有害事象と医薬品の因果関係評価について

Posted on 2018年9月11日 by Oshima / 1件のコメント

<この記事は内科学会雑誌に掲載した記事のセルフアーカイブです。誤字脱字等も含め内容は公開版の最終稿と同一です。＞

Evidence-based Medicine (EBM)

有害事象と医薬品の因果関係評価について

大島康雄

東京大学医科学研究所先端医療研究センター・分子療法分野

郵便番号 108-8639

住所東京都港区白金台4丁目6-1

℡ 03-6301-3845

電子メール 0-oshima@umin.ac.jp

はじめに

医薬品医療機器総合機構(PMDA)のWebpageによると、2010年1月から11月までの期間に使用上の注意の改訂指示があった医薬品情報は170件あった (http://www.info.pmda.go.jp/kaitei/kaitei_index.html)。この中でアンジオテンシンII受容体拮抗薬、いわゆるARBである、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタンおよびそれらを薬効成分として含む合剤の使用上の注意へ、「横紋筋融解症」の副作用の記載をするようにとの指示が私の目を引いた。横紋筋融解症は一旦発現すると死亡に至る割合が1割近くもある深刻な病態である(1)。それに加え、ARBは臨床現場で多くの患者さんへ使用されているため、規制当局からの情報は大きな影響力を有しかねない。しかし、気になったのはそのためだけではない。HMG-CoA還元酵素阻害薬、いわゆるスタチン類では個人的な臨床経験としてあるいは同僚医師らとのコミュニケーションの中で、クレアチンキナーゼ上昇あるいはこれに筋症状等の伴った筋炎と考えられる症例を経験することがあり、スタチンの筋組織に対する傷害性を感じる機会があった。これに対して、ARBではこうした身近な経験をする機会が乏しかったのだ。厚生労働省のWebpage掲載文書である医薬品・医療機器等安全性情報No.271の記載によると、オルメサルタンメドキソミルでは、平成21年度1年間での使用者数おおよそ180万人に対し、集計当時の直近3年間に横紋筋融解症症例のうち因果関係が否定できない症例が1例報告されている、との記載がある。同じくテルミサルタンでは1年間使用者数190万人に対し直近3年間で3症例、バルサルタンでも同じく410万人に対し4症例との記載である (http://www1.mhlw.go.jp/kinkyu/iyaku_j/iyaku_j/anzenseijyouhou/271-2.pdf)。医薬品・医療機器等安全性情報No.271には改訂指示の根拠となった症例の概要等に関する情報が紹介されている。それぞれの症例の臨床経過を見ると、症例で副作用が報告されていることは理解できるものの、添付文書上で注意喚起を行うという一種のリスクコミュニケーションが必要であると判断したロジックは読み取れない。医薬品・医療機器等安全性情報No.271に記載された数字には、副作用症例を経験された臨床現場の先生方が任意でご報告される、いわゆる自発報告に基づく数字が含まれると考えられる。自発報告の弱点として、発現していても報告されない症例が少なからずあると思われる、いわゆるアンダーレポーティングの問題が指摘されている。言い換えるならば、実際には報告されている症例より多くの有害事象が発現している可能性が考えられる。それにしてもこの程度の報告数であれば身近な経験が情報共有されないのも納得ができる。と同時に、添付文書上で注意喚起を行うというリスクコミュニケーションが本当に必要なのか、情報の受け手としての医師はこの情報をどの様に日々の臨床に生かすことが求められているのか疑問が湧く。

本稿では、医薬品使用中または投与後におきた医療上の好ましくない事象である有害事象が、本当に医薬品が原因で起きた副作用であるかどうか、すなわち有害事象と医薬品の因果関係についてどのような判断の方法があるのかについて、いくつかの例を紹介させていただく。

個別症例の有害事象に関する因果関係

臨床試験中に生じた有害事象と試験薬との因果関係の評価は、重要な意味を持ちうるにもかかわらず、客観的で確立された基準があるとは言えない。疾患の経過中に起きた有害事象は、被疑薬による副作用のほか、被験者がもともと有していた病態に関連した症状、併用薬剤による事象、治療手技の合併症、それらとは無関係に偶然おこる偶発症などさまざまな可能性がある。原因についてのさまざまな可能性を臨床的に推論してゆく中で、相対的に他の要因が考えにくい場合に被疑薬との因果関係があると考えられる。つまり、いわゆる臨床推論そのものであり、一律に基準を設けるのは困難である。治験中に得られる安全性情報の取り扱いについて、INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION (ICH) E2Aという国際的ガイドラインがある。その規定によると、薬物投与後に起きた有害事象について、完全に否定することは論理的には困難であるにもかかわらず、「因果関係が否定できない場合に、合理性を以て因果関係の可能性があるとする」との考え方が記載されている(2)。脚注このように基準となるべき文言についても客観的で一定の判断が常にできる基準とは言い難い。このほかにも考慮するべき点はいくつか報告されている。上記ICH E2Aの記述および、同じく国際的な治験や市販後の医薬品評価にかかわる議論を深めてきた国際医科学団体協議会(CIOMS, council for international organizations of medical science)が、因果関係の判断に関して考慮するべきとして指摘している点を4点以下に列挙する。あるべき姿として、評価できるだけの十分な医療上の情報を得たうえで判断がなされるべきである。

再投与によって有害事象の再発がある（リチャレンジ）
被偽薬中止により有害事象が軽快する（ディチャレンジ）
発現時期が副作用として妥当
事象を引き起こしうる他の要因がない

については、被疑薬を再投与することは通常推奨されておらず、情報が得られにくいと思われる。しかし、再投与により再現性が確認できる場合には被疑薬によって有害事象が起きていたとの因果関係が強く支持される。
深刻な有害事象が起こり、被疑薬の中止によって有害事象が軽快することが期待される場合には被疑薬が中止される場合が多いであろう。被疑薬の中止によって有害事象が軽快することが通常期待できない発がん等の例を除いて、被偽薬中止によって有害事象が軽快しない場合は、因果関係は考えにくいと判断するかもしれない。
好発時期が知られている有害事象、例えばアナフィラキシーショックや抗がん薬の骨髄抑制性の副作用等については、個別症例の発現時期と知られている好発時期とで矛盾がないかが、因果関係を評価するために考慮されるだろう。変異原性試験やがん原生試験等の結果に特に問題となる所見がない薬物については、被疑薬投与開始から1-2年目程度までに発症した悪性疾患については薬剤との因果関係が否定的と考えるだろう。放射線被ばくは遺伝子に障害をもたらすと考えられるが、その放射線被ばくをもたらす原子爆弾投下後の甲状腺がんや白血病の発症のピークが数年後にあるとの調査結果が知られている。また、腫瘤の成長速度に関する基礎的な研究の結果等もふまえ、放射線や薬物への曝露によるイニシエーションから臨床的な発がんには一般的に数年が必要と考えられているからである。
報告された有害事象が、被験者がもともと有していた疾患によってしばしばみられる症状であるような場合や併用薬剤の副作用として良く知られているような事象の場合には、被疑薬と有害事象の因果関係は確定的とは言えなくなる。こうした要因がある場合でも、個別の症例の基礎疾患の病状や併用薬剤の使用状況、有害事象の重症度や発現時期によっては被疑薬の因果関係を積極的に疑うことが合理的な場合もありうる。

また、有害事象の性質や、被疑薬（代謝物を含む）の類薬についての以下のような情報がもしあれば、これらも含め総合的に因果関係が評価される場合もある。

（事故による）過量投与により起きることが報告されていないか
事象が一般人口中ではまれか、頻度が高いとされているか
一般に薬剤性とされている事象か
薬物動態的証拠（薬物相互作用等）として矛盾はないか
公知の作用機序によって説明できるか
公知の共通薬効群の副作用として知られているか（クラスエフェクト）
動物やin vitroの試験結果で副作用が起きることが示唆されているか
同じ有害事象を起こすことが知られている薬剤に、被疑薬の特徴が似ているか

上述の情報を考慮しても、個別症例の有害事象が被疑薬と因果関係があるのか否かの判断が困難なケースが少なくない。

治験で報告される有害事象の取り扱い

臨床試験のうち、新医薬品等の承認を得るための臨床試験を治験と呼び、これはいわゆるGCP省令に基づいて行われ、治験届がなされている。治験では、個別症例の有害事象について、治験責任医師等がその因果関係判断を行う。治験責任医師等が当該有害事象と試験薬との因果関係を否定しないと、治験依頼者によって個別症例の副作用として報告等の必要な手続きが検討される。この場合試験が継続中であれば、規制当局および治験に参加している他施設への迅速報告が検討されるとともに、その重要度によっては試験の継続についても検討される。しかしながら、試験が終了し、集積検討をする段階では、個別症例についての因果関係評価に基づいてそのまま、「当該試験薬が当該副作用を引き起こす」というように医薬品が評価されるわけではない。むしろ逆である。Food and Drug Administration (FDA)では審査官(reviewer)向けのガイドブックが作成され公開されている。このFDAレビューワーガイダンスによると、有害事象の報告に責任のある治験責任医師（investigator）あるいは治験依頼者（新医薬品等の申請者としてapplicantの用語で登場する）が行った個別症例についての因果関係判断からは、あまり有用な情報が得られない、あるいは、無視するようにとも取れる記述がみられる。以下に因果関係評価についての記述をFDAのレビューワーガイダンスより引用する。(http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072974.pdf)

7.1.1 死因についての記述で、In most cases, these events need to be examined for frequency but discussion of individual cases is not helpful.

7.1.2 転帰死亡以外の重篤な有害事象について、The reviewer should identify, without regard to the applicant’s causality judgment, all serious adverse events.

7.1.5.3 Incidence of Common Adverse Eventsについて、For the most part, attributions of causality by the investigators should be discounted, and adverse events should be assessed without regard to attribution.

（FDAレビューワーガイダンスより）

どうして個別症例の因果関係評価を無視するような記述になっているかと言うと、集積検討をする場合には個別症例の因果関係評価とは別の情報が加わるからである。どのような情報かについては、具体例を提示することで解説したい。以下に臨床試験に関する教科書であるStatistical Issues in Drug Developmentからの例を2つほど引用する(3)。元の教科書を参照していただければわかるが、これらの例は架空の例であり、過去に実施された治験についての記録ではない。しかし、本稿では過去に起きたような時制で文章を記述させていただくことをあらかじめお断りしておく。

例１：

小児を対象とした臨床試験で、β作動薬とプラセボの気管支喘息に対する有効性を盲検下で評価する比較試験での話である。試験薬による治療開始された後の診察時に、ある母親が「うちの子が夜尿をした」と報告した。この被験者の夜尿は一回限りであり、担当医師は、この有害事象について試験薬との因果関係はないと記載した報告書を作成した。しかし、この試験は多施設共同治験で、他の施設でも各施設1-2件ずつ夜尿の有害事象が見られた。多くの施設でも担当医師は因果関係を否定していた。開鍵した結果、ほとんどの夜尿は実薬であるβ作動薬が投与された被験者にみられており、プラセボ群ではほとんど報告がなかった。そこで、個別症例の多くは因果関係が否定されていたにもかかわらず集積検討の結果、夜尿が実薬によって起きた、すなわち、有害事象と実薬に因果関係があると判断することができた。副作用であると判断したら、次は、その機序について考えるかもしれない。hypothesis creationである。喘息のため夜間眠りが浅かった被験者は治験開始後、実薬の薬効によって夜間の睡眠が深くなり、少々の尿意では目が覚めにくくなったのではないか、などと。

例２：

今度は成人の高血圧症の治療薬として開発中の、新規ACE阻害薬の試験の例である。こちらの試験も、プラセボをコントロールとした、盲検下での比較試験であった。試験が開始され被験者が担当医師に咳を報告した。ACE阻害薬は咳の副作用が広く知られている。この試験を担当した他施設の担当医師らも、咳を副作用だろうと考え、その結果多くの「因果関係の否定できない咳」が収集された。試験が終わり開鍵した結果、プラセボと実薬で同程度の「咳」が報告されていた。この集積検討の結果、個別症例では「因果関係あり」とされていたにもかかわらず、試験で収集された「咳」の有害事象は実薬との因果関係がなかったと結論することができる。

これらの例で興味深いのは、個別症例の因果関係判断が、集積検討の結果覆る点である。集積検討で得られる情報で重要な情報は、比較対象であるプラセボ群との発現頻度についての情報である。お示ししたような例が論理的にはあり得るため、FDAでは医薬品の有害事象の因果関係判断を行うに当たって、治験責任医師や治験依頼者の行った個別症例の因果関係判断を必ずしもそのままでは受け入れず、7.1.1の死因の記述にある通り頻度を確認するようにしている。頻度が同程度であっても、実薬で早期に発現していないか、重症度が実薬で高くないか等が比較されることもある。

ここで、本稿の趣旨とははずれるが、もう一点強調しておきたい点がある。先の例では集積検討の結果、当初報告してきた治験担当医の因果関係評価は「誤り」となる。にもかかわらず、医薬品評価としては何の問題も生じない点である。開鍵後の集積検討の結果を知ることなしに、それまでの医学的な知識に基づいて、一定の合理的な判断をしている限り、結果として因果関係評価が誤りであったとしても、試験上は問題にはならないのである。筆者の知る限り、国内で試験に参加される先生の中には、こうした「結果として誤り」となることを恐れるあまりか、例1のような場合で、因果関係は絶対に否定しないお考えの先生方もおられる。そうした判断の考え方は例２のような場合には逆に結果として「誤り」となってしまう恐れがあることも考慮されておくべきであろう。治験責任医師らはご自身の知識と経験そして、目の前の患者さんの状況を鑑み、因果関係があるのかないのかを素直に医学的に判断して、それでも「結果として誤り」となることは避けられないものである。

また、臨床試験に参加される先生方のご心配は他にもあるようだ。「因果関係はないと思うが、治験責任医師らが因果関係を否定してしまうと、その事象が誰からも評価されることなく承認審査が行われるのではないか」と懸念され、因果関係を否定することに躊躇する先生方もおられる。これにも、誤解がある。個別症例の因果関係を「なし」とした場合、確かに試験継続中の他施設や規制当局への迅速な報告はなされないであろう。しかし、FDAレビューワーガイダンスに示した通り集積検討の段階では、因果関係が否定されている事象も含め、有害事象のリストに記載され、集計され、規制当局へ報告される。これは国内でも同様である。言い換えるならば個別症例の因果関係を否定したとしても、その有害事象の情報が闇に埋もれてしまう心配はない。

治験責任医師らは、自身の医学的知識と経験にもとづき、目の前の被験者の状況を鑑み、因果関係があるのかないのか、医学的に判断することに専念することが求められる役割であろう。

臨床試験の限界

残念ながら、前述の例のようにプラセボと比較して実薬で発現頻度の高いものを「実薬による」とするように明快な判断ができる有害事象は、条件が整った限られたケースのようである。プラセボの情報が不十分な場合では、治療対象疾患の経過中に起きることが知られている合併症としての事象の頻度や、一般人口中での発症頻度、類薬での発現頻度などを比較の対象として判断する場合もあるかもしれない。いずれにしても上市時に得られている医薬品の副作用情報は限られている。市販後に初めてわかるような安全性情報も少なからずある。開発段階での安全性情報が不十分となる要因を先ほどとは別の教科書から引用する(4)。

開発段階の安全性情報を不十分にする要因

臨床試験で評価された症例数が、その薬が世の中で使用される患者数に比べて圧倒的に少ない
発現頻度が高くないあるいは稀な副作用については臨床試験での検討が不十分である
臨床現場で安全性上の問題が稀に起こるかもしれない状況を開発段階で予測するには限界がある
市販後の適応外使用
Breakthrough medicineを早く患者が利用できるようにしたいという社会的な要求
開発段階で組み入れられなかったリスク集団への使用
過剰投与に関する情報不足

このリストの中の問題の多くは、治験では選択基準に合致する限られた被験者に限られた期間のみ投与され、一定の観察期間のみの情報が収集されることから、市販後に起きる状況が十分評価できないのである。この要因の中で異質な点が5番目の要因である。ここに記載されている社会的要求が安全性の情報とのトレードオフとするような考え方に抵抗感を示す先生方もおられるかもしれない。しかし、過度な社会的要求は治験を最低限の期間で、かつ最小の被験者数で進めるような圧力になりかねない因子の一つである。そうした圧力の有無にかかわらず、治験段階での安全性評価は限られた情報であるとの認識に基づいて、市販後に安全性を監視し続けることが臨床医には求められていると考えられる。

市販後の副作用報告の取り扱い

市販後の安全性情報にはSolicited とUnsolicitedな情報がある。 Solicitedとは試験や調査等登録患者を一定期間観察して、有害事象が発症しないかを観察する、つまり観察される集団があらかじめ定義されている安全性情報をいう。市販後の情報の報告数を見るとSolicitedな情報も一部にはあるものの、数として多いのは自発報告等のUnsolicitedな情報である。自発報告とは、副作用症例を経験された臨床現場の先生方が任意でご報告される、副作用報告のことである。自発報告は2つの大きな問題を抱えており信頼できる発現頻度を計算することができない。第一は薬物曝露状況つまり、どのくらいの被疑薬投与症例に被疑薬がどのくらいの期間投与されたのか、事象の発現頻度であるincidenceを計算する場合の分母にできる数字がない。分母にできる数字の代替として思いつくものに、出荷数量から推計できる使用患者数がある。これについては、ヨーロッパの規制当局であるEMEA のガイドライン案によると、「すでに市販されている医薬品で、自発報告された有害事象数あるいは有害反応数を分子に、販売数を分母にした報告率は、医薬品使用者での有害反応の発生率の推定値として提示すべきではない。」とあり、少なくともヨーロッパでは好ましくないことと考えられている。出荷数量は流通在庫や期限切れによる廃棄の問題や一人当たりの使用量の推計が、どの程度実臨床の状況を反映されているのかが不明であるといった問題がある。このため分母が不正確にならざるを得ない状況があり、発生率の推定値としては好ましくないとしているのであろう。

第二は、実際に起きている有害事象のうち一部しか報告されていない、つまりアンダーレポートの問題があり、incidenceを計算する場合の分子にできる数字は、実際に事象が起きている件数より小さいと推定できる。そのほかにもいくつかの重要な問題があり以下にリスト化する。

自発報告の問題点

診断が不確である
重要な情報が報告されてこないことがある
報告される事象の選択が任意である
因果関係が不確かである
市場の大きさを無視した副作用報告

不確実な診断は副作用報告の深刻な問題の一つである。自発報告では通常ごく限られた情報が報告されてくることから、規制当局や製薬企業が診断を確認することは困難である。さらに、報告者が薬局薬剤師、患者やその家族等であった場合は、診断や診断根拠を報告者自身が十分把握していない場合もある。副作用を診断した医師が報告する場合であっても、報告医師の専門分野以外の副作用については診断が正確でない場合が考えられる。また、他の病院などからの転院患者を引き受けて、その後起きた副作用を報告するような場合、前医で治療されていた基礎疾患やその臨床経過についてのデータを十分引き継いでいない場合もある。さらに、自発報告では仮によく知られている絞絡因子が当該症例にあったとしても、報告されてこないかもしれない。

診断自体に困難な点がない場合でも報告事象名の選択が悩ましいケースがある。例えば、高齢者の多発性骨髄腫の患者に化学療法が行われ、その後発熱および下痢を発症した。経過中、腎不全となり、死亡した。このように一連の経過で複数の病態が観察された場合に、報告者が副作用として選択する事象名にはぶれが生じうる。より多くの種類の病態が起きるような場合はさらに事象名の選択は複雑になる。これとは別の問題として、新聞やテレビといったマスメディアでセンセーショナルに取り上げられた副作用については、過去の経験にさかのぼって報告するなどにより急に副作用報告件数が増えることが知られている。また、多くの患者に使用される医薬品は、薬物とは因果関係のない偶発症等の情報を含め、多くの有害事象が報告されてくることになる。

自発報告の集積検討の試み

臨床試験では開鍵後に集積検討をすることができるが、自発報告には分母にできる数字や比較対象にできるプラセボ群もない。かといって、集積検討が全くできない訳ではない。世の中で起きている医薬品の副作用について迅速にうかがい知るうえで、現状として最大の情報を蓄積しているのが市販後の自発報告を含む副作用データベースである。前項のような自発報告の欠点があることを把握したうえで、精度は落ちるものの大量のデータから科学的推論をすることは可能であるとされ、医薬品曝露情報（incidence の分母に相当する情報）に代わる何らかの指標を用いる手法がいくつか開発されている。原理のもとにある考え方は単純である。表に示した通り、安全性データベースの中で、興味の対象である医薬品Xについて、興味の対象である有害事象Aが何件報告されているかをn(X,A)と表現する(表パネルA)。

表.PNG

医薬品XについてA以外のすべての有害事象(!Aとする。以下同じ)の件数n(X,!A)とのオッズ比であるn(X,A)/n(X,!A)を計算する。X以外のすべての医薬品についても同様のオッズ比n(!X,A)/n(!X,!A)を計算し、この2つのオッズ比を比較する、すなわち、n(!X,A)/n(!X,!A)に対するn(X,A)/n(X,!A)の比を見ることで、相対的に医薬品Xについて有害事象Aが多く報告されていないかを検出する。これらの数字の比をROR(reporting odds ratio)と呼ぶ。具体的な数字を用いて計算過程を例示するため、2004年の第一四半期の3か月間にFDAに報告された副作用が疑われた症例の報告件数を表のパネルBに示す。この例ではゲフィチニブを興味の対象である医薬品とし、また、興味の対象である副作用を間質性肺炎とした。この3か月間にゲフィチニブが被疑薬として報告された間質性肺炎は22件あり、それ以外の報告事象は159件であった。ゲフィチニブについて、全有害事象報告件数に対する間質性肺炎の報告件数の比は、約0.138であった(パネルC-(1))。これに対して、同じ期間にゲフィチニブ以外の医薬品が被疑薬として報告された間質性肺炎は180件、ゲフィチニブ以外の医薬品が被疑薬として報告された間質性肺炎以外の事象は49983件であった。ゲフィチニブ以外の医薬品について、全有害事象報告件数に対する間質性肺炎の報告件数の比は、約0.00360であった(パネルC-(2))。ゲフィチニブのROR値は0.138と0.00360の比である、約38.3となる。ゲフィチニブについて、それ以外の医薬品と同程度の間質性肺炎が報告されてくると仮定すると期待されるROR値（帰無仮説H0 に基づくROR値）は1.00であるのに対し、計算結果は約38.3であった。閾値をどうするかという議論はあるが、この値は一般的にはシグナルと判断できる程度に大きい値である。ここで、原理を考えていただくためにお示ししたRORは、データベースに入力されている件数が少ない事象や被疑薬としての報告件数が少ない医薬品についての精度が不十分であるとの指摘もある。その精度を上げるべく開発されているものがいくつかある。「はずれ値」を検出するという目的から、neural networkやsupport vector machineといったアルゴリズムを応用することも検討されているが、本稿ではそうしたデータマイニング手法の一つを次の例としてお示しする。それは世界保健機構(World Health Organization, WHO)が開発したBayesian Confidence Propagating Neural Network (BCPNN) という手法であり、BCPNNを用いてFDAが公開しているAdverse Event Reporting System (AERS)データベースのデータを集計し、一般によく知られているいくつかの副作用等を継時的に表現し簡単な解説を加える。

本稿ではBCPNNの計算結果出力されるInformation Components (IC)値およびstandard deviation (SD) 値を示すが、BCPNNの計算方法や解釈についての詳細は他論文を参照していただきたい(5)。FDA AERSのデータを2004年第1四半期から2010年第2四半期まで過去に報告した方法に従い入手した(1)。四半期ごとにそれまでの集積状況をもとに計算した結果を表示したのが図1である。スタチンとして集計した医薬品には、simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin, losuvastatin, cerivastatin and pitavastatinが含まれる。また、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬には、captopril, enalapril, alacepril, delapril, cilazapril, lisinopril, benazepril, imidapril, temocapril, trandolapril, perindoprilが含まれる。そしてARBには、olmesartan, telmisartan, valsartan, candesartan, irbesartan, losartanが含まれる。プロットされている点は2004年第1 四半期から各報告期間までに集積された累積のIC値である。エラーバーはSD の2倍である2SD が表示されている。BCPNNの開発時に過去の事例でシグナルの検出を試した結果、IC-2SD > 0 すなわち、図で言えばエラーバーの下限が0のラインより上に来たらシグナルとみなすこととされている。本稿の例ではゲフィチニブの間質性肺炎、スタチンの横紋筋融解症、ACE阻害薬の咳についてのIC値は、いずれの時点で見てもそれらのエラーバーの下限が0のラインを上回っている。言い換えるならば、BCPNN法を用いてFDAのデータを解析すると、医薬品リスクのシグナルが検出されたことになる。これに対し、ARBの横紋筋融解症についてのIC値は解析した期間中にエラーバーの下限が0のラインを上回っているポイントはなく、BCPNN法ではシグナルは検出されない。つまり、BCPNNのように相対的な報告頻度という観点からの集計では、ARBによって横紋筋融解症が起こりかねないと懸念する根拠を見出すことはできなかった。

なお、FDAのデータは日本からの報告も含まれるが、間質性肺炎等日本からの報告が多い一部の例を除くと、日本よりは米国での発現状況を色濃く反映していると考えられる。つまり、日本国内での副作用発現状況については、FDA AERSとは異なる可能性は否定できない。国内の副作用状況はPMDAが医薬品ごとの副作用情報を公開している。しかし全医薬品についての報告数を集計する必要のあるBCPNN等のデータマイニング手法は、PMDAの外部の研究者にとって現実的には難しい。本稿では紹介しなかったが、イギリスの規制当局で採用されているProportional Reporting Ratio (PRR)と言われる手法や、FDAで採用されているGamma Poisson Shrinker program (GPS)の手法も基本的にはBCPNNと同様のデータを用いて計算される。いずれも、大量のデータに埋もれている問題を拾い出す、新たな問題の提起に有用と考えられているが、検証的な評価には必ずしも向いていないとされる。

さいごに

ある患者に治療を行い、その後治ったとする。その患者さんにとっては良いことかもしれないが、個別の症例を見ている限り、その治療が本当に効いたのかどうかについて判断することは困難である。同様に個別症例に治療を行い、その後有害事象が起きた。臨床経過を見るとその個別症例にとって医薬品による副作用と考えられる場合でも、その医薬品と有害事象の因果関係を判断することは困難である。臨床試験で検出できる医薬品のリスクも限界がある。本稿では個別症例および集積検討を行う場合の有害事象の医薬品との因果関係評価の考え方や、市販後副作用データベースを利用し、限られた現在の状況で医薬品の副作用リスクのシグナルを検出する方法等について紹介した。本稿で紹介したBCPNN等ではシグナルが検出されない医薬品リスクもあるだろう。冒頭のARBの例では、副作用として報告した臨床家の先生方、専門協議にご参加の先生方それぞれが、当該症例の報告について詳細な情報を検討され、当該医薬品について真摯にリスクとベネフィットをお考えの上で行動された結果が使用上の注意の改訂指示につながっていると理解している。使用上の注意の改訂等のリスクコミュニケーションは一般に、検出されたシグナルがはっきりリスクであったと確認される頃に発出されても被害が甚大となり、手遅れと言われかねないことを考えると、コンサーバティブな方向に偏るのもやむを得ないことと思われる。リスクコミュニケーションの結果、社会全体で救われる患者さんがわずかでもおられれば良いのかもしれない。一方でリスクコミュニケーションが過剰であったならば、必要な治療を受ける機会が狭められる患者が出る懸念や、リスクコミュニケーション自体の信頼性が低下しかねない懸念についても思いをはせる必要がある。情報の受け手である医師は提供された情報が、どの程度のリスクなのか、どのような情報に基づいて判断されたのかについて、その根拠を吟味し、科学的な視座より把握した上で日常の診療へ結び付ける努力が求められる。

著者のCOI開示：

報酬（サノフィ・アベンティス株式会社）

Figure Legend

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図１報告期間とBCPNN IC値

ARBの横紋筋融解症および、副作用としてよく知られているゲフィチニブの間質性肺炎、スタチンの横紋筋融解症、ACE阻害薬の咳について四半期ごとに区切った報告期間までの累積BCPNN IC をプロットした。エラーバーは2SDを示す。よく知られた3つの副作用の例ではエラーバーの下限が0を超えておりBCPNN法でシグナルが検出された。一方、ARBの横紋筋融解症についてはエラーバーの下限が0を超える期間はなく、シグナルはBCPNN法で検出されなかった。

文献

Oshima Y: Characteristics of drug-associated rhabdomyolysis: analysis of 8,610 cases reported to the u.s. Food and drug administration. Intern Med 50: 845-53, 2011.
USE ICOHOTRFROPFH: http://www.ich.org/. In: ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINECLINICAL SAFETY DATA MANAGEMENT. 1994.
Senn S: Statistical Issues in Drug Development. In: John Wiley & Sons, Ltd, 2007.
Spilker B: Guide to Clinical Trials. In: Lippincott Williams & Wilkins, 1991.
Bate A, Lindquist M, Edwards IR, Olsson S, Orre R, Lansner A and De Freitas RM: A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation. Eur J Clin Pharmacol 54: 315-21, 1998.

miscellaneous

プラセボの有害事象

Posted on 2018年9月7日 by Oshima / 0件のコメント

SIDERデータの集計

臨床試験ではプラセボが投与された被験者にも当然のように有害事象が起きます。多くはプラセボの「薬効」ではなく、偶発症だろうと思います。基礎疾患の症状であったり、併用薬剤の副作用であったり、さまざまな偶発症で有害事象が起きます。SIDERデータベースは、添付文書の副作用情報をまとめた物です。（それ以外の情報源も含むようですが）　最新のversion 4.1には1400剤を超える医薬品の「副作用」情報が14万件弱ほど登録されています。その中には、当該医薬品の試験に際してプラセボが投与された被験者のデータを添付文書に掲載しているものがあり、今回はこの中で添付文書由来のデータのプラセボが投与された被験者のデータを集計しました。言うならば、「プラセボ」の有害事象データです。さまざまな疾患に対する様々な医薬品の試験でのプラセボのデータですので、かなり高い頻度で有害事象が発現している場合もあります。

Frequency of Adverse Event in Placebo

Adverse Event	Frequency	LowerLimit	UpperLimit
Abdominal bloating	0.08	0.014	0.08
Abdominal discomfort	0.215	0	0.215
Abdominal distension	0.1	0	0.1
Abdominal distress	0.215	0.215	0.215
Abdominal pain	0.44	0	0.440252
Abdominal pain upper	0.17	0	0.17
Abdominal tenderness	0	0	0
Abnormal behaviour	0.09	0.01	0.09
Abnormal dreams	0.17	0	0.17
Abnormal ejaculation	0.181	0	0.180894
Abnormal faeces	0.04	0.04	0.04
Abnormal involuntary movements	0.21	0.21	0.21
Abnormal labour	0.005	0.005	0.005
Abnormal sleep-related event	0	0	0
Abnormal vision	0.06	0	0.06
Abrasion NOS	0	0	0
Abscess	0.059	0	0.059
Abscess periodontal	0.0977	0.0976744	0.0976744
Accident	0.11	0.11	0.11
Accident at home	0.019	0.019	0.019
Accidental injury	0.2	0	0.2
Accidental overdose	0	0	0
Accommodation disorder	0.0112	0	0.0112
Ache	0.032	0	0.032
Acid indigestion	0.0326	0.0325581	0.0325581
Acidosis	0.02	0	0.02
Acne	0.19	0	0.19
Action tremor	0.029	0.01	0.029
Acute appendicitis	0.006	0.006	0.006
Acute bronchitis	0.01	0.01	0.01
Acute coronary syndrome	0.022	0	0.022
Adrenal insufficiency	0.01	0.01	0.01
Adverse reaction	0.022	0.009	0.022
Affect lability	0.08	0	0.08
Ageusia	0.01	0	0.01
Aggression	0.069	0	0.069
Aggressive reaction	0.04	0	0.04
Agitation	0.24	0	0.24
Agranulocytosis	0.205	0	0.205
Akathisia	0.23	0	0.23
Akinesia	0.086	0	0.086
Alanine aminotransferase increased	0.66	0	0.66
Albumin low	0.21	0	0.21
Albumin urine present	0.04	0.04	0.04
Albuminuria	0.0571	0	0.0571429
Alopecia	0.98	0	0.98
Altered state of consciousness	0.03	0.003	0.03
Altered visual depth perception	0	0	0
Alveolitis	0.0294	0.0294	0.0294
Amblyopia	0.09	0	0.09
Amenorrhoea	0.0714	0	0.0714286
Amnesia	0.1	0	0.1
Amylase increased	0.17	0.0123457	0.17
Anaemia	0.49	0	0.49
Anal haemorrhage	0.0426	0	0.0425532
Anger	0.063	0	0.063
Angina pectoris	0.11	0	0.11
Angina pectoris aggravated	0.02	0.011	0.02
Angina unstable	0.027	0.027	0.027
Angioedema	0.001	0.001	0.001
Angiopathy	0.56	0	0.56
Ankle edema	0.0561	0.020979	0.0560748
Anogenital warts	0.01	0.01	0.01
Anorectal discomfort	0.0877	0.05	0.0877193
Anorectal disorder	0.02	0.02	0.02
Anorexia	0.47	0	0.47
Anorgasmia	0.01	0	0.01
Anxiety	0.249	0	0.249
Anxiety NEC	0.0255	0.0254777	0.0254777
Anxiety symptoms NOS	0.03	0.03	0.03
Apathy	0.01	0	0.01
Aphasia	0.183	0	0.183333
Aphthous stomatitis	0	0	0
Apnoea	0.26	0.26	0.26
Apocrine and eccrine gland disorders	0.04	0.038	0.04
Appendicitis	0.006	0.006	0.006
Appetite disorder	0.07	0	0.07
Application and instillation site reactions	0.19	0.04	0.19
Application site dryness	0.00342	0.00342466	0.00342466
Application site erythema	0.023	0.00342466	0.023
Application site irritation	0	0	0
Application site papules	0	0	0
Application site paraesthesia	0.00342	0.00342466	0.00342466
Application site pruritus	0.12	0	0.12
Application site rash	0.06	0.0049505	0.06
Application site reaction	0.586	0	0.586207
Application site vesicles	0	0	0
Arrhythmia	0.08	0	0.08
Arterial anomaly	0.00293	0.00292969	0.00292969
Arthralgia	0.371	0	0.3714
Arthritis	0.0718	0	0.0717703
Arthropathy	0.154	0	0.1543
Artificial kidney clotting during dialysis	0.042	0.042	0.042
Ascites	0.0943	0.0943396	0.0943396
Aspartate aminotransferase increased	0.46	0	0.46
Asthenia	0.55	0	0.55
Asthenic conditions	0.444	0.05	0.444
Asthenopia	0	0	0
Asthma	0.417	0	0.417
Ataxia	0.1	0	0.1
Atelectasis	0.03	0.01	0.03
Atrial fibrillation	0.051	0	0.051
Atrial flutter	0.00794	0.00793651	0.00793651
Atrioventricular block	0.027	0	0.027
Atrioventricular block complete	0.047	0.047	0.047
Atrioventricular block first degree	0.05	0	0.05
Atrioventricular block second degree	0.012	0	0.012
Auditory disorder NOS	0.032	0.01	0.032
Automatism	0.01	0.01	0.01
Autonomic neuropathy	0.14	0.05	0.14
Back pain	0.243	0	0.243
Bacteraemia	0	0	0
Bacterial infection	0	0	0
Bacteriuria	0.016	0.016	0.016
Bad taste	0	0	0
Balance disorder	0.05	0	0.05
Balanitis	0	0	0
Benign neoplasm of skin	0.014	0.01	0.014
Benign prostatic hyperplasia	0.01	0.01	0.01
Bilirubin total increased	0.1	0	0.1
Binge eating	0	0	0
Bipolar I disorder	0	0	0
Bizarre dreams	0	0	0
Bladder and urethral symptoms	0.014	0.01	0.014
Bladder pain	0.045	0	0.045
Blepharitis	0.01	0	0.01
Blindness	0.0003	0.0003	0.0003
Block heart	0.008	0.001	0.008
Blood albumin decreased	0.21	0	0.21
Blood alkaline phosphatase increased	0.66	0	0.66
Blood amylase increased	0.0123	0.0123457	0.0123457
Blood and lymphatic system disorders	0.0733	0.006	0.0732759
Blood bilirubin increased	0.14	0	0.14
Blood calcium decreased	0.12	0	0.12
Blood cortisol decreased	0.00388	0	0.00387597
Blood creatine phosphokinase increased	0.52	0	0.52
Blood creatinine increased	0.38	0	0.38
Blood glucose decreased	0.03	0	0.03
Blood glucose increased	0.35	0	0.35
Blood in stool	0.034	0.034	0.034
Blood insulin increased	0.01	0.01	0.01
Blood lactate dehydrogenase increased	0.0357	0	0.0357143
Blood magnesium decreased	0.14	0	0.14
Blood phosphorus decreased	0.14	0	0.14
Blood potassium decreased	0.05	0	0.05
Blood potassium increased	0.11	0	0.11
Blood pressure diastolic decreased	0	0	0
Blood pressure increased	0.019	0	0.019
Blood prolactin increased	0.003	0.003	0.003
Blood triglycerides increased	0.53	0	0.53
Blood urea increased	0.076	0	0.076
Blood uric acid increased	0.02	0.007	0.02
Body odor	0	0	0
Body temperature increased	0.435	0	0.435
Bone disorder	0.025	0.007	0.025
Bone pain	0.754	0	0.754
Bradycardia	0.106	0	0.105708
Bradykinesia	0.086	0	0.086
Bradyphrenia	0.031	0.014	0.031
Brain abscess	0.04	0.04	0.04
Brain oedema	0.192	0.01	0.191667
Breast cancer	0.01	0	0.01
Breast disorder	0.47	0	0.47
Breast enlargement	0.0345	0	0.0344828
Breast neoplasm	0.069	0.0689655	0.0689655
Breast pain	0.096	0	0.096
Breast pain female	0	0	0
Breast tenderness	0.06	0	0.06
Breath odour	0.00301	0.00301205	0.00301205
Bronchial obstruction	0.01	0	0.01
Bronchitis	0.15	0	0.15
Bronchopneumonia	0.0129	0.012931	0.012931
Bronchospasm	0.02	0	0.02
Bronchospasm paradoxical	0.019	0.019	0.019
Bruxism	0.006	0.005	0.006
Buffalo hump	0.0187	0	0.0186916
Bullous eruption	0.01	0.00303951	0.01
Bundle branch block	0.02	0	0.02
Burning feeling vagina	0.022	0.022	0.022
Burning sensation	0.0139	0	0.0138889
Bursitis	0.006	0	0.006
Calcium low	0.12	0	0.12
Calculus of kidney	0	0	0
Candida infection	0.083	0	0.083
Carcinoma	0.031	0.031	0.031
Carcinoma breast	0.01	0	0.01
Cardiac arrest	0.027	0.00390625	0.027
Cardiac disorder	0.116	0	0.116379
Cardiac failure	0.315	0	0.315
Cardiac failure congestive	0.055	0	0.055
Cardiac fibrillation	0	0	0
Cardiac murmur	0	0	0
Cardiac pain	0.046	0	0.046
Cardiac tamponade	0.0106	0.00790314	0.0106458
Cardiac valve disease	0.0235	0.00478469	0.0235097
Cardioactive drug level above therapeutic	0.00794	0.00793651	0.00793651
Cardioactive drug level increased	0.04	0.01	0.04
Cardiogenic shock	0.02	0	0.02
Cardiovascular disorder	0.06	0	0.06
Carpal tunnel syndrome	0.003	0	0.003
Cataplexy	0.01	0.01	0.01
Cataract	0.057	0	0.057
Cataract unilateral	0	0	0
Cauda equina syndrome	0.045	0.038	0.045
Cellulitis	0.06	0	0.06
Cerebellar syndrome	0	0	0
Cerebral haemorrhage	0.04	0	0.04
Cerebral ischaemia	0.005	0.005	0.005
Cerebration impaired	0.14	0	0.14
Cerebrovascular accident	0.032	0	0.032
Cervical polyp	0.0191	0.0191388	0.0191388
Chest discomfort	0.0625	0	0.0625
Chest pain	0.298	0	0.298
Chest pressure	0.01	0	0.01
Chest tightness	0.01	0	0.01
Chills	0.39	0	0.39
Cholecystitis	0.044	0.044	0.0440252
Cholelithiasis	0	0	0
Chromaturia	0.06	0	0.06
Chronic obstructive pulmonary disease	0.13	0.13	0.13
Circumoral paresthesia	0.004	0	0.004
Claudication	0.03	0	0.03
Coagulopathy	0.01	0	0.01
Cognitive disorder	0.21	0.205	0.21
Cogwheel rigidity	0	0	0
Cold hands & feet	0	0	0
Cold sweat	0.011	0.011	0.011
Cold symptoms	0.05	0.017	0.05
Colitis	0.27	0	0.27
Coma	0.05	0.05	0.05
Common cold	0.214	0	0.213953
Confusional state	0.208	0	0.208333
Congenital arterial malformation	0.00293	0.00292969	0.00292969
Congenital eye disorder	0.01	0.01	0.01
Congenital genitourinary abnormality	0	0	0
Conjunctival oedema	0.0667	0.0666667	0.0666667
Conjunctivitis	0.036	0	0.036
Connective tissue disorder	0.35	0	0.35
Consciousness abnormal	0.03	0.029	0.03
Constipation	0.386	0	0.386
Constipation aggravated	0.00847	0.00511073	0.00847458
Contusion	0.146	0	0.146
Convulsion	0.375	0	0.375
Coordination abnormal	0.18	0	0.18
COPD exacerbation	0.13	0.13	0.13
Corneal lesion	0	0	0
Corneal staining	0.013	0.013	0.013
Coronary artery disease	0.000977	0.000976562	0.000976562
Coronary artery occlusion	0.00195	0.00195312	0.00195312
Cough	0.512	0	0.5125
Cough increased	0.473	0	0.473
Cramp muscle	0.211	0	0.211429
Cramps of lower extremities	0.13	0	0.13
Creatine phosphokinase increased	0.52	0	0.52
Creatinine increased	0.38	0	0.38
Creatinine renal clearance decreased	0.024	0	0.024
Crying	0	0	0
Cushingoid	0.0492	0	0.0491803
Cushing's syndrome	0.242	0.05	0.242424
Cyst	0.0345	0.0344828	0.0344828
Cystitis	0.045	0	0.045
Cystitis noninfective	0.045	0	0.045
Cytomegalovirus infection	0.054	0.008	0.054
Dandruff	0	0	0
Deafness	0.031	0.005	0.031
Decreased appetite	0.47	0	0.47
Decubitus ulcer	0.011	0.011	0.011
Deep vein thrombosis	0.0429	0.002	0.0428571
Defaecation urgency	0.0921	0.0921053	0.0921053
Defect conduction intraventricular	0.04	0	0.04
Dehydration	0.0429	0	0.0428571
Delusion	0.0139	0	0.0138889
Depersonalisation	0.019	0	0.019
Depressed level of consciousness	0.003	0	0.003
Depressed mood	0.026	0	0.026
Depression	0.37	0	0.37
Depression aggravated	0.01	0.01	0.01
Depressive disorder	0.03	0.029	0.03
Derealisation	0.038	0.01	0.038
Dermatitis	0.37	0	0.37
Dermatitis acneiform	0.07	0	0.07
Dermatitis atopic	0.03	0.03	0.03
Dermatitis bullous	0.01	0	0.01
Dermatitis contact	0.0181	0	0.0180723
Dermatitis exfoliative	0	0	0
Device capturing issue	0.01	0	0.01
Device malfunction	0.042	0.042	0.042
Diabetes mellitus	0.16	0	0.16
Diabetes mellitus exacerbated	0.081	0.081	0.081
Diabetic neuropathy	0.03	0.03	0.03
Diabetic vascular disorder	0.09	0.09	0.09
Diarrhoea	0.55	0	0.55
Digoxin level increased	0.04	0.01	0.04
Diplopia	0.09	0	0.09
Discomfort	0.55	0	0.55
Disinhibition	0.02	0	0.02
Disorder sight	0.0147	0.01	0.0146699
Disorientation	0.02	0	0.02
Disseminated intravascular coagulation	0	0	0
Distention	0.005	0.004	0.005
Distress	0.02	0.02	0.02
Disturbance in attention	0.14	0	0.14
Disturbance in sexual arousal	0.08	0	0.08
Dizziness	0.369	0	0.369
Dizziness postural	0.14	0	0.14
Dreaming excessive	0.17	0.17	0.17
Drooling	0.05	0	0.05
Drowsiness	0.427	0	0.427
Drug dependence	0.02	0	0.02
Drug intolerance	0	0	0
Drug level increased	0.037	0.002	0.037
Drug withdrawal syndrome	0.119	0	0.119403
Dry eye	0.03	0	0.03
Dry mouth	0.35	0	0.35
Dry skin	0.0686	0	0.0686
Dry throat	0.01	0	0.01
Duodenal ulcer haemorrhage	0.0411	0.0411311	0.0411311
Dysaesthesia	0.033	0.029	0.033
Dysarthria	0.063	0	0.063
Dyschezia	0.0532	0	0.0531915
Dysentery	0.044	0.044	0.044
Dysgeusia	0.0971	0	0.0971429
Dyskinesia	0.31	0	0.31
Dyslipidaemia	0.034	0	0.034
Dysmenorrhoea	0.14	0	0.14
Dysmetria	0	0	0
Dyspepsia	0.34	0	0.34
Dyspeptic signs and symptoms	0.038	0.01	0.038
Dysphagia	0.1	0	0.1
Dysphasia	0	0	0
Dysphonia	0.09	0	0.09
Dysphoria	0.01	0	0.01
Dyspnoea	0.385	0	0.385
Dyspnoea exacerbated	0.0606	0.03	0.0606061
Dyspnoea exertional	0.07	0	0.07
Dysthymic disorder	0.03	0.029	0.03
Dystonia	0	0	0
Dystonic reaction	0	0	0
Dysuria	0.09	0	0.09
Ear and labyrinth disorders	0.11	0	0.11
Ear disorder	0.06	0	0.06
Ear infection	0.04	0	0.04
Ear pain	0.088	0	0.088
Ecchymosis	0.03	0	0.03
Eczema	0.03	0	0.03
Edema cerebral	0.19	0.01	0.19
Edema of lower extremities	0.0333	0.007	0.0333333
Ejaculation delayed	0.01	0	0.01
Ejaculation disorder	0.181	0	0.180894
Ejaculation failure	0.02	0	0.02
Electrocardiogram abnormal	0.034	0	0.034
Electrocardiogram abnormal specific	0.01	0.01	0.01
Electrocardiogram change	0	0	0
Electrocardiogram QT corrected interval prolonged	0.03	0.01	0.03
Electrocardiogram QT prolonged	0.03	0.01	0.03
Electrocardiogram ST segment depression	0	0	0
Electrocardiogram T wave abnormal	0.01	0	0.01
Electrocardiogram T wave inversion	0.01	0.01	0.01
Electroencephalogram abnormal	0	0	0
Emotional disorder	0.01	0.01	0.01
Emotional distress	0.02	0.02	0.02
Endocrine disorder	0.229	0.036	0.228571
Endometrial disorder	0.0821	0.014	0.0820896
Endometrial hyperplasia	0	0	0
Endophthalmitis	0.009	0	0.009
Enlargement abdomen	0.1	0	0.1
Enuresis	0.1	0	0.1
Enzyme abnormality	0.032	0.032	0.032
Eosinophilia	0.25	0	0.25
Epigastric discomfort	0.028	0.028	0.028
Epigastric pain	0.017	0.017	0.017
Epistaxis	0.13	0	0.13
Erectile dysfunction	0.122	0	0.122
Eructation	0.15	0	0.15
Eruption	0.0201	0.0201459	0.0201459
Erythema	0.05	0	0.05
Euphoric mood	0.01	0	0.01
Exacerbation of asthma	0.085	0.085	0.085
Excitement	0.057	0.01	0.057
Excoriation	0	0	0
Exfoliative rash	0.09	0	0.09
Exposure to poisonous plant	0	0	0
Exposure to toxic agent	0	0	0
Expressive language disorder	0.016	0.01	0.016
Extrapyramidal disorder	0.26	0	0.26
Extrapyramidal symptoms	0.16	0	0.16
Extrasystoles	0.01	0	0.01
Extravasation	0.02	0.01	0.02
Eye disorder	0.14	0	0.14
Eye haemorrhage	0.0003	0.0003	0.0003
Eye infection	0.01	0.01	0.01
Eye irritation	0.006	0.006	0.006
Eye oedema	0	0	0
Eye pain	0.02	0	0.02
Eye redness	0	0	0
Face oedema	0.05	0	0.05
Facial paralysis	0.0417	0.0416667	0.0416667
Faecal incontinence	0.0278	0	0.0277778
Fall	0.04	0	0.04
Fasting	0.03	0.003	0.03
Fasting hyperglycaemia	0.08	0	0.08
Fatigue	0.55	0	0.55
Fear	0.01	0.01	0.01
Febrile neutropenia	0	0	0
Feeling abnormal	0.55	0	0.55
Feeling cold	0.04	0	0.04
Feeling drunk	0.01	0	0.01
Feeling hot	0.08	0	0.08
Feeling jittery	0.04	0	0.04
Feeling strange	0	0	0
Flank pain	0	0	0
Flat affect	0.01	0	0.01
Flatulence	0.3	0	0.3
Flu symptoms	0.186	0.02	0.186047
Fluid overload	0.17	0	0.17
Fluid retention	0.3	0	0.3
Flushing	0.433	0	0.432958
Foetal distress syndrome	0.0385	0	0.0384615
Foetor hepaticus	0.003	0.003	0.003
Folliculitis	0.02	0.019	0.02
Foot edema	0.019	0	0.019
Forced expiratory volume decreased	0.287	0.286957	0.286957
Fracture	0.008	0.008	0.008
Frequent bowel movements	0	0	0
Fullness abdominal	0.02	0.02	0.02
Fungal infection	0.0115	0	0.0114943
Fungal skin infection	0.02	0	0.02
Gait disturbance	0.07	0	0.07
Galactorrhoea	0	0	0
Gamma-glutamyltransferase increased	0.03	0	0.03
Gastric atony	0.05	0.05	0.05
Gastric disorder	0.044	0.042	0.044
Gastritis	0.24	0	0.24
Gastroenteritis	0.06	0	0.06
Gastrointestinal candidiasis	0	0	0
Gastrointestinal discomfort	0.03	0.008	0.03
Gastrointestinal disorder	0.642	0	0.642241
Gastrointestinal haemorrhage	0.08	0	0.08
Gastrointestinal infection	0.01	0.01	0.01
Gastrointestinal pain	0.44	0	0.440252
Gastrointestinal symptom NOS	0	0	0
Gastrooesophageal reflux disease	0.04	0	0.04
Generalised oedema	0.05	0	0.05
Genital candidiasis	0.0213	0.0212766	0.0212766
Genital disorder female	0.0621	0	0.0621469
Genital disorder male	0	0	0
Genital infection fungal	0.032	0.003	0.032
Gingival bleeding	0.00363	0.00363196	0.00363196
Gingival disorder	0.029	0.015	0.029
Gingival hyperplasia	0.023	0	0.023
Gingival pain	0.0279	0.027907	0.027907
Gingivitis	0.01	0	0.01
Glossitis	0	0	0
Glossodynia	0.04	0	0.04
Glucose decreased	0.03	0	0.03
Glucose increased	0.35	0	0.35
Glycosuria	0.03	0.007	0.03
Gout	0.062	0	0.062
Grand mal convulsion	0.0417	0	0.0416667
Gravitational oedema	0.03	0	0.03
Gynaecomastia	0.0714	0	0.0714286
Haematemesis	0.00391	0	0.00390625
Haematochezia	0.034	0.034	0.034
Haematoma	0.109	0	0.109091
Haematuria	0.1	0	0.1
Haemoglobin	0.187	0	0.187
Haemoglobin decreased	0.79	0	0.79
Haemoglobin increased	0	0	0
Haemoptysis	0.237	0.02	0.237
Haemorrhage	0.187	0	0.187
Haemorrhage intracranial	0.003	0	0.003
Haemorrhagic stroke	0.001	0.001	0.001
Haemorrhoids	0.03	0	0.03
Hair colour changes	0.03	0	0.03
Hallucination	0.05	0	0.05
Hand swelling	0.09	0.09	0.09
Hangover	0.02	0.011	0.02
Head injury	0.01	0	0.01
Headache	0.53	0	0.53
Headache aggravated	0	0	0
Hearing impaired	0.032	0.005	0.032
Heartburn	0.08	0	0.08
Hemiplegia	0.442	0.441667	0.441667
Hepatic enzyme abnormal	0.1	0.02	0.1
Hepatic enzyme increased	0.041	0	0.041
Hepatic function abnormal	0.08	0	0.08
Hepatic steatosis	0.02	0.02	0.02
Hepatobiliary disease	0.05	0	0.05
Hepatocellular injury	0.003	0.003	0.003
Hernia	0.01	0.01	0.01
Herpes simplex	0.08	0.03	0.08
Herpes virus infection	0.08	0.038	0.08
Herpes zoster	0.031	0	0.031
Hiccups	0.037	0	0.037
Hirsutism	0.08	0	0.08
Hoarseness	0.01	0	0.01
Hormone level abnormal	0	0	0
Hostility	0.14	0.006	0.14
Hot flush	0.48	0	0.48
Hydrocephalus	0.02	0.02	0.02
Hyperacusis	0.01	0	0.01
Hyperaemia	0.014	0.009	0.014
Hyperaesthesia	0.01	0	0.01
Hyperbilirubinaemia	0.17	0.0036036	0.17
Hypercalcaemia	0.03	0	0.03
Hypercholesterolaemia	0.46	0	0.46
Hyperglycaemia	0.509	0	0.509
Hyperhidrosis	0.31	0	0.31
Hyperkalaemia	0.27	0.001	0.27
Hyperkeratosis	0.01	0	0.01
Hyperkinesia	0.089	0	0.089
Hyperlipidaemia	0.23	0	0.23
Hypermagnesaemia	0.02	0	0.02
Hypernatraemia	0.25	0	0.25
Hyperpyrexia	0.03	0.03	0.03
Hyperreflexia	0.03	0.01	0.03
Hypersensitivity	0.06	0	0.06
Hypersomnia	0.009	0	0.009
Hypertension	0.48	0	0.48
Hypertensive crisis	0.05	0	0.05
Hypertonia	0.06	0	0.06
Hypertrichosis	0.03	0.01	0.03
Hypertriglyceridaemia	0.53	0	0.53
Hyperuricaemia	0.02	0.007	0.02
Hyperventilation	0.145	0.027	0.145
Hypoaesthesia	0.0714	0	0.0714286
Hypoaesthesia oral	0.01	0	0.01
Hypoalbuminaemia	0.47	0	0.47
Hypocalcaemia	0.27	0	0.27
Hypocholesterolaemia	0.025	0.025	0.025
Hypoglycaemia	0.3	0	0.3
Hypokalaemia	0.198	0	0.198
Hypokinesia	0.139	0	0.139
Hypomagnesaemia	0.04	0	0.04
Hyponatraemia	0.24	0	0.24
Hypophosphataemia	0.19	0	0.19
Hypoproteinaemia	0.0714	0.0714286	0.0714286
Hyporeflexia	0.01	0	0.01
Hypotension	0.3	0	0.3
Hypothyroidism	0.01	0	0.01
Hypoventilation	0.0426	0.0425532	0.0425532
Hypovolaemia	0.02	0.002	0.02
Hypoxia	0.0659	0.02	0.0659134
Ill-defined disorder	0.55	0	0.55
Immune system disorder	0.23	0.004	0.23
Immunoglobulins increased	0	0	0
Impaired gastric emptying	0.05	0.05	0.05
Impaired healing	0.117	0	0.116667
Incontinence	0.01	0.006	0.01
Increased appetite	0.23	0	0.23
Increased bronchial secretion	0.397	0.012	0.397
Infection	0.595	0	0.594828
Infestation	0.595	0	0.594828
Infestation NOS	0.595	0	0.594828
Inflammation	0.03	0	0.03
Inflicted injury	0.0694	0.00442478	0.0694444
Influenza	0.4	0	0.4
Influenza like illness	0.81	0	0.81
Influenza viral infections	0.1	0.0980861	0.1
Influenza-like symptoms	0.2	0	0.2
Infusion site erythema	0	0	0
Infusion site pain	0.27	0.0144928	0.27
Infusion site phlebitis	0.0145	0.0144928	0.0144928
Infusion site reaction	0.27	0	0.27
Inguinal hernia	0	0	0
Initial insomnia	0.028	0	0.028
Injection site dermatitis	0	0	0
Injection site erythema	0.027	0	0.027
Injection site haemorrhage	0.004	0.004	0.004
Injection site inflammation	0.49	0.08	0.49
Injection site irritation	0.04	0.011	0.04
Injection site mass	0.27	0	0.27
Injection site pain	0.73	0	0.73
Injection site pruritus	0.4	0.008	0.4
Injection site reaction	0.59	0	0.59
Injection site swelling	0.004	0.004	0.004
Injection site urticaria	0.05	0	0.05
Injury	0.2	0	0.2
Insomnia	0.418	0	0.418
Insomnia exacerbated	0.02	0.02	0.02
Insulin C-peptide increased	0.01	0.01	0.01
Intentional injury	0	0	0
Intermittent claudication	0.06	0	0.06
International normalised ratio increased	0.17	0.0258065	0.17
Intracranial pressure increased	0.02	0.0166667	0.02
Intraventricular haemorrhage	0.24	0.1	0.24
Irritability	0.301	0	0.301
Jaundice	0.01	0.01	0.01
Joint related signs and symptoms	0.03	0.019	0.03
Joint sprain	0.01	0.01	0.01
Joint stiffness	0.02	0	0.02
Joint swelling	0.0561	0	0.0560748
Keratitis	0	0	0
Keratoconjunctivitis sicca	0.03	0	0.03
Kidney function abnormal	0.023	0.002	0.023
Knee pain	0.04	0.04	0.04
Laboratory test abnormal	0.04	0	0.04
Labyrinthitis	0	0	0
Laceration	0.02	0.01	0.02
Lacrimal disorder	0.02	0	0.02
Lacrimal structural disorder	0	0	0
Lacrimation	0.08	0.01	0.08
Lacrimation abnormal NOS	0.02	0	0.02
Lacrimation increased	0.08	0	0.08
Lactation female	0	0	0
Lactic dehydrogenase activity increased	0.0357	0	0.0357143
Laryngeal pain	0.142	0	0.141667
Laryngitis	0.014	0	0.014
Leg edema	0.01	0.002	0.01
Leg pain	0.04	0	0.04
Lenticular opacities	0.004	0.004	0.004
Lethargy	0.088	0	0.088
Leukocytosis	0.041	0	0.041
Leukoderma	0.01	0	0.01
Leukopenia	0.21	0	0.21
Leukorrhea	0.0735	0	0.0735294
Libido decreased	0.08	0	0.08
Libido increased	0.041	0.04	0.041
Ligament sprain	0.01	0.01	0.01
Lightheadedness	0.369	0	0.369
Limb injury	0.01	0	0.01
Lipase increased	0.19	0.05	0.19
Lipodystrophy	0.005	0.005	0.005
Lipodystrophy acquired	0.005	0.005	0.005
Lipohypertrophy	0.0187	0	0.0186916
Liver disorder	0.003	0.003	0.003
Liver function test abnormal	0.1	0	0.1
Local reaction	0.34	0.34	0.34
Local swelling	0.09	0	0.09
Local throat irritation	0.004	0.002	0.004
Logorrhoea	0.01	0.01	0.01
Loose stools	0.15	0	0.15
Loss of consciousness	0.09	0	0.09
Low back pain	0	0	0
Lower respiratory tract infection	0.094	0	0.094
Lung disorder	0.313	0	0.313
Lung infection	0.048	0.013	0.048
Lymphadenopathy	0.12	0	0.12
Lymphocele	0.06	0.06	0.06
Lymphocyte count decreased	0.28	0	0.28
Lymphoma	0	0	0
Lymphopenia	0.53	0	0.53
Lymphoproliferative disorder	0.032	0	0.032
Macule	0	0	0
Malaise	0.55	0	0.55
Malignant hypertension	0.05	0.01	0.05
Malignant melanoma	0.031	0	0.031
Malignant neoplasm progression	0.2	0.2	0.2
Malnutrition	0.384	0	0.383621
Mania	0.06	0.0268949	0.06
Manic psychosis	0.06	0.0268949	0.06
Mediastinal disorder	0.5	0	0.5
Melaena	0.03	0	0.03
Melanoma skin	0.031	0.031	0.031
Memory impairment	0.221	0	0.221
Menopausal symptoms	0.48	0	0.48
Menorrhagia	0.05	0	0.05
Menstrual disorder	0.26	0	0.26
Menstruation delayed	0.01	0.01	0.01
Menstruation irregular	0.19	0	0.19
Mental deficiency	0	0	0
Mental disability	0.14	0	0.14
Mental disorder	0.418	0	0.418103
Mental impairment disorders	0.018	0	0.018
Mental retardation	0.057	0	0.057
Metabolic disorder	0.209	0.0124368	0.208706
Metastasis	0.244	0.03	0.244
Metrorrhagia	0.0446	0	0.044586
Mg reduced	0.14	0	0.14
Micturition burning	0.04	0.04	0.04
Micturition disorder	0.02	0.01	0.02
Micturition urgency	0.0139	0	0.0138889
Middle insomnia	0.08	0.009	0.08
Migraine	0.222	0	0.222
Miosis	0	0	0
Mood alteration NOS	0.0247	0.0247253	0.0247253
Mood swings	0.08	0	0.08
Motion sickness	0	0	0
Motor dysfunction	0	0	0
Mouth ulceration	0.23	0	0.23
Movement disorder	0	0	0
Mucosal inflammation	0.05	0	0.05
Multiple congenital abnormalities	0	0	0
Multiple fractures	0.008	0.008	0.008
Multiple sclerosis	0.00833	0.00833333	0.00833333
Multiple sclerosis relapse	0.03	0.03	0.03
Muscle atrophy	0.005	0.005	0.005
Muscle contractions involuntary	0.01	0	0.01
Muscle injury	0.01	0.01	0.01
Muscle rigidity	0.053	0	0.053
Muscle spasms	0.211	0	0.211429
Muscle stiffness	0.033	0.033	0.033
Muscle strain	0.01	0	0.01
Muscle tightness	0	0	0
Muscle twitching	0.118	0	0.118
Muscular weakness	0.0889	0	0.0888889
Musculoskeletal chest pain	0.04	0.003	0.04
Musculoskeletal discomfort	0.57	0	0.57
Musculoskeletal disorder	0.325	0.004	0.324913
Musculoskeletal pain	0.32	0	0.32
Musculoskeletal stiffness	0.033	0	0.033
Myalgia	0.57	0	0.57
Myasthenia	0.0889	0	0.0888889
Mydriasis	0.004	0	0.004
Myocardial infarction	0.022	0	0.022
Myocardial ischaemia	0.00862	0.00862069	0.00862069
Myoclonus	0	0	0
Myopia	0	0	0
Nail abnormality NOS	0	0	0
Nail disorder	0.02	0	0.02
Nasal burning	0.026	0.012	0.026
Nasal congestion	0.165	0	0.165
Nasal discomfort	0.0484	0	0.0484429
Nasal dryness	0.00498	0	0.00497512
Nasal inflammation	0.02	0.02	0.02
Nasal irritation	0.036	0	0.036036
Nasal passage irritation	0.036	0.022	0.036
Nasal septum ulceration	0.00258	0.00258398	0.00258398
Nasal ulcer	0.012	0	0.012
Nasopharyngitis	0.254	0	0.253731
Nausea	0.518	0	0.518
Neck injury	0	0	0
Neck pain	0.08	0	0.08
Neck stiffness	0.01	0	0.01
Neck tightness	0	0	0
Necrotising colitis	0.0256	0.025641	0.025641
Necrotising enterocolitis neonatal	0.0256	0.025641	0.025641
Necrotizing enterocolitis	0.0256	0.025641	0.025641
Neoplasm	0.01	0	0.01
Neoplasm malignant	0.031	0	0.031
Neoplasm malignant aggravated	0.2	0.2	0.2
Neoplasm skin	0	0	0
Nephrolithiasis	0	0	0
Nephropathy	0.0389	0.00233191	0.0388651
Nerve root lesion	0.019	0.019	0.019
Nervous system disorder	0.595	0	0.594828
Nervousness	0.185	0	0.185
Neuralgia	0.019	0	0.019
Neuropathy	0.1	0	0.1
Neuropathy peripheral	0.242	0	0.242054
Neurosis	0	0	0
Neurotoxicity	0.13	0.05	0.13
Neutropenia	0.41	0	0.41
Neutrophil count decreased	0.061	0.00277778	0.061
Night sweats	0.17	0.004	0.17
Nightmare	0.057	0	0.057
Nipple pain	0	0	0
Nocturia	0.008	0	0.008
Non-cardiac chest pain	0.03	0	0.03
Non-Hodgkin's lymphoma	0	0	0
NPN increased	0.05	0.002	0.05
Nuchal rigidity	0.01	0	0.01
Numbness	0.02	0.004	0.02
Nystagmus	0.093	0	0.093
Ocular hyperaemia	0	0	0
Oculogyration	0	0	0
Oculogyric crisis	0.01	0	0.01
Oedema	0.54	0	0.54
Oedema peripheral	0.48	0	0.48
Oesophageal ulcer	0.015	0	0.015
Oesophagitis	0.07	0.006	0.07
Oliguria	0.1	0	0.1
Oral candidiasis	0.07	0	0.07
Oral fungal infection	0	0	0
Oral herpes	0.02	0.0166667	0.02
Oral pain	0.06	0.06	0.06
Orgasm abnormal	0.01	0	0.01
Oropharyngeal candidiasis	0	0	0
Oropharyngeal discomfort	0.09	0	0.09
Oropharyngeal pain	0.183	0	0.182692
Orthostatic hypotension	0.48	0	0.48
Osteoarthritis	0.154	0	0.1543
Otitis	0.037	0.025	0.037
Otitis externa	0	0	0
Otitis media	0.58	0	0.58
Otitis media acute	0	0	0
Pain	0.49	0	0.49
Pain in arm	0.014	0	0.014
Pain in extremity	0.1	0	0.1
Pain in jaw	0.05	0	0.05
Pain localised	0.09	0.015	0.09
Pain of lower extremities	0.02	0.02	0.02
Pallor	0.06	0	0.06
Palpitations	0.156	0	0.156
Pancreatitis	0	0	0
Pancytopenia	0	0	0
Panic attack	0.003	0.003	0.003
Panic reaction	0	0	0
Panophthalmitis	0.009	0.009	0.009
Paraesthesia	0.114	0	0.114286
Paraesthesia oral	0.005	0	0.005
Paranoia	0	0	0
Paranoid reaction	0	0	0
Parathyroid disorder	0.02	0.02	0.02
Paresis	0	0	0
Parkinsonism	0.15	0	0.15
Parkinsonism aggravated	0.148	0.148	0.148
Parkinson's disease	0.01	0.01	0.01
Parosmia	0.01	0	0.01
Pelvic pain	0.06	0	0.06
Penis disorder	0	0	0
Pericardial effusion	0.00293	0.00292969	0.00292969
Pericardial haemorrhage	0	0	0
Pericarditis	0	0	0
Perineal pain	0	0	0
Periodontitis	0.007	0.007	0.007
Periorbital oedema	0.145	0	0.145
Peripheral coldness	0.05	0	0.05
Peripheral ischaemia	0	0	0
Peripheral sensory neuropathy	0.0517	0	0.0517241
Peripheral swelling	0.003	0.003	0.003
Peripheral vascular disorder	0.024	0.024	0.024
Peritonitis	0	0	0
Personality disorder	0.09	0	0.09
Pharyngitis	0.393	0	0.393
Pharyngitis streptococcal	0.03	0	0.03
Pharyngolaryngeal pain	0.142	0	0.141667
Phlebitis	0.05	0.003	0.05
Phlebitis superficial	0	0	0
Phonological disorder	0.01	0.01	0.01
Phosphatase alkaline increased	0.66	0	0.66
Phosphate low	0.14	0	0.14
Phosphorus low	0.11	0	0.11
Photosensitivity	0	0	0
Photosensitivity reaction	0	0	0
Pica	0.061	0.061	0.061
Piloerection	0	0	0
Pitting edema	0.003	0.003	0.003
Platelet count decreased	0.11	0	0.11
Pleural effusion	0.091	0.01	0.091
Pleuritic pain	0	0	0
Pneumocystis jirovecii pneumonia	0	0	0
Pneumonia	0.17	0	0.17
Pneumonia aspiration	0.005	0.005	0.005
Pneumonia bacterial	0	0	0
Pneumothorax	0.03	0.01	0.03
Pollakiuria	0.07	0	0.07
Polyuria	0.0318	0	0.0318182
Post procedural diarrhoea	0	0	0
Post procedural haemorrhage	0.06	0.006	0.06
Post procedural oedema	0.32	0.32	0.32
Post procedural pain	0.018	0.0179641	0.0179641
Post procedural swelling	0.01	0	0.01
Postictal state	0.01	0.01	0.01
Postoperative hemorrhage	0.00608	0.006	0.00607903
Post-traumatic pain	0.00556	0.00555556	0.00555556
Posture abnormal	0.008	0.008	0.008
Potassium increased	0.11	0	0.11
Potassium low	0.05	0	0.05
Prehypertension	0.54	0.54	0.54
Premature ejaculation	0	0	0
Premenstrual syndrome	0.006	0.006	0.006
Presyncope	0.05	0.02	0.05
Proarrhythmia	0.019	0	0.019
Procedural pain	0.018	0	0.0179641
Procedural site reaction	0.024	0.024	0.024
Proctalgia	0.0877	0	0.0877193
Productive cough	0.13	0	0.13
Prostatic disorder	0.006	0	0.006
Prostatic specific antigen increased	0	0	0
Prostatitis	0	0	0
Protein urine present	0.34	0	0.34
Proteinuria	0.34	0	0.34
Prothrombin level decreased	0.011	0.011	0.011
Prothrombin level increased	0	0	0
Prurigo	0	0	0
Pruritus	0.36	0	0.36
Pruritus generalised	0.13	0	0.13
Pruritus genital	0	0	0
Pseudohyperkalaemia	0.0714	0	0.0714286
Pseudoparkinsonism	0.016	0.016	0.016
Psychomotor retardation	0	0	0
Psychotic disorder	0	0	0
Pulmonary congestion	0.01	0.003	0.01
Pulmonary embolism	0.0833	0.002	0.0833333
Pulmonary function test decreased	0.32	0.094	0.32
Pulmonary hypertension	0.2	0.0530303	0.2
Pulmonary oedema	0.041	0	0.041
Purpura	0.074	0	0.074
Pyelonephritis	0.215	0.03	0.215
Pyuria	0.01	0.009	0.01
Radiculopathy	0.019	0.019	0.019
Rales	0.157	0	0.156522
Rash	0.37	0	0.37
Rash both legs	0.02	0.02	0.02
Rash erythematous	0	0	0
Rash maculo-papular	0.0571	0.0571429	0.0571429
Rash pustular	0.01	0	0.01
Rash vesicular	0.00166	0.00165563	0.00165563
Reaction aggravation	0.022	0.009	0.022
Reaction gastrointestinal	0.238	0.238	0.238
Rectal discharge	0.0319	0	0.0319149
Rectal disorder	0.02	0.02	0.02
Rectal haemorrhage	0.05	0	0.05
Rectal tenesmus	0.0877	0.05	0.0877193
Red blood cell abnormality	0.006	0.006	0.006
Red blood cell disorders	0	0	0
Red blood cell sedimentation rate increased	0.0522	0.0173611	0.0521739
Redness	0.014	0.014	0.014
Regurgitation	0.043	0	0.043
Renal failure	0.05	0	0.05
Renal failure acute	0.005	0.005	0.005
Renal failure chronic	0	0	0
Renal impairment	0.04	0.002	0.04
Reproductive tract disorder	0.0833	0	0.0833333
Respiration abnormal	0.02	0.019	0.02
Respiratory depression	0.32	0.094	0.32
Respiratory disorder	0.02	0.019	0.02
Respiratory distress	0	0	0
Respiratory failure	0.0426	0.04	0.0425532
Respiratory rate decreased	0.04	0.04	0.04
Respiratory tract congestion	0.01	0.003	0.01
Respiratory tract infection	0.36	0	0.36
Restless legs syndrome	0.01	0	0.01
Retinopathy of prematurity	0	0	0
Retrograde ejaculation	0.00875	0.00875274	0.00875274
Retroperitoneal haemorrhage	0.000977	0.000976562	0.000976562
Rheumatic disorder	0.01	0	0.01
Rheumatism	0.01	0	0.01
Rheumatoid arthritis	0.023	0.023	0.023
Rhinalgia	0.01	0	0.01
Rhinitis	0.36	0	0.36
Rhinitis allergic	0.13	0.006	0.13
Rhinitis seasonal	0.02	0	0.02
Rhinorrhoea	0.13	0	0.13
Right ventricular failure	0.121	0.121212	0.121212
Rigors	0.39	0	0.39
Road traffic accident	0	0	0
Salivary hypersecretion	0.342	0	0.342
Salivation	0.342	0.342	0.342
Scab	0	0	0
Schizophrenia	0.0254	0.01	0.0253759
Sciatica	0.0111	0.01	0.0111111
Scotoma	0.0667	0.0666667	0.0666667
Seasonal allergy	0.02	0	0.02
Seborrhoeic dermatitis	0	0	0
Sensation of heat	0.08	0	0.08
Sensation of pressure	0.02	0	0.02
Sensation of warmth	0.02	0.02	0.02
Sensory disturbance	0.032	0.02	0.032
Sensory loss	0.02	0	0.02
Sepsis	0.14	0	0.14
Serum ferritin decreased	0.01	0.01	0.01
Sexual dysfunction	0.04	0	0.04
Shivering	0.0713	0.0211416	0.071298
Shock	0.09	0	0.09
Shoulder pain	0.056	0	0.056
Sinoatrial block	0.01	0	0.01
Sinus arrhythmia	0	0	0
Sinus bradycardia	0.004	0	0.004
Sinus congestion	0.06	0	0.06
Sinus disorder	0.013	0.013	0.013
Sinus headache	0.051	0.004	0.0509554
Sinus tachycardia	0.04	0.01	0.04
Sinusitis	0.184	0	0.183908
Skin breakdown	0	0	0
Skin discolouration	0.01	0	0.01
Skin disorder	0.53	0	0.53
Skin exfoliation	0.16	0	0.16
Skin laceration	0.02	0.01	0.02
Skin lesion	0.06	0.06	0.06
Skin mass	0.04	0	0.04
Skin nodule	0.04	0	0.04
Skin odour abnormal	0	0	0
Skin striae	0.0187	0	0.0186916
Skin ulcer	0.02	0	0.02
Skin wrinkling	0	0	0
Sleep attacks	0.01	0	0.01
Sleep disorder	0.18	0	0.18
Sleep disturbance	0.024	0.009	0.024
Sleep paralysis	0.01	0.01	0.01
Sleep terror	0	0	0
Sluggishness	0.01	0	0.01
Sneezing	0.0721	0	0.0720721
Sodium decreased	0.24	0	0.24
Somnambulism	0	0	0
Somnolence	0.54	0	0.54
Speech disorder	0.0833	0	0.0833333
Speech impairment NOS	0.02	0.02	0.02
Spinal cord compression	0.0556	0.038	0.0555556
Spinal disorder	0.015	0.0150215	0.0150215
Spondyloarthropathy	0.015	0.0150215	0.0150215
Spontaneous penile erection	0	0	0
Spots before eyes	0.01	0.01	0.01
Sprain	0.01	0.01	0.01
Sputum increased	0.397	0.012	0.397
Status epilepticus	0	0	0
Sticky skin	0.011	0.011	0.011
Stiffness	0.01	0	0.01
Stomach ache	0.01	0.01	0.01
Stomatitis	0.41	0	0.41
Strangury	0.09	0	0.09
Stress	0.0119	0	0.0119048
Stress symptoms	0	0	0
Stupor	0	0	0
Sudden death	0.061	0.011	0.061
Sudden onset of sleep	0.01	0.01	0.01
Suicidal ideation	0.01	0.01	0.01
Suicide attempt	0.03	0	0.03
Supraventricular tachycardia	0	0	0
Surgery	0.03	0.007	0.03
Surgical intervention	0.03	0.007	0.03
Surgical site reaction	0.024	0.024	0.024
Sweating	0.31	0	0.31
Sweating increased	0.224	0	0.224252
Swelling	0.023	0	0.023
Swollen tongue	0	0	0
Syncope	0.09	0	0.09
Synovitis	0.02	0	0.02
Tachycardia	0.268	0	0.268
Talkativeness	0.01	0.01	0.01
Taste bitter	0.024	0.00245098	0.024
Taste disorders	0	0	0
Tearfulness	0	0	0
Tenderness	0.03	0	0.03
Tendon disorder	0.031	0.031	0.031
Tendonitis	0.019	0.005	0.019
Tenosynovitis	0.05	0	0.05
Tension	0.185	0	0.185
Tension headache	0.01	0.003	0.01
Terminal insomnia	0	0	0
Testicular pain	0.01	0	0.01
Therapeutic response unexpected	0.01	0	0.01
Thinking abnormal	0.0833	0	0.0833333
Thirst	0.05	0	0.05
Throat irritation	0.142	0	0.141667
Throat sore	0.09	0	0.09
Throat tightness	0.01	0.002	0.01
Thrombocytopenia	0.305	0	0.305
Thrombocytosis	0	0	0
Thrombophlebitis	0.0917	0.000976562	0.0916667
Thrombosis	0.07	0.021	0.07
Thrombosis in device	0.042	0.042	0.042
Tinea infection	0.01	0.01	0.01
Tinea pedis	0.00278	0.00277778	0.00277778
Tingling sensation	0.03	0	0.03
Tinnitus	0.214	0	0.214
Tongue disorder	0.01	0.002	0.01
Tongue oedema	0.01	0.002	0.01
Tongue paralysis	0	0	0
Tonsillitis	0.007	0	0.007
Tooth abscess	0.0977	0	0.0976744
Tooth disorder	0.0884	0	0.0883721
Tooth infection	0.00556	0	0.00555556
Toothache	0.414	0	0.414
Torsade de pointes	0	0	0
Tracheitis	0.04	0.04	0.04
Tracheobronchitis	0.031	0.007	0.031
Transaminases increased	0.0123	0.0123457	0.0123457
Transient ischaemic attack	0.006	0.006	0.006
Transplant rejection	0.15	0.15	0.15
Trauma	0.09	0	0.09
Tremor	0.19	0	0.19
Trismus	0.09	0.03	0.09
Tuberculosis	0	0	0
Tumour pain	0.21	0.02	0.21
Tympanic membrane disorder	0.06	0.012	0.06
Ulcer	0.014	0.00387597	0.014
Ulcerative stomatitis	0.005	0.005	0.005
Unspecified disorder of autonomic nervous system	0.14	0.05	0.14
Unspecified disorder of skin and subcutaneous tissue	0.53	0	0.53
Unspecified visual loss	0.0003	0.0003	0.0003
Upper respiratory tract infection	0.52	0	0.52
Upset stomach	0.02	0	0.02
Urethral disorder	0.44	0	0.44
Urinary hesitation	0.01	0	0.01
Urinary incontinence	0.2	0	0.2
Urinary retention	0.066	0	0.066
Urinary tract disorder	0.44	0	0.44
Urinary tract infection	0.373	0	0.373
Urinary tract signs and symptoms	0.014	0.01	0.014
Urination impaired	0.01	0	0.01
Urine abnormality	0.06	0	0.06
Urine analysis abnormal	0.06	0	0.06
Urine color abnormal	0.06	0	0.06
Urine output	0.01	0.01	0.01
Urine output increased	0.0318	0	0.0318182
Urticaria	0.11	0	0.11
Uterine disorder	0.023	0.023	0.023
Uterine haemorrhage	0.04	0	0.04
Uterine hypertonus	0.012	0	0.012
Uterine neoplasm	0	0	0
Uterine pain	0.00926	0.00925926	0.00925926
Vaginal discharge	0.35	0	0.35
Vaginal dryness	0.1	0.1	0.1
Vaginal haemorrhage	0.22	0	0.22
Vaginal infection	0.069	0	0.0689655
Vaginal inflammation	0.069	0	0.0689655
Vaginal irritation	0.037	0.037037	0.037037
Vaginal moniliasis	0.071	0	0.071
Vaginal mycosis	0.032	0.032	0.032
Varicose vein	0.015	0.015	0.015
Vascular hypertensive disorders	0.02	0.014	0.02
Vascular occlusion	0.021	0.021	0.021
Vascular purpura	0.074	0	0.074
Vasodilation	0.18	0	0.18
Vasodilation procedure	0.18	0	0.18
Ventricular arrhythmia	0.136	0	0.136
Ventricular extrasystoles	0.01	0	0.01
Ventricular fibrillation	0.031	0.001	0.031
Ventricular tachycardia	0.113	0	0.113
Vertigo	0.16	0	0.16
Vesiculobullous rash	0.01	0	0.01
Vestibular disorder	0.02	0.02	0.02
VIIth nerve paralysis	0.0417	0.0416667	0.0416667
Viral diarrhoea	0.02	0	0.02
Viral infection	0.258	0	0.258
Viral upper respiratory tract infection	0.0357	0	0.0357143
Vision blurred	0.214	0	0.214
Visual disturbance	0.02	0	0.02
Visual impairment	0.06	0	0.06
Vital dye staining cornea present	0.013	0.013	0.013
Vivid dreams	0.057	0	0.057
Vomiting	0.49	0	0.49
Vulvovaginal burning sensation	0.022	0.022	0.022
Vulvovaginal candidiasis	0.071	0	0.071
Vulvovaginal discomfort	0.037	0.037037	0.037037
Vulvovaginal disorder	0.071	0	0.071
Vulvovaginal dryness	0.1	0	0.1
Vulvovaginal mycotic infection	0.071	0	0.071
Vulvovaginal pruritus	0.0194	0	0.0194175
Vulvovaginitis	0.0648	0.01	0.0648148
Weight decreased	0.232	0	0.232
Weight increased	0.227	0	0.227
Welts	0.11	0.02	0.11
Wheezing	0.1	0	0.1
White blood cell count decreased	0.13	0	0.13
White blood cells urine positive	0.02	0.02	0.02
Withdrawal syndrome	0.374	0	0.373832
Worry	0.04	0.04	0.04
Worsening of diabetes	0.00794	0.00793651	0.00793651
Wound	0.305	0.05	0.305085
Wound discharge increased	0	0	0
Wound haematoma	0	0	0
Wound haemorrhage	0.0139	0.0139373	0.0139373
Wound infection	0.069	0.069	0.069
Wound secretion	0	0	0
Xeroderma	0.06	0	0.06
Xerophthalmia	0	0	0
X-linked lymphoproliferative syndrome	0.032	0	0.032
Yawning	0.01	0	0.01

SIDER データベース中の1430の医薬品添付文書に記載された臨床成績のなかで、プラセボが使用されて有害事象が報告された被験者の割合。

ちなみに、98％の被験者にalopecia(禿げ)が報告された試験はdexrazoxaneの試験です。図は実薬の副作用の頻度です。実薬は抗がん薬の臓器障害から組織を保護する様な作用があるという事でPlaceboより有害事象の頻度が低くなることが期待されます。Placeboは結構危険かもしれません～

miscellaneous

安楽死

Posted on 2018年9月6日 by Oshima / 0件のコメント

今週のNew Engl J Med誌の記事の紹介

前回、黒川先生から勧められて少し安楽死の話を書きましたが、今週のNew Engl J Med誌に、カナダで医師が自殺の手助けをする安楽死の遺体の臓器を、移植に用いる記事が掲載されました。安楽死をさせる生前に準備しておけば、不慮の事故で脳死となった方に比べて臓器の温阻血時間を最小限にできるのは想像に難くないのですが、安楽死と臓器移植を結びつけるとは、カナダの議論が相当進んでいることに感心しました。

驚いたことに、記事の中ではベネルクス3国ではすでに、臓器を移植に使うようにと意思表示して自殺することが法制化されている事が紹介されています。他国の議論の先進性にただただ脱帽です。

Science

RでPubMedの検索結果を機械学習

Posted on 2018年8月26日 by Oshima / 2件のコメント

はじめに

本稿はRのパッケージでdeep learningができると聞いて、ネットで調べながら、パッケージを使う道筋をつけるまでの、忘備録です。サンプルにしたのは、「A薬」で検索した結果と「B薬」で検索した結果を、テキスト形式でA.txt, B.txtとしてPCに保存したうえで、一部を学習用サンプル、残りをテスト用サンプルにして、学習の効果（？）を測定しました。集計に入る前に、ダウンロードしたデータの中の、検索キーワードを削除しました。（←これをしないとさすがに検索キーワードそのものがそれぞれの集団にばっちり入ってしまうので分類の性能が評価できないのではないかと）

はっきり分類しやすいように、今回はAは抗癌薬、Bは免疫神経系疾患治療薬と治療対象の疾患の性質が違うものにしています。検索結果は、Medline形式でダウンロードします。このあたりの手順は、【Rで自然言語処理】を、ほぼそのまま利用しています。（「データ分析系男子」さんありがとうございます。）分類に使用したMXNetの周りのスクリプトは【RのMXNetでirisを分類】を、ほぼそのまま利用しています（「なんとなくなDeveloper」さんありがとうございます。）

{mxnet}パッケージのインストール

とりあえずこのパッケージのインストールです。インストール方法は、他の日本語のサイトの説明通りでは、なぜかうまくゆきません。一応以下の流れでインストールできました。他のパッケージは特に苦労することなくinstall.packages()でインストールできました。

# first add the repo
drat::addRepo(“dmlc”)
# either install just one or more given packages
install.packages(“xgboost”)

cran <- getOption(“repos”)
cran[“dmlc”] <- “https://s3-us-west-2.amazonaws.com/apache-mxnet/R/CRAN/”
options(repos = cran)
install.packages(“mxnet”)

MedLine検索と保管

検索キーワードは普通に入力して検索すればよいのですが、あまりたくさんの文献があっても取り回しが悪いので今回は検索対象を今年出版の文献としました。またアブストラクトで分類しますので、アブストラクトが入力されている英語の文献に絞って出力するようにしました。

保存に当たっては、send toからFile-Medline形式を選択しました。

Medline読み込み

setwd(“C:/Users/Oshima/Documents/2018/R deep learning/TXT/”)

## define function
medline <- function(file_name){
lines <- readLines(file_name)
medline_records <- list()
key <- 0
record <- 0
for(line in lines){
header <- sub(” {1,20}”, “”, substring(line, 1, 4))
value <- sub(“^.{6}”, “”, line)
if(header == “” & value == “”){
next
}
else if(header == “PMID”){
record = record + 1
medline_records[[record]] <- list()
medline_records[[record]][header] <- value
}
else if(header == “” & value != “”){
medline_records[[record]][key] <- paste(medline_records[[record]][key], value)
}
else{
key <- header
if(is.null(medline_records[[record]][key][[1]])){
medline_records[[record]][key] <- value
}
else {
medline_records[[record]][key] <- paste(medline_records[[record]][key], value, sep=”;”)
}
}
}
return(medline_records)
}

## read Medline
fileVec <- list.files(file.path(getwd()),
pattern=”.txt”,
full.names = T)
categoryVec <- list.files(file.path(getwd()),
pattern=”.txt”)
dataMed <- lapply(fileVec,medline)

## exstract Title, Abstract and CategoryVec
dataMedList <- lapply(seq(1,length(dataMed)),function(x){
res <- lapply(seq(1,length(dataMed[[x]])),function(y){
out <- data.frame(title=dataMed[[x]][[y]]$TI,
abst=dataMed[[x]][[y]]$AB,
category=categoryVec[x])
return(out)
# return(x)
})
return(do.call(rbind,res))
# return(y)
})

dataMedDF <- do.call(rbind,dataMedList)

データの前処理

dataMH <- sapply(dataMed,function(i){
sapply(i,function(x){
if(all(!(names(x) %in% “MH”))){
strMH <- c()
}else{
strMH <- strsplit(x$MH,”;”)
}
strMHgsub <- gsub(” “,”_”,strMH[[1]])
strMHpaste <- paste(strMHgsub,collapse = ” “)
return(strMHpaste)
})
})

トピック頻度のデータフレームを作成しました。ここでは、上述のサイトに倣ってk=20でやっています。

library(textmineR)
library(text2vec)
library(tm)
library(topicmodels)

# create vector of abstracts
allTexts <- sapply(dataMed,function(i){
sapply(i,function(x){
ti <- gsub(“\\[|\\]”,””,x$TI)
if(all(!(names(x) %in% “MH”))){
strMH <- c()
}else{
strMH <- strsplit(x$MH,”;”)
}
strMHgsub <- gsub(” “,”_”,strMH[[1]])
strMHpaste <- paste(strMHgsub,collapse = ” “)
paste(ti,x$AB,strMHpaste,collapse=” “)
})
})

allTexts <- unlist(allTexts)

# preprocess
sw <- c(“i”, “me”, “my”, “myself”, “we”, “our”, “ours”,
“ourselves”, “you”, “your”, “yours”, tm:::stopwords(“English”))
preText <- tolower(allTexts)
preText <- tm::removePunctuation(preText)
preText <- tm::removeWords(preText,sw)
preText <- tm::removeNumbers(preText)
preText <- tm::stemDocument(preText, language = “english”)

# tokenize(split into single words)
it <- itoken(preText,
preprocess_function = tolower,
tokenizer = word_tokenizer)
#, ids = abstID)

# delete stopwords and build vocablary
vocab <- create_vocabulary(it,
stopwords = sw)

# word vectorize
vectorizer <- vocab_vectorizer(vocab)

# create DTM
dtm <- create_dtm(it, vectorizer)
# Term frecency
TDF <- TermDocFreq(dtm)

# modeling by package “topicmodels”
model <- LDA(dtm, control=list(seed=37464847),k = 20, method = “Gibbs”)

termsDF <- get_terms(model,100)
topicProbability <- data.frame(model@gamma,dataMedDF$category)

今回は学習用サンプルを80%, 評価用サンプルを20%にして、分けました。

train_size <- 0.8
n <- nrow(topicProbability)
perm <- sample(n, size=round(n * train_size))

# data for training
train <- topicProbability[perm, ]

# data for test
test <- topicProbability[-perm, ]

# imput data for training
train.x <- data.matrix(train[1:20])

# label for training
train.y <- as.numeric(train$dataMedDF.category) -1

# imput data for test
test.x <- data.matrix(test[1:20])

# label for test
test.y <- as.numeric(test$dataMedDF.category) -1

以上データの前処理でした。

階層型ニューラルネットワーク

データの前処理が終わりましたので、ここからがいわゆる機械学習の処理になります。iris記事に倣って、本稿でも次のようにしています。

引数	備考	今回のパラメータ
hidden_node	隠れ層のノード（ニューロン）数　デフォルトは１	5
out_node	出力ノード数（分類数、今回はA薬とB薬の２）	2
num.round	繰り返し回数（デフォルトは１０）	100
array.batch.size	バッチサイズ（デフォルトは128）	10
learning.rate	学習係数	0.1
activation	活性化係数（デフォルトは'tanh'）	'relu'

‘tanh’, ‘relu’とはなんぞや、というのは解らない。「フリーランスのプログラマ」さんによると、「結論から言うとReluを使おう」なのだそうです。

# deep learning

library(mxnet)
mx.set.seed(0)

# 学習
model <- mx.mlp(train.x, train.y,
hidden_node = 5,
out_node = 2,
num.round = 100,
learning.rate = 0.1,
array.batch.size = 10,
activation = ‘relu’,
array.layout = ‘rowmajor’,
eval.metric = mx.metric.accuracy)

# 評価
pred <- predict(model, test.x, array.layout = ‘rowmajor’)

# 評価用データの分類結果（0, 1）
pred.y <- max.col(t(pred)) -1

# 評価データの正解の割合を算出
acc <- sum(pred.y == test.y) / length(pred.y)

print(acc)

結果

次の通り97.1% (95%CI; 92.6 – 99.2) の割合で正解に分類できました。

Science

ナイーブベイズ分類器

Posted on 2018年8月18日 by Oshima / 0件のコメント

機械学習的な何か

はじめに

その昔、2001年~2007年にかけて、遺伝子発現解析をやっていた頃、SVM (support vector machine)やNeural Networkを使用していました。肝臓由来の細胞に対し肝臓関連の副作用が知られている医薬品と、そうでない医薬品を曝露して、曝露後の遺伝子発現のパターンを見て、医薬品の肝毒性をin vitroで予測する、実験モデルを組み立てようとしていました。あまり、基礎的な経験のない中であれこれ考えても打開策が見つからず、また今思えば、根本的なデザインに無理があったようでもあり、結局なかなかよい出力が得られなかった苦い経験でした。

今回は基礎体力をつける意味で、インターネット上ですでにうまくいっているようなデータやスクリプトを基に自分なりに試してみます。正解があるものをトレースするのは、良い練習になります。

ナイーブベイズ分類器

今回試したのは、「ナイーブベイズ分類器」というものです。なぜこれを試すかと言うと、良い資料を見つけたからです。その資料を基に、試してみたという記事もあるようです。ざっと見たところ、数式でクラクラするのを我慢すると、何をやっているのかおぼろげながら見えてきます。あるカテゴリで相対的に高い頻度で出現する単語を指標にモデルを構築することになるようです。

スクリプト

機能する仕組みは使いながら考えるとして、スクリプトは次のようになります。全くリンク先の資料通りでは本当に芸がなさすぎるので、ちょっとだけ変えてみました。サンプルとしては、森鴎外と夏目漱石の作品を見分けるという課題で、MeCabのサイトで配布されているもの、を学習用の文章として、あとは青空文庫から「草枕」「こころ」（以上漱石）「花子」「あそび」（以上鴎外）をテスト用文章として、用いました。なお、青空文庫の文章はルビがうるさいので、delruby.exeを用いて処理したものでテストしました。

ルビの処理の様子（MS-DOSのコマンドプロンプトから）

delruby asobi.txt > ogai_asobi.txt
delruby hanako.txt > ogai_hanako.txt
delruby kokoro.txt > soseki_kokoro.txt
delruby kusamakura.txt > soseki_kusamakura.txt

これらの出力ファイルとMeCabのサイトから入手したデータをまとめて、setｗｄで指定したディレクトリの下の/data/writers/の下に置いて、次を実行しました。

library(RMeCab)

# data is downloaded from
# shift JIS
# http://web.ias.tokushima-u.ac.jp/linguistik/RMeCab/data.zip
# UTF8
# http://web.ias.tokushima-u.ac.jp/linguistik/RMeCab/data.tar.gz

# indicate data folder
setwd(“C:/Users/Oshima/Documents/2018/R MeCab/”)

# convert text files to vector
d <- t(docMatrix2(“data/writers”))

myNaiveBayes <- function(x, y) {
lev <- levels(y) #1
# term frequency in each category
ctf <- sapply(lev, function(label) colSums(x[y == label,])) #2
# term probability in each category smoothed using Laplace smoothing
ctp <- t(t(ctf + 1) / (colSums(ctf) + nrow(ctf))) #3
# number of each class documents
nc <- table(y, dnn = NULL) #4
# class prior
cp <- nc / sum(nc) #5
structure(list(lev = lev, cp = cp, ctp = ctp), class = “myNaiveBayes”) #6
}

predict.myNaiveBayes <- function(model, x) {
prob <- apply(x, 1, function(x) colSums(log(model$ctp) * x)) #7
prob <- prob + log(as.numeric(model$cp)) #8
level <- apply(prob, 2, which.max) #9
model$lev[level] #10!!
}

train.index <- c(1:2, 5:9, 11)
y <- factor(sub(“^([a-z]*?)_.*”, “\\1”, rownames(d), perl = TRUE))
# y; c(“ogai”, “soseki”)

model <- myNaiveBayes(d[train.index,], y[train.index])
predict(model, d[-train.index,])

ファイルは名前順にソートされますので、テストサンプルは、ogai, ogai, soseki, sosekiの順に出力されれば正解です。

おわりに

とりあえず、正解が得られていますが、これは元のリンク先の方の功績でしょう。正確な方法で他の手法と比較して実行時間を測定した訳ではないので印象なのすが、この手法は学習がかなり速いです。いずれにしても、とりあえずこのスクリプトの使い方は理解できたぞ。

miscellaneous

たまごぶらす第３回コンサート

Posted on 2018年7月29日 by Oshima / 0件のコメント

たまごぶらす 3rd コンサート

2018.7.26 (木)　19:00 – 新宿のグラムシュタインで行われました、たまごぶらすのコンサートを聴きにいきました。２部構成で曲目は次の通りです。

第１部

01 ウィリアム・テル序曲

(仏: Ouverture de Guillaume Tell, 英: William Tell Overture）は、1829 年にジョアキーノ・ロッシーニが作曲したオペラ『ギヨーム・テル（ウィリアム・テル）』のための序曲。

02 アヴェ・ヴェルム・コルプス

WA モーツァルト作曲　アヴェ・ヴェルム・コルプス　K 618

(Ave verum corpus) は、カトリックで用いられる聖体賛美歌である。トリエント公会議で確立された対抗宗教改革の一環として典礼に取り入れられ、主に聖体祭のミサで用いられた^[1]。現在では、他にウィリアム・バードやフォーレ作曲によるものが有名（モーツァルトらのテキストには一部変更もみられる）。

03 メンバー紹介

次の「アメリカ組曲」が奏者にとって難曲という事で、メンバーの調性も兼ねて少しおしゃべり。

04 アメリカ組曲 (1, 2, 3)

エンリケ・クリスポ (Enrique Crespo) 作曲　組曲「アメリカーナ」第1番 (Suite Americana No.1 for Brass Quintet)

I. Ragtiime　（ラグタイム）
II. Bossa Nova　（ボサ・ノヴァ）
III.Vals Peruano　（ペルーのワルツ）

05 アメリカ組曲 (4,5)

IV. Zamba Gaucha　（ガウチャのサンバ）
V. Son do Mexico　（メキシコのうた）

第２部　ミュージカル特集

06 Another Day of Sun

「La La Land」より

07 The Phantom of the Opera

「オペラ座の怪人」より

08 FINDING NEVERLAND

「ネバーランド」より

09 Wicked

「オズの魔法使い」エピソード０＝「ウィキッド」より

10 Mamma Mia ~ encore

「マンマ・ミーア」より ~ アンコール

https://www.instagram.com/p/Bm–N1zhiqQ/?utm_source=ig_share_sheet&igshid=e3gancw07cse

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たまごぶらす? #シンフォニークルーズ#金管5重奏#黒赤黒赤黒#もっとたまごで演奏したい?

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自治会のホームページ

Posted on 2018年7月22日 by Oshima / 0件のコメント

居住している地区の自治会のホームページが開設されました。

こちらが、自治会役員会の議題です。

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Starry night

Posted on 2018年7月15日 by Oshima / 0件のコメント

星空を見上げて

PovRayを用いて星空を撮影しました。撮影と言ってもカメラのレンズを空に向けるのではなく、星のデータを元に星空をコンピューター上で再現したものです。今回はstarmap.incを用いて簡単に画を作成しました。

starmap.inc のダウンロード用リンク先です。公開は可能だが、コピーライトを主張しないようにと言うようなことが書かれていましたので、とりあえず、リンク先のみ。

<http://news.povray.org/povray.binaries.scene-files/attachment/%3C4a02be66%40news.povray.org%3E/starmap.inc.txt>

いよいよ、お写真の撮影です。スクリプトは次のようになります。

#declare LimMag = 6;
#declare fDec=15;
#declare fRA=75;

#macro StarMapStar(vPosition, fMag)
#if (fMag < LimMag)
#local vPos = vrotate(vPosition, <0, -fDec, -fRA>);
#local c = ((LimMag+1)-fMag)/(LimMag+1);
sphere
{
vPos * 10000, 32
texture{pigment{colour rgb<c, c ,c>}finish{ambient 1 diffuse 0}}
}
#end
#end

#include “starmap.inc”

camera {
spherical
location <0,0,0>
look_at <0,0,1>
angle 270
}

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Sample size calculation for a classical case-control study

Posted on 2018年7月1日 by Oshima / 0件のコメント

ケースコントロールスタディのサンプルサイズの見積もり

臨床試験だと、試験に参加する被験者をリクルートするのは骨が折れる仕事ですので、必要最低限の被験者で正確な結果を得たいという欲求は大きく、「サンプルサイズ」の正確な見積もりが求められます。ケースコントロールスタディをする場合も、最終的に元資料を確認したり、新たにデータを入手したりする手間は少ない方が良いので、精密な見積もりが出来た方がベターです。しかし、新たにデータを得ることを想定していないデータベース研究では、サンプルサイズを見積もる要求はどのあたりに発生するでしょうか？データベースをベンダーから購入したり、解析をCROに依頼する際に目的の結果にアプローチできるだけの情報を持っているかどうかを見積もる場合には有用かもしれません。まぁ、流行だということで偉い人からの号令で動いているような多くの人は、何らかの結論にアプローチしたいのではなく「アプローチしている姿勢を見せる」と言う、行動計画ありきで動いているみたいですので、当該ベンダーのデータには、リサーチで明らかにしたい結論に到達できるような、十分なデータが含まれないことが購入前あるいは解析の発注前に明らかになったとして、頭を切り替えるかそのまま突き進むかは目に見えていますが。

それはさておき、単純にケースおよびコントロールでそれぞれ、何人中何人が被疑薬に曝露されていて、そのオッズ比を求めるというようなデザインでのサンプルサイズの求め方がありますので、次の資料のデータをトレースしてみます。

Woodward M (2005). Epidemiology Study Design and Data Analysis. Chapman & Hall/CRC, New York, pp. 381 – 426.

(p. 412) A case-control study of the relationship between smoking and CHD is planned. A sample of men with newly diagnosed CHD will be compared for smoking status with a sample of controls. Assuming an equal number of cases and controls, how many study subject are required to detect an odds ratio of 2.0 with 0.90 power using a two-sided 0.05 test? Previous surveys have shown that around 0.30 of males without CHD are smoker.

事前の見積もりに必要なのは、odds ratio 2.0, power 0.90, two-sided 0.05 testという、研究者が設定するパラメータと、先行研究から得ておくべき背景の情報として「冠動脈疾患にかかっていない男性の30%がスモーカーだ」という、コントロール群の曝露頻度に相当する情報です。あと、コントロールを選ぶ際はマッチングは行わないで、ケースと１：１となる人数にするとしています。ここで設定しているオッズ比は、「オッズ比2.0以上だとリスクとして警告する価値がある」と研究者が思い込むような任意の数字で、基準があるわけではないです。これを、認識しているかどうかで、結果が出た際に（特に差がつかなかった時に）データの解釈の書き方が大きく変わります。

> epi.ccsize(OR = 2.0, p0 = 0.30, n = NA, power = 0.90, r = 1, rho = 0,
+ design = 1, sided.test = 2, conf.level = 0.95, method = “unmatched”,
+ fleiss = FALSE)
$n.total
[1] 376

$n.case
[1] 188

$n.control
[1] 188

答えは
A total of 376 men need to be sampled: 188 cases and 188 controlsだそうですので、一応、数値は正解です。

「冠動脈疾患にかかっていない男性の30%がスモーカーだ」という先行研究も、よくよく考えると書かれていることがあいまいです。冠動脈疾患にかかっていない男性が将来かからないとは言えないですし。禁煙に成功した人をどう扱っているのか情報もないです。ま、それもさておき、背景の喫煙男性が30%も世の中にいたおかげで、少ないサンプルで研究が成立しそうです。これが、世の中の男子の1%しか使用していない曝露（これが医薬品への曝露なら、世の中の1%の男性が使用しているような薬ならブロックバスターですが）曝露との関係を見ようとすると、次のようになります。

> epi.ccsize(OR = 2.0, p0 = 0.01, n = NA, power = 0.90, r = 1, rho = 0,
+ design = 1, sided.test = 2, conf.level = 0.95, method = “unmatched”,
+ fleiss = FALSE)
$n.total
[1] 6418

$n.case
[1] 3209

$n.control
[1] 3209

6418例の情報を収集する必要が出てきます。このくらいの数になると、どのようにデータを集めるにしても自前でデータを準備して集計するのは大変そうです。組織だって行動する必要がありそうです。さらに、背景の曝露を0.1%に下げると、次のように6万人超えのサンプルの収集が必要になります。

> epi.ccsize(OR = 2.0, p0 = 0.001, n = NA, power = 0.90, r = 1, rho = 0,
+ design = 1, sided.test = 2, conf.level = 0.95, method = “unmatched”,
+ fleiss = FALSE)
$n.total
[1] 63158

$n.case
[1] 31579

$n.control
[1] 31579

副作用を研究対象にしていると、このcaseの3万人超えの副作用が出ていないと、結論が出せないように見えます。つまり、副作用の例にあてはめますと、３万人以上の患者さんが副作用になるという、結構な大惨事になってからしかこの方法で結論が出せないという、悲惨な手法です。どこに間違いがあるのでしょうか。おそらくそれは、有名なレンツの研究では結果として上記の例よりかなり大きな数字になっているパラメータでしょう。「オッズ比が20～50になるくらいの本当の強いリスクかどうか」を検証したいという、リサーチクエスチョンを立てるのです。

もう一点できる事やるべき事は、背景での曝露頻度を上げるために、対照集団を絞り込むこともできそうです。結論部分で述べたい一般論との兼ね合いにもなりますが、多くの場合世の中一般の集団からサンプルを得る必要はなく、気になる医薬品が使用されるような特定の基礎疾患にかかっている人の中での曝露でｐ０を設定すれば、調査対象数を少なく見積もることもできそうです。

Don’t forget to load a library prior to the above-mentioned scrips.