松果体腫瘍 pineal tumor

  • 松果体腫瘍をなぜ特別扱いするというと手術が難しい腫瘍だからです
  • 脳の深いところにある松果体という小さな組織から出る腫瘍のことです
  • いろいろなものがありますが,ジャーミノーマ松果体細胞腫が多いです
  • 脳ドックなどで偶然に発見されることも多くなりました
  • 無症状の腫瘍は治療をする必要がないことも多いので,治療(手術)を勧められた場合には慎重に
  • 中脳水道という髄液の出口が閉じて,閉塞性水頭症になるために ,頭痛と嘔吐という症状がでます
  • 特に,早朝の頭痛が松果体腫瘍の水頭症に特徴的です
  • 中脳を後ろから圧迫するので目の動きが悪くなって(眼球運動障害),物が2つにみえる(複視)という症状も多いです
  • 開頭手術をしなければならない腫瘍とそうでない腫瘍があります
  • とても頻度が高い松果体のう胞という良性の腫瘍(水がたまった袋状のもの)は治療をする必要がありませ
  • 松果体のう胞を手術しなければならないといわれたらまずセカンドオピニオンを聞きに他の病院へいきましょう
  • もっとも頻度が高いジャーミノーマは定位的生検術か内視鏡による生検術を行ないますが,開頭手術の必要はありません
  • 悪性松果体腫瘍には,悪性胚細胞腫瘍(胎児性癌,卵黄嚢腫,悪性奇形腫)松果体芽腫などがありますが,これらの一部は手術をしないでまず放射線化学療法をして小さくしてから,開頭手術で全摘出した方が治る確率が高いことがあります
  • ですから,松果体腫瘍の開頭手術はとても少なくなりました
  • まず開頭して全摘出を目指すということになるのは松果体細胞腫か成熟奇形腫を疑った時だけでしょうか
  • 開頭手術はむずかしいし,術前の検査から開頭が必要かどうかの判断もむずかしいので,松果体腫瘍の治療経験の多い脳外科の先生を捜した方が安全かもしれません
  • おそらく私は,松果体腫瘍というものを治療が必要なものだけでも200例以上はみてきたと思いますが,治療方法の選択は複雑でここには書ききれないことがたくさんあります,質問があったら相談コーナーからメールを下さい
緑にみえるのが松果体腫瘍です。頭の中心部の奥深いところにあり,脳の深部静脈(青色)に取り囲まれています。とても難しい手術になります。

ジャーミノーマ germinoma は別ページなのでここをクリック

胚細胞腫瘍 germ cell tumors は別ページなのでここをクリック

奇形腫 teratoma は別ページなのでここをクリック

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14歳の男の子です。このMRI画像はどう見ても松果体奇形腫 mature or immature teratomaの以外には考えられません。左の写真で脂肪腫が混じっていることが解ります。AFP 130 ng/ml, HCG-beta 30 mIUでしたから,ICE化学療法と放射線治療 (全脳室 25.2グレイと局所28.8グレイ)をして少し小さくして(右の写真)から開頭手術しました。全摘出して病理診断は成熟奇形腫でしたが,おそらくもっと未熟な部分が混じっていたと考えられます。

松果体実質腫瘍には主な3つの腫瘍があります

  1. 松果体細胞腫
  2. 中間型松果体実質腫瘍 PPTID
  3. 松果体芽腫 

松果体細胞腫 pineocytoma WHO grade 1

  • 若い成人に多い良性腫瘍です
  • 水頭症で発症しますから,頭痛と嘔吐が主症状です
  • でも最近は無症状で偶然MRIでみつかるものが多くなってきました
  • MRIでは楕円形に見えて,境界がはっきりしています
  • のう胞性(中に液体が入っている)のものも充実性のものもあります
  • 手術で全摘出すれば治癒します
  • 逆に,手術全摘しないと治らないので何としても摘出します
  • でも手術は簡単ではありません
  • 特に,眼球運動障害(複視,2重に見える)という後遺症を出さないことが大切です

成人女性の松果体細胞腫で充実性腫瘍です。中脳水道が閉塞して軽度の水頭症(頭の中に髄液が溜まる)になってきています。多少凹凸がありますがだいたい楕円形。

もし無症状で見つかったら

松果体腫瘍の手術リスクは高いので,簡単には手術を勧めることができません。でも中脳水道の狭窄がはっきりしていて閉塞の恐れがある時には手術摘出をしたほうがいいでしょう。私も過去に手術を強く勧められないためにつらい思いをしたことがあります。中脳水道が急に閉塞すると,急性水頭症となり意識障害になって,1日もたないで突然呼吸が停止するということがあります。

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松果体細胞腫の病理所見

pineocytomatous rosettes with nucleus-free spaces
腫瘍細胞核の配列で核がない隙間ができています。この中には腫瘍細胞の突起が細かいネットワークを作っています。
核は染色質に富んでいますが,染色質の分布は不整です。松果体実質腫瘍に共通するものですが,synaptophysinとneuron-specific enolaseが陽性です。

松果体細胞腫の文献

Deshmukh  VR, et  al.: Diagnosis and management of pineocytomas. Neurosurgery 55: 349-355; discussion 355-7, 2004 (米国の大きな脳外科施設からの報告です)
1990年以降に治療された9例の松果体細胞腫の治療結果です。平均年齢は44歳で成人の腫瘍です。8例が水頭症を合併していて,4例では中脳視蓋の圧迫が見られたとのことです。3例で全摘出,6例で部分摘出か生検術がされました。結果として,3例で残存腫瘍の再発があり,再手術になりました。1例で第4脳室の下端(ovex)に転移再発がありました。再発までの期間は3.5年であったとのことです。再発あるいは術後の残存腫瘍のために,ガンマナイフなどの放射線外科治療を受けた7症例では,腫瘍の大きさが変わらないか少し縮小したという結果です。
解説:9例中で3例しか全摘出できていません。この有名な施設でも松果体細胞腫の全摘出の率はとても低いです。また,全摘できた2例にも術後に放射線治療がされていて,必要なかったのではないかと思われます。
ちなみに,澤村の松果体腫瘍開頭手術70例程の経験の中で,7例 (10%) が松果体細胞腫の経験でした。開頭手術をしましたが全例で全摘出できていて,術後に新たな複視などの後遺症は出ていません。また術後放射線治療を1例もしませんでしたが,幸い再発例は経験していません。やはり結論的には手術で全摘出するということでしょう。でも一般的には難しそうです。

中間型松果体実質腫瘍 pineal parenchyma tumor of intermediate differentiation WHO grade 2 – 3 PPTID

  • 全ての年齢層に発生します(平均30代後半)
  • グレード2かグレード3で,やや悪性という腫瘍です
  • 水頭症で頭痛,嘔吐,眼が上の方を向かない(パリノー症候)という症状がでたり,ものが2重に見えたり(複視)で発症します
  • 楕円形というよりはややボコボコした形に見えます
  • 松果体細胞腫との違いは病理診断ではじめて解ることも多いです
  • 病理所見では核の異型性 nuclear atypia というのがあります
  • 核分裂能はMIB-1染色で評価しますが,3-10%くらいです,この値が高い方がグレード3です
  • グレード2であれば局所放射線治療,グレード3でも松果体芽腫に近いような病理像ではまれに脳脊髄照射が必要です
  • 現在では治療成績は良くて長期生存できるのですが,病理所見での悪性度でかなりの開きがあります

成人男性が早朝の頭痛で発症しました。閉塞性水頭症になっているので第3脳室開窓術が行なわれてから紹介されてきました。開頭手術で全摘出して,病理が PPTID グレード3でしたので,脳脊髄照射 24Gy/12fr と腫瘍局所照射 54Gy/27fr をしました。

中間型松果体実質腫瘍 PPTID の症例をもっと見たい方はここをクリック

大事なこと

中間型松果体実質腫瘍は悪性度がある腫瘍で,グレード2か3とされ,松果体実質腫瘍のおよそ20%を占めます。5年生存割合は40-70%程度とされていますが,グレード2か3かはっきりしない場合もあり,病理像で悪性度を判定して慎重に放射線や化学療法のintensity(強さ)を患者さんごとに決める必要があるようです。病理所見で確実に松果体芽腫といえる部分像がある場合 (pineocytoma/pineoblastoma)には,グレード4として治療します。

中間型松果体実質腫瘍 PPTID の病理

松果体芽腫と松果体細胞腫の中間に位置する病理像です。松果体細胞腫より細胞密度が高く,軽度から中等度の核異型があり,分裂能が中等度に高いとされます。左の写真のように,松果体細胞腫に似たrosetteを作りながらも細胞密度が高くびまん性に細胞核が集積する部分も見られたり,右の写真のように「ごく一部」に巨細胞が見られたり核異型を伴う細胞が出現します。Homer Wright rosetteやganglion cellの出現もあります。グレード2とグレード3を分ける基準ははっきりしていませんが,分裂能を基準にすることが多いようです。MIB-1が 3 to 10%すから,8%くらいだとグレード3となるかもしれません。また腫瘍の大部分が松果体細胞腫の所見で,一部に上記のような所見のあるものはグレード2とします。注意しなければならないのは,グレード2と3の定義は非常にfazzyであることです。これによって局所照射か脳脊髄照射を選択することはとても危険なのですが(・・?)

中間型松果体実質腫瘍 PPTID の予後

2007年WHOの分類によると,この腫瘍はグレード2か3かのあいまいなところに分類されますから予後にはかなり幅があり,5年生存割合は30-74%程度とされています。Jouvetの論文に書いてあるように,グレード3に入るものの予後が悪い因子として,核分裂像が多い (mitotic index > 6 per HPFs, MIB-1とは違うので注意!), 壊死の存在,neurofilamane protein陰性などをあげていますが,この定義に従うと中間型と松果体芽腫との鑑別がかなり難しいものとなり,現実的にはこのようなグレード3の腫瘍は,松果体芽腫と同様な治療が必要となります。

松果体芽腫 pineoblastoma WHO grade 4

  • 非常に悪性度が高い未分化胎児性腫瘍です
  • 小児に多い腫瘍です
  • 非常に早く増大します,進行が早いので治療を急がなければなりません
  • 急速に閉塞性水頭症になるので傾眠などの意識障害で発症する患者さんもいます
  • MRI画像では不整形の形をしていて,周囲に足を伸ばす様に伸展しています
  • 脳組織の中にも浸潤して入っていきます
  • 髄液播種と言って,脳と脊髄の表面に広く転移する性質を持っています
  • 手術で完全に摘出することはできません
  • 手術後には強力な放射線治療と化学療法が必要です
  • 化学療法はシスプラチンを基剤とする併用化学療法を使います
  • 放射線治療は脳脊髄照射と局所照射が必要です
  • 松果体部には54グレイくらいの線量を使用します

成人男性の松果体芽腫です。左のCTでは白く見える石灰化があります。水頭症があって頭痛と嘔吐で発症しました。右のMRIでは腫瘍の形が丸くなくて周囲の脳に浸潤したり脳室の壁などにべっとり広がっているように見えます。悪性腫瘍の特徴的な像で,開頭手術をしても摘出できないことが判ります。松果体芽腫は悪性度が高くて(WHOグレード4),脊髄などに播種転移したりしますし,手術だけでは治りません。

腫瘍はCTガイドの定位脳手術で生検をしました。水頭症に対しては内視鏡で第3脳室開窓術を行なって症状を改善しました。左のMRIで水頭症が良くなっているのが判ると思います。それから,全脳脊髄に30グレイの放射線治療をして腫瘍局所には24グレイの照射を追加しました。同時にICE化学療法というのを6コースしました。右のMRIでは治療が終わって小さく固まった残存腫瘍が見えます。この残存腫瘍は第3脳室の壁にくっついていて摘出するリスクがとても高いと思いましたので,そのままずーっと10年間様子を見ていますが再発していません。でも,残存腫瘍がなんとか取れる時は徹底的に取ってしまった方が再発率は少ないといえます。

松果体芽腫の治療戦略(専門家向け)

松果体芽腫の術前画像診断は必ずしも容易ではありませんが,周囲組織への浸潤,あるいは迂回層や中脳水道への伸展があり,腫瘍形態が不正形を呈する腫瘍として捉えられます。また発症時より播種を呈する症例もあります。

全ての症例で水頭症を合併するので,基本的に手術は,内視鏡による第3脳室開窓術と生検術が好ましいです。でも,この腫瘍は出血性ですから内視鏡生検時の出血のリスクは低くはないでしょう。図に示したような巨大なものではCTガイドの定位脳手術も選択肢としてあげられます。開頭手術は,腫瘍の脳組織への浸潤性格により全摘出がかなり難しいことから,利点が少ないです。

澤村は生検診断の直後に,ICE化学療法を1コース使用して化学療法反応性を確かめてから,放射線治療へ移行していました。このICEが著効する例もありました。必須の補助療法は放射線治療ですから,全脳脊髄照射と腫瘍への追加局所照射を原則とします。腫瘍線量は54Gyから60Gyが必要です。

生検術後には,化学療法を1コース行って化学療法の効果を確認した後で,局所照射,続いて全脳脊髄照射,さらに追加の化学療法を行うのが良いでしょう。腫瘍の増大あるいは播種増悪は早いので,治療の開始と継続には時間的な余裕はありません。 当然のことながら年少児では,全脳脊髄照射の可否は症例毎に検討されるべきで,両親との合意のもとに,線量や照射野を逐一選択しなければなりません。

重要な情報(小児の松果体芽腫への放射線化学療法

Hinkes BG et al. Childhood pineoblastoma: experience from the prospective multicenter trials HIT-SKK87, HIT-SKK92 and HIT91. J Neurooncol 2007;81:217-223

ドイツを中心にしてされた臨床研究で11人の子供たちが治療されました。3歳未満は5人で,3歳以上は6人です。3歳以上の6人では,手術の後に全脳脊髄の放射線治療と化学療法がされて,5人で腫瘍が消失して,中央値8年の段階で5人が生存していました。しかし,3歳未満の5人では中央値1年くらいで全員が死亡しています。3歳未満では,播種があったこと,手術で全部取れなかったこと,幼いので放射線治療ができなかったことが死亡の原因かもしれないと書かれています。また3歳未満の小さな子供にできる松果体芽腫は悪性度が高いのではないかと想像されています。

解説:松果体芽腫は,脳に浸潤して癒着するので手術で全部取れないことが多いです。ですから手術で診断がついたらすぐに,全部の脳と脊髄を含めた放射線治療と化学療法を開始する必要があるでしょう。一方,小さな子供には全脳脊髄照射ができないので,内視鏡での生検術で病理診断がついたら,化学療法をすぐに開始して,播種がない時には松果体腫瘍に対する局所照射も同時に併用するべきでしょう。化学療法だけでは治らないでしょうし,子供であっても松果体局所のみであれば放射線による認知障害も受け入れられる程度かもしれません。

松果体実質腫瘍の予後因子

Fauchon F, et al.: Pineal parenchymal tumors: clinicopathological study of 76 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 46:959-968, 2000

19例の松果体細胞腫,28例の中間型 PPTID,29例の松果体芽腫の追跡報告です。 著者らの分類では,grade Iは11例,grade IIは27例,grade IIIは20例,grade IVは18例だったとのことです。積極的な外科切除は44例でされていますが,周術期に9例が死亡しています。44人が放射線治療を受け,15人が化学療法を受けています。観察期間中央値85ヶ月で41人(54%)が生存しています。治療後の再燃は26人にみられました。予後の良かった因子として,年齢が20歳以上,腫瘍の径が25mm未満,組織学的に悪性度が低い(low grade)であったとのことです。

Jouvet A, et al.: Pineal parenchymal tumors: a correlation of histological features with prognosis in 66 cases. Brain Pathol 10: 49-60, 2000

66例の松果体実質腫瘍の調査です。松果体細胞腫が11例,中間型が39例,松果体芽腫が16例です。予後が悪い因子として,核分裂像が多い (mitotic index > 6 per HPFs, MIB-1とは違うので注意!), 壊死の存在,neurofilamane protein陰性などをあげています。

PTPR papillary tumor of the pineal region WHO grade 2 or 3

  • とても稀な成人(平均32歳)の腫瘍で,グレード2か3です
  • 起源は,ependymal cells of the subcommissural organ と推定されています
  • 成人女性での報告例が多いです
  • 大きな腫瘍で閉塞性水頭症となり,頭痛で発症します
  • 比較的に境界明瞭な松果体部腫瘍です
  • 画像は松果体細胞腫 WHO grade 1とほとんど見分けがつきません
  • 手術摘出だけでは再発率が高く,ごくまれに播種することもあるようです
  • 臨床像は上衣腫と類似するようで,悪性腫瘍と捉えた方がよいでしょう
  • 治療は摘出術と術後の局所放射線治療が必要とされます
  • 5年生存割合は70%ほどとされています
  • 病理像は以下のように記述されています
  • Microscopically, these neoplasms demonstrated diffuse cellular proliferation with large areas demonstrating papillary features and well-formed glands. The cellular structures demonstrate cells that have a moderate amount of eosinophilic cytoplasm and mildly nonuniform round-to-oval nuclei with a prominent basophilic nucleolus. Signet ring cells may be present. Moderate mitotic figures were notable. Immunohistochemical studies demonstrated dramatic immunoreaction in the PTPR neoplastic cells against cytokeratin, S-100 protein, NSE, and vimentin, whereas the PTPR neoplastic cells were not immunoreactive for synaptophysin and had variable staining for EMA. Among the more common differential diagnoses to consider is papillary ependymoma. The cellular structure of PTPR shows them to be less papillary than CPP but significantly more differentiated than would be expected for choroid plexus carcinoma.. 病理診断で転移性腺癌と誤診されることがあるようです。
  1. Dagnew E, et al.: Papillary tumors of the pineal region: case report. Neurosurgery 60: 953-955, 2007
  2. Kern M. et al.: Papillary tumor of the pineal region – a new pathological entity. Clin Neuropathol 25: 185-192, 2006

松果体腫瘍 pineal tumor と松果体部腫瘍 pineal region tumor は違う

松果体腫瘍とは松果体から発生した腫瘍で,上記のようなものです。松果体部腫瘍とは松果体のあたりにある腫瘍(四丘体槽部腫瘍)という意味です。松果体部腫瘍にはグリオーマ髄膜腫類表皮のう胞などがあります。松果体腫瘍の方が,松果体部腫瘍より治療が難しいので混同してはいけません。

松果体部の星細胞腫

若い女性にできた松果体部の毛様細胞性星細胞腫です。手術で全摘出しただけで治りました。この腫瘍は正確には松果体腫瘍ではありません。右の視床というところから発生して,松果体部に伸びて大きくなり一見松果体腫瘍にみえるものです。ですから正確には視床腫瘍なのです。じっくり注意してみれば判ります。

松果体部の髄膜腫(大脳鎌テント接合部髄膜腫)

30代の女性ですから,松果体細胞腫に見えます。でも,これは大脳鎌テント接合部から発生した髄膜腫です。
中脳水道狭窄も軽度の閉塞性水頭症もあり,松果体腫瘍と区別は難しいと思ってしまうものですが,鑑別できます。また手術は松果体細胞腫より簡単です。
(ここをクリックするともっと詳しく見れます) 

 

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2007年の松果体実質腫瘍WHO分類

Tumors of the pineal region

pineocytoma (WHO grade I)
mature neoplastic pineocytes
pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation (WHO grade II or III)
sheets or large lobules of uniform cells with moderate nulear atypia and low to moderate mitotic activity, transitions from rosette-bearing areas to diffuse, sheetlike growth, 2 > mitoses (10HPFs), 3-10% MIB-1
pineoblastoma (WHO grade IV)
papillary tumor of the pineal region (WHO II or III)

trilateral retinoblastoma

  • 子どもにできる悪性脳腫瘍です
  • 両眼(片側のこともあり)に網膜芽細胞腫 retinoblastomaができて,なおかつ頭の中心部(松果体か鞍上部)に神経芽細胞腫瘍 neuroblastic tumor ができる悪性の疾患です
  • 多くは神経芽細胞腫瘍 neuroblastic tumor (松果体芽腫 pineoblastoma ) を合併します
  • 通常は網膜芽細胞腫が発見されて,その後(数ヶ月とか数年とか)に松果体腫瘍ができます
  • 両側の網膜芽細胞腫が診断されたら,松果体腫瘍がないかどうかを調べて,小さいうちに早めに発見して治療すれば治ることもあります
  • でも大きな松果体腫瘍になってしまってから発見されると5年生存割合は10%以下です
  • 高率に髄液播種転移します
  • 治療は,放射線治療が使用できない例では,大量化学療法と末梢血幹細胞移植です
  • 残念ながら長期生存例の報告はほとんどいないくらいです

Dunkel IJ, et al.: Trilateral retinoblastoma: potentially curable with intensive chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 54: 384-387, 2010
この論文に化学療法の極めて有効であった例が記載されています。Induction chemotherapy generally included vincristine, cisplatin or carboplatin, cyclophosphamide, and etoposide. Hematopoietic stem cells typically were harvested after the first or second cycle of induction chemotherapy, usually from peripheral blood. High-dose chemotherapy regimens were thiotepa-based (n = 7) or melphalan and cyclophosphamide (n = 3).
この治療で13人のうちの5人が放射線治療を受けることなく無増悪長期生存していたとのことです。でも生存者の5人のうち4人は播種がない患児でした。 

松果体腫瘍の臨床

Iはじめに

松果体には実に様々な腫瘍が発生する。ジャーミノーマや奇形種をはじめとする胚細胞系腫瘍が最も多く,松果体組織から発生する松果体細胞腫と松果体芽腫が次いで多い。従って,手術を含む治療方針の決定には,腫瘍の生物学的・病理学的特性を詳細に把握しなければならない。確定病理組織所見のみならず,画像診断・術中病理所見・神経外科医や神経腫瘍医の経験などの総合的な知見に基づく方針の決定が重要である。この分野の腫瘍を専門としない脳神経外科医が単独で判断ですることは難しい。

最も頻度が高い松果体腫瘍であるジャーミノーマは,低線量照射と化学療法で治癒が期待できるものであるため,組織生検が得られれば十分であり,積極的に摘出する意義がない。しかしながら一方,成熟奇形種・松果体細胞腫・類表皮嚢胞(epidermoid cyst)あるいは髄膜腫といった良性腫瘍は,積極的な外科摘出のみで根治しうる。他の腫瘍型,例えば,悪性奇形種・卵黄嚢腫・胎児性癌・中間型松果体実質腫瘍や松果体芽腫などは,外科摘出・放射線治療・化学療法を含む集学的かつ迅速な治療計画を立てなければ,治癒を期待することは困難である。特にこれらの腫瘍において,摘出術が治療の一部でしかないことを認識すべきであろう。ある種の大きな松果体腫瘍では,適切な手術前化学療法によって,腫瘍容積を少なくすることができ,それによって完全摘出の可能性が高まり,かつ手術の危険性は減じられることがある。

松果体腫瘍と松果体部腫瘍

松果体部腫瘍とは,松果体に発生する腫瘍と,松果体近傍に発生し松果体を侵す腫瘍の双方を含む。松果体腫瘍とは松果体より発生する腫瘍に限定した方が良い。視床枕から発生した星細胞系腫瘍やや大脳鎌テント接合部から発生した髄膜腫などは,真の松果体腫瘍ではない。実に様々,多様な組織像に遭遇するものである。

松果体腫瘍は,小児に好発する腫瘍である。1996年の日本脳腫瘍統計には,487例の松果体部腫瘍の内,305例のジャーミノーマ,40例の松果体細胞腫,35例の奇形種,33例の神経膠腫,28例の悪性(未熟)奇形種,18例の松果体芽細胞腫が登録されている。この統計でのジャーミノーマの頻度は高すぎるにしても,半数以上の松果体腫瘍はジャーミノーマである。他に考慮すべき組織型は,松果体細胞腫,松果体芽腫,中間型松果体実質腫瘍,混合胚細胞系腫瘍(mixed germ cell tumors),卵黄嚢腫,胎児性癌,絨毛上皮腫,類表皮嚢胞,類皮嚢胞,松果体嚢胞などである。胚細胞腫瘍に限っては,大きな性差があり(男女比は10:1),圧倒的に男児に発生頻度が高い。

脳神経外科での基本的治療方針

およそ1/3の腫瘍がいわゆる良性腫瘍であり,外科的全摘出術のみで治癒するものと考えられる。成熟奇形種,松果体細胞腫,大脳鎌テント接合部髄膜腫,血管芽腫,海綿状血管腫,症候性松果体嚢胞であり,これらが積極的外科摘出の対象となる。一方,先にも述べたように悪性腫瘍においては,松果体部腫瘍の外科摘出術は治療の一部分であり,またこの部位の腫瘍の手術のリスクが低くないことを鑑みれば,慎重な画像診断・血清学的診断・組織診断を併せて個々の腫瘍に最適な,補助療法を含めた総合的な治療計画を立てるべきである。手術計画のみを決して先行させてはならない。

松果体細胞腫は,丸みをおびた境界明瞭な腫瘍であり,全摘出すれば補助療法の必要はない。松果体細胞腫は松果体芽腫より年長の若年成人に好発する。しかし,幼小児の松果体細胞腫は稀に髄液播種を生じて再発する。中間型松果体実質腫瘍との病理学的な鑑別診断には,注意を要する。後者では,松果体芽腫と同様に放射線治療が欠かせない。松果体芽腫は,発症時には概して松果体細胞腫よりも大きくて多房性,MRIで不均質に増強される腫瘍である。浸潤性の腫瘍であるので完全摘出を試みれば,中脳あるいは視床の一部を損傷する可能性がある。神経脱落症状としての眼球運動障害を避けるためには,無理をせず部分摘出に止めて,迅速かつ高密度の化学療法と全脳脊髄照射を加えた方がよい。この術中判断を行うためには,凍結標本を用いて術中病理所見を得ることが欠かせない。手術後の後療法の開始時期が遅れれば,髄液播種や局所再発の確率が高くなり,治癒率の低下を招く。

ジャーミノーマは,完全摘出のみでは治癒せず,放置すれば術後早期に再発をみることになる。一方,適切な後療法を用いれば高い治癒率(90%程度)が期待される悪性腫瘍でもある。我々の経験では,組織生検でも肉眼的完全摘出でも長期生存率に差はなかった。ジャーミノーマは,中脳水道周辺組織へ浸潤する腫瘍であるので,完全摘出を試みた症例では上方注視障害を後遺する事もあった。従って,補助療法の手段にかかわらず,ジャーミノーマを積極的に完全摘出する意義は少ない。ただし,摘出標本による正確な病理組織診断は必須であるので,画像診断でジャーミノーマが強く疑われるときには,定位的脳腫瘍生検術を選択することも良い。この時は,視床の方向へ伸展した腫瘍部分をターゲットにおく。または内視鏡で第3脳室開窓術と生検術を同時に行なう。

AFPを産生し,かつ大きな松果体部の悪性胚細胞腫瘍では,摘出術前の放射線・化学療法 neoadjuvant therapy が有効な手段であろう。この前に定位的生検術を加えても良い。シスプラチンなどの白金錯体を中心とする化学療法と放射線治療によって,腫瘍マーカーを陰転化させて腫瘍そのものの容積も縮小すれば,完全摘出術によるリスクを極めて低くすることができる。これは,いわゆるsecond-look surgeryにあたるが,この様な腫瘍(おそらく奇形種や卵黄嚢腫瘍の部分像を含む腫瘍)においては,摘出した方が再発率は明らかに低い。

松果体腫瘍は,中脳水道を圧迫閉塞するために,しばしば閉塞性水頭症を合併する。しかし,ジャーミノーマや他の悪性腫瘍ではシャント手術を安易に行ってはならない。稀な事象ではあるが,致命的な腹腔内転移を招くことがあるからである。全摘出術あるいは亜全摘術によって,中脳水道閉塞は解除されるであろうし,ジャーミノーマでは,定位的生検術直後に化学療法を行えば,数日の内に閉塞性水頭症は改善する。この間は,脳室ドレナージで対応する。

脳神経外科手術治療

この60年間に様々な外科手術法が開発され発展した。 Dandyは,parietal parasagittal transcallosal approachを用い,Van Wagenenは,transventricular approachを報告したが,彼らの時代においての手術死亡率は,非常に高いものであった。1920年にKrauseは,infratentorial supracerebellar approachを用いて,3手術成功例を発表した。 Steinは,1970年代にこの手法を確立させたことで有名である。1960年代になり,Poppenがsuboccipital approachを開発し,その後Jamiesonが現在応用されているoccipital interhemispheric transtentorial approachにまで発展させた。

occipital interhemispheric transtentorial approachが,現在最も繁用される手術到達法である。infratentorial approachでは,基本的に座位手術が要求されるので本邦ではあまり応用されない。特に,直静脈洞が立っていて,ガレン静脈との接合点が静脈洞交会よりかなり高位にあるとき,infratentorial approachを用いると小脳の下方への圧排が強くなるので,この様な場合はoccipital approachを選択する。また,腫瘍が中脳水道内部へ伸展する症例で,infratentorial approachを応用すると中脳被蓋の損傷を招く。しかし,第三脳室へ伸展し,中脳被蓋を下方へ圧迫する腫瘍では,infratentorial approachの利点が生きるし,内大脳静脈の同定も容易であろう。シャント手術が既に行われている症例で,occipital approachを行うときには側脳室穿刺ができないために後頭葉の圧排が困難となることがある。

追記

2007年現在,著者は,全ての松果体腫瘍はoccipital transtentorial approachで摘出が可能であると考えている。infratentorial supracerebellar approachは過去のものとなった。

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solaillust2

専門家のために英語で細かい手術の方法とかも書いたことがあります。

Tumors of the pineal region
Yutaka Sawamura, Nicolas de Tribolet

Epidemiology

The term “pineal region tumors” includes both the neoplasms originating from the pineal body and the neoplasms originating from the adjacent anatomical structures, such as the thalamus, the tegmentum of the midbrain, and the falcotentorium. The term “pineal tumors” indicates the former. Astrocytic tumors originating from the tegmentum and meningiomas originating from the falcotentorial junction are not true pineal tumors. Primary pineal tumors are mainly composed of two categories of brain neoplasms, pineal parenchymal tumors and germ cell tumors (Table 1).

WHO Classification of Tumors Primarily Originating from the Pineal Gland

1. Pineal parenchymal tumors
  • pineocytoma WHO grade I
  • pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation WHO grade II or III
  • pineoblastoma WHO grade IV
2. Germ cell tumors
  • germinoma
  • mature teratoma
  • immature teratoma
  • teratoma with malignant transformation
  • yolk sac tumor
  • embryonal carcinoma
  • choriocarcinoma
  • mixed germ cell tumors

They are very rare neoplasms in the central nervous system (CNS) and predominantly occur in the pediatric population. Pineoblastomas and teratomas are often found in very young children. The Brain Tumor Registry of Japan (BTRJ 2003) summarized 966 pineal region tumors (806 male patients: 160 female patients) in 2003; there were 585 germinomas (60.6%), 80 pineocytomas (8.3%), 56 teratomas (5.8%), 49 pineoblastomas (5.1%), 50 malignant teratomas (5.2%), and others. A clear male predominance was observed in each histological type of germ cell tumors, where the male: female ratio was approximately 10:1. Pineal parenchymal tumors, however, show no gender difference for incidence [Jouvet 2000, Lutterbach 2002]. It is well known that the incidence of pineal tumors is higher in Asia than in Europe. This is attributed to a significantly higher incidence of germ cell tumors in Far-East Asia than in the Western countries. It should be noted that germinoma is the most common type of pineal origin neoplasms both in Asian and Western countries. Pineal teratomas occasionally present as a congenital tumors in the newborn.

Symptoms and Clinical Signs

Pineal region tumors generally present symptoms of increased intracranial pressure due to obstructive hydrocephalus and/or impairment of ocular movements such as Parinaud’s syndrome (upward gaze palsy). The obstructive hydrocephalus is mostly chronic and gradually progressive presenting with headache, inattention, mental deterioration, double vision, gait imbalance, vomiting, emaciation, and consciousness disturbance finally.

The clinical course depends on the histological nature of the neoplasm. Patients with pineocytoma or mature teratoma may have a long history of chronic headache, whereas patients with an aggressive tumor may show acute and severe aggravation of neurological symptoms.

The disturbance in the vertical eye movements is related to three main neuronal structures near to the pineal gland, i.e. the posterior commissure, the rostral interstitial nucleus of the medial longitudinal fasciculus, and the interstitial nucleus of Cajal in the midbrain. Among a variety of disease processes that affect the posterior commissure, pineal tumors are the most representative disorder to produce Parinaud’s syndrome. A pineal tumor induces Parinaud’s syndrome either by direct compression on the posterior commissure or by causing an obstructive hydrocephalus. Hydrocephalus alone produces this syndrome by enlarging the aqueduct, the third ventricle, and the suprapineal recess, thereby stretching or compressing the posterior commissure. A pineal tumor occasionally causes the dorsal midbrain syndrome that includes disturbance of horizontal eye movements, especially the convergence. A large benign cystic tumor can compress the trochlear nerve resulting in minor double vision and chronic increased intracranial pressure due to hydrocephalus may lead to abducens palsy.

Neurosurgeons who operate pineal neoplasms should be aware of these anatomical structures and neuro-ophthalmological physiology. In particular, the superior colliculus and the posterior commissure can be easily injured by a radical procedure during tumor resection. Acquaintance with these fragile and important neuronal structures may alter the strategy of neurosurgical intervention to treat the pineal tumors, especially germinomas and pineoblastomas that frequently invade the surrounding neuronal structures.

It is notable that pineal germinoma occasionally involves both the pineal and hypothalamic/pituitary sites and may present with diabetes insipidus as its initial manifestation. Germ cell tumors that exhibit elevated levels of serum human chorionic gonadotropin (HCG) may cause precocious puberty mainly in young children aged below 10 years.

Pineal tumors also, but infrequently, present with cerebellar ataxia due to a compression of the superior cerebellar peduncle, and pyramidal tract signs. Malignant tumors disseminating through the subarachnoid pathways produce meningeal signs, back pain, radiculopathy, or other diverse neurological symptoms depending on the site of metastasis.

Diagnosis

Although they are essential tools for the diagnosis of pineal tumors, MRI and CT do not permit a differential diagnosis of pineal parenchymal tumors from germ cell tumors. A craniotomy offers an exact histological diagnosis and a stereotactic biopsy is feasible for large tumors. Serological examinations for alpha-fetoprotein (AFP) and HCG-beta will assist in defining their malignancy. Endoscopic technique through the third ventricle can also be applied to obtain a biopsy sample and to treat hydrocephalus by a third ventriculostomy.

As germ cell tumors consist of embryonic-type cells, they produce a variety of embryonic proteins, which are recognized as tumor markers. In addition to being a useful diagnostic aid, AFP and HCG-beta can be used for monitoring efficacy of treatment, assessing activity of a residual disease, and detecting a recurrence. Using immunohistochemistry, placental alkaline phosphatase (PLAP) is positive in most of germinomas. The germ cell tumors which show elevations of AFP levels are yolk sac tumor, embryonal carcinoma, immature teratoma, and mixed germ cell tumors. An AFP level of more than 1000 ng/ml is characteristically a hallmark of the presence of the yolk sac tumor component. Serum HCG-beta is elevated in all the cases of choriocarcinoma, and also some embryonal carcinomas and mixed germ cell tumors. Germinomas frequently produce a very low level of HCG-beta in serum and CSF.

Pineocytomas are well-circumscribed masses that remain locally confined, whereas pineoblastomas are malignant, demonstrating local invasion as well as distant spread through the CSF space. At least biopsy is necessary to distinguish pineal parenchymal tumors from other pineal tumors. The imaging appearance of pineocytomas and pineoblastomas overlaps considerably (Chiechi 1995), although pineocytomas tend to be smaller, round and homogeneous, whereas pineoblastomas tend to be larger, lobulated and heterogeneous. Pineocytomas occasionally appear entirely cystic similar to a pineal cyst. The peripheral rim-like calcification surrounding a pineal region mass is characteristic of pineal parenchymal tumors, especially pineocytomas. More than half of pineocytomas have either central or peripheral calcifications and pineoblastomas may also have similar calcifications, but less frequently. MR appearance of pineal parenchymal tumors is nonspecific; they are usually iso- to hypointense on T1WI, either isointense, hyperintense, or mixed-intense on T2WI, and homogeneously or heterogeneously enhanced on contrast-enhanced T1WI.

Large pineal cysts, a non-neoplastic pineal mass, cause a slight impression on the superior colliculi. The contents of the pineal cyst are homogeneous and are either isointense or slightly hyperintense to CSF on all pulse sequences. After intravenous contrast administration, the rim of the cyst is typically enhanced, either entirely or partially.

Pineal germinoma is usually an oval or lobulated solid mass, which is isointense or slightly hypointense on T1WI and isointense or slightly hyperintense on T2WI. Its enhancement pattern is homogeneous and usually well marginated. Multiple cystic areas exist and a small intratumoral hemorrhage may be seen as well. Pineal germinomas have a propensity to invade the midbrain and thalamus, causing thalamic edema that appears as a hyperintense area on T2WI. On CT, a calcified pineal gland is commonly seen as being surrounded and engulfed by the tumor tissue. A pineal calcification seen in children less than 6 yeas old is considered as “premature calcification” and is often associated with a germ cell tumor or a pineal parenchymal tumor.

Both on CT and MRI, pineal teratomas are extremely heterogeneous masses with irregular, lobulated outline. They have a solid component, multiple cysts, and calcifications. Fatty components are frequent constituents and a small intratumoral hemorrhage may be found. Enhancement following contrast administration is observed in the majority of cases, but absent in some cases. CT is essential in detecting unusual calcifications and adipose tissue of teratomas. Distinction of mature teratomas, immature teratomas or other teratomas is impossible on imaging studies alone.

A striking feature of pineal choriocarcinoma, an extremely rare neoplasm, is intratumoral hemorrhage. A massive hemorrhage within a pineal tumor found in a child or young adult is suggestive of a choriocarcinoma. Patterns of focal hyperintensity on T1WI may differentiate choriocarcinomas or teratoma from other pineal tumors. Angiography usually shows pronounced tumor vascularity. The imaging features of yolk sac tumor and embryonal carcinoma are nonspecific. These tumors often occur as a part of mixed germ cell tumor including an immature teratoma component. They usually appear as a slightly high-density mass on CT and shows marked enhancement either homogeneously or heterogeneously after contrast administration. Mixed germ cell tumors, any combinations of the above-mentioned histological types, may occur and any findings on images are not predictable for detailed histology of these germ cell tumors.

Staging and Classification

Because each histological type of primary pineal tumors is rare and little is known regarding their clinical behavior, no prospective study to elucidate a proper staging has been reported in the literature. Furthermore, the similarity of the clinical presentation and radiological findings among the pineal tumors with different histological malignancies makes their management complex.

A number of pineal parenchymal tumors do not fit precisely into pineocytoma or pineoblastoma and have been termed “pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation (PPTID)” by WHO, “mixed pineocytoma/pineoblastoma”, or “pineocytoma with anaplasia”.

The category of PPTID raises the most problematic issue, both in terms of histological definition and treatment selection. Jouvet et al. proposed a new prognostic classification scheme comprising four grades: Grade I for pineocytoma, Grade II for pineal parenchymal tumor with fewer than six mitoses and positive immunostaining for neurofilaments Grade III for pineal parenchymal tumor with six or more mitoses but without immunostaining for neurofilaments, and Grade IV for pineoblastoma (Jouvet 2000). Older age is clearly associated with low-grade tumors that are less malignant (Lutterbach 2002). Fauchon et al. reported that the mean patient ages were 13, 27, 40, and 47 years in patients with pineoblastoma, PPTID (Grade III), PPTID (Grade II), and pineocytoma, respectively (Fauchon 2000). In addition to the histological grading, an initial clinical staging should include examination of the CSF and MRI of the whole neuraxis because the extent of disease at diagnosis is an important prognostic factor for malignant pineal parenchymal tumors (Chang 1995, Jouvet 2000, Lutterbach 2002)

The histopathological entity “germ cell tumor” encompasses a number of histological subtypes whose prognoses and responses to adjuvant therapy are extremely diverse. For selecting a therapeutic regimen, CNS germ cell tumors have been traditionally divided into two major groups, germinomas and non-germinomatous germ cell tumors, as a simple extrapolation from gonadal germ cell tumors. However, considering the prognoses and to select a treatment plan, CNS germ cell tumors can be grossly divided into three categories: namely good, intermediate, and poor prognostic groups (Sawamura 1998).  Solitary germinoma and mature teratoma are highly curable and classified into the good prognostic group.  Embryonal carcinoma, yolk sac tumor, choriocarcinoma, teratoma with malignant transformation, and mixed GCT including a component of cancer or sarcoma leave patients with a poor prognosis.  Between these good and poor prognostic groups, there are other types of germ cell tumors with an intermediate prognosis, such as immature teratoma, mixed germ-cell tumors composed of teratoma and germinoma, and disseminated germinoma.

Treatment

Planning of neurosurgical management greatly depends on the biological nature of the individual neoplasm and should be determined by evaluating preoperative radiological findings, levels of serum/CSF tumor markers, and an intraoperative histological diagnosis using frozen sections, as well as a surgeon’s experience. Germinoma, which is the most common tumor originating from the pineal body, can be cured by a low-dose radiotherapy in combination with chemotherapy, and nowadays needs only to be biopsied. On the other hand, mature teratomas, pineocytomas, and meningiomas can be cured by a radical surgical resection alone. Other tumors, such as malignant teratomas, pineoblastomas, embryonal carcinomas, choriocarcinomas, and yolk sac tumors need a sophisticated combination therapy that includes surgery, craniospinal radiation therapy, and intensive chemotherapy. For such tumors, neurosurgeons have to recognize that a surgical resection is only a part of the combination therapy. For instance, an application of an appropriate neoadjuvant therapy prior to a radical surgical removal will remarkably reduce the surgical risk for a complete resection of a highly malignant, large pineal neoplasm.

The goal of treatment should be tightly focused on the reduction of post-treatment sequelae including surgical morbidity, but not on a complete microsurgical resection itself. Both the occipital transtentorial approach and the infratentorial supracerebellar approach have become safe surgical procedures in the experienced neurosurgeon’s hands. Recently a majority of surgeons prefer the occipital approach to the infratentorial route, although small tumors located in a confined area of the midline quadrigeminal cistern and the posterior third ventricle are safely treated by the infratentorial approach.

Surgery

Approximately one-third of pineal region tumors including pineocytomas, mature teratomas, falcotentorial meningiomas, neurocytomas, hemangioblastomas, cavernous hemangiomas, gangliogliomas, and symptomatic pineal cysts, are benign, and microsurgery alone can be curative. These tumors are the target of surgical eradication.

Although in general, a greater resection of the malignant neoplasm associates with a better prognosis for patients, a radical surgical resection of invasive tumor carries a certain risk of operative morbidity. The primary goal of surgery for pineal germinomas should be to obtain a sufficient volume of tumor tissue for an accurate histological examination. If preoperative radiological studies indicated a strong evidence of germinoma, biopsy samples either by a craniotomy, a stereotactic, or an endoscopic procesure should be obtained. When a peroperative histological diagnosis of germinoma was made during craniotomy, no risk should be taken in continuing the resection, because at near the end of tumor resection, we often encounter a residual mass invading the periaqueduct, the superior colliculus, and the posterior thalamus. Stopping the procedure at this point will reduce the complication rate significantly without reducing the cure rate of this unique neoplasm.

There are two major surgical approaches to the pineal tumors; the infratentorial supracerebellar approach and the occipital transtentorial approach (Sawamura 2001). Krause was the first to use the infratentorial supracerebellar approach to the quadrigeminal plate, and by the 1920s he had successfully treated three cases. Using microsurgical techniques, Stein developed this approach further during 1970’s. While, Poppen experimented with the right suboccipital approach in one case. He was lifting the occipital lobe after having introduced a catheter into the ventricle to drain the cerebrospinal fluid. Jamieson modified this approach by mobilizing the occipital pole laterally rather than using an approach below it.

On the way to the pineal body, the prominent obstacle is the Galenic venous system (Figure 1). The vein of Galen gathers several important tributaries. The superior vermian vein and the precentral cerebellar vein run in the midline and into a dorsocaudal part of the great vein of Galen. The internal cerebral veins and the pineal veins join ventrally. By pineal tumors, the posterior portion of the internal cerebral veins is always elevated rostrally, and the veins are occasionally separated from each other. On the lateral aspect of the great vein, the medial occipital veins, the third segment of the basal veins of Rosenthal, and the posterior mesencephalic veins join. The pineal veins which are the draining veins of pineal tumors drain into either the posterior portion of the internal cerebral veins or the vein of Galen. The superior vermian vein, the precentral cerebellar vein, and the pineal veins can be sacrificed, but all the other veins must be preserved. An injury to the basal vein or the internal cerebral vein will yield major complications, and a transection of a major medial occipital vein may cause homonymous hemianopsia or visual seizures.

Figure 1


Overview of the pineal region through the right occipital area. The occipital lobes, the falx, the tentorium, and the arachnoid membranes have been removed. BV = basal vein of Rosenthal, CV = cerebellar vermis, G = great vein of Galen, ICV = internal cerebral vein, MOV = medial occipital vein, P = pulvinar, PV = pericallosal vein, Q = quadrigeminal plate, S = splenium, SS = straight sinus, TS = transverse sinus

The choice of approach will depend on the angle of the straight sinus, the size and location of the tumor, the presence or absence of obstructive hydrocephalus, and in particular the direction of displacement of the quadrigeminal plate (Figure 2).

Figure 2

(left) An embryonal carcinoma in a 19 year-old male. Like this, a pineal tumor lying strictly in the midline and in the posterior part of the third ventricle, and compressing the quadrigeminal plate caudally can be approached infratentorially.

(right) A pineal germinoma in a 9 year-old boy. When a tumor lies more caudally, and pushes the quadrigeminal plate dorsally, the occipital approach is more appropriate. Pineal tumors often extend into the supratentorial segment of the aqueduct.

The angle of the straight sinus is quite variable from one patient to another. When we apply the infratentorial approach, a very steep angle of the straight sinus makes it necessary to retract the cerebellum downwards rather extensively. Lateral exposure of surgical space is also restricted for a large tumor, although this is not a problem in the case of a small tumor. In cases with a steep angle of the straight sinus, the occipital transtentorial approach is favorable.

A pineal tumor may lie more or less ventrally in the pineal area. Its relationship with the quadrigeminal plate, the splenium of the corpus callosum, and the venous system varies. The tumors lying strictly in the midline and in the posterior part of the third ventricle anterior to the pineal gland, and compressing the tegmentum of the midbrain caudally, are approached infratentorially. Because this approach will allow direct access and symmetrical exposure of the walls of the third ventricle and the internal cerebral veins on both sides. This approach, however, requires a sacrifice of the veins bridging the straight sinus, the cerebellum, and the tentorium such as the superior vermian vein and the precentral vein. It may occasionally cause venous infarction and postsurgical ataxia. Given these drawbacks, we have recently been using the occipital transtentorial approach more frequently than the infratentorial approach.

Pineal tumors often extend into the supratentorial segment of the aqueduct, and as a consequence the tumors depress the quadrigeminal plate dorsally. In such cases, the infratentorial approach is not applicable, because the colliculi definitely obstruct the tumor. A large tumor, compressing or invading the pulvinar thalami, is approached by the occipital transtentorial route, which gives a wider lateral exposure than the infratentorial route does.

Obstructive hydrocephalus is frequently present, no preoperative shunting, however, should be performed before craniotomy. Indeed, taping the lateral ventricle at the beginning of operation makes retraction of the occipital lobe extremely easy and opens a highway to the pineal area. On the other hand, if there is no hydrocephalus or if shunting was placed previously, the retraction of the occipital lobe may be somewhat difficult. Shunting should be avoided in cases of germinomas or other malignant neoplasms because of the potential for peritoneal metastasis through the shunt.

Infiltrative tumors may invade the posterior commissure and the periaqueductal neuronal tissue. In such cases, an extremely careful observation is necessary in order to keep these neuronal tissues intact during a tumor resection, otherwise, postsurgical gaze palsy will remain permanently. A potential complication of the infratentorial approach is ataxia and that of the occipital approach is hemianopsia. A lethal complication may occur as a result an injury of the great vein of Galen, an uncontrollable arterial bleeding in the ambient cistern, or an air embolism while the patient is in the sitting position. Major complications are induced by impairment of venous circulation through the deep major veins, in particular the internal cerebral veins or the basal veins, whose injury will cause venous infarction in the areas including the diencephalon, the internal capsule, and/or the corticospinal tract.

Radiotherapy and Chemotherapy

Pineocytomas may be curable by a total surgical resection or a partial surgical resection with adjuvant radiation therapy. Some pineocytomas in the pediatric population, however, are aggressive, with a high propensity for leptomeningeal dissemination [D’Andrea 1987]. On the other hand, all patients with a pineoblastoma should be treated with intensive adjuvant therapy. PPTID also requires postsurgical adjuvant therapy. For malignant pineal parenchymal tumors, the median total-dose administered to the pineal region was approximately 54 Gy (Lutterbach 2002, Shield 1993). Pineoblastomas that frequently disseminate through the CSF pathway require craniospinal irradiation, as the CCG-921 trial report suggested that craniospinal irradiation has a significant impact on survival with a 3-year event-free survival of 61% in children (Jackaki 1995). In the literature, various chemotherapeutic agents and response to chemotherapy is also documented only in pediatric series. However no standard regimen has been established for the young children with malignant pineal parenchymal tumors (Fauchon 2000, Jackaki 1995).

A complete surgical removal alone will inevitably cause an early relapse of the germinoma and there is no significant difference in outcome related to the extent of the surgical resection. It is, therefore, clear that a radical resection of pineal germinoma offered no benefit over biopsy (Sawamura 1997). Germinomas are so radiosensitive that they occasionally show regression even after the radiation for diagnostic angiography. A tumor regression after a very small dose of radiation in a child or young adult is strongly suggestive for germinoma. If a mixed GCT is mistakenly interpreted as “pure germinoma” after a biopsy, at least the germinoma component can be eradicated by an adjuvant therapy and other components may remain. After that, a second-look surgery is feasible to resect the residual tumor that was resistant to the adjuvant therapy.

Germinomas tend to be treated with a lower dose of irradiation applied to a smaller volume than those used with conventional radiotherapy of 40 – 55 Gy (Bamberg 1999). Bayens et al. suggested that the outcomes of patients with germinoma treated with a dose of 30 Gy were comparable to that of patients with testicular germinoma treated with a similar dose (Bayens 1992). The efficacy of a dose less than 30 Gy has not been determined.

Preirradiation chemotherapy has been advocated as an adjuvant therapy to further decrease the total volume of irradiation (Allen 1994). It has been known that germinomas are highly chemosensitive tumors and the agents, which have been estimated in previous clinical studies are bleomycin, carboplatin, cisplatin, cyclophosphamide, etoposide, ifosfamide, and vinblastine (Allen 1987, 1994, Balmaceda 1996, Calaminus 1994, Aoyama 2002). The most common combination in chemotherapeutic regimens includes carboplatin/cisplatin plus etoposide. A European study has suggested that the preirradiation chemotherapy followed by 30 to 40 Gy of irradiation may be adequate for treating germinomas (Calaminus 1994).

Aoyama et al. reported the results of an induction chemotherapy followed by 24 Gy irradiation in 12 fractions to the involved field. With a mean follow-up duration of 58 months, 6 of 27 patients with germinoma had a relapse (Aoyama 2003). This high relapse rate is attributed to the small radiation field that they employed. The whole-ventricle field is at least necessary for the majority of the patients with non-disseminated germinoma.

Neoadjuvant therapy, including chemotherapy and radiation therapy, has recently been advocated in the treatment of large and malignant pineal tumors (Kochi 2003). After giving an effective neoadjuvant therapy and obtaining tumor-bulk reduction visible on neuroimaging, a safer and complete surgical resection can be performed. For the malignant germ cell tumors, no standard chemotherapeutic regimen has been established.

Prognosis / Quality of Life

Pineocytomas are found in older individuals than pineoblastomas, and show better prognosis after surgery. Except for certain child cases, a complete removal usually yields long-term control or cure. In contrast, pineoblastomas and PPTID have a poor prognosis as malignant neoplasms. Fauchon et al. reported a series of 76 patients with pineal parenchymal tumors in which five-year survival was 91%, 74%, 39%, and 10% for Grade I, II, III, and IV tumors, respectively. Histology and tumor volume were significant prognostic factors, but the extent of surgery and radiotherapy had no clear influence on survival (Faushon 2000).

In a multicenter, large retrospective study reported by Lutterbach et al. (Lutterbach 2002), the median survival of 101 patients at least 18 years of age who received radiation therapy for the malignant pineal parenchymal tumor was 100 months and the 10-year survival rate was 41%. In their study, the variables that significantly influenced the survival were the extent of disease at diagnosis (localized vs. disseminated), histological differentiation (PPTID vs. pineoblastoma), and residual disease after initial treatment (no residual vs. major residual). Late relapses were common and the median overall survival in patients with local or spinal failure was only 15 months.

The prognosis for each subtype of germ cell tumor is diverse. Sawamura et al. have analyzed the records of 109 patients undergoing treatment mainly with radiation therapy (Sawamura 1998). With a median follow-up duration of over 6 years, the probability of surviving 5 years was better than 90 % for patients with a pure germinoma or mature teratoma.  The 5-year overall survival rate in patients with an immature teratoma with or without a germinoma component was approximately 65 %. Patients with germ cell tumors that included a highly malignant component, such as an embryonal carcinoma or yolk sac tumor, exhibited a poor prognosis with an approximately 40% chance of 5-year survival.

Quality of life of long-term survivors depends on severity of initial manifestation and densities of treatments including surgical intervention, dosage of radiation therapy, and intensity of chemotherapy. Although no data was available in the literature concerning the quality of life, at least the delayed toxicity of craniospinal irradiation has to be considered before selecting an initial treatment plan especially in young children whose CNS are vulnerable to radiation therapy. The CCG-921 trial reported that all of 12 children aged 9 years or less who received craniospinal radiation therapy for malignant pineal tumor had significant neurocognitive deficits (Jackaki 1995).

Follow-Up / Specific Problems and Measures

Malignant pineal tumors often disseminate from the pineal region by direct infiltration or spread along the CSF pathways. Treatment failure is found both in the pineal region and distant sites at an evidence of relapse. An adequate neurological examination and craniospinal MRI scans are, therefore, necessary for patient’s follow-up. For germ cell tumors, monitoring of the levels of HCG-beta and AFP have proven useful for the early detection of tumor recurrence or relapse. Measurement of the tumor markers often serves for more sensitive detection of the recurring disease than does magnetic resonance imaging of the whole neuraxis.

Future Perspectives

Curability and quality of life in the patients with a benign pineal tumor have been dramatically improved along with the development of modern neurosurgery. In contrast, many fundamental issues regarding the therapeutic management of malignant pineal tumors remain to be investigated such as the prognostic effect of the extent of resection, the curative radiation dosages, and the role of chemotherapy. These needs to be clarified in the future prospective trials, although the low incidences of each pineal tumor may make the trial design difficult.

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