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肺高血圧症に関与する新しい分子を発見

横浜市立大学大学院医学研究科 薬理学
五嶋 良郎

Nakano M, Koga M, Hashimoto T, Matsushita N, Masukawa D, Mizuno Y, Uchimura H, Niikura R, Miyazaki T, Nakamura F, Goshima Y.
Right ventricular overloading is attenuated in monocrotaline-induced pulmonary hypertension model rats with a disrupted Gpr143 gene, the gene that encodes the 3,4-l-dihydroxyphenyalanine (l-DOPA) receptor.
J Pharmacol Sci., 148(2): 214-220 (2022). doi: 10.1016/j.jphs.2021.11.008

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1347861321001158?via%3Dihub

図1 Gpr143遺伝子欠損ラット(Gpr143-/y)においてモノクロタリン (MCT)誘発性肺高血圧は減弱する。
A，右室圧（RVP）の変動；
B，右室収縮期血圧（RVSP）;
C, 右室重量／体重比（RV/BW）;
D, 全身動脈圧（SAP）

肺高血圧症発症のメカニズムはいまだに十分な解明に至っておらず、治療法は確立されていません。私たちは、ドパミン前駆体L-ドーパ(DOPA)が、それ自体で生理活性をもつ伝達物質であるとの仮説を提起してきました1。

その受容体候補分子がGPR143/OA1といわれるGタンパク質連関型受容体(GPCR)です。この分子は、眼白子症 ocular albinism-1の原因遺伝子産物として同定され (Schiaffino et al, 1999)、後にDOPAをリガンドとして認識するDOPA受容体として作用することが明らかになりました2。

Gpr143遺伝子欠損マウスの表現型解析の途上、同マウスのフェニレフリン投与に対する昇圧応答が野生型に比して顕著に抑制されることを発見し、これを契機に、DOPAが、GPR143を介してα1アドレナリン受容体の機能を増強し、交感神経興奮への感受性を高め、血圧の日内変動を制御することを解明しました3。

図2 Gpr143遺伝子欠損ラット(Gpr143-/y)において培養平滑筋のフェニレフリンによる遊走能増大は減弱する。
A-F, 培養平滑筋細胞の形態像．A,C,D; 野生型由来(WT), B,E,F; Gpr143-/y由来．G，遊走能；H, 増殖能

肺高血圧症の発症には、交感神経系が関与することから、モノクロタリン誘発性肺高血圧症ラットモデルを作製し、野生型とGpr143遺伝子欠損ラットとの間で肺高血圧の程度を比較したところ、Gpr143遺伝子欠損ラットにおいては、モノクロタリンによって生じる肺高血圧の程度が、野生型に比して低く、右室肥大の程度も軽減することが明らかになりました（図1）。
また、Gpr143欠損ラット由来の平滑筋細胞においては、フェニレフリンによる遊走能および増殖能の増大が野生型に比して低下していました（図2）。

このことは、DOPAとその受容体GPR143が、肺動脈圧の制御に関わることを示しており、肺高血圧症治療の新たな創薬標的となる可能性を示唆しています。



参考文献

  1. Misu Y, Goshima Y. Is L-dopa an endogenous neurotransmitter? Trends Pharmacol Sci. 1993 Apr;14(4):119-23. doi: 10.1016/0165-6147(93)90082-u. PMID: 8100096
  2. Goshima Y, Masukawa D, Kasahara Y, Hashimoto T, Aladeokin AC. l-DOPA and Its Receptor GPR143: Implications for Pathogenesis and Therapy in Parkinson's Disease. Front Pharmacol. 2019 Oct 3;10:1119. doi: 10.3389/fphar.2019.01119. eCollection 2019.
    3. PMID: 31632270
  3. L-DOPA sensitizes vasomotor tone by modulating the vascular alpha1-adrenergic receptor. Masukawa D, Koga M, Sezaki A, Nakao Y, Kamikubo Y, Hashimoto T, Okuyama-Oki Y, Aladeokin AC, Nakamura F, Yokoyama U, Wakui H, Ichinose H, Sakurai T, Umemura S, Tamura K, Ishikawa Y, Goshima Y. JCI Insight. 2017 Sep 21;2(18):e90903. doi: 10.1172/jci.insight.90903.

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