• 乏突起膠腫（ぼうとっきこうしゅ）は，グリオーマ（神経膠腫）と呼ばれる脳腫瘍の一種です
• 業界用語でまとめてオリゴといいます
• オリゴには，グレード２（悪性度が低い）とグレード３（悪性度が高い）があります
• 「完全に治る確率が高いグリオーマ」です，期待をもってきちんとした治療を受けましょう
• 脳を作る乏突起膠細胞から発生すると考えられていましたが異論もあります
• 主として成人の大脳から発生する腫瘍ですが小児にも稀ではありません
• CTで石灰化（石灰の固まりが白く映る）があると腫瘍はゆっくり大きくなると判断されます
• グレード2では，てんかん発作（けいれん）で発症することが多いです
• グレード2では，10年以上かけてゆっくり大きくなるものがあります
• ですから，腫瘍が見つかっても慌てて開頭手術をしない
• グレード３だと，数週間のうちに激しく増大することがあります
• 浸潤性に脳にしみ込むように発育するので大きくなると摘出できなくなります
• 病理診断がむずかしい腫瘍ですから脳腫瘍に詳しい病理医の協力が必要です
• 一般に，星細胞 アストロサイトの部分像が少ない方が予後が良いです
• 悪性度にはいろいろありますが，どのようなオリゴでも大きくなって脳を広範に侵せば命が危ない疾患なので，良性腫瘍とは考えない方がいいでしょう
• 治療は，手術摘出，放射線治療，化学療法（テモゾロマイド）が有効ですから組み合わせます
• でも，治療法の選択はとても複雑です
• 化学療法だけで治すことはできないと考えたほうがいいでしょう
• ついに2023年，いままで有効な治療薬がなかった星細胞腫グレード２に，ボラシデニブ vorasidenib（ボラニゴ　Voranigo）という経口薬が登場しました　ヾ(^▽^)ノ
• 放射線治療は，範囲を絞って低線量にすることをめざします
• 2022年，生存期間中央値はグレード2でもグレード3でも14年を超えます。
• 星細胞系腫瘍（星細胞腫と膠芽腫）より治る期待は大きいです

症状

• ゆっくり増殖する腫瘍で，急激な神経症状の悪化を見ることは少ないです
• 症候性てんかん（症候性局在関連てんかん SLRE，けいれん発作）で発症するのが60−80%くらいです
• 緩徐進行性の視野障害，半身の感覚障害や麻痺，認知機能低下もあります
• 頭痛や嘔吐などはまれですが，まれに，腫瘍内出血を生じて急性発症します
• MRIが汎用されなかった時代では，診断までの症状の継続期間は，中央値で3年，平均値で4年と非常に長いとされていました

テモゾロマイド単独化学療法の例

グレード２のオリゴ 乏突起膠腫

組織診断と遺伝子タイプが矛盾したらどうするか？

• 組織診断で乏突起膠腫とされても，遺伝子診断で IDH, ATRX, TP53変異があり，かつ1p/19q欠失がなかったら
• この診断は，びまん性星細胞腫 diffuse astrocytoma, IDH-mutantとなります
• the genotype trumps the histological diagnosisだそうです
• trumpというのは奥の手を出して勝つという意味です
• 光鏡病理でオリゴでも，最終診断は，びまん性星細胞腫となるのです
• 小児の乏突起膠腫で，IDH mutationがなく1p/19q codeletionがあるのは，oliogodendroglioma, NOSです

2016年WHO分類（古いけど重要な変更点）

• 2007年に刊行されたWHOの新分類では，mixed gliomas（混合性神経膠腫）は廃止され，oligoastrocytic tumors（乏突起星細胞系腫瘍）と記載されました
• anaplastic oligoastrocytomaに壊死像を含む腫瘍に関しては，glioblastomaの範疇に入ることとなり， glioblastoma with oligodendroglioma component WHO grade 4と記述しました
• Millerらの報告によれば，215例のanaplastic oligoastrocytomaの中には33%に壊死像が見られ，生存期間中央値は壊死があるもので23ヶ月，壊死がないものでは87ヶ月でした。この結果に基づいてWHO分類は，この腫瘍をoligoastrocytoma grade IVとはせずに，glioblastoma with oligodendroglial componentとしてastrocytic tumorに含めました
• 極めて煩雑で注意しなければならないことは，anaplastic oligodendrogliomaは壊死像を含んでも生命予後は悪くはならないのでそのままgrade 3とされたことです
• これらの病理組織診断は，患者さんの生命予後予想と治療のintensityの選択に直結するため極めて重要でした
• しかし，従来より乏突起膠腫系腫瘍と星細胞系腫瘍の鑑別診断には大きな混乱が生じて，実際の臨床の場においてこれらの病理診断が正確に判定できるかどうかは疑問が残りました
• いずれにしても，乏突起膠腫の像を含む浸潤性神経膠腫は，病理像によって予後にあまりに大きな差異がある腫瘍群であることを認識して，病理診断には慎重に対処しなければなりません
• 2016年からは，1p/19q欠失をもって乏突起膠腫系腫瘍と診断されました
• でも，グレード（悪制度）は，旧来の組織診断で決定されるので，病理組織診断の変遷をしることは今だに重要です。

左側の病理像はanaplastic oligodendroglioma AO あるいはoligodendroglioma ODです。しかし，右の画像の様にpseudopallisading (necrosis)を示す部分があり，WHO grade 4と診断したくなるのですが，oligodendrglioma grade 3 ではnecrosisが混在してもgrade 3としてよいのです。

乏突起膠細胞系腫瘍の疫学

欧米からの報告では，乏突起膠腫と乏突起星細胞腫をあわせても，原発性脳腫瘍の内で４～５%程度の比較的まれな腫瘍とされます。Norwayでの25年間にわたる調査(1953年～1977年)では，208例の乏突起膠腫が登録され，原発性脳腫瘍のうち4.2%を占めたと報告されました。2009年のDenmarkからの報告では、人口10万に対して0.4例ほどの発生率であり、男女差はありません。
乏突起膠腫の年齢分布は20～50歳代に多く，40歳代にピークがある成人の腫瘍です。悪性型は中高年層に多い傾向があります。男女比はほぼ同数です。発生部位は前頭葉，側頭葉，頭頂葉，後頭葉と大脳半球の表層部に多く，特に前頭葉に好発します。きわめて稀には間脳や脳幹部，小脳あるいは脊髄にみられます。星細胞腫系腫瘍と異なり，一側大脳半球にとどまるものが多いです。乏突起膠細胞系腫瘍の髄液播種は他のグリオーマと異なりきわめて稀です。Norwayからの報告では，208例中の２例に髄液播種が認められたとのことです。中枢神経系外への転移は例外的なものです。

手術

病理組織像で認められる特性として，周辺脳組織とくに周辺皮質内の神経細胞周囲，血管周囲，軟膜下へと浸潤性格を示します。しかし，乏突起膠腫の浸潤能は星細胞腫よりは低く，高分化型のものでは限局性で時に全摘出も可能です。高分化型の乏突起膠腫は本来予後が良好な腫瘍であり，また一方，退形成乏突起膠腫では術後の放射線化学療法も有効ですから，いずれにしても神経脱落症状をきたすような無理な手術はしません。

腫瘍は，正常脳組織よりやや弾性があるが柔らかく出血に乏しいです。さまざまな大きさの石灰化を含むために，硬くざらざらとした部分や，ゴムのように粘り気が強い部分もあります。肉眼的には腫瘍中深部では灰白色から薄い褐色調を呈し，壊死や腫瘍内出血をみることはまれです。腫瘍の境界部では白質に近い白色となり正常脳組織との判別ができません。

可能であれば肉眼的に全摘出したほうが生命予後は明らかに良いです。Mayo Clinicでの81症例の分析では，全摘出された症例の生存期間中央値が12.6年であり，術後残存腫瘍のあった症例では4.9年でした。Norwayの170症例の解析では，全摘出が行われた症例の生存割合は有意に良好であったとされます。

てんかん発作で発症した例では，術前の神経脱落症状がないので特に注意を要します。いわゆるてんかんの外科のごとく，腫瘍組織の摘出とともに，術中の脳波モニターを併用して，てんかん焦点の除去を主目的とする手術になることがあります。しかし一方で，高分化型腫瘍では腫瘍のみを摘出することによっててんかん発作の消失を期待し得るという報告や，腫瘍の摘出のみにとどめて周囲の正常脳追加切除を加えないほうが成績がよいとの報告があります。まずは，病変切除 lesionectomyを優先して，初回手術ではてんかん抑制を主目的とした広汎切除は避けます。現実的に，lesionectomyのみでてんかん発作のコントロールが十分可能となるケースがほとんどです。

化学療法

乏突起膠腫は化学療法感受性が高い神経膠腫で，CCNU, BCNU, ACNU, procarbazine, carboplatin, vincristine, cisplatin, etoposide, melphalan, 5-fluorouracil, temozolomideなどが用いられてきました。現在用いられる化学療法は以下のもので，別ページに詳しく書いてあります。

PCV化学療法（クリック）

テモゾロマイド（テモゾロミド）化学療法（クリック）

文献情報

ボラシデニブ vorasidenibは，グレード2の星細胞腫と乏突起膠腫の無増悪生存期間を延長する：臨床第3相試験の結果

Mellinghoff IK: Vorasidenib in IDH1- or IDH2-mutant low-Grade glioma. New Engl J Med 2023
vorasidenibは、変異型IDH1/2酵素の作用を阻害する経口薬で、腫瘍の2-ヒドロキシグルタル酸（2-HG）を90％以上低下させます。経口薬ですが脳内移行がよい薬剤です。術後の残存腫瘍あるいは再燃 168例にvorasidenib (40 mg once daily) が投与されました。観察期間中央値14.2ヶ月の時点で，7割の患者さんがvorasidenibあるいはプラセボを継続服用していました。PFS中央値は，vorasidenibで27.7ヶ月，プラセボで11.1ヶ月でした。グレード3以上の有害事象は22.8%でみられ，ALTの上昇が目立ったそうです。有害事象による中止は3.6%でした。

放射線量は高線量か低線量か

Breen WG: Final report from Intergroup NCCTG 86-72-51 (Alliance): a phase III randomized clinical trial of high-dose versus low-dose radiation for adult low-grade glioma. Neuro Oncol 2020
NCCTG-86-72-51の最終報告です。1986年から1994年まで203人のlow-grade glioma (diffuse astroytoma, oilgodendroglioma, oligoastrocytoma) の患者さんが無作為に，50.4Gy (28分割) あるいは 64.8Gy (36分割) の放射線治療を受けました。25年に及ぶ追跡調査の結果です。無増悪生存期間は5.2年，全生存期間は8.4年でした。追跡期間中央値は17.2年で，33人の患者さんが最終観察時点で生存していました。高線量照射は15年全生存割合も無増悪生存割合も改善しませんでした。全生存期間は，腫瘍が5cm未満かつbaseline MMSE27点以上，もしくは全摘出 GTRできた場合に良好でした。無増悪生存期間は，星細胞腫より乏突起膠腫の方が良く，5cm未満，MMSE 27以上，全摘出できた例で良好でした。baseline MMSEが正常であった患者さんでは，7年後に1例 (5%) で有意なMMSEの低下がありました。
「結論」高線量照射に利点はありません。MMSEで見る限り，放射線治療後の認知機能はstable （あまり落ちないとでも訳しましょうか）でした。

Appay R: CDKN2A homozygous deletion is a strong adverse prognosis factor in diffuse malignant IDH-mutant gliomas. Neuro Oncol 2019
IDH変異があるグレード3か4の高悪性度グリオーマ911例でCDKN2A cyclin-dependent kinase inhibitor 2Aの欠失が調べられました。組織診断で言えば，膠芽腫IDHmutant 216例，退形成性星細胞腫 212例，退形成性乏突起膠腫 483例です。それぞれの組織型において，CDKN2Aがあると予後 PFS, OS が有意に悪いとの結論です。加えて病理所見で微小血管増殖像 microvascular proliferationがあると予後が悪いとしています。
膠芽腫はともかく，退形成性星細胞腫と退形成性乏突起膠腫には予後の大きく違う群がありました。その予後判別の目安となる遺伝子異常と捉えられます。

退形成性乏突起膠腫 グレード３を遺伝子診断で見直してみたら

Dubbink HJ, et al.: Molecular classification of anaplastic oligodendroglioma using next-generation sequencing: a report of the prospective randomized EORTC Brain Tumor Group 26951 phase III trial. Neuro Oncol 18:388-400, 2015
EORTC臨床第３相試験を再分析したものです。グレード3オリゴ AO, AOAと診断されて臨床試験された126例を遺伝子解析で見直したら，20例が IDH mutation, “astrocytoma“，49例が1p/19q codeletion, “oligodendroglioma”，55例が7+/10q- or TERTmut and 1p/19q intact, “glioblastoma”だったというのです。なんのこっちゃ!! これでは過去のオリゴの治療成績が意味不明になります。
PCV化学療法が有効か否かはやはりMGMTメチレーションで決まるそうです。

乏突起膠腫とてんかん

 IDH1変異があるとアルキル化剤が有効

Cairncross JG, et al.: Benefit from procarbazine, lomustine, and vincristine in oligodendroglial tumors is associated with mutation of IDH. J Clin Oncol 32: 783-790, 2014
RTOG 9402からの報告です。1p/19q欠失が無くても長期生存する例が知られていました。その長期生存例でIDH1変異がみられました。放射線とアルキル化剤を用いた化学療法を行えば，1p/19q欠失とIDH1変異があるグレード3オリゴの全生存期間は14.7年に及んだということです。

分子マーカーと予後

Minniti G, et al.: Chemoradiation for anaplastic oligodendrogliomas: clinical outcomes and prognostic value of molecular markers. J Neurooncol 116: 275-282, 2014
グレード3オリゴ (AO, AOA)の報告です。84人の患者が，放射線治療とテモゾロマイド化学療法で治療され，生存期間中央値は56ヶ月，無増悪生存期間は45か月でした。Chromosome 1p/19q codeletion 57 %, IDH1 mutation 63 %, MGMT promoter methylation 74 %であったそうです。第1/第19染色体欠失が無かった例の生存期間中央値は34ヶ月，欠失があった例では追跡機間より長く長期になったとのことです。IDH1変異例でも生存期間は長かったのですが，MGMTのデータは予後と明らかな関係ありませんでした。
解説：1p/19q codeletion 染色体異常があると治癒も期待できると考えられるデータです。

分子マーカーと予後

 放射線治療にPCV化学療法を加えた方が治る確率が高い

van den Bent MJ, et al.: Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. J Clin Oncol 31:344-350, 2013
グレード3オリゴ (AO, AOA) に対して，59.4グレイの放射線治療にPCV化学療法6コースの上乗せ効果があるかどうかをみた臨床第3相試験です。368人の患者さんが治療され，追跡機間中央値は140ヶ月でした。生存期間中央値は，放射線単独では30.6ヶ月，放射線とPCVでは42.3ヶ月で有意な差がありました。1p/19q coleletionがあった患者さん80人の生存期間中央値は，放射線単独では112ヶ月，放射線とPCVでは7年以上で有意な差がありました。IDH1変異があった例でも生存期間が長かったそうです。
解説：グレード3オリゴには化学療法を加えた方が良いことが明白となりました。1p/19q欠失があるグレード3のオリゴの生命予後は短くとも7年以上ということになり，治癒が期待される腫瘍であると言えます。一方で，その欠失が無い例での生命予後は数年以内と推定されます。とても大きな違いです。

1p/19q欠失がある例にはPCV化学療法が有効

Cairncross G, et al.: Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. J Clin Oncol 31: 337-343, 2013
グレード3オリゴ (AO, AOA)291人の患者さんが，放射線治療単独あるいはPCV化学療法と放射線で治療を受けました。生存期間中央値は4.6年と4.7年で差がありませんでした。しかし，1p/19q lossのある患者さんでは，放射線単独で7.3年，PCV放射線で14.7年でした。
解説：上記のRTOGの報告とはかなりの矛盾があります。1p/19q欠失がないと放射線化学療法を行っても生存期間中央値は2年半ほどでほとんどの患者さんが亡くなります。逆に欠失 codeletionがあれば，治癒が期待できるほどの長期生存例が多いと言えます。ものすごく大きな差です。

1p/19q欠失があるグレード３オリゴの初期治療にテモゾロマイドだけ使う

Mikkelsen T, et. al.: Temozolomide single-agent chemotherapy for newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma. J Neurooncol 92: 57-63, 2009
退形成性乏突起膠腫AOの初期治療で，1p/19q欠失がある腫瘍の36人の患者さんはテモゾロマイド段独治療，1p/19q欠失のない12人の患者さんはテモゾロマイドと放射線治療を受けました。1p/19q欠失のあった患者さんでのPFS無増悪期間中央値は29ヶ月，1p/19q欠失がなく放射線治療も受けた患者さんのPFS無増悪生存期間中央値は14ヶ月でした。1p/19q欠失のある患者さんでは，テモゾロマイド単独初期治療が可能かもしれないとしています。
解説：この論文の結果解釈は乱暴です。1p/19q codeletionがあるAOの患者さんの長期生命予後はもともと良いです。ですが，10年単位でみれば結果的には，多くの患者さんが再燃死亡します。治る可能性のある退形成性乏突起膠腫の初期治療で，放射線治療を省くというのは現時点では行き過ぎです。治癒（真の長期生存）を求めるなら初期治療は受け入れられるだけの治療をしなければなりません。

グレード3のグリオーマではIDH変異の有無が予後に最も関連する

Wick W, et al. NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J Clin Oncol 2009
2009年の中間解析で，2016年に最終報告が出ています。1p/19q欠損，MGMTメチレーションよりも，IDHの変異の有無の方が治療効果に大きな影響があるとしています。2018年時点では，そもそもIDHの変異がないと退形成性乏突起膠腫 AO といわなくなりました。AOでは手術後の放射線治療と化学療法が同等の効果を示すと結論していますが，2018年時点では否定的です。

退形成性乏突起膠腫に大量化学療法を行なう

Mohile NA , et. al.: A phase II study of intensified chemotherapy alone as initial treatment for newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: an interim analysis. J Neurooncol 89: 187-193, 2008
退形成性乏突起膠腫AOの初期治療で，用量の多いプロカルバジン，ロムスチン，ビンクリスチン(I-PCV)化学療法が行なわれて，反応のあった患者さんにはさらにAPBPCRによる大量化学療法（ブサルファン，チオテーパ）が加えられました。15人の患者さんで化学療法反応性があり，14人がAPBPCRを受けました。有害事象では，肝臓のVODで１人が亡くなっています。無増悪生存期間は36ヶ月以上でした。
解説：この臨床試験は中断されました。先行治療と前治療の副作用が強すぎるためでした。現在はI-PCVをテモゾロマイドに変更して同じ試験が継続されているとのことです。放射線治療をいきなり全くなくすというのはちょっと冒険過ぎます。

テモゾロマイドを放射線治療の前に使用する

Vogelbaum, et. al.: Phase II trial of pre-irradiation and concurrent temozolomide in patients with newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and mixed anaplastic oligoastrocytomas: RTOG BR0131. Neuro Oncol 2008
150mg/m2/dayのテモゾロマイドを７日間連続で服用して７日間休むという化学療法 (dose dense therapy) を６コースまで続けます。それから放射線治療とテモゾロマイドの治療を開始します。グレード３乏突起膠腫系腫瘍AO/AOAの39人の患者さんが治療を受けました。最初のテモゾロマイドの奏功率は32%で，腫瘍が消失した(CR?)のは6%で，かなり小さくなった(PR)のが26%で，腫瘍が大きくなってしまった(PD)のが10%でした。生存期間などについてははっきりした結果はありません。1p/19q lossのあった患者さんでは放射線前のテモゾロマイドの期間に１例も増悪例がなかったことが強調されています。
解説：いつものことですがグリオーマでのCRの定義が問題です。この論文の著者はT2/FLAIRでの完全な腫瘍消失をCRと厳しく定義したのでCRが2例(6%)しかなかったと書いていますが，ほんとうにそんなことがあるのでしょうか。部分摘出したグリオーマがT2/FLAIR画像で完全消失することはまずあり得ませんし，何らかの痕跡は残るはずなのです。放射線治療前テモゾロマイド強化療法の意義は，放射線照射野を越えて浸潤する腫瘍細胞に対しての強くて早い時期の化学療法を可能にすることであると書かれています。しかし，本当にそうでしょうか，放射線治療中と治療後のテモゾロマイド維持療法ではいけないのでしょうか。放射線治療は１日1.8Gyで59.4Gyまでなされていますが，この厳しい照射線量を減じることは可能かどうか知りたいところです。

退形成性乏突起膠腫に対して米国の専門家の推奨する治療法

Abrey LE , et. al.: Survey of treatment recommendations for anaplastic oligodendroglioma. Neuro Oncol 9: 314-318, 2007
2006年に米国の神経腫瘍医にアンケート調査を行った結果です。染色体検査の結果が治療法の選択に極めて強い結果を与えているということでした。1p/19q欠失の有る無しで推奨する治療が変わっているようです。興味あることに，米国ではこの検査料金は患者さんに請求されるのですが医師がその料金を知りませんでした。最も多く用いられていた治療法は，テモゾロマイドと放射線治療の併用 concurrentと，その後のテモゾロマイド維持療法でした。1p/19q欠失のある患者さんへは42%の医師が放射線治療をせずに化学療法（大部分はテモゾロマイド）を勧めていました。

1p/19q欠失があるグレード３オリゴにはテモゾロマイドの有効性が高い

Brandes AA, et. al.: Correlations between O6-methylguanine DNA methyltransferase promoter methylation status, 1p and 19q deletions, and response to temozolomide in anaplastic and recurrent oligodendroglioma: a prospective GICNO study. J Clin Oncol 24: 4746-3138, 2006
標準的な放射線治療の後で再発したグレード３の退形成性乏突起膠腫AOと退形成性乏突起星細胞腫AOAの67人の患者さんににテモゾロマイドが投与されました。奏功割合は46% (17 CR, 14 PR)と非常に高いものでした。AOでは62%，AOAでは25%でしたから，星細胞腫の成分を含まない組織の方がテモゾロマイドの有効性は明らかに高い (p=0.003) 結果でした。生存期間中央値は31ヶ月，治療後３年での生存割合は43%です。組織検査で第１染色体単腕 1pと第19染色体長腕 19qの欠失があった腫瘍の奏効割合，無増悪生存期間，全生存期間は，そうでない腫瘍よりも明らかに良好な結果だとされています。しかし，MGMTメチル化とテモゾロマイドの有効性の関連ははっきりしませんでした。1p/19q allelic lossはpredictive and prognostic factorであると結論づけています。
解説：テモゾロマイド単剤で使用しても，再発したグレード３の乏突起膠腫系腫瘍にかなり有効であるという報告です。特に，1p/19q allelic lossがあるAOには大きな期待をもてます。しかし逆に，1p/19q lossがないAOAの患者さんはテモゾロマイドの単独投与では厳しい結果に終わっています。 生存期間が伸びるといっても大部分の患者さんは死亡しますから，再発をさせないような初期治療が重要だということには変わりはありません。

テモゾロマイドがグレード２の乏突起膠細胞系腫瘍の初期治療に効果がある

Hoang-Xuan K, et al.: Temozolomide as initial treatment for adults with low-grade oligodendrogliomas or oligoastrocytomas and correlation with chromosome 1p deletions. J Clin Oncol 22: 3133-3138, 2006
フランスからの報告です。手術で病理が確かめられた66例の乏突起膠腫と乏突起星細胞腫の患者さんに，初期治療として放射線治療をせずにテモダールが投与されました。200mg/m2を５日間使う方法です。およそ11コースの化学療法がされているので１年くらいの投与期間です。51％の患者さんでけいれん発作などの症状が改善したそうです。部分的に腫瘍が縮小したのは31％の患者さん (PR 17%, MR 14%) で，61％では大きさが変わらなかったのですが，腫瘍が大きくなってしまったのは8% のみでした。 腫瘍が小さくなるのに12ヶ月くらいかかったとのことです。第１染色体単腕に欠失のある腫瘍の方がテモゾロマイドによく反応したと書かれています。
解説：テモゾロマイドは確かに乏突起膠細胞形の腫瘍に有効で腫瘍は小さくなるのですが，それで生存期間が延長できるかどうかはまだはっきりしていません。現在進行中の臨床試験は，グレード３の乏突起膠細胞系腫瘍に対して，放射線治療のみ，テモゾロマイドのみ，放射線とテモゾロマイドの併用を軸としたものです。この結果が発表されるにはまだ時間がかかります。

PCV化学療法は再燃までの期間を延長するが長期生存率を改善しない

Cairncross G, et al.: Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J Clin Oncol 24: 2689-2690, 2006
RTOGというグループが行った大規模臨床試験の結果です。グレード3の退形成性乏突起膠腫と退形成性乏突起星細胞腫の289人の患者さんが治療を受けました。半分の患者さんは手術後の放射線治療のみ，残りの半分は放射線治療の後で6コースのPCV（プロカルバジン、ロムスチン，ビンクリスチン）化学療法を受けました。放射線治療のみの患者さんにもし病気の悪化があった場合には化学療法が加えられています。
初期治療後に腫瘍がまた大きくなるまでの期間は，PCV化学療法をした群で2.6年，放射線治療のみの群で1.7年となり，PCV 化学療法の方が良かったのです。しかし，生存期間中央値はPCVの群が4.9年，放射線のみの群が4.7年と差がありませんでした。PCV化学療法を受けた65%の患者さんでCTCグレード３から４の化学療法の副作用が生じました。1pと19qの欠失は46%の患者さんでみられて，その生存期間中央値は7年でした。一方，染色体異常がなかった患者さんの生存期間は2.8年でした。でも1p lossがある患者さんが PCV化学療法を受けてもその生存期間が伸びるという事実はありませんでした。逆に化学療法の有害事象が目立ったと書かれています。
解説：PCV化学療法は有効なのでしょうが，初期治療で放射線治療に加えて行っても生存期間を延ばす効果はないようです。ですから初期治療でPCV化学療法を使用する根拠はないと言えそうです。

PCV化学療法は有効ではあるが長期生存率を改善しない

van den Bent et al.: Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogilomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organization for Research and Treatment of Cancer phalse III trial. J Clin Oncol 24: 2715-2722, 2006
欧州で行われた大規模臨床試験です。グレード3の退形成性乏突起膠腫と退形成性乏突起星細胞腫の368人の患者さんが治療を受けました。半分の患者さんは59.4グレイの放射線治療のみ，残りの半分は同じ放射線治療の後で6コースのPCV化学療法を受けました。観察期間中央値５年の時点で，59%の患者さんが死亡していました。PCV化学療法を受けた38%の患者さんで副作用のために化学療法が中断されています。放射線治療のみの患者さんは再発した時に化学療法を受けています。
生存期間の中央値では，PCVをした群が40.3ヶ月，放射線治療のみが30.5ヶ月です。治療後から再発までの期間はPCVを加えた方が長かったのですが，５年生存割合にはっきりした差がなかったと結論されています。1pと19qの欠失は25%の患者さんにみられこの遺伝子異常を有する腫瘍の患者さんの生存割合は高いのですが，PCV化学療法をしたかしなかったかの差はなかったとのことです。
解説：PCV化学療法を放射線治療に加えてもこの腫瘍が治る確率には差がないでしょうというのが結論ででした。だとするとPCV化学療法を初期治療で６コースすることにはあまり意味がないのではないかと捉えられます。

グレード2オリゴに，なぜ60グレイを用いないのか

Karim AB, et al.: A randomized trial on dose-response in radiation therapy of low-grade cerebral glioma: European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Study 22844. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36, 1996
古い文献なのですが，ヨーロッパで低悪性度グリオーマ LGG 343例で前向き試験がなされました。 45 Gy (5 weeks) もしくは59.4 Gy (6.6 weeks)の照射がされましたが，74ヶ月の追跡期間で，全生存割合 OS にも無増悪生存割合 (PFS 47% vs. 50%) にも有意な差はありませんでした。

メモ（染色体異常の有無で治療効果が変わる）

乏突膠細胞系腫瘍は遺伝子の異常で発生します。第１染色体の短腕と第19染色体の長腕に遺伝子異常があることがわかってきました。特に第１染色体短腕の欠失(1p loss)がある腫瘍では，化学療法や放射線治療が有効なことが多いとの定説があります。ですから，治療の前に1p lossと19q lossを調べようとの試みがなされています。ようやく一般臨床的に調べられるところまでは来ましたが，検査にはちょっと時間がかかります。これでわかることは，1p/19q lossがある腫瘍の患者さんは化学療法で受ける利益が大きくて、そうでない患者さんの腫瘍には化学療法が効きづらいとなります。でも何れにしても，2015年時点で，手術後の残存腫瘍に対しては大多数の施設でテモゾロマイド化学療法を用います。ですから，これがわかったからといってどのように今ある治療法が変わるかと言うと？？現時点では私には想像はつきません。欧米からの報告では，乏突起膠腫と乏突起星細胞腫をあわせても，原発性脳腫瘍の内で４～５%程度の比較的まれな腫瘍とされます。Norwayでの25年間にわたる調査(1953年～1977年)では，208例の乏突起膠腫が登録され，原発性脳腫瘍のうち4.2%を占めたと報告されました。2009年のDenmarkからの報告では、人口10万に対して0.4例ほどの発生率であり、男女差はありません。
乏突起膠腫の年齢分布は20～50歳代に多く，40歳代にピークがある成人の腫瘍です。悪性型は中高年層に多い傾向があります。男女比はほぼ同数です。発生部位は前頭葉，側頭葉，頭頂葉，後頭葉と大脳半球の表層部に多く，特に前頭葉に好発します。きわめて稀には間脳や脳幹部，小脳あるいは脊髄にみられます。星細胞腫系腫瘍と異なり，一側大脳半球にとどまるものが多いです。乏突起膠細胞系腫瘍の髄液播種は他のグリオーマと異なりきわめて稀です。Norwayからの報告では，208例中の２例に髄液播種が認められたとのことです。中枢神経系外への転移は例外的なものです。

文献

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では私なら，グレード３のオリゴにどういう治療をするか

• そもそも1p/19q欠失がないとオリゴと言わないのですが，それは別にして，組織診断でNOSを含めた治療選択を考えます
• 2016年までの情報をふまえても，1p/19q欠失やIDH変異があってもなくても，結局は手術と放射線治療と化学療法をします
• オリゴは長期生存が期待できるので，つらい後遺症を残すような無理な手術はしません
• 日本でのグレード３への放射線治療は，60グレイ（1日線量2グレイ）ですが，これは治る期待のある患者さんには明らかに強すぎでしょう
• 治療後に長期生存した患者さんを見ていると，認知機能の低下で社会復帰できなくなることも多いです
• ヨーロッパの1日線量は1.8グレイですからそれに準じるべきです
• また，60グレイというのは膠芽腫に使用される線量ですから，長期生存を期待するグレード3の場合には，50-54グレイ程（1日線量1.8グレイ，27-30分割）が適切かもしれません
• この20年間くらいはそうして治療してきましたし，いまでもこの考えは変わりません
• 不要な部分に放射線障害を避けるために，大きな腫瘍の場合の照射方法はIMRTを使用します
• 保険診療で使えて副作用も軽い，放射線治療とテモゾロマイドの併用が日本の現状では最も適切だと考えています
• 1p/19q欠失がある例で化学療法が有効だからといって，欠失がない例で化学療法を使用しないかというと，使用します
• ですから2016年時点では，1p/19q欠失があるかなしかで化学療法の選択肢は変わりません
• 1p/19q欠失がある例で，テモゾロマイド化学療法単独治療のトレンドがあります
• この治療の危険性はある程度の期間は腫瘍進行が抑えられるのですが，ほとんどの例でブレイクが生じて結果的に放射線治療となります
• グレード3で治癒というものを目指すのであれば，初期治療で放射線治療とテモゾロマイドを併用した方が治る確率が高いのです
• 放射線障害がかなり大きくなると判断される広範囲進展腫瘍例でかつ1p/19q欠失あれば，テモゾロマイド単独初期治療を選択するのもよいでしょうし，線量を落としてboostの範囲 margin を絞ります
• ガドリニウム増強される部分と壊死が多く，1p/19q欠失がなく，増殖速度が速いと考えられる退形成性乏突起星細胞腫AOA NOS ではアバスチンを併用した方がいいかもしれません
• こういうのはオリゴといっても膠芽腫に近い性格を有します