厚生労働省審議会の白抜き

審議会の議事録は、だれがどんな発言をしたのか一言もらさず書き起こされています。厚生労働省のこの手の審議会でも機密情報等が黒塗りで出ることはあっても良いと思うのですが、リンク先の議事録は「失礼な言い方」があった部分が白抜きになっています。どんな失礼な言い方をされたのか，見てみたいです。実は石川委員（東京医歯大）の発言にはこの議事録上他の所にも白抜きがみられます。ずけずけと思ったことを口にして、考えを包み隠さず表現されているのではないかと思います。この引用ヶ所については私も、これまでの使用成績調査の例数設計は、とってつけたようなロジックが書かれていて、何をしたいのかわからないものがまかり通ってきたと思っています。feasibilityの関係から、結果的に精度の高い評価は難しくなるケースも少なくないのですが、それはそうとして、考え方、ロジックが出鱈目な書き方になっているものが少なくありません。そうした文書を作成する担当者らは、「内容は理解できなくても、規制当局が求めるような書類さえできていればよい」というような人間になっています。少なくともそちらは手当てをしておく必要があると考えています。よほどいかがわしい、良俗に反するような表現でない限り、石川委員の口から出たお言葉を見てみたかったです。そこには、あるべき姿と異なる点を指摘するような、本質的なことが隠されているような気がします。

医薬品の業界で最近話題になることがあるキーワードに「MID-NET」という言葉があります。これは、簡単に説明するのは難しいのですが、医療情報データベースの様な物で、医薬品の安全性の評価に使用することが主眼の物で、データベース的に使うことができる仕組みというふうに理解しています。これを構築してきた方々が様々な資料を作成して公開したり、講演会を開いたりしてきたので、ずいぶん情報を得ることができましたが、これまで稼働しているイメージを見る機会がありませんでした。ご利用料金が4200万円とお高いので、おいそれと触る訳にはいかないですし、使い始めるまでどんなものかわからない。使ってみて「これは使い物にならない（自分の研究目的に沿わない）」と解った場合のダメージが非常に大きい、ということで、なかなか手が出せない代物です。

本日参加したデータサイエンティストの研究会で、稼働のイメージを演者の方が示され、その雰囲気だけの動画が公開されています。一応お断りしておきますと、この研究会では録音・録画を禁止していません。動画では音声が聞き取りにくく、何をしゃべっているか解りにくいかもしれませんが、よく聞くと日本語で説明しています。とりあえず、症例数を見て辺りを付ける程度の解析をデモンストレーションしています。じっさいには、この結果を元に対象症例のデータを施設から得るためのクエリを作成し、各施設に送って、施設側でデータ提供の可否を判断して、可であればデータを解析センターに送り返す、という長い手続きが待っています。その後、その集積されたデータから本解析に使用するデータを抽出して、解析用のデータセットを作成するという、ことになります。その入り口の部分の様子がデモンストレーションされています。

MID-NET稼働の様子

夾雑物の基準が新薬とジェネリック医薬品で異なる

医薬品の品質の基準は新薬とジェネリック医薬品で同一でなかったのか

「日本ジェネリック医薬品・バイオシミラー学会」（代表理事 武藤 正樹）が2018.11.7に発表した声明文によると、

http://u0u1.net/Njnu

化学合成される原薬中における有機不純物の管理に関しては、ICHQ3A ガイドラインが平成9 年4 月以後に製造承認申請された新有効成分含有医薬品に適用され、その後、ジェネリック医薬品への適用が推奨されてきた

とあります。新薬には「適用」で、ジェネリック医薬品は「適用が推奨」です。さらに、DNA 反応性(変異原性)不純物についてのガイドラインについて、新薬では準拠することが求められるのに対し、ジェネリック医薬品については

新薬にとどまらず、既存薬やジェネリック医薬品などにもより広く適用する方策を探ること

としています。「適用する方策を探る事、」つまり、現在は適用外だという事です。私は不勉強ながら、こうした基準が異なるとは認識していませんでした。

これは、2018年にとある降圧薬のジェネリック医薬品で発がん性物質「Ｎ－ニトロソジメチルアミン(NDMA)」の混入が発覚し、流通していた医薬品の回収が実施されたことを受けての声明文ですが、この声明文を読むと、新薬では満たすべきとされる基準を、ジェネリック医薬品は満たすことが求められていない事が解ります。新薬のほうは、平成９年4月以降に製造承認申請された新有効成分含有医薬品、で基準を満たすことが求められているという事です。概ねここ20年近い期間に市場に出てきた医薬品という事になりますから、「ごく最近の医薬品」ばかりではなさそうです。

ジェネリック医薬品を推奨する立場の安全性についての説明

ジェネリック医薬品について厚生労働省の作成した資料では、

先発医薬品と同一の有効成分を同一量含み、同一経路から投与する製剤で、効能・効果、用法・用量が原則的に同一であり、先発医薬品と同等の臨床効果・作用が得られる医薬品

の様に説明しています。安全性が同等だとは私には読めません。なぜならば、安全性の問題は夾雑物によって引き起こされる場合もあるからです。ですので有効成分が同一であることが、安全性の同一性を担保する根拠に必ずしもならなりません。つまり、ここで述べている「臨床効果・作用」は有効性に焦点を当てて述べていると理解できます。

一方、日本ジェネリック製薬協会のホームページではジェネリック医薬品の事を

新薬と同じ有効成分を同じ量含有し、効き目も安全性も同等なおくすりです。

の様に「安全性」も同等だと主張しています。厚生労働省の主張と温度差を感じます。「安全性」を同等だと主張する、根拠と言える部分は次の様に記述されています。

ジェネリック医薬品は、主に「規格及び試験方法」、「安定性試験」、「生物学的同等性試験」の項目で承認審査され、これらの内容が先発医薬品と同等であることを示すことによって、有効性・安全性に問題がないことが確認され承認されます。

これらの審査対象の項目は安全性に問題がないことを確認できるような試験でしょうか？夾雑物を含め「製剤として」ヒトでの安全性を確認できる試験とは考え難いです。

https://www.jga.gr.jp/index.html

2018年11月12日追記：発がん性物質に関する管理指標の設定についての通知が発出されました。

現場からの医療改革推進協議会第十三回シンポジウム

ご案内をいただきましたので、ここで紹介させていただきます。

日時：11月24日（土）、25日（日）
会場：一般社団法人日本建築学会　建築会館ホール
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＊このシンポジウムの聴講をご希望の場合は事前申し込みが必要です。
＊参加登録はこちらからお願いします（Googleフォーム）
https://goo.gl/forms/fdSOC86QhqgVBv0p1

抄録から1題だけ紹介します。小野俊介先生らしい魅力的な文章です。

「2018」

近未来のディストピアを描いたジョージ・オーウェル『1984』に、ニュースピーク（newspeak）という言語が登場する。全体主義国家の支配者（党）が国民の語彙・思考を制限し、党のイデオロギーに反する思想を、つまりややこしいことを「考えられぬようにする」ための言語。だから語彙（言葉の意味）が毎年減っていく。ん？　何のことはない、今の医薬品業界で使われている言語がそれである。
「バカなことを。グローバル開発、遺伝子・再生医療、ヘルステクノロジーアセスメント……語彙は爆発的に増えてるぞ」と業界人は反論するのだろう。そうですね、普段からテレカンしたりブレストしたりRWDのエビデンスをアジェンダにしてCMOへのアウトソーシングを考えたりしている皆さんだもの。ろくに意味のない略語の多用も、ニュースピークの特徴。
先日ある業界人が「AIに副作用を検出させようとすると、AIってバカだからホントに変な『副作用』を見つけちゃうのよね、アハハ」と大笑いしていた。かわいそうに。もちろんこの業界人が、である。「副作用」のまともな意味論的定義の試みに人類が一度も成功したことがないことを、理解できないらしい。定義に「因果関係」なる語を当然のように使っている時点で、人類はまだ北京原人レベルなのに。
グローバル化と称する植民地化がニュースピークで語られるのも、必然である。従来から業界人は、「薬が効く」という表現を（アリストテレス的本質のごとく）平然と使ってきた。薬って、「あなた」や「私」が存在しないことには効くも効かぬもないはずなのだが。ニュースピークで書かれた最近のガイドラインには、「国際共同試験では薬の評価の邪魔をしないような被験者を選ぶべき」という、正気の沙汰とは思えぬ趣旨の記述がある。
少し前のノーベル賞月間。テレビを見ていたら「速報！ ノーベル物理学賞、日本人は受賞せず！」というテロップが。受賞者の業績をノーベル財団の人が解説してるのに、一切無視。興奮したアナウンサーが、「日本人ではありません！日本人ではありませんでしたぁ！」とわめき続ける。人類の知なんてものにはまったく興味がないらしい。
『1984』に一番近い島、ニポン。

アンダーレポーティングは何が問題なのか

アンダーレポーティングがある事で、規制当局や製造販売元企業がリスクに気づくのに遅れる可能性があります。また、様々な集計の際にしばしば２つ以上の何かを比較します。例えばA薬とB薬を比較する時に、この２つの薬剤で同じ頻度でアンダーレポーティングが起きているという前提がないと厳密になりません。この前提が正しいかどうかを明らかにするのは難しいものです。

アンダーレポーティングは本当に存在するのか

感覚としては、起きた副作用がすべて規制当局に報告されているとことはないと思いますが、実際にそういう事が起きているというのが科学的に記述されているでしょうか。この点について、臨床現場の先生が有害事象を選んで報告していることを明らかにした英国及びアイルランドからの研究報告があります^1,2。

また、スロベニアで一次市中病院から四次紹介先病院までの入院カルテをレビューした報告によると、医薬品の副作用による入院を医師が認識していても、コーディングしてデータを登録して報告することはまれでした³。

アンダーレポーティングの要因

副作用が起きたとして、全てが規制当局に集約される様な仕組みではないので、仕方ないというか。全てが報告されることを基準にして、それより低いから「アンダー」という発想が現実からかけ離れたことを想定しているというか。まぁ、医療関係者も忙しいし、報告自体よりその仕組みを理解するのが面倒だったりというのもあり。全体に違和感のある部分ではあるのですが要因を分析して見ないことには、次に繋がらないのでこの辺りも少し調べました。

ベネズエラでの研究グループは、医師が自発報告のシステムについての知識が乏しい事が示され、これがアンダーレポーティングの原因であるという仮説を主張しました⁴。

スペインからの報告⁵では、

1. ADR（S）であると診断することの困難さ
2. 医師が多忙である事
3. 薬物モニタリングシステムをどう使って報告するのか知られていない事
4. 利益相反

がアンダーレポーティングの要因として提唱されました。スペインからのもう一つの報告⁶では

1. 薬剤師の関心の低さ
2. 薬剤師が多忙である事
3. ADR（S）であると診断することの困難さ

がアンダーレポーティングの要因として提唱されました。

ちょっと寄り道

スペインの報告２の（1）を「関心の低さ」と訳しましたが、原文ではforgetfulnessでした。スペインでは薬剤師が(3)の判断をしているのかと少々驚きました。日本で調剤薬局の薬剤師から受ける報告では、「薬を使った」→「何か症状を訴えている」で、ほぼ何も考えず「副作用である」かのごとき報告がなされます。「副作用名」もほぼ「患者が訴える症状」あるいは、「診断根拠が希薄な病名」です。調剤薬局の薬剤師からの情報は処方箋に書かれた医薬品情報と患者さんとの会話でしか病状を把握できないことがほとんどで、基礎疾患や臨床検査値や治療の経過等の正確な情報が得られることはほとんどありません。その上、多くの場合処方した医師に対して、薬局薬剤師や企業が因果関係を問う事も難しいことが多く、薬局薬剤師の置かれた立場からすると、得られる情報が限定的なのもやむを得ないことです。結果として薬局経由の情報は症例評価には限界があります。

更なる取り組みに向けて

ドイツからの報告⁷で、メールにより1315名の医師にアンケートした結果によると、規制当局のシステムを使って報告するより、製薬企業を通して報告する方を好む医師が多かったということです。この報告によると、アンダーレポーティングを抑制するには、医師による自発報告を支援する事が提案されました。経済的インセンティブや教育活動によって、臨床家が副作用を報告する活動が改善することを報告した論文は複数あります^8–12。副作用を疑ったら、規制当局に報告するという活動があることを知る患者は少なく、患者自身による副作用報告を提案する論文もあります^13–15。

ちょっと待った

インセンティブを厚くすると、その副作用も心配です。容易に想像できるのはそのインセンティブ（お金）目当てで、あまり大したことのない副作用を多数報告する臨床家や、最悪存在しない副作用を報告するものも現れるかもしれません。私としては報告を少々増やすことと引き換えに、これらのノイズを多く混入させることが解析上の困難を引き起こすことを懸念します。

患者自身の副作用報告については、医学的な判断の入った診断と言うよりは主観的な症状が中心になります。患者は副作用を経験したと思ったら、規制当局に報告するより、疑わしい医薬品を処方した医師に相談して、医学的判断を仰ぐので良いのではないでしょうか。忙しそうにしている医師にわざわざ報告するほどでもない、という副作用であれば、規制当局的にも必ずしも重要視しないような病態ではないかと思います。

現在の自発報告の状況は完璧とは程遠いものです。でも、これまでいくつかの薬害を乗り越えて、副作用報告の制度が洗練されてきた医療用医薬品に関しては、深刻なほど、新規の副作用の検出力が低いとも思えません。

実際にあった悪質なケース

医薬品関連の業者Aが、「副作用の収集業務を始めました。サンプルとしてこういう情報を入手しています」として、数件の副作用情報を製薬企業Bに提供しました。薬事法（現薬機法）に基づきますと、製造販売元企業Bが副作用情報を入手した際には規制当局に報告する義務が発生します。ですのでその情報も当局へ報告しました。企業Bも海外本社のグローバルカンパニーで、一定の基準に合致する副作用は、米国FDAや欧州EMAをはじめ各国の規制に従ってそれぞれの規制当局へ報告されました。

製薬企業は、入手した情報について、具体的で詳細な情報を確認に行くように、と規制当局より常々指導されています。当初業者Aより入手した情報に基づき、情報源とされる調剤薬局や卸業者さんへ企業Bの営業担当者がそれぞれ手分けして確認に行きました。すると、行った先では「そのような副作用情報を報告していない」「業者Aが何かないかとしつこく聞くので適当に作り話を言った」というようなケースばかりで、副作用症例が実在しないことが明らかになったのです。ねつ造情報でも、それらしいものを企業に送り付ければ、ビジネスになるというような安易な理解で参入しようとしていたとの結論に至りました。副作用報告の規制の細やかさを理解していれば、虚偽の情報を企業が裏を取らない訳にはいかない事は明白なのですが、その規制すら理解していないようです。

ねつ造情報に基づいて、各地の営業担当者が薬局や卸さんを訪れ、さらに、「そんな情報はない」と言うような話のかみ合わない不快な時間を過ごしました。訪問された方も、業者Aにしつこく副作用の情報を求められ、その後製造販売元のAから再度詳細情報を求められ、と無意味な問い合わせの対応に時間を取られました。企業Bでは日本をはじめ各国の規制当局には、副作用情報を報告した後、さらに、取り下げの手続きを行ったりと大変な無駄な業務を余儀なくされました。その時には業者Aが解りやすくねつ造していましたので、まもなくねつ造が確認できました。でも、情報源である医療関係者が虚偽の報告を（少額の）お金のために作り始めると、なかなか裏を取ることは難しそうです。

References