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胎児心拍のDFA解析

胎児心拍変動のdetrended fluctuation analysisによる胎児well-beingの評価

                                 (室月 淳 2017年7月10日)

この論文は2003年に書かれたものです.胎児心拍数変動のDFA解析をおこなったものです.

 1. はじめに

1.1. 従来からの胎児心拍数モニタリングの限界

胎児心拍数モニタリングが分娩中の胎児のスクリーニングに有用であることは広く認められており,その臨床導入の前後を比較すると周産期死亡率は大きな改善を示した(1).胎児asphyxiaの状態では90%以上の確率で何らかの異常心拍パターンが出現してくるとされる.しかし異常心拍パターンは胎児asphyxiaの予知という点では価値は低く,異常パターンを示しながらもasphyxiaでない,いわゆるfalse positiveが多くの例で認められる.したがって胎児心拍数モニタリングのみでは不必要な産科的介入の誘因となることがあり,結果として帝王切開率の上昇が起きている.にもかかわらず,出生児の中枢神経系障害,特に脳性麻揮の頻度はあまり減少していないことが明らかにされた(2)(3).

分娩開始以前にすでに脳損傷をもつ胎児があることはよく知られている.Bejarら(4)は127例の未熟児に頭部超音波検査を行い,29例(23%)に神経学的障害を認め,特に13例(10%)は胎児期にすでに損傷が起こっていたと推定した.胎児期にすでに神経学的障害が成立していたとすると,陣痛というストレスに曝された胎児は容易に異常な心拍パターンを呈することが予想される.その段階で帝王切開の介入を行っても児の神経学的予後を改善することはできないだろう.

出生前にすでに神経学的障害をもつこのような胎児を,陣痛開始前の胎児心拍数モニタリングで判別することは現在のところきわめて難しい.Non-stress test(NST)単独で胎児well-beingの評価を行うことは,その感度の低さのため限界がある.すなわち人工的なストレスを胎児に加えるcontraction stress test(CST)やvibroacoustic stimulation testが試みられたり,biophysical profileや超音波ドプラ計測が併用されることになるが,それでも充分とは言い難い.本研究は胎児心拍数モニタリングにおいて,心拍細変動,一過性頻脈,一過性徐脈といった従来の評価基準とはまったく視点の異なった,数学的に新しい評価法の噂入を目的としたものである.特に陣痛開始以前のchronicな状態における胎児のwell-being評価を目標として検討を加えた.

1.2. 胎児心拍変動の「自己相似性」

ある図形の一部分を取り出して適当な倍率で拡大したとき,もとの図形とまったく同じ形が得られることを「自己相似」という.すなわち「自己相似性」とは部分と全体が同じ構造をもつことを意味し,川や雲,樹木など自然界に一般に現れる形としてなじみ深いものである.地図でみる海岸線なども自己相似性曲線として有名であり,その一部を拡大するともとの曲線に近い形になっている.もちろんもとの曲線に完全に一致するわけではなく,厳密に規則的な同一性をもつとはいえないが,同じようなパターンを示しているときには「統計的に」自己相似であると表現する.この自己相似性,すなわち尺度や大きさの変化といったスケーリングに対する不変性は,生物における基本的属性でもあることが確認されており,生体現象を理解するひとつの鍵として近年注目されている.

胎児心拍数は主に自律神経の影響により一拍ごとに複雑な変動を示す.この拍動間隔の変動には緩やか変化する成分もあれば,細かにすばやく変化する成分もある.自己相似性の概念は上に述べた生体における形だけではなく,心拍変動のような複雑な時系列データにも認めることができる.心拍変動をcardiotachogramの形で表してみた場合,一見複雑なその変化にもいくつかのスケーリングで自己相似をみてとることが可能である.Goldberger(5)が成人の心拍変動の自己相似性を説明するために使ったシェーマに倣って,胎児心拍間隔変動を3つの異なったスケールの時間で図示したものが図lである.300分,30分,3分の時間尺度で並べられた正常胎児の心拍間隔変動は,いずれも海岸線や山稜を連想させる不規則で変化の多いパターンを示し,一見みただけでは区別することが離しい.こういった統計的に自己相似性を示す生体のゆらぎには,心拍変動以外にも血圧(6)や呼吸様運動(7)の変動,歩行の動揺(8)など多くが知られている.

あるゆらいでいる信号f(t) が統計的に自己相似であるならば,f(t) をある時間尺度τでみた統計量F(τ)には

       F(τ) ∝ τα

の関係が成り立つ.この関係をスケーリング則あるいはパワー則という.このとき指数αは自己相似性を特徴づける数である.逆にある時系列データのゆらぎを,自己相似性という性質に着目して指数αで定量的に表現することが可能となる.時系列データにおける指数αを求める方法を一般にスケーリング解析という.

1.3. フーリエ変換によるスケーリング解析

一般に時系列データの変動を統計的にみるにはフーリエ解析の手法が有用である.フーリエ解析は信号をさまざまな周波数νの波に分解して表現するので,フーリエ解析によって得られたパワースペクトルは,それぞれの周期τ(τ=1/ν)の時間尺度で信号をみた統計量をプロットしたものにほかならない.τの大きさをいろいろと変えて部分と全体を比較できるという意味で,フーリエ解析はスケーリング解析の一種といえる.

Kobayashi(9)らは,ヒト成人の心拍変動を長時間測定し,高速フーリエ変換(fast Fourier transformation; FFT )を行ってそのスペクトルを両対数軸に表示したところ,対数パワースペクトルが対数周波数に反比例し,いわゆる「1/f ゆらぎ」であることを明らかにした.こういったベき型のスベクトル構造をもつゆらぎを,一般的にl/fβ ゆらぎと定義される.べきの型でスケールされるということは,周波数構造が自己相似性を有するという意味であり,べき数βは自己相似性を特:徴づける数である.このときβは,FFTにより両対数にプロットされたパワースペクトルの傾きに−lをかけた値として求められる(図2).

成人の心拍変動のl/fβ ゆらぎに関しては,加齢とともにβの値が1より大きくなること(10)や,ストレス下や心臓病でも同じ傾向がみられるという報告(11)があり,近年非常に注目されている.胎児領域でもいくつかの報告(12)(13)(14)があり,胎児心拍変動においてもβがlに近い1/f ゆらぎを示すことが明らかにされているが,胎齢によるβの値の発達や病的状態における変化についての一致した見解はまだ出ていない.

そもそも心拍変動をフーリエ解析にするには問題があるとされる.同じような状態にある成人の心拍変動をフーリエ解析しても,1/f ゆらぎが検出されたり検出されなかったりすることがある.しかも1/f ゆらぎが検出されても,それが物理系でみられるような厳密な1/fゆらぎかどうか疑わしいことも多い.これは心拍変動に代表される生理的データが定常的でないことが多いからである.時系列の定常性とは平均値,相関関数などの統計量が測定時刻によらず一定であるという性質を意味する.正弦波は線形系の固有関数であり,フーリエ解析は定常性と線形性を仮定しているため,生体信号のような非定常で非線形なデータの解析には有効でない場合も多い.

1.4. Detrended fluctuation analysis(DFA)について

非定常な信号には非常にゆっくりと変化する成分,いわゆるトレンドが含まれる.このトレンドを除去してスケーリングを調べるdetrended fluctuation analysis (DFA) が最近報告された(15).DFAは心拍数変動などのきわめて非定常的な生理学的データのアーチファクトからくる見かけ上の相関性を除外でき,より安定なスケーリング指数の推定を可能とする方法である.

DFAの計算方法は以下のとおりである.

(a) 心拍RR間隔データを,B (i) (データ数N)と表す.B (i)を積分し,新しい時系列データ

を作成する(ただし,B(i) はRR間隔時系列の平均値である).

(b) (1)で作成した時系列y(k) を長さnのboxに分割し,各々のboxにおいて最小2乗法により近似直線(トレンド) yn(k) を求め差引く.

(c) 次式で表されるF(n) を計算することにより,boxの大きさnにおけるゆらぎを求める.

一般的に,boxのサイズnを大きくするとともにF(n) は増加する.もしF(n) を両対数表示することによって線形関係を得ることができれば,時系列B(i) にスケーリング則(自己相似性)が存在することを意味する.すなわち

        F( n)〜nα

の関係がある.時系列B(i) は,このスケーリング指数αによって特徴づけられる.

近年,DFAはさまざまな生体時系列データの解析に応用され,成功をおさめている解析手法である88)(15)(17).時系列の相関特性を求めるために従来より使われてきたFFTなとにに比べ,DFAはlocal trendを取り去ることができる分だけ,より安定な次元推定が可能な解析手法であるといわれている.DFAを用いた胎児心拍数変動についての報告は過去にひとつだけあり,Yumら(18)はスケーリング指数αが正常胎児と発育遅延胎児で有意に異なることを報告しているが,胎齢によるαの正常値の変化など基本的なことについてはいまだ不明である.

本研究の一つめの目的は,胎児心拍変動の時系列の自己相似性に着目して,DFAにより求められるスケーリング指数αが妊娠の進行とともにどのように変化するかを確かめることである.また子宮内胎児発育遅延(IUGR)は周産期死亡や神経学的後遺症と密接に関係しているが,通常の胎児心拍数モニタリングにおける指標では,こういった異常な状態にある胎児を完全に明らかにするのには成功していない.そこでスケーリング指数αがIUGR児と正常児で異なるか,そして胎児well-being評価に応用できないかを確かめることを二つめの目的とした.

 

 2. 対象と方法

2.1. 対象

2002年11月より2003年4月までの半年間に,妊娠24週以降の合併症をもたない正常妊婦44例と,妊娠36〜40週で子宮内胎児発育遅延が疑われ,出生後にそれが確認された妊婦20例を解析の対象とした.全例単胎妊娠であり,胎児は発育遅延のほかには先天奇形,染色体異常などの異常はなかった.また子宮収縮抑制剤など胎児の循環系に影響を与える可能性のある薬剤を投与されている妊婦は対象より除外した.出生時体重を後から評価して,基準曲線(19)より10パーセンタイル以下をIUGR(intrauterine growth restriction)と定義した.妊娠24〜27週(7例),28〜31週(9例),32〜35週(10例),36〜39週(18例)の正常胎児群と,妊娠36〜39週のIUGR群(20例)に分けて解析を行った.

2.2. データの記録と解析

午前10時から正午までの時間帯に,妊婦を安静仰臥位または軽度のセミファーラー体位の姿勢にして,1時間,胎児心拍として約9000ポイントの記録を行った.分娩監視装置はCorometrics 116 (アトムメデイカル,東京)を用い,A/D変換ボード(ADN-I400,カノープス,神戸)を接続したパーソナルコンピュータ(PC・9801 NS/ A,NEC,東京)を用いて1,000 Hzでサンプリングを行った.記録された心拍時系列データは目視によりノイズを削除し,3%以上にノイズがあった例は対象から除いた.Off-lineにてDFAによる解析を行った.DFAはモノ・マルチフラクタル解析プログラム(コンビュータコンビニエンス)を用いて計算を行った.

ほとんどの胎児心拍間隔時系列データにおいて,両対数表示グラフ上で完全な線形関係ではなく,およそ100心拍のところに屈曲点(crossover point)があり,2つの異なった傾きの相関直線に分かれた(18)(図3左).すなわち胎児心拍の相関には,短期スケーリング指数(100心拍以下,short-range scaling exponent; α1)と長期スケーリング指数(100心拍以上,long-range scaling exponent; α2)の2つが存在した.クロスオーバー指数(crossover index)をα2/α1と定義し,さらにα2/α1.>1のときを逆クロスオーバー現象(inverse crossover phenomenon)と名付けた.IUGR群,コントロール群の心拍間隔の平均,標準備差,スケーリング指数(α),短期スケーリング指数(α1),長期スケーリング指数(α2),クロスオーバー指数(α2/α1)のそれぞれについてunpaired t-testを用いて有意差検定を行い,p<O.05を有意とした.

 

 3.結果

3.1. 胎齢によるスケーリング指数の変化

妊娠24〜27週,28〜31週,32〜35週,36〜39週における母体年齢,胎児心拍記録週数,分娩週数,臍帯動脈血pH,児出生体重などを表lにまとめた.記録週数以外に差を認めなかった.胎児心拍間隔時系列データの解析結果でも,各群における胎児心拍間隔の平均と標準偏差に有意差を認めなかった.スケーリング指数α,短期スケーリング指数α1,長期スケーリング指数α2,クロスオーバー指数α2/α1においても,上の4グループの聞で有意差がなかった(表2).すなわち少なくとも妊娠24週以降では,胎児心拍変動の自己相似性は胎齢による変化を認めなかった.

3.2. IUGR群におけるスケーリング指数の変化

合併症をもたない妊娠36〜39週の妊婦をコントロール群におくと,IUGR群の児の出生体重は2,234±388gで,コントロール群の3,118±251gに比べ有意に小さかった(p<0.0001).IUGR群とコントロール群の年齢,心拍記録週数,分娩週数,臍帯動脈血pH,平均心拍間隔,心拍間隔標準偏差には差はなかった.DFAによる解析では,IUGR群のαとα1では有意差を認めなかったが,α2およびα2/α1ではコントロール群に比べて有意に高い値を示した(それぞれp=0.0008,p= 0.0018)(表2).すなわちコントロール群ではクロスオーバーポイントの前後で相関直線の屈曲が観察されたが,IUGR群の多くではほぼ一直線となっており,短期相関と長期相聞での傾きの差がなくなっていた(図3).さらに逆クロスオーバー現象はコントロール群にはなかったが,IUGR群では20例中4例に認められた.

 

 4.考察

妊娠中において,無侵襲,無拘束で長時間のモニタリングが可能な唯一の胎児情報は心拍間隔の変化であることはいうまでもない.胎児を娩出するかどうかの臨床決断に当たっては胎児心拍数モニタリングに頼らざるを得ず,胎児管理の中で最重要の位置を占めている.したがって胎児がある状態にあるとき心拍数変動がどのような特能を示すかについて多くの臨床データが蓄積されており,心拍数モニタリングの有用性と限界も明らかになってきている.胎児心拍数モニタリングは周産期死亡を減少させたが,児の脳性麻痺などの神経学的後遺症の頻度は変わらないことが知られている(2)(3).

従来からの胎児心拍数モニタリングのもうひとつの問題は,それが心拍数の変動と変化パターンを肉眼的に捉える主観的な評価法に過ぎないことである.観察者間の評価の違い(inter-observer variation)および同一観察者における異なるときでの評価の遣い(intra-observer variation)などによる客観性,再現性の欠如が短所となり得る.そういった主観的評価に伴うバイアスを取り除き,さらに胎児の状態がさらに正確に反映されるような客観的指標を求めて,心拍変動に関する種々のコンビュータ解析の試みがなされてきた.特に近年では成人の循環器領域において,心拍変動時系列データの解析方法が大きく進歩してきており,胎児評価にも応用できる可能性が生まれている.

胎児はもちろん成人においてもその一拍ごとの心拍間隔は常にゆらいでいる.しかし理学所見を初め血圧,心電図,動脈血ガス値などが簡単に測定できる成人においては,心拍変動といった単純でありながら解釈の難しい時系列データは現在まであまり重要視されてこなかった.糖尿病患者などにおける自律神経系の機能障害の評価として,胎児心拍数細変動とほぼ同じ意味をもつ心電図R-R間隔標準偏差(SD of R-R intervals)(20)という指標が用いられてきた程度であった.

しかし1981年にAkselrodらの論文(21)が発表されると,成人領域でも心拍変動解析に大きな注目が集まるようになった.心拍変動を時系列データとして捉え,FFTによるスペクトル解析を行うと,さまざな周期性をもった波の重なり合いとしてみることができる.実際にAkselrodらは,イヌの心拍変動時系列のスペクトル解析を行い,約0.1Hz(周期約10秒)と約0.3Hz(周期約3秒)の周波数帯域に特徴的なスベクトルのピークがあることを報告した.さらに自律神経系の薬理遮断によりスベクトルピークの大きさが変化することにより,約0.3Hzの周波数成分が副交感神経から由来していること,また約0.1Hzの周波数成分は交感神経,副交感神経の両方から影響を受けていることが明らかになった(21).これらのことにより従来は困難であったヒト自体神経系活動の簡便な評価が可能となるかも知れないという期待から,その後スベクトル解析を初めとする心拍変動の研究は広く成人分野で流行することになった.

1996年にヨーロッパ心臓病学会と北米電気生理学会の合同委員会は,胎児心拍変動の評価法や臨床応用のために続一した基準を発表し(22),それまでばらばらであった測定法や用語などを定義した.その中で心拍変動の分析法として,変動の分散の大きさを定量化する時間領域(time domain)の分析,周期性変動成分のスペクトル解析による周波数領域(frequency domain)の分析,心拍変動の非周期性成分(いわゆるフラクタル成分など)に注目する位相領域(phase domain)の分析の3つが上げられている.従来からの胎児心拍変動におけるlong-term variability,short-term variabilityなどは時間領域の分析による指標であり,本研究で用いたDFAは位相領域の分析に属するものである.

DFAにおけるスケーリング指数は時系列の相関特性,すなわち連続した心拍間隔がそのときどきにどの程度相関し合っているかを表している(15).スケールを変化させてもその幾何学的特徴が変わらない性質,すなわち自己相似性を表す指標といいかえることもできる.本研究における胎児心拍間隔変動の解析の結果,IUGR群において長期スケーリング指数(α2)およびクロスオーバー指数(α2/α1)が有意に高い値を示した.これはIUGR児において心拍間隔変動の複雑さが減少しており,特にlong-rangeのスケールにおいて心拍の変動が減少,平坦化していることを示している.

ある時系列データが自己相似性をもつとき,DFAによるスケーリング指数αとFFTによるべき数βのあいだには,β=1−2α の関係があるとされる(23).妊娠36〜39週のコントロール児,IUGR児の心拍変動のスケーリング指数αには有意差がなく,それぞれ1.072±0.090,l.069±0.1l6という値であった.また妊娠24〜27週の胎児でもα=1.048±0.074とlに近い値を示していた.これらの結果は驚くべきことに,すでに妊娠24週の時期から胎児心拍変動は全体として1/fゆらぎに近い形を示しており,それは子宮内発育遅延のような病的な状態でもあまり変化を示さないこととを意味している.

IUGRにおいて違いを示したのは長期スケーリング指数α2の上昇,すなわち胎児心拍のゆらぎの相関をlong-rangeでみた場合にその自己相似の複雑さが有意に減少するということであった.Renzo et al (24)は従来からの方法を用いて,状態の非常に悪い胎児ではフラクタル次元が低下することを報告した.時系列データの相関特性を求めるDFAをフラクタル解析の一種と解釈することもできるが,そうすると長期スケーリング指数の有意の増加はフラクタル次元の低下とほぼパラレルな現象と捉えることができるだろう.

特に注目すべきことは,今回対象としたIUGR群は一般にnormal smallと呼ばれる体重は小さいが状態は良好な胎児に近いケースが多かったことである.実際に従来の胎児心拍数モニタリングでは両者の所見の区別がまったくつかなかった.すなわちDFAによって算出される長期スケーリング指数α2は,胎児の発育遅延による心拍変動の微妙な変化に対して非常に感受性が高く,IUGR児を正常胎児から見分けることが可能である.すなわち胎児well-beingの判定のすぐれた臨床指標として有用かも知れない.

この研究の現段階における課題はいくつかある.まず第一に,対象となる妊婦の数がいまだ足りないことであり,さらなる検討が必要といえる.二つめに,本研究では心拍間隔時系列データの記録に従来からの胎児モニタリングシステムを応用しているが,自己相関法でサンプリングされた心拍間隔データの正確さがどこまで信頼できるのか,DFAによるスケーリング指数計算に耐え得るだけの精度が実現されているかの基礎的な検討が必要となってくるだろう.三つめに,IUGR群で長期スケーリング指数α2が有意に変化することが明らかになったが,従来の胎児心拍数モニタリング評価法と比べた場合の感度,特異度がどの程度なのか,胎児の臨床的予後とどの程度相関するかの詳細な検討も今後要求される.最後に,長期スケーリング指数α2の増加,すなわち心拍変動の長期相関の上昇が病態生理学的にみて何を意味しているのかは現段階ではまったく不明である.そういった胎児生理学的なメカニズムも大いに興味がひかれるところである.

結論として,IUGR児の胎児心拍間隔変動においてDFAによる長期スケーリング指数の増加が認められたが,これはlong-rangeにおける胎児心拍間隔変動の減少,平坦化を反映していると考えられた.新しい胎児well-being判定の指標として今後期待される.

 

 文 献

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