内側前頭前野（mPFC）や扁桃体など脳領域と密接な機能的結合性を持つ。 DMNはヒトだけではなく、チンパンジー，サル，ラットにもみとめられる。　参考1/2/2

中央実行ネットワーク　Central Executive Network：CEN 前頭─頭頂ネットワーク　fronto-parietalnetwork 目の前の課題に集中している時や、問題解決・ワーキングメモリーを使う時に働くオン状態のネットワーク 外向きモード←→DMN 背外側前頭前野：DLPFCや後部頭頂皮質を中心に、認知制御や意思決定を担う。 顕在性ネットワーク：SNと連携しながら、注意の切り替えや課題遂行を調整する。 慢性疼痛ではCENの活動が低下し、集中力や認知的柔軟性が損なわれる。 近年DLPFCへの反復経頭蓋磁気刺激：rTMSがCEN機能を回復させ、内因性オピオイド系を活性化する可能性が示されている。

顕在性ネットワーク　 saliency network：SN 顕著性、セイリエンス、サリエンス、サリエンシー　salience 感覚刺激が刺激の時間的または空間的配置によってボトムアップ性注意を誘引する特性 セイリエンスは、心理学的研究においては、視覚探索におけるpop-outという概念と関連している。 外界からの刺激や内部からの重要な情報に対して注意を向ける、情報処理と調整をおこなうネットワーク 不快感・苦痛・社会的・ 心理的な痛み，他者の痛みの共感などで活性化する痛みのネットワーク デフォルトモードネットワークと中央実行ネットワークのスイッチ役 前部島皮質と前部帯状回から構成され、内的・外的情報の顕著性に反応して、注意制御に関わる中央実行ネットワークの活動を導くとされる。 島皮質は刺激の重要性を判断し、刺激に対する注意を調節するのに役立つ。痛覚変調性疼痛において、島皮質は感覚情報を情動および認知プロセスと統合することにより中心的な役割を果たす。 痛覚変調性疼痛では、島皮質と顕著性ネットワークがしばしば過活動になり、痛みを伴う刺激と痛みを伴わない刺激の両方に対して過剰な反応を引き起こす。これらの過活動は、これらの患者で観察されるさまざまな感覚入力（たとえば、光、音）に対する感受性の亢進を説明できる可能性がある。 感情はSNの島皮質による内受容感覚変化の予測誤差検出（気づき）と能動的推論の知覚と捉えられる。 うつ病ではSN（気づき）の機能不全によりCEN（実効）への切り替えができず、DMNの過活動による不安、抑圧、反芻思考などの症状が出る。

センソリーモーターネットワーク　 sensorymotor network：SMN 一次体性感覚野：S1と一次運動野：M1を核として、感覚入力を処理し、運動反応を開始する。体の外や中からの情報を脳へ送る神経の仕組みと、脳から筋肉や内臓へ「動け」「力を抜け」などの命令を送る神経の流れ「痛みの感じ方そのもの」に関わる神経経路

背側注意ネットワーク　Dorsal Attentional Network：DAN

視覚ネットワーク

聴覚ネットワーク

小脳ネットワーク

ワーキングメモリネットワーク　Working Memory Network：WMN