脳幹部グリオーマというのは正確な診断名ではありません

生検術はしない：古いけれどとても大切な文献

Children’s Cancer Group Protocol CCG-9882の結果からAlbrightが次のように指摘しました
”橋グリオーマの生検術は脳外科の歴史の中に葬られるべきである”
Routine biospy should be relegated to neurosurgical history.

 治療してはいけない神経線維腫症1型のびまん性橋膠腫

これは神経線維腫症1型 NF-1 の子どもにできたびまん性橋膠腫 (? です。何の治療もしなくても自然によくなる（自然退縮）ので治療の必要がありません。

高線量放射線治療をするべきでなかったかもしれない脳幹部病変：DIPG ???

時として，DIPGの画像診断は難しいことがあります。

7歳女児です，発熱の後で右外転神経麻痺が生じました。その後，左外転神経不全麻痺。翌年に，軽度の嚥下障害，嗄声，軽度の四肢失調が出現しています。その翌年8歳時にMRIにて脳幹部病変を発見されています。両側瞳孔散大，右顔面神経麻痺，体感失調など加わり，DIPGの診断で54グレイ27分割の放射線治療を受けました。照射中２週間くらいで症状の進行が止まり，改善傾向となりました。照射終了時には脳幹病変は著しく縮小しました。

これはDIPGでしょうか？　中脳被蓋，橋被蓋，延髄が腫大しています。右下中脳脚の腫大と延髄の肥大が目立ちます。逆に脳橋腹側の腫大は軽度です。拡散強調は等信号でガドリニウム増強されません。壊死やのう胞形成は認められません。DIPGとしては，橋底部の異常信号が軽度なことが非典型的です。びまん性橋膠腫と呼ばれますが，橋の信号がびまん性ではありません，DIPGの特徴であるhomogenous high-signalがないのです。DIPGは延髄から中脳まで進展することは多いのですが，びまん性に連続性にmass effectを有して連続性腫瘍性病変となるものです。逆にまだらな高信号になっています。

治療後半年のMRIです。病変はほぼ完全に消失しています。右外転神経麻痺（後に矯正手術しました）のみを残し，マラソンもできるくらいに症状は回復し，発症後10年以上になりますが，普通に通学しています。この例では，感染による亜急性の脳幹脳炎 localized brain enchephalitisや感染後脳症 (ADEM)などが疑われるのかもしれません。もしかして，ステロイド治療をまず使用してみるべきだったのかもしれません。

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ここから下は文献なので難しいです

ONC201は，再発したびまん性正中グリオーマにわずかながら効果が認められる

Arrillaga-Romany I: ONC201 (Dordaviprone) in Recurrent H3 K27M-Mutant Diffuse Midline Glioma. J Clin Oncol 2024
50例の再発患者さんでONC201の効果が試されました。成人が46名，18歳以下は4名です。放射線治療からは90日以上が経過しており，PSは60以上で，びまん性橋膠腫 DIPG は除外されています。ORR（全奏功割合 RANO-HGG）は20％でした。TTR中央値は8.3ヶ月，DOR（有効期間）中央値は11.2 ヶ月でした。PSの改善（症状の改善）は評価しうる34人の内6人に認められました。

3歳以下のDIPGの生存期間は少し長い

Bartlett A: Characteristics of Children ≤36 Months of Age with Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG): A Report from the International DIPG Registry. Neuro Oncol 2022
生存期間中央値は15ヶ月でした。放射線治療を受けなかった子の生存期間は2ヶ月で，受けた子は17ヶ月でした。5年以上生存した子が3例（7.5%) いました。

T2-FLAIRミスマッチがみられるDIPGは放射線治療によく反応する

Yamasaki F: T2-FLAIR Mismatch Sign and Response to Radiotherapy in Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. Pediatr Neurosurg 2021
21例のDIPGを調べて，FLAIR画像で周囲が高信号に縁取りされ内部が低信号になるT2-FLAIR mismatch signが5例に認められました。DIPGの25%くらいです。この5例では放射線治療(54Gy/30fr)で明らかな腫瘍縮小が得られ，予後が比較的に良かったとされています。一方，ミスマッチがない例では放射線の奏功が認められたのは4人に一人くらいでした。

放射線治療の分割回数は多すぎても少なすぎても生存期間が短くなる

Gallitto M: Role of Radiation Therapy in the Management of Diffuse Intrinsic Pontine Glioma: A Systematic Review. Adv Radiat Oncol 2019
多くの文献データを集積した結果です。通常の放射線治療，分割回数を増やした放射線治療，治療期間を短くした放射線治療の成績が比較されました。通常の分割回数の放射線治療 (conventional RT, 1日線量1.8グレイなど）を受けた1,286人での生存期間中央値は12ヶ月，多数回に分けた照射 hyperfractionated RT (348人) では10.2ヶ月，1日線量を多くする照射 hypofractionated RT (92人) では7.9ヶ月でした。1日線量を多くして短期間で治療することも，一回線量を小さくして多数回照射することにも利点はありません。

OCN201のパイロット研究

Chi AS: Pediatric and adult H3 K27M-mutant diffuse midline glioma treated with the selective DRD2 antagonist ONC201. J Neurooncol 2019
放射線治療後あるいは再燃した18例のH3 K27M mutant gliomaに週一回のOCN201の投与がなされました。再燃した成人3例で1年近い無増悪生存が得られ，４例の小児DIPGに放射線治療すぐ後でOCN201を投与したところ，2例が53週と81週無増悪生存しているそうです。

DRD2/3拮抗剤 ONC210の新たな症例報告

Chi AS: Pediatric and adult H3 K27M-mutant diffuse midline glioma treated with the selective DRD2 antagonist ONC201. J Neurooncol. 2019
下の論文と同じ試験です。放射線治療後に再燃したびまん性正中グリオーマの患者さん18人が対象とされました。成人例7人中の3人で腫瘍再発が抑えられ，49週間（1年）以上にわたりなお薬剤投与が継続中です。4人の小児のうちDIPGの2人が53週と81週で増悪がない状態で維持できています。視床と橋のグリオーマ例で画像上での縮小がみられています。今後は臨床第２相試験が行われる予定です。

小児DIPG: DRD2/3拮抗剤 ONC210の初めての臨床使用例

Hall MD: First clinical experience with DRD2/3 antagonist ONC201 in H3 K27M-mutant pediatric diffuse intrinsic pontine glioma: a case report. J Neurosurg Pediatr. 2019
H3 K27M変異を有するグリオーマは，ドパミン受容体DRD2を過剰発現し，DRD5を抑制しています。ONC201はDRD2拮抗剤です。10歳の女の子が定位脳生検術でH3 K27M変異があるDIPGと診断されました。放射線治療の1ヶ月後に，ONC201の投与を受けました。腫瘍は徐々に縮小して症状は改善しました。ONC201治療1年後に照射野外に２つの病変が出現したので，ステロイド，ベバシズマブ，追加局所放射線治療の治療が加えられました。診断以来22ヶ月，症状は改善してその後の腫瘍増大はないそうです。
「解説」残念ながら経過観察が22ヶ月までしかなされていません。ONC201後に再燃して再照射が加えられていて，PFS 22ヶ月というのはDIPGではさほど珍しくないことです。結果についてはなんとも評価できません。

生検術の安全性は高い?？

Prospective feasibility and safety assessment of surgical biopsy for patients with newly diagnosed diffuse intrinsic pontine glioma. Gupta N, Neuro Oncol. 2018
50人のDIPGの子供（中央値6歳）が生検術の後で，放射線治療とベバシズマブの治療を受けました。MGMTメチレーションとEGFRの発現によって，エロチニブかテモゾロマイドの投与の是非を判断して維持療法が行われました。一人の患児が手術によって回復しない左半身麻痺（手術合併症）を生じました。結論として，生検術は安全に行えるとしています。この論文の中で，治療成績は公表されていません。
この論文を詳しく読むと，50人の子供たちが生検術（neuronavigation biopsy) を受け，施術後14日以内に，無呼吸2人，意識障害3人，呼吸障害2人，血腫1人，水頭症3人，低血圧1人，頭蓋内出血2人，傾眠傾向1人，呼吸不全1人が生じたと書かれています。新規の治療を受けた患児は一人もいません。生存期間が延長された可能性はないようです。
頭がおかしい人でなければ，2018年時点で，生検術というおそろしい診断法を受けてもなんの利益も見返りもないということがわかります。少なくとも体制の整わない日本で行われるべきではありません。

髄液と血液で遺伝子診断する：liquid biopsy

Panditharatna E et al.: Invasive Tumor Surveillance of Pediatric Diffuse Midline Gliomas Using Patient-Derived Liquid Biopsy. Clin Cancer Res. (2018)
画像で腫瘍再燃かどうか迷った時に，血液と髄液でH3K27Mを調べることができるという論文です。circulating tumor DNA (ctDNA) を調べるので，liquid biopsyといわれます。患児から採取した髄液と血液をdroplet digital PCR調べたら，48人中，42人(88%)でH3K27M 変異が検出できたとのことです。

2年以上生の生存例の特徴

Hoffman LM, et al.: Clinical, Radiologic, Pathologic, and Molecular Characteristics of Long-Term Survivors of DiffuseIntrinsic Pontine Glioma (DIPG): A Collaborative Report From the International and European Society for Pediatric Oncology DIPG Registries. J Clin Oncol. 2018
1,008例のデータ分析です。101例(10%)が2年以上生存し，5年生存割合は2%です。2年以上の生存者は，3歳未満と11歳以上で発症した子供が多く，診断までの症状の継続期間が長かったそうです。生存期間が短い例での特徴は，リング状の増強所見，腫瘍壊死所見，脳槽内腫瘍発育，脳神経麻痺発症，HIST1H3B変異です。

生存期間は11ヶ月

Veldhuijzen van Zanten SE, et al.: Development of the SIOPE DIPG network, registry and imaging repository: a collaborative effort to optimize research into a rare and lethal disease. J Neurooncol. 2017
ヨーロッパの694例の統計値です。症状が悪化するまでの期間は6ヶ月，生存期間は11ヶ月，2年生存率は10%，5年生存率は2%と報告されました。

再燃した時の再照射

Janssens GO, et al.: Survival benefit for patients with diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) undergoing re-irradiation at first progression: A matched-cohort analysis on behalf of the SIOP-E-HGG/DIPG working group. Eur J Cancer, 2017
31人の子どもが再発（再燃症状悪化）した時に再照射 (dose 19.8-30.0 Gy)を受けました。77%でまた症状の改善が得られたとのことです。でも生存期間はわずかに伸びるのみです。また初回治療から再燃進行までの期間が長かった子に有効性が高かったと書かれています。実際は2度目の放射線治療ははあまり用いられません。でも初回放射線治療がかなり効いた子は寛解導入手段として一つの選択肢ではあります。

一回線量を高くする放射線治療

Janssens GO: Hypofractionation vs conventional radiation therapy for newly diagnosed diffuse intrinsic pontine glioma: a matched-cohort analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013
1回3グレイもしくは2.8グレイという大きな線量で，39-44.8グレイの放射線治療をします。目的は放射線治療の期間を短くすることです。６，９，12ヶ月での全生存期間は74%, 44%, 22%でした。8割が1年以内に亡くなっています。著者は従来の成績と変わらないと主張しますが，明らかに生存期間を短くしています。おそらく早期の脳幹部の放射線壊死が生じているのでしょう。

３歳未満の脳幹部神経膠腫は予後が良いことがある，何か違う

Broniscer A, et al.: Young age may predict a better outcome for children with diffuse pontine glioma. Cancer 113: 566-572, 2008
３歳に満たない10人のこどもの橋グリオーマ (diffuse pontine glioma)を調べた報告です。4人のこどもが亡くなって，６人のこどもが生存していたとの事です。 ３年の時点で腫瘍が進行しないで生存していた（無増悪生存率）のは45%，全生存率は69%だったそうです。治療は，放射線のみ２例，放射線化学療法６ 例，化学療法のみ２例です。この生存率は，もう少し年齢が上の脳幹部神経膠腫より遥かにいいものです。書いた先生は，３歳未満の脳幹部神経膠腫は，通常の ものとは生物学的になにか異なった腫瘍ではないかと考えています。
解説：一つだけ注意しておくことがあります。3歳未満の子供たちは骨の増殖速度が速いです。ですから，腫瘍が顕著に増大しても後頭窩の骨の拡大も早くて脳幹部の圧迫症状である意識や呼吸障害が出るのが遅いという例もあります。

下の両論文は2014年に，Natureに発表されたものです。臨床的に役に立つレベルの知見ではありません。日本では，組織診断はできてもこのような研究はできませんので，欧米に期待です。基礎研究のレベルはこの段階であるということを理解するために読んで下さい。
Buczkowicz P, et al.: Genomic analysis of diffuse intrinsic pontine gliomas identifies three molecular subgroups and recurrent activating ACVR1 mutations. Nat Genet 46: 451-456, 2014
DIPGs comprise three molecularly distinct subgroups (H3-K27M, silent and MYCN) and uncovering a new recurrent activating mutation affecting the activin receptor gene ACVR1 in 20% of DIPGs. Mutations in ACVR1 were constitutively activating, leading to SMAD phosphorylation and increased expression of the downstream activin signaling targets ID1 and ID2.
Wu G, et al.: The genomic landscape of diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric non-brainstem high-grade glioma. Nat Genet 46:444-450, 2014
We identified recurrent somatic mutations in ACVR1 exclusively in DIPGs (32%), in addition to previously reported frequent somatic mutations in histone H3 genes, TP53 and ATRX, in both DIPGs and NBS-HGGs. Structural variants generating fusion genes were found in 47% of DIPGs and NBS-HGGs, with recurrent fusions involving the neurotrophin receptor genes NTRK1, NTRK2 and NTRK3 in 40% of NBS-HGGs in infants. Mutations targeting receptor tyrosine kinase-RAS-PI3K signaling, histone modification or chromatin remodeling, and cell cycle regulation were found in 68%, 73% and 59% of pediatric HGGs, respectively, including in DIPGs and NBS-HGGs.

腫瘍関連遺伝子の研究

Grill J, et al.: Clitical oncogenic mutation in newlyu diagnosed pediatric diffuse intrinsic pontine glioma. Pediatr Blood Cancer 58: 487-488, 2012
TP53 (40%), PI3KCA (15%), and ATM/MPL (5%) に変異があったそうです。テント上の悪性神経膠腫とは異なった遺伝子変異で橋グリオーマが発生していることを強く示唆する結果です。つまり一般的な星細胞系腫瘍に有効な薬剤が効かない恐れがあるということも示しています。この研究のために20人の子供たちが定位生検術を受けて腫瘍組織を採取されました。でも，この子供たちにとっては何の利益もありませんでした。将来の研究のためにそんなことをしていいのかどうか　> (;_;). <

モテキサフィン・ガドリニウムと放射線治療

Bradley KA, et al.: Motexafin gadlinium and involved field radiation therapy for intrinsic pontine glioma of childhood: a Children’s Oncology Group phase I study. Neuro Oncol 10: 752-758, 2008
44人の橋グリオーマの患児が，54グレイ/30分割の放射線治療とモタキサフィん・ガドリニウム (1.7-9.2mg/kg daily)で治療されました。副作用はグレード３から４の高血圧と肝障害でした。生存期間中央値は313日（10ヶ月）でした。
解説：この報告は臨床第１相試験といって新しい薬剤の有害事象（副作用）と使用量をみるためのものです。HIF1-alpha (hypoxia-inducible factor-1 alpha)という物質を抑制するMotexafinが放射線治療の効果を上げるかもしれないという考えからの試験です。でもあまり期待できないと思われ ます。

 文献

1. Aboian MS: Diffusion Characteristics of Pediatric Diffuse Midline Gliomas with Histone H3-K27M Mutation Using Apparent Diffusion Coefficient Histogram Analysis. AJNR Am J Neuroradiol. 2019
2. Albright AL, Packer RJ, Zimmerman R, et al. Magnetic resonance scans should replace biopsies for the diagnosis of diffuse brain stem gliomas: A report from the Children’s Cancer Group. Neurosurgery 33: 1026–1029, 1993
3. Broniscer A, et al: Role of temozolomide after radiotherapy for newly diagnosed diffuse brainstem glioma in children: results of a multiinstitutional study (SJHG-98). Cancer 103:133-139, 2005
4. Broniscer A, et al.: Young age may predict a better outcome for children with diffuse pontine glioma. Cancer 113: 566-572, 2008
5. Cohen KJ, et al.: Temozolomide in the treatment of children with newly diagnosed diffuse intrinsic pontine gliomas: a report from the Children’s Oncology Group. Neuro Oncol 13:410-416, 2011
6. Grill J, et al.: Clitical oncogenic mutation in newlyu diagnosed pediatric diffuse intrinsic pontine glioma. Pediatr Blood Cancer 58: 487-488, 2012
7. Hoffman LM, et al.: Clinical, Radiologic, Pathologic, and Molecular Characteristics of Long-Term Survivors of DiffuseIntrinsic Pontine Glioma (DIPG): A Collaborative Report From the International and European Society for Pediatric Oncology DIPG Registries. J Clin Oncol. 2018
8. Jalali R , et al.: Prospective evaluation of radiotherapy with concurrent and adjuvant temozolomide in children with newly diagnosed diffuse intrinsic pontine glioma. Int J Rad Oncol Biol Phys, 2009
9. Jackson S , et al. Clinico-radiologic characteristics of long-term survivors of diffuse intrinsic pontine glioma. J Neurooncol 114: 339–344. 2013
10. Jansen MH, et al.: Survival prediction model of children with diffuse intrinsic pontine glioma based on clinical and radiological criteria. Neuro Oncol 17:160-166, 2015
11. Janssens GO, et al.: The role of hypofractionation radiotherapy for diffuse intrinsic brainstem glioma in children: a pilot study. Int J Radiat Oncol Biol Phys (Epub) 2008
12. Janssens GO, et al.: Survival benefit for patients with diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) undergoing re-irradiation at first progression: A matched-cohort analysis on behalf of the SIOP-E-HGG/DIPG working group. Eur J Cancer, 2017
13. Kieran MW: Time to rethink the unthinkable: upfront biopsy of children with newly diagnosed diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG). Pediatr Blood Cancer 62: 3-4, 2015
14. Korones DN, et al.: Treatment of children with diffuse intrinsic brainstem glioma with radiotherapy, vincristine and oral VP-16: a Children’s Oncology Group phase II study. Pediatr Blood Cancer, 20: 227-230, 2008
15. MacDonald TJ: Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG): Time to biopsy again?
16. Warren KE: Diffuse intrinsic pontine glioma: poised for progress. Front Oncol 2: 205, 2012
17. Pollack IF, et al.: A phase II study of gefitinib and irradiation in children with newly diagnosed brainstem gliomas: a report from the Pediatric Brain Tumor Consortium. Neuro Oncol 13:290-297, 2011
18. Rizzo D, et al.: Temozolomide in the treatment of newly diagnosed diffuse brainstem glioma in children: a broken promise? J Chemother 2014
19. Veldhuijzen van Zanten SE, et al.: Development of the SIOPE DIPG network, registry and imaging repository: a collaborative effort to optimize research into a rare and lethal disease. J Neurooncol. 2017
20. Zaghloul MS, et al.: Hypofractionated conformal radiotherapy for pediatric diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG): A randomized controlled trial. Radiother Oncol. 2014 Feb 20