Observation Island

はじめに

前回の記事では、一般的な従来使用されてきたという意味でのワクチンのシェディングの例を文献を引用して説明しました。そして、レプリコンワクチンに対する懸念として拡散されている「シェディング」が従来使用されていたのとは違う意味だという点、根拠とされるSeneff氏の文献は直接の根拠を示さず、引用文献を引いているのみだという事を記載しました。今回の記事ではSeneff氏が根拠として引用しているLucchetti氏の論文（Lucchetti et al., 2021）を見てゆきます。

タイトル

Detection and characterisation of extracellular vesicles in exhaled breath condensate and sputum of COPD and severe asthma patients

直訳すると「COPDおよび重症喘息患者の呼気凝縮液および痰中の細胞外小胞の検出と特性評価」

タイトルを見ますと、mRNAワクチンの何かを論じているものとは読み取れません。タイトルだけみても慢性閉塞性肺疾患あるいは重症ぜんそく患者の呼気や喀痰に細胞外小胞が検出できたという話だとわかります。

ジャーナルについて

Lucchetti氏の論文（Lucchetti et al., 2021）の掲載されていますEuropian Respiratory Journalは直近のインパクトファクターが16.6と一流雑誌という事ができます。

ピアレビューか

学術雑誌の記事には、論文が専門家によって査読されて後に世に出るピアレビュー誌とそうでない非ピアレビュー誌があります。「ピアレビュー誌」の中にも専門家によって査読される記事とそうでない記事があります。詳しくは各雑誌の投稿規定を見ると書かれていますが、「オリジナルアーティクル」は通常ピアレビューの記事になります。一方、「エディトリアル」と呼ばれる、当該雑誌に掲載されたオリジナルアーティクルの紹介文や編集者からのメッセージ、それに、訂正のお知らせなどはピアレビューではありません。専門家同士のコミュニケーションである、レターやショートコミュニケーションはピアレビューを実施する雑誌とそうでない雑誌がありますが、ピアレビューを実施しない雑誌でも編集者が目を通して一定の基準を満たしたものが掲載されることが多いはずです。

このLucchetti氏の論文はResearch Letterの記事で、記事のボリュームやデータがしっかり示されて論述しているところからはピアレビューを受けて世に出されたものだと思われます。

論文の概要

以下が当該論文の概要です：

• 研究目的：EBC（呼気凝縮液）および痰中の細胞外小胞の総タンパク質含量を測定し、細胞外小胞の数を間接的に評価。
• 対象者：重症喘息患者20名、COPD患者35名、健康な対照者10名。
• 測定項目：スパイロメトリー、FENO測定、EBC収集、痰誘発。
• 結果：
  • EBC中の小型細胞外小胞（sEV）タンパク質濃度は、重症喘息患者で最も高い。
  • EBC中の中型細胞外小胞（mEV）タンパク質濃度は、COPD患者で最も高い。
  • 痰上清から分離されたsEVおよびmEVのタンパク質濃度は、重症喘息患者とCOPD患者で類似。
• 結論：
  • EBCは、重症喘息とCOPD患者間の細胞外小胞の定量的差異を研究するための有用な生体液である可能性。
  • EBC sEVおよびmEVからDNAを分離でき、肺疾患の遺伝子解析に適した核酸の供給源となる可能性。
• 今後の課題：細胞外小胞の内容物を定量化し、時間経過による変動性や潜在的な交絡因子を明確にする必要がある。

記事はmRNAワクチンのシェディングを論じているか

上記の通りLucchetti氏の論文は慢性閉塞性肺疾患（COPD）か重症喘息患者を対象としていて、mRNAワクチンの接種の有無は問題にしていません。直径20-1000nmほどの小型の膜で覆われた小胞の事を問題にしています。これはコロナウイルスのサイズ100nm付近に近いレンジで、スパイクタンパク（10nmほどか？）は議論に出てきていません。少なくとも直接的にmRNAワクチンを接種したヒトからスパイクタンパクが放出されるという事を示したという話ではありません。

まとめ

私の読み解いたところでは、Lucchetti氏の論文は普通の学術論文で、一流紙で論じられた科学的な知見であるが、それはmRNAワクチンのシェディングを懸念するというデータではありません。この部論文を引用したSeneff氏が持論に都合良いように曲解しているとなります。

References

Lucchetti, D., Santini, G., Perelli, L., Ricciardi-Tenore, C., Colella, F., Mores, N., Macis, G., Bush, A., Sgambato, A., & Montuschi, P. (2021). Detection and characterisation of extracellular vesicles in exhaled breath condensate and sputum of COPD and severe asthma patients. 58(2), 2003024. https://doi.org/10.1183/13993003.03024-2020

はじめに

COVID-19およびそのワクチンに関する情報を目にする中で、比較的知識があると思われる方々でさえ、いわゆる陰謀論や科学的根拠の乏しい情報に惑わされているように見受けられます。これは一つには、疫学データの解釈が非常に難しいことに起因しています。一見簡単に見えるデータであっても、疫学特有の手法や癖により誤解を生むことがあります。異業種で経験を積んだ方々が疫学データを解釈する際、疫学特有の罠に陥り、独自の理論を展開してしまうことがしばしば見受けられます。

したがって、情報源としては、疫学研究の実績があり、疫学データの解釈に豊富な経験を持つ専門家、あるいは実際の臨床現場で当該診療領域の経験を持つ専門家の発言を重視する必要があります。用語一つをとっても、その領域での使用方法には歴史があり、特定の意味があります。用語だけを流用し、具体的な意味が曖昧なまま使用することは避けるべきです。例えば、インターネット上で見かける「シェディング」という言葉の使い方についても、注意深く検討する必要があります。

ワクチンのシェディングとは？

ワクチン接種が進む中で、「ワクチンのシェディング」という言葉を耳にすることが増えてきました。これは一体何を意味するのでしょうか？一般の方々にとっては少し難しい概念かもしれませんが、ここではできるだけ分かりやすく説明してみたいと思います。

一般的にはワクチンのシェディングとは、ワクチンを接種した人が、ワクチン由来のウイルス粒子を体外に排出する現象を指します。これは特に生ワクチンに関連して見られることが多いです。例えば、ロタウイルスワクチンに関する研究では、シェディングが一般的であり、長期間にわたって続くことがあると報告されています。

具体的な例を挙げると、五価ロタウイルスワクチン（RV5）の初回接種後、21.4%の乳児で最大9日間にわたってシェディングが確認されました(Yen et al., 2011)。また、別の研究では、初回接種後5〜10日で93%の乳児がワクチン関連の粒子を排出し、その中でG1という遺伝子型が主に見られました (Markkula et al., 2019)。

RV5とRotarix（RV2）という2種類のロタウイルスワクチンを比較した研究では、シェディングの割合は似ているものの、RV2を接種した人の方がより多くのウイルスを排出していることが分かりました(Hsieh et al., 2014)。

一方で、経口狂犬病ワクチン（SPBN GASGAS）に関する研究では、様々な動物種において24時間以上感染性ウイルスの活発なシェディングは見られず、水平感染のリスクは最小限であることが示唆されています (Vos et al., 2018)。

これらの研究結果は、ワクチンの種類や接種を受ける種によって、シェディングのパターンが大きく異なることを示しています。ワクチンのシェディングについて理解を深めることで、ワクチン接種に関する不安を軽減し、より安心して接種を受けることができるでしょう。

新型コロナウイルスワクチンではどうでしょうか

世の中で数多くの医学・生物学の論文が公開されているのですが、その多くの論文を網羅的に検索できるPubMedと言う米国NLMが提供するデータベースがあります。多くの研究者がPubMedを利用しており、また、論文を投稿する際には自信の研究を世に広く認めてもらおうと、PubMedに登録される雑誌に論文を掲載するように投稿先を考えます。私がそのPubMedを利用して調査した限りでは、新型コロナウイルスワクチンに関するシェディングが発生したことを示す学術論文は見つかりませんでした。生ワクチンとは異なり、現在日本で広く接種されているmRNAワクチンや遺伝子組換えタンパク質ワクチンは、ウイルスの一部の成分のみを使用しているため、ワクチン由来の遺伝子だけではウイルス粒子を構築するために必要な構成要素が揃いません。このため、ワクチン由来のウイルス粒子が構築されることは理論的に考えにくいです。

下の図は報告されたSARS-CoV-2ウイルス起源株の遺伝子配列（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 isolate Wuhan-Hu-1, co – Nucleotide – NCBI (nih.gov)）を基に遺伝子の配置を色分けしたものです。図ではORF1abを一つの色で塗っていますが、ORF1abの領域にはさらにいくつかのタンパク質をコードする領域が含まれています。多くの遺伝子が揃って初めてウイルス粒子としての構造が構成されるため、Sタンパク質をコードする遺伝子だけでウイルス粒子の構造を形成することは難しいと考えられます。

それにもかかわらず、レプリコンワクチンにシェディングの懸念があると主張するウェブサイトが存在しますが、根拠データは直接は示されていません。当該声明では、Seneff, S., & Nigh, G. (2021). Worse than the disease? Reviewing some possible unintended consequences of the mRNA vaccines against COVID-19. International Journal of Vaccine Theory, Practice, and Research, 2(1), 38-79.の文献を引用していますが、この文献はPubMedには掲載されていないため、検索にかかりません。

Seneff氏の所属はComputer Science and Artificial Intelligence Laboratory, MIT, Cambridge MA, 02139, USAであり、ウイルスやワクチンの専門施設ではありません。文献内にも、実験や臨床試験で直接ウイルスのシェディングを確認したデータは記載されていません。また、ワクチンの領域で問題となっているのはウイルス粒子のシェディングですが、Seneff氏の文献ではタンパク質のシェディングについて論じています。膜タンパク質が細胞膜表面で切断されて細胞から離れる現象をシェディングと呼ぶ研究領域もありますが、人から人への伝播を問題にしているため、膜タンパク質のシェディングとは異なる意味合いです。根拠の有無は引用文献を確認する必要がありますが、仮にスパイクタンパク質が被接種者から放出されたとしても、それがウイルスとして感染し、COVID-19を発病するとは考えにくいです。

Seneff氏は、従来のワクチンの安全性で問題になるシェディングとは異なる意味で「シェディング」を使用していることが明らかになりました。異業種間で同じ言葉を異なる意味で使用することはあり得るため、その言葉の共通認識を持たない限り議論は成立しません。まず、この研究者がどのようなデータを基に、どのような現象を「シェディング」と称しているのかを明確にする必要があります。

もう一点気になる点があります。それはSeneff氏の論文はmRNAワクチンを対象にして記述されている点です。レプリコンワクチンでの懸念に直に結びつけて良いものか。少なくとも、従来のRNAワクチンでは問題としなかったにもかかわらず、レプリコンワクチンでは懸念であるとするのであれば、違うワクチンについての情報を引用して根拠とすることの正当性の説明は見てみたいところです。

Seneff氏は、レプリコンワクチンについて論じている訳ではないのですが、mRNAワクチンでの「スパイクタンパク質のシェディング」を論じていました。その直接的な根拠となるような観察の記録データは記載されておらず、代わりにLucchetti氏らの論文(Lucchetti et al., 2021) を引用しています。Lucchetti氏らの論文はPubMedに掲載されていますので、この記事でもReferencesの中に書誌事項を記載しておきます。Lucchetti氏らの論文ではどのような研究がなされているのかは別記事にしようと思いますが、このSeneff氏の文献のシェディング周りの部分をもう少しだけ見ておこうと思います。

この部分を機械翻訳しました。

インターネット上では、ワクチン接種者が近くにいる未接種者に病気を引き起こす可能性についての議論が多くあります。これは信じがたいかもしれませんが、脾臓の樹状細胞から誤って折りたたまれたスパイクタンパク質を含むエクソソームが放出され、他のプリオン再構成タンパク質と複合体を形成することで起こり得るというもっともらしいプロセスがあります。これらのエクソソームは遠くまで移動することができます。肺から放出され、近くの人が吸い込むことも不可能ではありません。エクソソームを含む細胞外小胞は、痰、粘液、上皮内液、気管支肺胞洗浄液において呼吸器疾患と関連して検出されています（Lucchetti et al., 2021）。

「もっともらしいプロセス」があると言い切っています。それぞれの現象があるとして、そのプロセスが実際に起こるのか、想像の中でつないだだけなのかはわからないものなのですが、新型コロナウイルスのワクチンを接種したヒトに実際に起きたというデータは明記されていません。あと、プリオンと言えばクロイツフェルト・ヤコブ病や狂牛病を引き起こすことで知られていますが、mRNAワクチンの副反応や新型コロナウイルスの病態に関連しているという話は聞いたことがありません。

私がここまで見てきた範囲では、Seneff氏の文献は、自然現象や実験環境での現象を観察して、その観察結果を解釈するという科学的なプロセスに基づいたロジックは読み取れない文書であることが理解できました。

References:

Hsieh, Y.-C., Wu, F.-T., Hsiung, C. A., Wu, H.-S., Chang, K.-Y., & Huang, Y.-C. (2014). Comparison of virus shedding after lived attenuated and pentavalent reassortant rotavirus vaccine. 32(10), 1199–1204. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.08.041

Lucchetti, D., Santini, G., Perelli, L., Ricciardi-Tenore, C., Colella, F., Mores, N., Macis, G., Bush, A., Sgambato, A., & Montuschi, P. (2021). Detection and characterisation of extracellular vesicles in exhaled breath condensate and sputum of COPD and severe asthma patients. 58(2), 2003024. https://doi.org/10.1183/13993003.03024-2020

Markkula, J., Hemming-Harlo, M., & Vesikari, T. (2020). Shedding of oral pentavalent bovine-human reassortant rotavirus vaccine indicates high uptake rate of vaccine and prominence of G-type G1. 38(6), 1378–1383. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2019.12.007

Vos, A., Freuling, C., Ortmann, S., Kretzschmar, A., Mayer, D., Schliephake, A., & Müller, T. (2018). An assessment of shedding with the oral rabies virus vaccine strain SPBN GASGAS in target and non-target species. 36(6), 811–817. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.12.076

Yen, C., Jakob, K., Esona, M. D., Peckham, X., Rausch, J., Hull, J. J., Whittier, S., Gentsch, J. R., & LaRussa, P. (2011). Detection of fecal shedding of rotavirus vaccine in infants following their first dose of pentavalent rotavirus vaccine. 29(24), 4151–4155. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.03.074

Vaccine refusal, particularly for COVID-19, is a complex issue influenced by various factors. Studies suggest that refusal may be reinforced by informational rewards, increased self-esteem, and tribal identity (Brakel & Foxall, 2022). Some argue that vaccine refusers can be epistemically rational and responsible for their beliefs, challenging the legitimacy of compulsory vaccination policies (Meylan & Schmidt, 2023). Research in Ethiopia found that factors such as age, perception of the vaccine, eHealth literacy, information sources, and internet use significantly influence vaccine acceptance (Kalayou & Awol, 2022). Myths, conspiracy theories, and misinformation spread through various channels contribute to vaccine hesitancy, potentially impacting global vaccine programs beyond COVID-19 (Ullah et al., 2021). These findings highlight the multifaceted nature of vaccine refusal and the need for targeted interventions to address hesitancy, considering factors such as information sources, digital literacy, and individual perceptions.

ワクチン拒否の問題は複雑で、多くの要因が関係しています。

1. 情報の影響:（Brakel & Foxall, 2022）
   • ワクチンを拒否する人は、特定の情報を得ることで自分の選択が正しいと感じたり、トレンドに逆らう事で自尊心を増加したり、自己評価が高まったりすることがあります。
   • また、同じ考えを持つグループに属することで、安心感や一体感を得ることもあります。
2. 「合理的」な信念:（Meylan & Schmidt, 2023）
   • 一部の研究者は、ワクチンを拒否する人々が自分の信念に対して合理的で責任を持っていると考えています。
   • そのため、強制的なワクチン接種政策には異議を唱える意見もあります。
3. エチオピアでの研究:（Kalayou & Awol, 2022）
   • エチオピアでは、年齢やワクチンに対する認識、デジタルリテラシー（インターネットや電子情報の理解度）、情報源がワクチン受け入れに影響を与えることがわかりました。
4. 誤情報の影響:（Ullah et al., 2021）
   • 神話や陰謀論、誤った情報が広がることで、ワクチンに対する不安や疑念が生まれます。
   • これらの誤情報は、COVID-19以外のワクチンプログラムにも悪影響を及ぼす可能性があります。

結論とか議論の意味は分かるものの、この領域の研究手法は私の理解が及ばないところ

ワクチンの証拠に関する情報を処理するさまざまな方法により、個々の i がワクチン v を受け入れる確率 (P(accept) で表されます)。パスaは、完全な意図的な無知を表しています。ワクチンの証拠はまったく検査されず、決定は、個々のiとワクチンv(βで示される)に関連する他の要因に基づいています
βi_v.

パスbは確率無視を表しており、ワクチンの可能な結果のみが獲得され、その確率は獲得されない部分的な意図的な無知の一種です。このような場合、人々は通常、結果が確実に起こると認識します。しかし、原理的には、確率値を無視して、対応する結果が発生することは不可能であると認識することも可能である。パスcは意図的な無知を表していません。すべての情報が検査されますが、確率情報は非線形確率重み付けによって認知的に歪められる可能性があります。確率重み付け関数の曲率は、このような歪みの程度を測定します。パス (b) から (c) では、無視された確率と重み付けされた確率 w(p) は、対応する結果の主観的値と統合され、モデルでは影響評価 a によって数値的に表され、値関数 v で変換されます。ワクチンの副作用とベネフィットに対する価値関数の傾きの差は、損失回避の尺度を構成し、これは私たちの調査で考慮された2番目の認知の歪みです。

まとめ:

ワクチン拒否の問題を解決するためには、情報源やデジタルリテラシー、個々の認識などを考慮した対策が必要です。

Vaccine Refusal: A Preliminary Interdisciplinary Investigation – PubMed (nih.gov)

Full article: Refusing the COVID-19 vaccine: What’s wrong with that? (tandfonline.com)

https://doi.org/10.2147/RMHP.S366730

Myths and conspiracy theories on vaccines and COVID-19: Potential effect on global vaccine refusals – PMC (nih.gov)

COVID-19 vaccine refusal is driven by deliberate ignorance and cognitive distortions – PubMed (nih.gov)

M pox

Mpox（旧称：monkeypox）は、天然痘に似た症状を呈するが、より軽度なウイルス性人獣共通感染症です（Jarrell & Perryman, 2023）。動物から人間へ、また人間同士の直接接触、呼吸器飛沫、汚染物を介して伝播することがあります（Jarrell & Perryman, 2023）。2022年の最近の世界的な流行により、WHOはこれを国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態と宣言しました（Afzal, 2023; Aden et al., 2023）。Mpoxは通常、発熱性の発疹性疾患として現れ、ポリメラーゼ連鎖反応検査によって診断が確認されます（Kumar et al., 2023; Aden et al., 2023）。予防および曝露後予防のために、JYNNEOS®およびACAM2000®の2つのワクチンが利用可能です（Jarrell & Perryman, 2023）。ほとんどの症例は自己制限的ですが、テコビリマット、ブリンシドフォビル、およびシドフォビルなどの抗ウイルス治療がリスクのある集団に対して利用可能です（Jarrell & Perryman, 2023; Afzal, 2023）。この流行は、変化した伝播パターンと世界的な準備および対応努力の必要性についての懸念を引き起こしました（Kumar et al., 2023; Aden et al., 2023）。

References

Aden, D., Zaheer, S., Kumar, R., & Ranga, S. (2023). Monkeypox (Mpox) outbreak during COVID‐19 pandemic—Past and the future. 95(4), e28701. https://doi.org/10.1002/jmv.28701

Afzal, M. F. (2023). MPOX: A RE-EMERGING INFECTION. 34(02), 58–59. https://doi.org/10.51642/ppmj.v34i02.608

Jarrell, L., & Perryman, K. (2023). Mpox (monkeypox): Diagnosis, prevention, and management in adults. 48(4), 13–20. https://doi.org/10.1097/01.NPR.0000000000000025

Kumar, S., Guruparan, D., & Karuppanan, K. (2023). Recent Advances in Monkeypox (Mpox): Characterization, Diagnosis, and Therapeutics – A Multidimensional Review. https://www.semanticscholar.org/paper/Recent-Advances-in-Monkeypox-(Mpox)%3A-Diagnosis%2C-and-Kumar-Guruparan/f14cc79d55402024d5d362dfcdb18c9d9947170b

タイトルと同名の文献の一部を紹介^​1​。この論文は、顆粒球マクロファージ コロニー刺激因子 (GM-CSF) は、もともと骨髄前駆細胞の顆粒球とマクロファージへの分化を誘導する刺激物として同定された造血増殖因子です。 GM-CSF は現在、多起源の多面発現性サイトカインであると考えられています。 GM-CSF 受容体シグナルは JAK2 を活性化し、JAK-STAT、MAPK、PI3K、およびその他の経路を通じて核シグナルを誘導します。肺サーファクタントの代謝と肺胞マクロファージの成熟と分化を促進することに加えて、GM-CSF は間質性肺疾患、アレルギー性肺疾患、アルコール性肺疾患、肺の細菌、真菌、ウイルス感染症において重要な役割を果たします。

サーファクタントとGM-CSFによる界面活性の恒常性

肺サーファクタントは、約 90% の脂質と 10% のタンパク質で構成されています。脂質の約 80 ～ 90% はリン脂質で、界面活性剤関連タンパク質には SP-A、SP-B、SP-C、および SP-D が含まれます。これらのタンパク質はリン脂質成分の細胞内輸送に関与し、肺胞における界面活性剤特性の維持に寄与します ^​2,3​。界面活性剤のリン脂質とタンパク質はⅡ型肺胞上皮細胞(AT2)によって合成され、分泌されます^​4,5​ 。界面活性剤は気液界面で単層および多層を形成して表面張力を低下させ、肺胞の崩壊を防ぎます。界面活性剤は、機械的または生物学的作用によって不活性な小さな凝集粒子となり、AT2および 肺胞マクロファージ(AM) によって吸収、再利用、または分解されます^​6​ 。

GM-CSF欠損マウスにおける代謝研究では、GM-CSF欠損マウスの肺胞における界面活性剤の蓄積は、GM-CSFシグナル伝達の欠如が界面活性剤の異化作用を損なう一方、界面活性剤の異化作用が損なわれないことが原因であることが示されている。そのリン脂質およびタンパク質の合成または分泌を直接変更します^​7​ 。 GM-CSF欠損マウスから単離されたAMのin vitro研究では、SP-Aおよび界面活性剤リン脂質の異化における重大な欠陥、ならびにAMによるSP-AおよびDPPCの分解の顕著な減少が確認された^​8​。さらに、肺における GM-CSF 発現が増加したマウスは、AM におけるサーファクタント異化速度の増加を示しますが、GM-CSF 欠損マウス AM によるサーファクタント成分の取り込みは妨げられません^​7​ 。これらの結果は、GM-CSFシグナル伝達が存在しない場合、界面活性剤のホメオスタシスにおける主な欠陥は、AMによる界面活性剤タンパク質および脂質の異化作用が不十分であることによって引き起こされることを示唆しており^​7​、これは、細胞の増殖のためにAT2からのGM-CSFシグナル伝達が必要であることと関連している可能性がある。 AM の開発と分化。これは、AT2 と AM の間に相互に有益な共生関係があることも示しています。 AT2 由来 GM-CSF は、PU.1 および PPAR-γ の発現を促進することで AM の発生を誘導します。次に、成熟した AM は、AT2 によって生成される界面活性剤を分解し、肺胞環境のバランスを維持するために不可欠です (図2）。

CCBY Chen, Li, Hua, Liang, Song^​1​

GM-CSFと間質性肺疾患

間質性肺疾患 (ILD) には、肺実質の炎症と線維症を特徴とする一群の不均一性肺疾患が含まれます。 GM-CSF は肺線維症の進行に関与しています。気管支肺胞洗浄液中の GM-CSF 産生は、肺線維症患者で増加します ^​9​。 GM-CSFはマクロファージを刺激して線維化促進性サイトカインを産生させ、気道平滑筋細胞の線維化を直接誘導することができます^​10,11​ 。自己免疫または炎症機構は、ILD に関連する結合組織病 ( CTD – ILD) の病因において重要な中心的役割を果たしています^​12,13​ 。

自己免疫性関節炎のモデルである SKG マウスを酵母多糖類で治療すると、慢性進行性 ILD が発症します。これらのマウスは、肺線維症を伴う、Th17 細胞、GM-CSF 産生 CD4+ T 細胞、CD11b+Gr1+ 好中球の大量の肺浸潤を示します。ナイーブ SKG マウス T 細胞は GM-CSF 産生細胞に分化します。これらはマクロファージによるIL-6およびIL-1βの産生を増強し、それによってIL-17Aおよび/またはGM-CSF産生T細胞の分化と肺への好中球の浸潤を促進します。 GM-CSFの中和はILDの発症を阻止するが、IL-17Aの中和は阻止しないことから、SKGマウスにおけるILDの発症にはIL-17AではなくGM-CSFが重要であることが示唆される^​14​。また、GM-CSFがILD発症において重要な役割を果たすことも示したが、これらの著者らは、IL-17A+GM-CSF+好中球がカードラン処理SKGマウスの肺に浸潤した主な炎症細胞であると信じていた^​15​。

SKGマウスにおける重度の間質性肺疾患の発症には、IL-17ではなくGM-CSFが重要である^​14​

ザイモサンで治療した SKG マウスにおける ILD の病理学的および臨床的特徴は、ヒトの重度 CTD-ILD の特徴と類似していました。このマウスの ILD は、Th17 細胞、GM-CSF 産生 CD4 ⁺ T 細胞、および線維化を伴う CD11b ⁺ Gr1 ⁺好中球の大量浸潤を特徴としていました。ナイーブ T 細胞は GM-CSF 産生細胞に分化するように偏っており、T 細胞によって分泌される GM-CSF はマクロファージによる IL-6 および IL-1β の産生を増強し、その結果、IL-17A および/または GM の分化が増強されました。

Fig4 A SKG T 細胞は、IL-17A 産生細胞と GM-CSF 産生細胞に分化するように偏っていました。^​14​

GM-CSF の中和により、浸潤した総 CD4 ⁺ T 細胞（特に IL-17A、GM-CSF、および IL-6 産生 CD4 ⁺ T 細胞）、CD11b ⁺ Gr1 ⁺好中球、および IL- 6 – CD11b ⁺ Gr1 ⁻マクロファージ/単球を生成します。対照的に、IL-6 シグナルの遮断により減少したのはCD11b ⁺ Gr1 ⁺好中球の細胞集団のみであり、IL-17A 中和ではいずれも減少しませんでした。注目すべきことに、主要なGM-CSF産生細胞であるGM-CSF ⁺ IL-17A ^– CD4 ⁺細胞の数は、GM-CSFの中和および部分的にIL-6シグナルの遮断によって減少した。⁺ IL-17A ⁺細胞は GM-CSF 中和によってのみ減少しました。これらの結果は、このマウスの ILD を治療する最も強力な分子標的は GM-CSF であり、IL-17A、GM-CSF 産生 CD4 ⁺ T 細胞、IL-6 産生 CD11b ⁺ Gr1 ^–マクロファージの浸潤であることを実証しました。 単球、およびCD11b ⁺ Gr1 ⁺好中球は、ザイモサン処理SKGマウスにおけるILDの発症においてGM-CSFアップレギュレーションに続いて進行し、GM-CSFの中和によって阻害することができた。

GM-CSFの中和は、ILDの発症後であってもザイモサン処置SKGマウスにおけるILDの進行を阻害した。これらの結果は、GM-CSFの中和がヒトの重度CTD-ILDの治療戦略として高い可能性を示唆する。

Fig 8 SKGマウスにおけるILDの発症におけるGM-CSFの役割のモデル。 ( A ) ザイモサン処理した BALB/c マウスの T 細胞は、マクロファージ刺激に応答して産生する GM-CSF または IL-17A の量が減少し、IL-17A および GM-CSF 産生 T 細胞の増殖の悪循環は生じません。悪化した。 ( B ) ザイモサン処理した SKG マウスの T 細胞は、マクロファージのサイトカイン産生を刺激する GM-CSF を優先的に産生し、その結果、IL-17A および GM-CSF 産生 T 細胞増殖の悪循環が悪化しました。 ( C – E ) ザイモサン処理 SKG マウスにおける IL-17A 中和 (C)、GM-CSF 中和 (D)、および抗 IL-6R Ab (E) 処理のモデル。^​14​

References